LEVOFLOXACIN/PHARMANEL

Transcript

1 LEVOFLOXCIN/PHRMNEL. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Levofloxacin/Pharmanel 50 mg/50 ml και 500 mg/00 ml διάλυμα για έγχυση. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε φιάλη έγχυσης 50 ml ή 00 ml Levofloxacin/Pharmanel περιέχει ως δραστικό συστατικό λεβοφλοξασίνη ημιυδρική που αντιστοιχεί σε 50 mg ή 500 mg (5 mg/ml) λεβοφλοξασίνη αντίστοιχα. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Διάλυμα για ενδοφλέβια έγχυση. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ. Θεραπευτικές ενδείξεις Σε ενήλικες με ήπιες έως μέτριας βαρύτηατα λοιμώξεις το Levofloxacin/Pharmanel ενδείκνυται για τη θεραπεία των ακόλουθων βακτηριακών λοιμώξεων που οφείλονται σε μικροοργανισμούς ευαίσθητους στη λεβοφλοξασίνη: Πνευμονία της κοινότητας Επιπλεγμένες λοιμώξεις των ουροφόρων οδών συμπεριλαμβανόμενης της πυελονεφρίτιδας Χρόνια βακτηριακή προστατίτιδα Λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών μορίων. Πριν τη συνταγογράφηση του Levofloxacin/Pharmanel, θα πρέπει να λαμβάνονται υπ όψιν οι εθνικές ή/και οι τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες σχετικά με την κατάλληλη χρήση φθοριοκινολονών.. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Η δοσολογία και η οδός χορήγησης εξαρτάται από τον τύπο και τη σοβαρότητα της λοίμωξης και την ευαισθησία του πιθανολογούμενου αιτιοπαθογόνου.

2 Σε περιπτώσεις όπου είναι απαραίτητη η αρχική ενδοφλέβια θεραπεία με λεβοφλοξασίνη διάλυμα προς ενδοφλέβια έγχυση (ασθενείς στους οποίους δεν ήταν κατάλληλη η χορήγηση από το στόμα), συνήθως είναι δυνατή μετά από λίγες ημέρες η μετάταξη στην από του στόματος χορήγηση, ανάλογα με την κατάσταση του ασθενή. Λόγω της υψηλής βιοδιαθεσιμότητας, η από του στόματος μορφή μπορεί να χρησιμοποιηθεί στην ίδια δοσολογία με την παρεντερική μορφή. Το δοσολογικό σχήμα καθορίζεται γενικά από τις παρακάτω κατευθυντήριες οδηγίες για τους ενήλικες: Δοσολογία σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης >50 ml/min) Ένδειξη Πνευμονία της κοινότητας Επιπλεγμένες λοιμώξεις των ουροφόρων οδών συμπεριλαμβανόμενης της πυελονεφρίτιδας Χρόνια βακτηριακή προστατίτιδα Λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών μορίων Περιεκτικότητα Μονάδας (mg) (IV) Αριθμός δόσεων/h Διάστημα Μεταξύ των δόσεων (h) Ημερήσιο δοσολογικό σχήμα (mg) (ανάλογα με τη σοβαρότητα) Διάρκεια θεραπείας 500 ή ή 500 έως ημέρες 50** 50 0 ημέρες ημέρες ημέρες * Σε περιπτώσεις σοβαρής λοίμωξης, η δόση μπορεί να αυξηθεί. Ειδικοί πληθυσμοί Παιδιά Το Levofloxacin/Pharmanel αντενδείκνυται σε παιδιά και εφήβους (βλ. παράγραφο.3). Ηλικιωμένοι Βλ. παράγραφο. «Παράταση διαστήματος QT». Δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας σε ηλικιωμένους ασθενείς, εκτός από εκείνη που επιβάλλεται με βάση την αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας (βλ. παρακάτω πίνακα νεφρικής δυσλειτουργίας). Ηπατική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας, καθώς η λεβοφλοξασίνη δεν μεταβολίζεται σε σημαντικό βαθμό από το ήπαρ και αποβάλλεται κυρίως από τους νεφρούς. Νεφρική δυσλειτουργία Δοσολογία σε ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 50ml/min)

3 Ανάλογα με τη σοβαρότητα της λοίμωξης, δοσολογικά σχήματα συνιστώνται με βάση την κάθαρση κρεατινίνης. 50 mg/ωρο 500 mg/ωρο 500 mg/ωρο Κάθαρση κρεατινίνης Πρώτη δόση: 50 Πρώτη δόση: 500 Πρώτη δόση: 500 mg και μετά: mg και μετά: mg και μετά: 500 ml/min 5 mg/ωρο 50 mg/ωρο 50 mg/ωρο 90 ml/min 5 mg/8ωρο 5 mg/ωρο 5 mg/ωρο < 0 ml/min (συμπεριλαμβανομένης και της αιμοκάθαρσης 5 mg/8ωρο 5 mg/ωρο 5 mg/ωρο και CPD) Δεν είναι απαραίτητη η χορήγηση επιπρόσθετων δόσεων μετά από αιμοκάθαρση ή συνεχή περιπατητική περιτοναϊκή κάθαρση (CPD). Τρόπος χορήγησης Το ενέσιμο διάλυμα Levofloxacin/Pharmanel χορηγείται με αργή ενδοφλέβια έγχυση μία ή δύο φορές ημερησίως. Ο χρόνος έγχυσης είναι το λιγότερο 60 λεπτά (βλ..). Eίναι δυνατή μετά από λίγες ημέρες η μετάταξη από την ενδοφλέβια στην από του στόματος χορήγηση, στην ίδια δοσολογία, ανάλογα με την κατάσταση του ασθενή. Για ασυμβατότητες βλ. 6. και συμβατότητα με άλλα διαλύματα έγχυσης βλ Διάρκεια της θεραπείας Η διάρκεια της θεραπείας ποικίλλει ανάλογα με την εξέλιξη της νόσου. Συστάσεις για τη διάρκεια της θεραπείας παρουσιάζονται παραπάνω. Όπως ισχύει γενικά με όλα τα αντιβιοτικά, η χορήγηση του Levofloxacin/Pharmanel θα πρέπει να συνεχίζεται το λιγότερο για 8 έως 7 ώρες αφότου ο ασθενής είναι απύρετος ή υπάρχουν ενδείξεις εκρίζωσης των βακτηριδίων..3 Αντενδείξεις Το ενέσιμο διάλυμα Levofloxacin/Pharmanel δεν πρέπει να χρησιμοποιείται: σε ασθενείς με υπερευαισθησία στη λεβοφλοξασίνη, άλλες κινολόνες ή σε κάποιο από τα έκδοχα, σε επιληπτικούς ασθενείς, σε ασθενείς με ιστορικό διαταραχών των τενόντων που σχετίζονται με τη χορήγηση φθοριοκινολονών, σε παιδιά ή εφήβους, κατά τη διάρκεια της κύησης, σε θηλάζουσες γυναίκες. Η χρήση σε παιδιά και εφήβους, κατά τη διάρκεια της κύησης και σε θηλάζουσες γυναίκες αντενδείκνυται (με βάση μελέτες σε πειραματόζωα) λόγω του ότι ο κίνδυνος βλάβης του συζευκτικού χόνδρου του αναπτυσσόμενου οργανισμού δεν μπορεί να αποκλειστεί με βεβαιότητα.. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση 3

