ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Transcript

1 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1

2 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Atripla 600 mg/200 mg/245 mg επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο δισκία 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε επικαλυµµένο µε λεπτό υµένιο δισκίο περιέχει 600 mg efavirenz, 200 mg emtricitabine και 245 mg tenofovir disoproxil (ως fumarate). Έκδοχο(α): Κάθε επικαλυµµένο µε λεπτό υµένιο δισκίο περιέχει 1 mmol (23,6 mg) νατρίου. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Επικαλυµµένo µε λεπτό υµένιο δισκίο. Επικαλυµµένο µε λεπτό υµένιο δισκίο, ροζ χρώµατος και µε σχήµα καψακίου που φέρει στη µία του πλευρά χαραγµένη την ένδειξη «123» και στην άλλη του πλευρά καµία ένδειξη. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το Atripla είναι συνδυασµός σταθερής δόσης efavirenz, emtricitabine και tenofovir disoproxil fumarate. Ενδείκνυται για τη θεραπεία της λοίµωξης από τον Ιό της Ανθρώπινης Ανοσοανεπάρκειας τύπου 1 (HIV-1) σε ενήλικες µε ιολογική καταστολή σε επίπεδα HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml υπό την τρέχουσα συνδυασµένη αντιρετροϊκή αγωγή τους για περισσότερο από τρεις µήνες. Οι ασθενείς δεν πρέπει να έχουν παρουσιάσει ιολογική αποτυχία σε καµία προηγούµενη αντιρετροϊκή αγωγή και πρέπει να είναι γνωστό ότι δεν φέρουν στελέχη ιών µε µεταλλάξεις που προκαλούν σηµαντική αντοχή σε οποιοδήποτε από τα τρία συστατικά που περιέχονται στο Atripla, πριν από την έναρξη τoυ πρώτου τους αντιρετροϊκού θεραπευτικού σχήµατος (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1). Η απόδειξη του θεραπευτικού οφέλους από το Atripla βασίζεται κυρίως σε δεδοµένα 24 εβδοµάδων από µία κλινική µελέτη στην οποία ασθενείς µε σταθερή ιολογική καταστολή υπό συνδυασµένη αντιρετροϊκή αγωγή άλλαξαν σε Atripla (βλ. παράγραφο 5.1). εν υπάρχουν επί του παρόντος διαθέσιµα δεδοµένα από κλινικές µελέτες µε το Atripla σε πρωτοθεραπευόµενους ασθενείς ή σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε εντατική προηγούµενη θεραπεία. εν υπάρχουν διαθέσιµα δεδοµένα που να υποστηρίζουν το συνδυασµό του Atripla και άλλων αντιρετροϊκών ουσιών. 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Την έναρξη της θεραπείας πρέπει να αναλαµβάνει γιατρός µε εµπειρία στο χειρισµό της λοίµωξης από τον Ιό της Ανθρώπινης Ανοσοανεπάρκειας (HIV). οσολογία Ενήλικες: Η συνιστώµενη δόση Atripla είναι ένα δισκίο λαµβανόµενο από του στόµατος, µία φορά ηµερησίως. 2

3 Τρόπος χορήγησης Συνιστάται το Atripla να καταπίνεται ολόκληρο µε νερό. Συνιστάται το Atripla να λαµβάνεται µε άδειο στοµάχι δεδοµένου ότι η τροφή µπορεί να αυξήσει την έκθεση στο efavirenz και µπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της συχνότητας εµφάνισης ανεπιθύµητων ενεργειών (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8). Για να βελτιωθεί η ανεκτικότητα του efavirenz όσον αφορά στις ανεπιθύµητες ενέργειες στο νευρικό σύστηµα, συνιστάται η χορήγηση πριν την κατάκλιση (βλ. παράγραφο 4.8). Αναµένεται ότι η έκθεση στο tenofovir θα είναι κατά 35% περίπου χαµηλότερη µετά τη χορήγηση του Atripla µε άδειο στοµάχι σε σύγκριση µε το µεµονωµένο συστατικό tenofovir disoproxil fumarate όταν λαµβάνεται µαζί µε τροφή (βλ. παράγραφο 5.2). Σε ιολογικά