4 Στις νοσοκομειακές λοιμώξεις λόγω P. aeruginosa μπορεί να απαιτηθεί συνδυαστική θεραπεία. Χρόνος έγχυσης Πρέπει να τηρείται ο συνιστώμενος χρόνος έγχυσης των 60 λεπτών. Είναι γνωστό για την οφλοξασίνη ότι κατά τη διάρκεια της έγχυσης μπορεί να αναπτυχθεί ταχυκαρδία και περιστασιακή μείωση της πίεσης του αίματος. Σε σπάνιες περιπτώσεις μπορεί να εμφανιστεί κυκλοφοριακή ανεπάρκεια σαν συνέπεια μεγάλης πτώσης της πίεσης του αίματος. Η έγχυση πρέπει να διακόπτεται αμέσως αν παρουσιαστεί κατά τη διάρκεια της έγχυσης της λεβοφλοξασίνης (lισομερές της οφλοξασίνης) εμφανής πτώση της πίεσης του αίματος. Ασθενείς με προδιάθεση για σπασμούς Όπως και οι άλλες κινολόνες, το Levofloxacin/Pharmanel πρέπει να χρησιμοποιείται με ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς με προδιάθεση για επιληπτικούς σπασμούς, όπως οι ασθενείς με προϋπάρχουσες αλλοιώσεις του κεντρικού νευρικού συστήματος, καθώς και οι ασθενείς στους οποίους συγχορηγείται φενμπουφένη και παρόμοια μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα ή φάρμακα που μειώνουν τον ουδό των επιληπτικών σπασμών, όπως η θεοφυλλίνη (βλ. παράγραφο.5). Σε περίπτωση εμφάνισης επιληπτικών σπασμών, η θεραπεία με λεβοφλοξασίνη πρέπει να διακόπτεται. Ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα Η διάρροια, ιδιαίτερα εάν είναι σοβαρή, εμμένουσα ή/και αιμορραγική, κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με Levofloxacin/Pharmanel, μπορεί να είναι σύμπτωμα ψευδομεμβρανώδους κολίτιδας που οφείλεται στο Clostridium difficile. Εάν υπάρχει υποψία ψευδομεμβρανώδους κολίτιδας, πρέπει να διακόπτεται αμέσως η χορήγηση του Levofloxacin/Pharmanel και να γίνεται αντιμετώπιση του ασθενούς με κατάλληλη θεραπεία χωρίς καθυστέρηση (π.χ. από στόματος χορήγηση βανκομυκίνης ή τεϊκοπλανίνης ή μετρονιδαζόλης). Σε αυτές τις κλινικές καταστάσεις αντενδείκνυνται τα προϊόντα που αναστέλλουν την περισταλτικότητα του εντέρου. Τενοντίτιδα και ρήξη τένοντα Σπάνια μπορεί να εκδηλωθεί τενοντίτιδα με τις κινολόνες. Πιο συχνά παρουσιάζεται στον Αχίλλειο τένοντα και μπορεί να οδηγήσει σε ρήξη τένοντα. Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια μπορεί να εμφανιστεί εντός 8 ωρών από την έναρξη της θεραπείας και μπορεί να είναι αμφοτερόπλευρη. Ο κίνδυνος εμφάνισης τενοντίτιδας είναι αυξημένος στους ηλικιωμένους ασθενείς. Ο κίνδυνος ρήξης τένοντα μπορεί να αυξηθεί με τη συγχορήγηση κορτικοστεροειδών. Η στενή παρακολούθηση αυτών των ασθενών είναι συνεπώς απαραίτητη, στην περίπτωση που θα τους χορηγηθεί αγωγή με Levofloxacin/Pharmanel. Όλοι οι ασθενείς πρέπει να συμβουλεύονται τον γιατρό τους εάν εμφανίσουν συμπτώματα τενοντίτιδας. Εάν υπάρχει υποψία για ύπαρξη τενοντίτιδας, πρέπει να διακόπτεται αμέσως η θεραπεία με Levofloxacin/Pharmanel και να ξεκινά η κατάλληλη αγωγή (π.χ. ακινητοποίηση) για τον προσβεβλημένο τένοντα. Προφυλάξεις Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Καθώς η λεβοφλοξασίνη απεκκρίνεται κυρίως από τους νεφρούς, χρειάζεται προσαρμογή της δόσης του Levofloxacin/Pharmanel σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Πρόληψη φωτοευαισθησίας

5 Αν και η φωτοευαισθησία είναι πολύ σπάνια με τη λεβοφλοξασίνη, συνιστάται για την πρόληψή της οι ασθενείς να μην εκτίθενται χωρίς λόγο σε έντονο ηλιακό φως ή σε τεχνητές υπεριώδεις ακτίνες (π.χ. λάμπα ηλιακής ακτινοβολίας, σολάριουμ) για την πρόληψη φωτοευαισθησίας. Επαναλοίμωξη Όπως με άλλα αντιβιοτικά,η χρήση λεβοφλοξασίνης,ειδικά εάν είναι παρατεταμένη, μπορεί να οδηγήσει σε υπέρμετρη ανάπτυξη μηευαίσθητων μικροοργανισμών. Επαναλαμβανόμενη αξιολόγηση της κατάστασης του ασθενούς είναι απαραίτητη. Εάν κατά τη διάρκεια της θεραπείας εμφανισθεί νέα λοίμωξη, πρέπει να ληφθούν τα κατάλληλα μέτρα. Παράταση του διαστήματος QT Πολύ σπάνιες περιπτώσεις παράτασης του διαστήματος QT έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν φθοριοκινολόνες, συμπεριλαμβανομένης της λεβοφλοξασίνης. Πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή κατά τη χρήση φθοριοκινολονών, συμπεριλαμβανομένης της λεβοφλοξασίνης, σε ασθενείς με γνωστούς παράγοντες κινδύνου για παράταση του διαστήματος QT, όπως, για παράδειγμα: ηλικιωμένοι μη διορθωμένο ισοζύγιο ηλεκτρολυτών (π.χ. υποκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία) συγγενές σύνδρομο παράτασης QT καρδιοπάθεια (π.χ. καρδιακή ανεπάρκεια, έμφραγμα του μυοκαρδίου, βραδυκαρδία) συγχορήγηση φαρμάκων που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT (π.χ. αντιαρρυθμικά κατηγορίας ΙΑ και III, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, μακρολίδες). (Βλ. παράγραφο. Ηλικιωμένοι, παράγραφο.5, παράγραφο.8, παράγραφο.9). Ασθενείς με έλλειψη δεϋδρογονάσης της 6φωσφορικής γλυκόζης Ασθενείς με λανθάνουσα ή υφιστάμενη έλλειψη της δράσης της δεϋδρογονάσης της 6 φωσφορικής γλυκόζης (G6PD) μπορεί να είναι επιρρεπείς σε αιμολυτικές αντιδράσεις όταν λαμβάνουν θεραπεία με αντιβακτηριδιακούς παράγοντες της ομάδας των κινολονών οπότε η λεβοφλοξασίνη πρέπει να χορηγείται με προσοχή. Υπογλυκαιμία Όπως με όλες τις κινολόνες, έχει αναφερθεί υπογλυκαιμία, συνήθως σε διαβητικούς ασθενείς που λάμβαναν συγχορηγούμενη θεραπεία με έναν από του στόματος υπογλυκαιμικό παράγοντα (π.χ. γλιβενκλαμίδη) ή με ινσουλίνη. Σε αυτούς τους διαβητικούς ασθενείς, συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση της γλυκόζης αίματος. (Βλ. παράγραφο.8). Περιφερική νευροπάθεια Αισθητική ή αισθητικοκινητική περιφερική νευροπάθεια έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λάμβαναν φθοριοκινολόνες, συμπεριλαμβανομένης της λεβοφλοξασίνης, η οποία μπορεί να είναι ταχέως εξελισσόμενη μετά την εγκατάστασή της. Η λεβοφλοξασίνη πρέπει να διακόπτεται εάν ο ασθενής εμφανίσει συμπτώματα νευροπάθειας, προκειμένου να προληφθεί η ανάπτυξη μη αναστρέψιμης πάθησης. Ασθενείς στους οποίους χορηγούνται ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ Λόγω πιθανής αύξησης των τιμών των δοκιμασιών για την αξιολόγηση της πήξης του αίματος (PT/INR) ή/και της αιμορραγίας σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Levofloxacin/Pharmanel σε συνδυασμό με κάποιον ανταγωνιστή της βιταμίνης Κ (π.χ. βαρφαρίνη), θα πρέπει στους ασθενείς αυτούς να παρακολουθείται η πηκτικότητα του αίματος όταν υπάρχει συγχορήγηση αυτών των φαρμάκων(βλ. παράγραφο.5). 5