κατεσταλµένους ασθενείς, η κλινική σηµασία αυτής της µείωσης µπορεί να αναµένεται ότι θα είναι περιορισµένη (βλ. παράγραφο 5.1). Αναµένονται περαιτέρω δεδοµένα σχετικά µε τα κλινικά αποτελέσµατα της µείωσης στην φαρµακοκινητική έκθεση. Παιδιά και έφηβοι: Το Atripla δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά κάτω των 18 ετών λόγω έλλειψης στοιχείων για την ασφάλεια και αποτελεσµατικότητα. Ηλικιωµένοι: Ο αριθµός των ηλικιωµένων ασθενών που έχει εκτιµηθεί σε κλινικές µελέτες των συστατικών του Atripla για να εξακριβωθεί αν ανταποκρίνονται διαφορετικά από τους νεότερους ασθενείς, είναι ανεπαρκής. Η συνταγογράφηση του Atripla σε ηλικιωµένους ασθενείς πρέπει να γίνεται µε προσοχή, λαµβάνοντας υπόψη τη µεγαλύτερη συχνότητα µειωµένης ηπατικής ή νεφρικής λειτουργίας στους συγκεκριµένους ασθενείς. Aναπροσαρµογή της δόσης: Εάν το Atripla συγχορηγείται µε ριφαµπικίνη, συνιστάται µια πρόσθετη ποσότητα efavirenz 200 mg ηµερησίως (800 mg σύνολο) (βλ. παράγραφο 4.5). Νεφρική ανεπάρκεια: Το Atripla δεν συνιστάται για ασθενείς µε µέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης (CrCl) < 50 ml/min). Σε ασθενείς µε µέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία απαιτείται αναπροσαρµογή του δοσολογικού µεσοδιαστήµατος του emtricitabine και tenofovir disoproxil fumarate, η οποία δεν µπορεί να επιτευχθεί µε το δισκίο συνδυασµού (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Ηπατική δυσλειτουργία: Η φαρµακοκινητική του Atripla δεν έχει µελετηθεί σε ασθενείς µε ηπατική δυσλειτουργία. Ασθενείς µε ήπια έως µέτρια ηπατική νόσο (Child-Pugh-Turcotte (CPT), Βαθµού A ή B) µπορούν να θεραπεύονται µε τη συνήθη συνιστώµενη δόση Atripla (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2). Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για ανεπιθύµητες ενέργειες, κυρίως για συµπτώµατα του νευρικού συστήµατος που σχετίζονται µε το efavirenz (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4). Αν σταµατήσει η χορήγηση του Atripla σε ασθενείς µε συνυπάρχουσα λοίµωξη από τον ιό HIV και από τον ιό HBV, οι ασθενείς αυτοί πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ένδειξη έξαρσης της ηπατίτιδας (βλ. παράγραφο 4.4). Είναι σηµαντικό το Atripla να λαµβάνεται σύµφωνα µε ένα τακτικό δοσολογικό πρόγραµµα ώστε να αποφεύγεται η παράλειψη δόσεων. Οι ασθενείς πρέπει να ενηµερώνονται ότι εάν ξεχάσουν να λάβουν το Atripla, πρέπει να λάβουν τη δόση που ξέχασαν αµέσως, εκτός εάν αποµένουν λιγότερο από 12 ώρες µέχρι τη δόση της επόµενης ηµέρας. Σε αυτήν την περίπτωση, οι ασθενείς πρέπει να ενηµερωθούν να µη λάβουν τη δόση που ξέχασαν και να λάβουν την επόµενη δόση τη συνηθισµένη ώρα. Όταν κρίνεται σκόπιµη η οριστική παύση της αγωγής µε κάποιο από τα συστατικά του Atripla ή όταν απαιτείται τροποποίηση των δόσεων, διατίθενται µεµονωµένα σκευάσµατα του efavirenz, της emtricitabine και του tenofovir disoproxil fumarate. Παρακαλώ, ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για τα φαρµακευτικά αυτά προϊόντα. 3