6 Ψυχωσικές αντιδράσεις Ψυχωσικές αντιδράσεις έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με κινολόνες, συμπεριλαμβανομένης της λεβοφλοξασίνης. Σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις, αυτές εξελίχθηκαν σε αυτοκτονικές σκέψεις και αυτοκαταστροφική συμπεριφορά ορισμένες φορές μετά από μία και μόνη δόση λεβοφλοξασίνης (βλ. παράγραφο.8). Σε περίπτωση κατά την οποία ο ασθενής εμφανίσει τέτοιες αντιδράσεις, πρέπει να διακόπτεται η θεραπεία με λεβοφλοξασίνη και να λαμβάνονται τα κατάλληλα μέτρα. Συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή εάν πρόκειται να χορηγηθεί λεβοφλοξασίνη σε ψυχωσικούς ασθενείς ή σε ασθενείς με ιστορικό ψυχιατρικής νόσου..5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Θεοφυλλίνη, φενμπουφένη ή παρόμοια μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα Σε μια κλινική μελέτη δεν βρέθηκαν φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις της λεβοφλοξασίνης με τη θεοφυλλίνη. Ωστόσο, μπορεί να εμφανιστεί έντονη μείωση στον ουδό επιληπτικών σπασμών όταν οι κινολόνες συγχορηγούνται με θεοφυλλίνη, μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα ή άλλους παράγοντες που μειώνουν τον ουδό των σπασμών. Οι συγκεντρώσεις της λεβοφλοξασίνης ήταν περίπου 3% υψηλότερες όταν συγχορηγήθηκε φενμπουφένη σε σχέση με τη μονοθεραπεία. Προβενεσίδη και σιμετιδίνη Πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή όταν η λεβοφλοξασίνη συγχορηγείται με φάρμακα που επιδρούν στη σωληναριακή έκκριση, όπως η προβενεσίδη και η σιμετιδίνη, ιδιαίτερα σε ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία. Η προβενεσίδη και η σιμετιδίνη είχαν στατιστικά σημαντική επίδραση στην απέκκριση της λεβοφλοξασίνης. Η νεφρική κάθαρση της λεβοφλοξασίνης μειώθηκε από τη σιμετιδίνη (%) και την προβενεσίδη (3%). Αυτό συμβαίνει γιατί και τα δύο φάρμακα μπορούν να εμποδίσουν τη σωληναριακή έκκριση της λεβοφλοξασίνης. Ωστόσο, στις δόσεις που δοκιμάστηκαν στη μελέτη, οι στατιστικά σημαντικές κινητικές διαφορές είναι απίθανο να έχουν κλινική σημασία. Κυκλοσπορίνη Ο χρόνος ημίσειας ζωής της κυκλοσπορίνης αυξήθηκε κατά 33% όταν συγχορηγήθηκε με λεβοφλοξασίνη. Εφόσον αυτή η αύξηση δεν είναι κλινικά σημαντική, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της κυκλοσπορίνης. Ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ Αυξημένες τιμές των δοκιμασιών για την αξιολόγηση της πηκτικότητας του αίματος (PT/INR) ή/και της αιμορραγίας, η οποία μπορεί να είναι σοβαρή, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε θεραπεία με λεβοφλοξασίνη σε συνδυασμό με κάποιον ανταγωνιστή της βιταμίνης Κ (π.χ. βαρφαρίνη). Πρέπει, συνεπώς, να παρακολουθείται η πηκτικότητα του αίματος σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ (βλ. παράγραφο.). Φάρμακα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT Η λεβοφλοξασίνη, όπως και οι άλλες φθοριοκινολόνες, πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν φάρμακα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT (π.χ. αντιαρρυθμικά κατηγορίας ΙΑ και III, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, μακρολίδες). (Βλ. παράγραφο. «Παράταση διαστήματος QT»). 6

7 Άλλες σχετικές πληροφορίες Κλινικές φαρμακολογικές μελέτες έχουν διεξαχθεί για την διερεύνηση πιθανών φαρμακοκινητικών αλληλεπιδράσεων μεταξύ της λεβοφλοξασίνης και κάποιων κοινά συνταγογραφούμενων φαρμάκων. Η φαρμακοκινητική της λεβοφλοξασίνης δεν επηρεάστηκε σε κλινικά σημαντικό βαθμό όταν η λεβοφλοξασίνη συγχορηγήθηκε με τα ακόλουθα φάρμακα: ανθρακικό ασβέστιο, διγοξίνη, γλιβενκλαμίδη, ρανιτιδίνη, βαρφαρίνη. Αλληλεπίδραση με εργαστηριακές και διαγνωστικές δοκιμασίες Η λεβοφλοξασίνη μπορεί να αναστείλει την ανάπτυξη του Mycobacterium tuberculosis και επομένως μπορεί να δώσει ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα στη βακτηριολογική διάγνωση της φυματίωσης. Σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με λεβοφλοξασίνη, ο προσδιορισμός οπιούχων στα ούρα μπορεί να δώσει ψευδώς θετικά αποτελέσματα. Μπορεί να είναι απαραίτητη η επιβεβαίωση των θετικών αποτελεσμάτων σε ελέγχους ανίχνευσης οπιούχων μέσω μίας περισσότερο ειδικής μεθόδου..6 Κύηση και γαλουχία Κύηση Η λεβοφλοξασίνη δεν πρέπει να χορηγείται σε εγκύους. Μελέτες αναπαραγωγής σε πειραματόζωα δεν εντόπισαν κάποιον ιδιαίτερο λόγο ανησυχίας. Ωστόσο, αυτός ο περιορισμός τίθεται λόγω της απουσίας στοιχείων σε ανθρώπους και λόγω του πειραματικού κινδύνου βλάβης του συζευκτικού χόνδρου του αναπτυσσόμενου οργανισμού από τις φθοριοκινολόνες, συμπεριλαμβανομένης της λεβοφλοξασίνης, (βλ. παραγράφους.3 και 5.3). Γαλουχία Η λεβοφλοξασίνη δεν πρέπει να χορηγείται σε θηλάζουσες γυναίκες. Λόγω της απουσίας στοιχείων σε ανθρώπους και λόγω του πειραματικού κινδύνου βλάβης του συζευκτικού χόνδρου του αναπτυσσόμενου οργανισμού από τις φθοριοκινολόνες, συμπεριλαμβανομένης της λεβοφλοξασίνης, τίθεται αυτός ο περιορισμός (βλ. παραγράφους.3 και 5.3)..7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. ζάλη, ίλιγγος, νωθρότητα, οπτικές διαταραχές) μπορεί να επηρεάσουν την ικανότητα συγκέντρωσης και αντίδρασης του ασθενούς, και συνεπώς μπορεί να είναι επικίνδυνες σε καταστάσεις όπου οι ικανότητες αυτές είναι ιδιαίτερης σημασίας (π.χ. οδήγηση αυτοκινήτου ή χειρισμός μηχανημάτων)..8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Οι πληροφορίες που ακολουθούν βασίζονται σε στοιχεία από κλινικές μελέτες σε περισσότερους από ασθενείς και σε εκτεταμένη εμπειρία από κυκλοφορία προϊόντων που περιέχουν λεβοφλοξασίνη. Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις περιγράφονται παρακάτω σύμφωνα με την κατηγορία οργάνου συστήματος κατά MedDR. 7