4 Σε περίπτωση που σταµατήσει η αγωγή µε το Atripla, πρέπει να λαµβάνεται υπόψη η µακρά ηµίσεια ζωή του efavirenz (βλ. παράγραφο 5.2) και η µακρά ενδοκυττάρια ηµίσεια ζωή του tenofovir και του emtricitabine. Λόγω των διακυµάνσεων αυτών των παραµέτρων µεταξύ των ασθενών και της ανησυχίας σχετικά µε την ανάπτυξη αντοχής, πρέπει να εξετάζονται οι κατευθυντήριες οδηγίες της θεραπείας του HIV, λαµβάνοντας επίσης υπόψη το λόγο για την οριστική παύση της θεραπείας. 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα. Το Atripla δεν πρέπει να χρησιµοποιείται σε ασθενείς µε σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (CPT Βαθµού Γ) (βλ. παράγραφο 5.2). Το Atripla δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα µε τερφεναδίνη, αστεµιζόλη, σιζαπρίδη, µιδαζολάµη, τριαζολάµη, πιµοζίδη, βεπριδίλη ή αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας (για παράδειγµα εργοταµίνη, διυδροεργοταµίνη, εργονοβίνη και µεθυλεργονοβίνη), διότι το efavirenz ανταγωνίζεται για το κυτόχρωµα P450 (CYP) 3A4 και αυτό µπορεί να έχει ως αποτέλεσµα την αναστολή του µεταβολισµού και την πιθανή πρόκληση σοβαρών ή/και απειλητικών για τη ζωή ανεπιθύµητων ενεργειών (για παράδειγµα καρδιακές αρρυθµίες, παρατεταµένη καταστολή ή αναπνευστική καταστολή) (βλ. παράγραφο 4.5). Φυτικά σκευάσµατα που περιέχουν St. John s wort (Hypericum perforatum) δεν πρέπει να χρησιµοποιούνται όταν λαµβάνεται το Atripla λόγω του κινδύνου µείωσης των συγκεντρώσεων στο πλάσµα και µειωµένης κλινικής αποτελεσµατικότητας του efavirenz (βλ. παράγραφο 4.5). Το efavirenz µειώνει σηµαντικά τις συγκεντρώσεις της βορικοναζόλης στο πλάσµα, ενώ η βορικοναζόλη αυξάνει σηµαντικά τις συγκεντρώσεις του efavirenz στο πλάσµα. εδοµένου ότι το Atripla είναι ένα προϊόν συνδυασµού σταθερής δόσης, η δόση του efavirenz δεν µπορεί να µεταβληθεί. Συνεπώς, η βορικοναζόλη και το Atripla δεν πρέπει να συγχορηγούνται (βλ. παράγραφο 4.5). 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Γενικά: ως σταθερός συνδυασµός, το Atripla δεν πρέπει να συγχορηγείται µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα που περιέχουν κάποια από τα ίδια δραστικά συστατικά, efavirenz, emtricitabine ή tenofovir disoproxil fumarate. Λόγω οµοιοτήτων µε την emtricitabine, το Atripla δεν πρέπει να συγχορηγείται µε άλλα ανάλογα κυτιδίνης, όπως η λαµιβουδίνη (βλ. παράγραφο 4.5). Γαλακτική οξέωση: Η γαλακτική οξέωση συνήθως συνοδεύεται από ηπατική στεάτωση και έχει αναφερθεί µε τη χρήση νουκλεοσιδικών αναλόγων. Τα πρώιµα συµπτώµατα (συµπτωµατική υπεργαλακταιµία) περιλαµβάνουν καλοήθη πεπτικά συµπτώµατα (ναυτία, έµετο και κοιλιακό άλγος), µη ειδική κακουχία, απώλεια όρεξης, απώλεια σωµατικού βάρους, συµπτώµατα από το αναπνευστικό (ταχεία ή/και βαθιά αναπνοή) ή νευρολογικά συµπτώµατα (συµπεριλαµβανοµένης της κινητικής αδυναµίας). Η γαλακτική οξέωση έχει υψηλή θνησιµότητα και µπορεί να συνοδεύεται από παγκρεατίτιδα, ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια. Η γαλακτική οξέωση γενικά εµφανίστηκε µετά από λίγους ή αρκετούς µήνες θεραπείας. Η θεραπεία µε νουκλεοσιδικά ανάλογα πρέπει να σταµατήσει σε περίπτωση εµφάνισης συµπτωµατικής υπεργαλακταιµίας και µεταβολικής/γαλακτικής οξέωσης, προοδευτικά εξελισσόµενης ηπατοµεγαλίας ή ταχείας αύξησης των επιπέδων των αµινοτρανσφερασών. Προσοχή πρέπει να επιδεικνύεται κατά τη χορήγηση νουκλεοσιδικών αναλόγων σε όλους τους ασθενείς (ειδικά παχύσαρκες γυναίκες) µε ηπατοµεγαλία, ηπατίτιδα ή άλλους γνωστούς παράγοντες κινδύνου για ηπατική νόσο και ηπατική στεάτωση (συµπεριλαµβανοµένων ορισµένων φαρµακευτικών προϊόντων και του αλκοόλ). Συνυπάρχουσα λοίµωξη από ηπατίτιδα C και θεραπεία µε α-ιντερφερόνη και ριµπαβιρίνη µπορεί να συνιστούν ειδική οµάδα κινδύνου. 4

5 Οι ασθενείς µε αυξηµένη επικινδυνότητα πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Ευκαιριακές λοιµώξεις: Ασθενείς οι οποίοι λαµβάνουν Atripla ή κάποια άλλη αντιρετροϊκή αγωγή µπορεί να εξακολουθήσουν να αναπτύσσουν ευκαιριακές λοιµώξεις και άλλες επιπλοκές της HIV λοίµωξης και συνεπώς πρέπει να παραµένουν υπό στενή ιατρική παρακολούθηση από γιατρούς µε εµπειρία στη θεραπεία ασθενών µε νόσους συσχετιζόµενες µε τον ιό HIV. Μετάδοση του HIV: Οι ασθενείς πρέπει να πληροφορούνται ότι δεν έχει αποδειχθεί ότι οι αντιρετροϊκές αγωγές, συµπεριλαµβανοµένου και του Atripla, αποτρέπουν τον κίνδυνο µετάδοσης του HIV σε άλλους µέσω σεξουαλικής επαφής ή αιµατογενούς µόλυνσης. Κατάλληλες προφυλάξεις πρέπει να εξακολουθούν να λαµβάνονται. Ηπατική νόσος: Η φαρµακοκινητική, η ασφάλεια και η αποτελεσµατικότητα του Atripla σε ασθενείς µε σηµαντικές υποκείµενες ηπατικές διαταραχές δεν έχουν αποδειχθεί (βλ. παράγραφο 5.2). To Atripla αντενδείκνυται στους ασθενείς µε σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.3). Επειδή το efavirenz µεταβολίζεται κυρίως από το σύστηµα του κυτοχρώµατος Ρ450 (CYP450), πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή κατά τη χορήγηση του Atripla σε ασθενείς µε ήπια έως µέτρια ηπατική νόσο. Αυτοί οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για ανεπιθύµητες ενέργειες από το efavirenz, κυρίως συµπτώµατα από το νευρικό σύστηµα. Πρέπει να πραγµατοποιούνται εργαστηριακές εξετάσεις για την εκτίµηση της ηπατικής νόσου σε τακτικά διαστήµατα (βλ. παράγραφο 4.2). Ασθενείς µε προυπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία συµπεριλαµβανοµένης της χρόνιας ενεργής ηπατίτιδας εµφανίζουν αυξηµένη συχνότητα ανωµαλιών της ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια συνδυασµένης αντιρετροϊκής αγωγής και θα πρέπει να παρακολουθούνται σύµφωνα µε την καθιερωµένη πρακτική. Εάν παρατηρηθεί επιδείνωση της ηπατικής νόσου ή επίµονες αυξήσεις των τρανσαµινασών στον ορό πάνω από 5 φορές του ανώτερου φυσιολογικού ορίου, το θεραπευτικό όφελος της συνέχισης της αγωγής µε Atripla πρέπει να αντισταθµίζεται κατά των πιθανών κινδύνων σηµαντικής ηπατικής τοξικότητας. Σε αυτούς τους ασθενείς, θα πρέπει να λαµβάνεται υπόψη η διακοπή ή η οριστική παύση της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8). Σε ασθενείς στους οποίους χορηγούνται και άλλα φαρµακευτικά προϊόντα σχετιζόµενα µε την ηπατική τοξικότητα, συνιστάται επίσης παρακολούθηση των ηπατικών ενζύµων. Ασθενείς µε συνυπάρχουσα λοίµωξη από τον ιό HIV και τον ιό της ηπατίτιδας Β (HBV) ή C (HCV): Ασθενείς µε χρόνια ηπατίτιδα Β ή C οι οποίοι λαµβάνουν συνδυασµένη αντιρετροϊκή αγωγή έχουν αυξηµένο κίνδυνο εµφάνισης σοβαρών και δυνητικά θανατηφόρων ηπατικών ανεπιθύµητων ενεργειών. Οι γιατροί πρέπει να ανατρέχουν στις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες της θεραπείας του HIV για τη βέλτιστη διαχείριση της HIV λοίµωξης σε ασθενείς µε συνυπάρχουσα λοίµωξη από HBV. Σε περίπτωση συγχορήγησης αντιρετροϊκής αγωγής για ηπατίτιδα Β ή C, παρακαλώ, ανατρέξτε επίσης στη σχετική µε τα φαρµακευτικά αυτά προϊόντα Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος. Η ασφάλεια και η αποτελεσµατικότητα του Atripla όσον