8 Οι συχνότητες ορίζονται με τη χρήση των ακόλουθων ορισμών: πολύ συχνές ( 0%), συχνές ( και <0%), όχι συχνές ( 0, και <%), σπάνιες ( 0,0 και <0,%), πολύ σπάνιες (<0,0%), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Καρδιακές διαταραχές Σπάνιες: ταχυκαρδία Μη γνωστές (περιστατικά από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία): παράταση QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα (βλ. παραγράφους. «Παράταση διαστήματος QT» και.9) Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Όχι συχνές: λευκοπενία, ηωσινοφιλία Σπάνιες: θρομβοπενία, ουδετεροπενία Μη γνωστές (περιστατικά από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία): πανκυτταροπενία, ακοκκιοκυτταραιμία, αιμολυτική αναιμία Διαταραχές του νευρικού συστήματος Συχνές: κεφαλαλγία, ζάλη Όχι συχνές: υπνηλία, τρόμος, δυσγευσία Σπάνιες: σπασμοί, παραισθησία Μη γνωστές (περιστατικά από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία): περιφερική αισθητική νευροπάθεια, περιφερική αισθητικοκινητική νευροπάθεια, παροσμία (συμπεριλαμβανομένης της ανοσμίας), αγευσία Οφθαλμικές διαταραχές Σπάνιες: οπτικές διαταραχές Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου Όχι συχνές: ίλιγγος Σπάνιες: εμβοές Μη γνωστές (περιστατικά από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία): έκπτωση της ακουστικής οξύτητας Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου Όχι συχνές: δύσπνοια Μη γνωστές (περιστατικά από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία): βρογχόσπασμος, αλλεργική πνευμονίτιδα Διαταραχές του γαστρεντερικού Συχνές: διάρροια, έμετος, ναυτία Όχι συχνές: κοιλιακό άλγος, δυσκοιλιότητα, δυσπεψία, μετεωρισμός Μη γνωστές (περιστατικά από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία): αιμορραγική διάρροια, η οποία σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις μπορεί να είναι ενδεικτική εντεροκολίτιδας, συμπεριλαμβανόμενης της ψευδομεμβρανώδους κολίτιδας. Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Όχι συχνές: αύξηση κρεατινίνης αίματος Σπάνιες: οξεία νεφρική ανεπάρκεια (π.χ. οφειλόμενη σε διάμεση νεφρίτιδα) Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Όχι συχνές: εξάνθημα, κνησμός, κνίδωση, υπερίδρωση 8

9 Μη γνωστές (περιστατικά από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία): τοξική επιδερμική νεκρόλυση, σύνδρομο StevensJohnson, πολύμορφο ερύθημα, αντίδραση φωτοευαισθησίας Βλεννογονοδερματικές αντιδράσεις μπορεί ορισμένες φορές να εμφανιστούν ακόμη και μετά την πρώτη δόση. Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Όχι συχνές: αρθραλγία, μυαλγία Σπάνιες: διαταραχές των τενόντων (βλ. παράγραφο.), συμπεριλαμβανομένης της τενοντίτιδας (π.χ. του Αχίλλειου τένοντα), μυϊκή αδυναμία, η οποία μπορεί να είναι ιδιαίτερης σημασίας σε ασθενείς με μυασθένεια gravis. Μη γνωστές (περιστατικά από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία): ραβδομυόλυση, ρήξη τένοντα (π.χ. του Αχίλλειου τένοντα) (βλ. παράγραφο.). Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Όχι συχνές: ανορεξία Σπάνιες: υπογλυκαιμία, ιδιαίτερα σε διαβητικούς ασθενείς (βλ. παράγραφο.) Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Όχι συχνές: μυκητίαση, ανάπτυξη αντοχής των παθογόνων Αγγειακές διαταραχές Συχνές: φλεβίτιδα Σπάνιες: υπόταση Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Συχνές: αντίδραση της θέσης έγχυσης (πόνος, κοκκίνισμα) Όχι συχνές: αδυναμία, πόνος (συμπεριλαμβανομένων των πόνων στο στήθος, την πλάτη και τα άκρα) Σπάνιες: πυρεξία Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Σπάνιες: αγγειοοίδημα, υπερευαισθησία (βλ. παράγραφο.) Μη γνωστές (περιστατικά από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία): αναφυλακτικό σοκ (βλ. παράγραφο.), αναφυλακτοειδές σοκ (βλ. παράγραφο.) Αναφυλακτικές και αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις μπορεί ορισμένες φορές να εμφανιστούν ακόμη και μετά την πρώτη δόση. Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Συχνές: αυξημένες τιμές ηπατικών ενζύμων (LT / ST, αλκαλική φωσφατάση, γgt) Όχι συχνές: αυξημένη χολερυθρίνη αίματος Μη γνωστές (περιστατικά από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία): σοβαρή ηπατική βλάβη, συμπεριλαμβανομένων περιστατικών με οξεία ηπατική ανεπάρκεια, έχει αναφερθεί με τη λεβοφλοξασίνη, κυρίως σε ασθενείς με σοβαρές υποκείμενες νόσους (π.χ. σήψη) (βλ. παράγραφο.), ίκτερος, ηπατίτιδα. Ψυχιατρικές διαταραχές Συχνές: αϋπνία Όχι συχνές: άγχος, συγχυτική κατάσταση, νευρικότητα Σπάνιες: ψυχωσική διαταραχή (π.χ. με ψευδαισθήσεις), κατάθλιψη, διέγερση Μη γνωστές (περιστατικά από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία): ψυχωσική διαταραχή με 9

10 αυτοκαταστροφική συμπεριφορά, συμπεριλαμβανομένου του αυτοκτονικού ιδεασμού ή της απόπειρας αυτοκτονίας (βλ. παράγραφο.) Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν σχετιστεί με τη χορήγηση φθοριοκινολονών περιλαμβάνουν: Πολύ σπάνιες: εξωπυραμιδικά συμπτώματα και άλλες διαταραχές του μυϊκού συντονισμού, αγγειίτιδα εξ υπερευαισθησίας, επεισόδια πορφυρίας σε ασθενείς με πορφυρία..9 Υπερδοσολογία Σημεία και συμπτώματα Σύμφωνα με μελέτες τοξικότητας σε πειραματόζωα, που διεξήχθησαν με δόσεις μεγαλύτερες των θεραπευτικών δόσεων, τα πλέον σημαντικά σημεία που αναμένεται να εκδηλωθούν μετά από οξεία υπερδοσολογία λεβοφλοξασίνης είναι τα συμπτώματα από το κεντρικό νευρικό σύστημα, όπως σύγχυση, ζάλη, διαταραχή της συνείδησης και επιληπτικοί σπασμοί, καθώς και οι γαστρεντερικές αντιδράσεις, όπως ναυτία και διάβρωση των βλεννογόνων. Επιδράσεις από το ΚΝΣ, συμπεριλαμβανομένων της συγχυτικής κατάστασης, των σπασμών, των ψευδαισθήσεων και του τρόμου, έχουν παρατηρηθεί από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία. Σε κλινικές φαρμακολογικές μελέτες που διεξήχθησαν με δόσεις μεγαλύτερες των θεραπευτικών δόσεων παρατηρήθηκε παράταση του διαστήματος QT. Αντιμετώπιση Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, πρέπει να χορηγείται θεραπεία για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων. Λόγω της πιθανότητας παράτασης του διαστήματος QT, πρέπει να πραγματοποιείται ηλεκτροκαρδιογραφική (ΗΚΓ) παρακολούθηση. Σε περίπτωση οξείας από του στόματος υπερδοσολογίας, μπορεί να επιχειρηθούν γαστρικές πλύσεις, ενώ μπορεί να χρησιμοποιηθούν αντιόξινα για την προστασία του γαστρικού βλεννογόνου. Η αιμοκάθαρση, συμπεριλαμβανομένης της περιτοναϊκής κάθαρσης και της CPD, δεν είναι αποτελεσματική ως προς την απομάκρυνση της λεβοφλοξασίνης από τον οργανισμό. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ 5. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιβακτηριακές κινολόνες, φθοριοκινολόνες Κωδικός TC: J0M. Η λεβοφλοξασίνη είναι ένας συνθετικός ευρέος φάσματος αντιβακτηριδιακός παράγοντας της κατηγορίας των φθοριοκινολονών για από του στόματος και ενδοφλέβια χορήγηση. Είναι το S() εναντιομερές της ρακεμικής φαρμακευτικής ουσίας οφλοξασίνη. Μηχανισμός δράσης Ως αντιβακτηριακός παράγοντας της ομάδας των φθοριοκινολονών, η λεβοφλοξασίνη δρα στο σύμπλεγμα DN DNγυράση και στην τοποϊσομεράση IV. Αντιβακτηριακό φάσμα Η λεβοφλοξασίνη είναι ισχυρό βακτηριοκτόνο in vitro. Το αντιβακτηριακό φάσμα καλύπτει πολλά Gramθετικά και Gramαρνητικά βακτήρια όπως Staphylococci, Streptococci, συμπεριλαμβανομένων των Pneumococci, Enterobacteriaceae, Haemophilus influenzae, μηζυμωτικών Gramαρνητικών βακτηριδίων και άτυπων μικροοργανισμών. 0

11 Ο επιπολασμός της αντοχής μπορεί να διαφέρει γεωγραφικά και χρονικά για συγκεκριμένα είδη, ενώ είναι επιθυμητές τοπικές πληροφορίες για την αντοχή, ιδιαίτερα κατά τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων. Όπου είναι απαραίτητο, πρέπει να ζητούνται συμβουλές από ειδικούς, ιδιαίτερα αν ο τοπικός επιπολασμός της αντοχής είναι τέτοιος, ώστε να τίθεται εν αμφιβόλω η χρησιμότητα του Levofloxacin/Pharmanel, σε ορισμένες λοιμώξεις. Συνήθως ευαίσθητα είδη Αερόβια Gram θετικά βακτήρια Staphylococcus aureus* ευαίσθητος στη μεθικιλλίνη Staphylococcus saprophyticus Streptococci, ομάδας C και G Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumonia* Streptococcus pyogenes* Αερόβια Gram αρνητικά βακτήρια urkholderia cepacia $ Eikenella corrodens Haemophilus influenzae* Haemophilus parainfluenzae* Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae* Moraxella catarrhalis* Pasteurella multocida Proteus vulgaris Providencia rettgeri ναερόβια βακτήρια Peptostreptococcus Άλλα Chlamydophila pneumoniae* Chlamydia psittaci Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila* Mycoplasma pneumoniae* Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum Είδη για τα οποία η επίκτητη αντοχή μπορεί να αποτελεί πρόβλημα Αερόβια Gram θετικά βακτήρια Enterococcus faecalis* Staphylococcus aureus ανθεκτικός στη μεθικιλλίνη Αρνητικός στην πηκτάση Staphylococcus spp Αερόβια Gram αρνητικά βακτήρια cinetobacter baumannii* Citrobacter freundii*

12 Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae* Escherichia coli* Morganella morganii* Proteus mirabilis* Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa* Serratia marcescens* ναερόβια βακτήρια acteroides fragilis acteroides ovatus $ acteroides thetaiotamicron $ acteroides vulgatus $ Clostridium difficile $ *Κλινική αποτελεσματικότητα έχει καταδειχτεί για ευαίσθητα στελέχη στις εγκεκριμένες κλινικές ενδείξεις. $ Φυσική ενδιάμεση ευαισθησία Όρια ευαισθησίας Τα συνιστώμενα από το CLSI (Ινστιτούτο Κλινικών και Εργαστηριακών Προτύπων, πρώην NCCLS) όρια ευαισθησίας MIC για τη λεβοφλοξασίνη, χωρίζουν τους ευαίσθητους οργανισμούς από τους ενδιάμεσης ευαισθησίας οργανισμούς και τους ενδιάμεσης ευαισθησίας από τους ανθεκτικούς οργανισμούς, και παρουσιάζονται στον πιο κάτω πίνακα: Στελέχη μικροοργανισμών Ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (Minimum Inhibitory concentration, MIC) (mg/l) Ζώνη αναστολής (Inhibition zone) (mm) Ευαίσθητοι 7 Ενδιάμεσης ευαισθησίας 6 Ανθεκτικοί 8 3 Το αντιβακτηριακό φάσμα της λεβοφλοξασίνης είναι ως εξής: (η ευαισθησία στη λεβοφλοξασίνη ποικίλει ανάλογα με την επιδημιολογία και το επίπεδο ανθεκτικότητας της κάθε χώρας). Ευαίσθητοι μικροοργανισμοί Αερόβιοι Gramθετικοί (βλ. Πίνακα στο παράρτημα Ι) Corynebacterium diphtheriae Corynebacterium jeikeium Enterococcus faecalis Enterococcus spp Listeria monocytogenes Staphylococcus coagulase negative methis() Staphylococcus aureus methis Staphylococcus epidermidis methis Staphylococcus spp (CNS) Streptococci, group C and G Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae penii/s/r

13 Streptococcus pyogenes Viridans streptococci penis/r Αερόβιοι Gramαρνητικοί (βλ. Πίνακα στο παράρτημα Ι) cinetobacter baumannii cinetobacter spp ctinobacillus actinomycetemcomitans Citrobacter freundii Eikenella corrodens Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae Enterobacter spp Escherichia coli Gardnerella vaginalis Haemophilus ducreyi Haemophilus influenzae ampis/r Haemophilus parainfluenzae Helicobacter pylori Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Klebsiella spp Moraxella catarrhalis β+ / β Morganella morganii Neisseria gonorrhoeae non PPNG/ PPNG Neisseria meningitidis Pasteurella canis Pasteurella dagmatis Pasteurella multocida Pasteurella spp Proteus mirabilis Proteus vulgaris Providencia rettgeri Providencia stuartii Providencia spp Pseudomonas aeruginosa* Pseudomonas spp Salmonella spp Serratia marcescens Serratia spp Στις νοσοκομειακές λοιμώξεις που οφείλονται σε P. aeruginosa* μπορεί να απαιτηθεί συνδυαστική θεραπεία. Αναερόβιοι μικροοργανισμοί (βλ. Πίνακα 3 στο παράρτημα Ι) acteroides fragilis ifidobacterium spp Clostridium perfringens Fusobacterium spp Peptostreptococcus Propionibacterium spp 3

14 Veillonella spp. Άλλοι μικροοργανισμοί (βλ. Πίνακα στο παράρτημα Ι) artonella spp Chlamydophila pneumoniae Chlamydia psittaci Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila Legionella spp Mycobacterium spp Mycobacterium leprae Mycobacterium tuberculosis Mycoplasma hominis Mycoplasma pneumoniae Rickettsia spp Ureaplasma urealyticum Ενδιάμεσης ευαισθησίας μικροοργανισμοί Αερόβιοι Gramθετικοί (βλ. Πίνακα στο παράρτημα Ι) Corynebacterium urealyticum Corynebacterium xerosis Enterococcus faecium Staphylococcus epidermidis methir Staphylococcus haemolyticus methir Αερόβιοι Gramαρνητικοί (βλ. Πίνακα στο παράρτημα Ι) urkholderia cepacia Campylobacter jejuni / coli Αναερόβιοι μικροοργανισμοί (βλ. Πίνακα 3 στο παράρτημα Ι) acteroides thetaiotaomicron acteroides vulgatus acteroides ovatus Prevotella spp and Porphyromonas spp Ανθεκτικοί μικροοργανισμοί Αερόβιοι Gramθετικοί (βλ. Πίνακα στο παράρτημα Ι) Corynebacterium jeikeium Staphylococcus aureus methir Staphylococcus coagulase negative methir Αερόβιοι Gramαρνητικοί (βλ. Πίνακα στο παράρτημα Ι) lcaligenes xylosoxidans Αναερόβιοι μικροοργανισμοί (βλ. Πίνακα 3 στο παράρτημα Ι) acteroides thetaiotaomicron Άλλοι μικροοργανισμοί (βλ. Πίνακα στο παράρτημα Ι) Mycobacterium avium Αντοχή

15 Ο βασικός μηχανισμός αντοχής οφείλεται σε μία μετάλλαξη του gyr. Επίκτητη αντοχή στη λεβοφλοξασίνη έχει πρόσφατα καταγραφεί (997): Streptococcus pneumoniae στη Γαλλία: % Haemophilus influenza: σπάνια Κλινική αποτελεσματικότητα/κλινικές μελέτες Κλινικώς αποτελεσματική θεραπεία παθογόνων Λοιμώξεις που οφείλονταν στα παρακάτω παθογόνα έχουν αντιμετωπιστεί με επιτυχία σε κλινικές μελέτες: Αερόβια Gramθετικά Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes Αερόβια Gramαρνητικά Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Eschericia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella (ranhamella) catarrhalis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens. Άλλοι Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae. η κλινική αποτελεσματικότητα έχει αποδειχθεί σε κλινικές μελέτες. (ποσοστό 0% αφορά στην Ισπανία και Πορτογαλία) 5. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Απορρόφηση Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι 9900%. Η χορηγούμενη από στόματος λεβοφλοξασίνη απορροφάται ταχέως και σχεδόν πλήρως, με τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα να επιτυγχάνονται μέσα σε έως ώρες (C max : 5, ±, μg/ml μετά από μία δόση λεβοφλοξασίνης 500 mg). Η τροφή έχει μικρή επίδραση στην απορρόφηση της λεβοφλοξασίνης. Δεν υπάρχουν μείζονες διαφορές ως προς τη φαρμακοκινητική της λεβοφλοξασίνης μετά από ενδοφλέβια και από του στόματος χορήγηση, υποδηλώνοντας ότι η από του στόματος και η ενδοφλέβια οδός είναι εναλλάξιμες. Η λεβοφλοξασίνη ακολουθεί γραμμική φαρμακοκινητική σε ένα εύρος 50 έως 000 mg. Η σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται εντός 8 ωρών, με ένα δοσολογικό σχήμα 500 mg μία ή δύο φορές ημερησίως. Οι μέγιστες και οι ελάχιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα που επιτυγχάνονται κατά την Ημέρα 0 μετά από πολλαπλά από του στόματος ή ενδοφλέβια δοσολογικά σχήματα των 500 mg μία ή δύο φορές ημερησίως παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα 5

16 ΦΚ παράμετρος (mean ± SD) Πολλαπλό δοσολογικό σχήμα των 500 mg Μία φορά ημερησίως 500 mg από στόματος 500 mg ενδοφλεβίως* Δύο φορές ημερησίως 500 mg από στόματος 500 mg ενδοφλεβίως Μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (μg/ml) 5,7 ±, 6, ± 0,8 7,8 ±, 7,9 ±, Ελάχιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (μg/ml) 0,5 ± 0, 0,6 ± 0, 3,0 ± 0,9,3 ± 0,5 * Η διάρκεια της έγχυσης είναι 60 λεπτά για το διάλυμα ενδοφλέβιας έγχυσης 500 mg. Κατανομή: Ο μέσος όγκος κατανομής της λεβοφλοξασίνης είναι περίπου 00 l μετά από εφάπαξ ή μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις των 500 mg, υποδηλώνοντας ευρεία κατανομή στους ιστούς του σώματος. Περίπου το 300% της λεβοφλοξασίνης δεσμεύεται από τις πρωτεΐνες ορού. Διείσδυση στους ιστούς και στα υγρά του σώματος: Διείσδυση στον βρογχικό βλεννογόνο, στο υγρό επένδυσης του βλεννογόνου των βρόγχων (Epithelial Lining Fluid) και στα κυψελιδικά μακροφάγα. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις λεβοφλοξασίνης στο βρογχικό βλεννογόνο και στο υγρό επένδυσης του βλεννογόνου των βρόγχων μετά από μία από του στόματος χορήγηση 500 mg είναι 8,3 μg/g και 0,9 μg/ml αντίστοιχα, με αναλογίες διείσδυσης για τον βρογχικό βλεννογόνο και το υγρό επένδυσης του βλεννογόνου των βρόγχων ως προς τον ορό από, έως,8 και 0,8 έως 3, αντίστοιχα. Αυτές οι συγκεντρώσεις επιτυγχάνονται περίπου ώρα ή ώρες μετά τη χορήγηση, αντίστοιχα. Μετά από 5 ημέρες από του στόματος χορήγησης 500 mg, οι μέσες συγκεντρώσεις ώρες μετά την τελευταία πρόσληψη ήταν 9,9 μg/ml στο υγρό επένδυσης του βλεννογόνου των βρόγχων, αντίστοιχα, και 97,9 μg/ml στα κυψελιδικά μακροφάγα, αντίστοιχα. Διείσδυση στον πνευμονικό ιστό Οι μέγιστες συγκεντρώσεις λεβοφλοξασίνης στον πνευμονικό ιστό μετά από του στόματος χορήγηση 500 mg είναι περίπου,3 μg/g, και επιτυγχάνονται σε έως 6 ώρες μετά τη χορήγηση με αναλογία διείσδυσης του πνευμονικού ιστού ως προς το πλάσμα στο εύρος από έως 5. Διείσδυση στο υγρό των φυσαλίδων Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της λεβοφλοξασίνης στο υγρό των φυσαλίδων είναι περίπου,0 και 6,7 μg/ml και επιτυγχάνονται ώρες μετά τη χορήγηση ακολουθώντας 3ήμερη αγωγή με 500 mg μια ή δύο φορές ημερησίως, αντίστοιχα, με αναλογία (υγρό φυσαλίδων/πλάσμα) περίπου. Διείσδυση στα οστά Η λεβοφλοξασίνη διεισδύει καλώς στον φλοιώδη και στον σπογγώδη οστικό ιστό τόσο στο εγγύς όσο και στο τελικό άκρο του μηριαίου οστού με αναλογία διείσδυσης (οστό/πλάσμα) από 0, έως 3. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις λεβοφλοξασίνης στο σπογγώδη ιστό του εγγύς άκρου του μηριαίου οστού μετά από 500 mg από του στόματος ήταν περίπου 5, μg/g ώρες μετά τη χορήγηση. Διείσδυση στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό 6

17 Η λεβοφλοξασίνη έχει φτωχή διείσδυση στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Διείσδυση στον προστατικό ιστό Μετά την από του στόματος χορήγηση 500 mg λεβοφλοξασίνης άπαξ ημερησίως για 3 ημέρες, οι μέσες συγκεντρώσεις στον προστατικό ιστό ανέρχονται σε 8,7 μg/g ύστερα από ώρες και η μέση αναλογία συγκέντρωσης στον προστάτη έναντι αυτή του πλάσματος είναι,8. Συγκέντρωση στα ούρα Οι μέσες συγκεντρώσεις στα ούρα 8 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση 50 mg, 300 mg ή 500 mg λεβοφλοξασίνη ήταν mg/l, 9 mg/l και 00 mg/l, αντίστοιχα. Μεταβολισμός: Η λεβοφλοξασίνη μεταβολίζεται σε πολύ μικρό βαθμό, και οι μεταβολίτες είναι η δισμεθυλλεβοφλοξασίνη και το Nοξείδιο λεβοφλοξασίνης. Αυτοί οι μεταβολίτες αναλογούν στο <5% της δόσης και απεκκρίνονται στα ούρα. Η λεβοφλοξασίνη είναι στερεοχημικά σταθερή και δεν υπόκειται σε αναστροφή των χειρόμορφων μορίων. Απέκκριση: Μετά από του στόματος και ενδοφλέβια χορήγηση, η λεβοφλοξασίνη απεκκρίνεται σχετικά βραδέως από το πλάσμα (t½ : 6 8 ώρες). Η απέκκριση πραγματοποιείται κατά κύριο λόγο μέσω της νεφρικής οδού (>85% της χορηγούμενης δόσης). Η μέση ολική σωματική απέκκριση της λεβοφλοξασίνης μετά από μία δόση των 500 mg ήταν 75 ± 9, ml/min. Δεν υπάρχουν μείζονες διαφορές ως προς τη φαρμακοκινητική της λεβοφλοξασίνης μετά από ενδοφλέβια και από του στόματος χορήγηση, υποδηλώνοντας ότι η από του στόματος και η ενδοφλέβια οδός είναιεναλλάξιμες. Ειδικοί πληθυσμοί Διαφορές ως προς το φύλο Μία ξεχωριστή ανάλυση των ανδρών και των γυναικών ασθενών δεν έδειξε κλινικώς σημαντικές διαφορές ως προς το φύλο στη φαρμακοκινητική της λεβοφλοξασίνης. Ηλικιωμένοι ασθενείς Δεν υπάρχουν σημαντικές διαφορές ως προς τη φαρμακοκινητική της λεβοφλοξασίνης μεταξύ των νέων και των ηλικιωμένων ασθενών, εκτός εκείνων που σχετίζονται με διαφορές στην κάθαρση κρεατινίνης. Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Η φαρμακοκινητική της λεβοφλοξασίνης επηρεάζεται από τη νεφρική βλάβη. Με ελαττούμενη νεφρική λειτουργία, η νεφρική απέκκριση και κάθαρση μειώνονται και ο χρόνος ημίσειας ζωής της απέκκρισης αυξάνεται όπως φαίνεται στον πίνακα που ακολουθεί: Φαρμακοκινητική επί νεφρικής ανεπάρκειας μετά από μία από του στόματος δόση των 500 mg Cl cr [ml/min] < Cl R [ml/min] t ½ [h]

18 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια Οξεία τοξικότητα Οι μέσες τιμές LD50 που λαμβάνονται σε ποντικούς και αρουραίους μετά από ενδοφλέβια χορήγηση λεβοφλοξασίνης κυμαίνονται από 5000 mg/kg, στους σκύλους οι LD50 τιμές ήταν περίπου 00 mg/kg ενώ ένα στα δύο πειραματόζωα που έλαβαν αυτή τη δόση πέθαναν. Χρόνια τοξικότητα (επαναλαμβανόμενης δόσης) Μελέτες διάρκειας ενός μηνός με ενδοφλέβια χορήγηση διεξήχθησαν σε αρουραίους (0, 60,80 mg/kg/ημέρα) και πιθήκους (0, 5, 63 mg/kg/ημέρα) και μια μελέτη τριών μηνών σε αρουραίους (0, 30, 90 mg/kg/ημέρα). Τα επίπεδα που δεν παρατηρούνται ανεπιθύμητες ενέργειες ( No Observed dverse Effects Levels, NOEL) σε μελέτες με αρουραίους βρέθηκαν να είναι 0 και 30 mg/kg/ημέρα στην ενός μηνός και στην τριών μηνών μελέτη αντίστοιχα. Βρέθηκαν κρύσταλλοι στα ούρα και στις δύο μελέτες με δόσεις 0 mg/kg/ημέρα και άνω. Υψηλές δόσεις (80 mg/kg/ημέρα για ένα μήνα ή 30 mg/kg/ημέρα και άνω για τρεις μήνες) μειώνουν ελάχιστα την κατανάλωση φαγητού και το σωματικό βάρος. Αιματολογική εξέταση έδειξε μείωση των ερυθροκυττάρων και αύξηση των λευκοκυττάρων και των δικτυοερυθροκυττάρων στο τέλος της μελέτης του ενός μηνός αλλά όχι στη μελέτη των τριών μηνών. Το NOEL στη μελέτη με πιθήκους βρέθηκε να είναι 63 mg/kg/ημέρα με μόνο μικρή μείωση της κατανάλωσης νερού και ύδατος σ αυτή τη δόση. Καρκινογόνος δράση Δεν έχουν παρατηρηθεί ενδείξεις καρκινογόνου δράσης σε μία μελέτη δύο ετών σε επίμυες υπό διατροφική χορήγηση (0, 0, 30 και 00 mg/kg/ημέρα). Γονοτοξικότητα Η λεβοφλοξασίνη δεν προκάλεσε γονιδιακές μεταλλάξεις σε κύτταρα βακτηρίων ή θηλαστικών, αλλά προκάλεσε in vitro χρωμοσωμικές παρεκκλίσεις σε κύτταρα πνευμόνων κινεζικών hamster σε δόσεις 00 μg/ml και άνω, σε συνθήκες απουσίας μεταβολικής ενεργοποίησης. Δοκιμασίες in vivo (μικροπύρηνα, ανταλλαγή αδελφών χρωματίδων, μη προγραμματισμένη σύνθεση DN, κύριες θανατηφόρες δοκιμασίες) δεν κατέδειξαν οποιοδήποτε ενδεχόμενο γονοτοξικότητας. Τερατογένεση Η λεβοφλοξασίνη δεν ήταν τερατογόνος στους επίμυες σε από του στόματος δόσεις έως και 80 mg/kg/ημέρα ή σε ενδοφλέβιες δόσεις έως και 60 mg/kg/ημέρα. Δεν παρατηρήθηκε τερατογόνος δράση σε κονίκλους στα οποία χορηγήθηκαν από του στόματος δόσεις έως και 50 mg/kg/ημέρα ή ενδοφλέβιες δόσεις έως και 5 mg/kg/ημέρα. Τοξικότητα αναπαραγωγής Η λεβοφλοξασίνη δεν επηρέασε τη γονιμότητα ή την αναπαραγωγική επίδοση των επιμύων σε από του στόματος δόσεις έως και 360 mg/kg/ημέρα ή σε ενδοφλέβιες δόσεις έως και 00 mg/kg/ημέρα. Η λεβοφλοξασίνη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα, ενώ η μόνη επίδρασή της στα έμβρυα ήταν η καθυστερημένη ωρίμανση, ως αποτέλεσμα τοξικότητας στη μητέρα. Δυναμικό φωτοτοξικότητας Μελέτες σε μύες τόσο μετά από του στόματος όσο και μετά από ενδοφλέβια δοσολογία έδειξαν ότι η λεβοφλοξασίνη έχει φωτοτοξική δράση μόνο σε πολύ υψηλές δόσεις. Η λεβοφλοξασίνη δεν 8

19 έδειξε κανένα δυναμικό γονοτοξικότητας σε μία ανάλυση φωτομεταλλαξιογένεσης και μείωσε την ανάπτυξη του όγκου σε μία ανάλυση φωτοκαρκινογένεσης. Τοξικότητα σε αρθρώσεις Όπως και οι άλλες φθοριοκινολόνες, η λεβοφλοξασίνη έδειξε επιδράσεις στους χόνδρους (φλυκταίνωση, κοιλάνσεις) σε επίμυες και σκύλους. Αυτά τα ευρήματα ήταν περισσότερο έντονα σε νεαρά ζώα. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6. Κατάλογος εκδόχων Χλωριούχο νάτριο, υδροξείδιο του νατρίου/υδροχλωρικό οξύ, ύδωρ για ενέσιμα. 6. Ασυμβατότητες Tο ενέσιμο διάλυμα Levofloxacin/Pharmanel δεν πρέπει να αναμιγνύεται με ηπαρίνη και αλκαλικά διαλύματα (π.χ. ανθρακικό νάτριο). 6.3 Διάρκεια ζωής Χρόνος ζωής του έτοιμου προϊόντος: 36 μήνες Χρόνος ζωής μετά την αποσυσκευασία: 3 ημέρες (σε συνθήκες εσωτερικού φωτισμού) Χρόνος ζωής μετά τη διάτρηση του ελαστικού πώματος εισχώρησης: 3 ώρες Βλ Από μικροβιολογικής πλευράς, το διάλυμα έγχυσης πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, ο χρόνος και οι συνθήκες διατήρησης του διαλύματος πριν από τη χρήση, είναι ευθύνη του χειριστή. 6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος Διατηρείτε τη φιάλη στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως (βλ. παράγραφο 6.3). Ελέγξτε οπτικά το διάλυμα πριν από τη χρήση. Πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο τα διαυγή διαλύματα, χωρίς ορατά σωματίδια. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Φιάλες εγχύσεως από γυαλί τύπου Ι, με πώμα από χλωροβουτυλιωμένο ελαστικό και πώμα από αλουμίνιο. Kάθε φιάλη περιέχει 50ml ή 00ml διαλύματος 6.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού Tο ενέσιμο διάλυμα Levofloxacin/Pharmanel πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως (εντός 3 ωρών) μετά τη διάτρηση του ελαστικού πώματος εισχώρησης προς αποφυγή βακτηριακής επιμόλυνσης. Κατά τη διάρκεια της έγχυσης δεν είναι απαραίτητο να προστατεύεται από το φως. Ανάμιξη με άλλα διαλύματα προς έγχυση: 9

20 Tο ενέσιμο διάλυμα για ενδοφλέβια έγχυση Levofloxacin/Pharmanel είναι συμβατό με τα ακόλουθα διαλύματα προς έγχυση: 0,9% διάλυμα χλωριούχου νατρίου USP 5% δεξτρόζη (injection) USP,5% δεξτρόζη σε διάλυμα Ringer Συνδυασμός διαλυμάτων για παρεντερική διατροφή (αμινοξέα, υδατάνθρακες, ηλεκτρολύτες). Βλ. 6. για ασυμβατότητες. 6.7 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης του προϊόντος Όπως και για όλα τα φάρμακα, κάθε μη χρησιμοποιηθέν φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να απορριφθεί καταλλήλως και σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες περιβαλλοντικές διατάξεις. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΦΑΡΜΑΝΕΛ ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ.E. Λ. Μαραθώνος 06 53, Γέρακας, Αττική Τηλ.: Fax: ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 3/ ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 030 0

21 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι Η ευαισθησία των ελεγμένων μικροοργανισμών έναντι της λεβοφλοξασίνης κατηγοριοποιείται όπως φαίνεται παρακάτω: Group : ανθεκτικότητα μη καταγεγραμμένη ή ακόμα όχι συχνή (<0 %) Group : ανθεκτικότητα εμφανίζεται σε 0 % 50 % Group C: έμφυτη ανθεκτικότητα ή ανθεκτικότητα που εμφανίζεται συχνά (>50 %). Πίνακας : Αερόβιοι Gramθετικοί μικροοργανισμοί Minimum Inhibitory Concentration (mg /L) Corynebacterium diphtheriae Corynebacterium jeikeium Corynebacterium striatum Corynebacterium urealyticum Corynebacterium xerosis Enterococcus spp Enterococcus faecalis b Enterococcus faecium Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus methir Staphylococcus aureus methis Staphylococcus epidermidis methir Staphylococcus epidermidis methis b Staphylococcus haemolyticus methir Staphylococcus haemolyticus methis Staphylococcus saprophyticus Staphylococcus spp (CNS) Streptococci, group C and G Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae penii/s/r b Streptococcus pyogenes b Viridans streptococci penis/r Group Range 50% 90% C 0. >6 > a Group : αυτή η κατηγορία υποδηλώνει έναν εγγενή κίνδυνο θεραπευτικής αποτυχίας όταν η θεραπεία επιλέγεται με βάση την εμπειρία και δεν υπάρχουν διαθέσιμες μικροβιολογικές πληροφορίες για την ευαισθησία. Τα πιθανά οφέλη πρέπει να σταθμίζονται έναντι του κινδύνου αποτυχίας. b Η κλινική αποτελεσματικότητα έχει αποδειχθεί σε κλινικές μελέτες.

22 Πίνακας : Αερόβιοι Gramαρνητικοί μικροοργανισμοί cinetobacter baumannii ctinobacillus actinomycetemcomitans lcaligenes xylosoxidans urkholderia cepacia Campylobacter jejuni / coli Citrobacter freundii a Eikenella corrodens Enterobacter cloacae a Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter spp Escherichia coli a Gardnerella vaginalis Haemophilus ducreyi Haemophilus influenzae ampis/r a Haemophilus parainfluenzae a Helicobacter pylori Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae a Klebsiella spp Moraxella catarrhalis β+ / β a Morganella morganii a Neisseria gonorrhoeae non PPNG/ PPNG Neisseria meningitidis Pasteurella canis Pasteurella dagmatis Pasteurella multocida Pasteurella spp Proteus mirabilis a Proteus vulgaris Providencia rettgeri Minimum Inhibitory Concentration (mg /L) Group Range 50% 90% C > < Providencia stuartii Providencia spp Pseudomonas aeruginosa a 3 Pseudomonas spp < Salmonella spp Serratia marcescens a 8 0. Serratia spp Shigella spp

23 Stenotrophomonas maltophilia Vibrio cholerae Yersinia enterocolitica 0.03 a Η κλινική αποτελεσματικότητα έχει αποδειχθεί σε κλινικές μελέτες. Πίνακας 3: Αναερόβιοι μικροοργανισμοί Minimum Inhibitory Concentration (mg /L) Group Range 50% 90% acteroides fragilis acteroides ovatus acteroides thetaiotaomicron acteroides vulgatus ifidobacterium spp Clostridium difficile Clostridium perfringens Fusobacterium spp Peptostreptococcus Prevotella spp and Porphyromonas spp Propionibacterium spp Veillonella spp > > >

24 Πίνακας : Άλλοι μικροοργανισμοί Minimum Inhibitory Concentration (mg /L) Group Range 50% 90% artonella spp Chlamydophila pneumoniae a Chlamydia psittaci Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila a Legionella spp Mycobacterium avium Mycobacterium spp Mycobacterium leprae Mycobacterium tuberculosis Mycoplasma hominis Mycoplasma pneumoniae a Rickettsia spp Ureaplasma urealyticum C >8 > a Η κλινική αποτελεσματικότητα έχει αποδειχθεί σε κλινικές μελέτες > 8