αφορά τη θεραπεία της χρόνιας HBV λοίµωξης δεν έχουν µελετηθεί. Η emtricitabine και το tenofovir µεµονωµένα και σε συνδυασµό έχουν επιδείξει δράση κατά του ιού HBV σε φαρµακοδυναµικές µελέτες (βλ. παράγραφο 5.1). Η έως τώρα περιορισµένη κλινική εµπειρία υποδεικνύει ότι η emtricitabine και το tenofovir disoproxil fumarate εµφανίζουν δράση κατά του ιού HBV όταν χρησιµοποιούνται ως συνδυασµένη αντιρετροϊκή αγωγή για τον έλεγχο της HIV λοίµωξης. Εξάρσεις ηπατίτιδας µπορεί να εµφανιστούν σε ασθενείς µε συνυπάρχουσα λοίµωξη από τον ιό HIV και τον ιό HΒV µετά την οριστική παύση της αγωγής µε tenofovir disoproxil fumarate. Τέτοιες εξάρσεις έχουν παρατηρηθεί µετά την οριστική παύση της αγωγής µε emtricitabine σε ασθενείς µε λοίµωξη από τον ιό HBV χωρίς συνυπάρχουσα λοίµωξη από τον ιό HIV και έχουν ανιχνευθεί από τις αυξήσεις της αµινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) στον ορό επιπροσθέτως της επανεµφάνισης του HBV DNA. Σε κάποιους ασθενείς η επανεργοποίηση του 5

6 ιού HΒV συσχετίστηκε µε σοβαρότερη ηπατική νόσο, συµπεριλαµβανοµένης της µη αντιρρόπησης και της ηπατικής ανεπάρκειας. Ασθενείς µε συνυπάρχουσα λοίµωξη από τον ιό HIV και τον ιό HΒV πρέπει να παρακολουθούνται στενά µε κλινικό και εργαστηριακό επακόλουθο έλεγχο για τουλάχιστον τέσσερις µήνες µετά τη διακοπή της θεραπείας µε Atripla. εν υπάρχουν επαρκείς ενδείξεις ώστε να προσδιοριστεί αν η επανέναρξη της αγωγής µε tenofovir disoproxil fumarate ή emtricitabine µεταβάλλει την πορεία των εξάρσεων της ηπατίτιδας µετά τη θεραπεία. Ψυχιατρικά συµπτώµατα: Ψυχιατρικές ανεπιθύµητες ενέργειες έχουν αναφερθεί σε ασθενείς οι οποίοι λαµβάνουν efavirenz. Ασθενείς µε προηγούµενο ιστορικό ψυχιατρικών διαταραχών φαίνεται να έχουν µεγαλύτερο κίνδυνο για αυτές τις σοβαρές ψυχιατρικές ανεπιθύµητες ενέργειες. Ειδικότερα, η σοβαρή κατάθλιψη ήταν πιο κοινή σε αυτούς µε ιστορικό κατάθλιψης. Έχουν επίσης γίνει κάποιες αναφορές µετά την κυκλοφορία του φαρµάκου για σοβαρή κατάθλιψη, θάνατο από αυτοκτονία, παραλήρηµα και συµπεριφορά τύπου ψύχωσης. Στους ασθενείς πρέπει να δίνεται οδηγία έτσι ώστε, όταν εµφανίσουν συµπτώµατα όπως σοβαρή κατάθλιψη, ψύχωση ή τάση για αυτοκτονία να επικοινωνούν µε το γιατρό τους αµέσως ώστε αυτός να εκτιµήσει την πιθανότητα να συνδέονται τα συµπτώµατα αυτά µε τη χρήση του efavirenz και αν συµβαίνει αυτό, να ορίζει εάν ο κίνδυνος της συνεχιζόµενης αγωγής υπερισχύει του θεραπευτικού οφέλους (βλ. παράγραφο 4.8). Συµπτώµατα νευρικού συστήµατος: Συµπτώµατα που περιλαµβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται µόνο σε, ζάλη, αϋπνία, υπνηλία, µειωµένη ικανότητα για συγκέντρωση και µη φυσιολογικά όνειρα έχουν συχνά αναφερθεί ως ανεπιθύµητες ενέργειες σε ασθενείς που λάµβαναν efavirenz 600 mg ηµερησίως σε κλινικές µελέτες. Ζάλη παρατηρήθηκε επίσης σε κλινικές µελέτες µε emtricitabine και tenofovir disoproxil fumarate. Κεφαλαλγία αναφέρθηκε σε κλινικές µελέτες µε emtricitabine (βλ. παράγραφο 4.8). Τα συµπτώµατα του νευρικού συστήµατος που σχετίζονται µε το efavirenz συνήθως εµφανίζονται κατά τη διάρκεια της πρώτης ή των πρώτων δύο ηµερών της αγωγής και γενικά εξαφανίζονται µετά τις πρώτες δύο έως τέσσερις εβδοµάδες. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενηµερώνονται ότι αν αυτά τα κοινά συµπτώµατα εµφανιστούν, µπορούν να βελτιωθούν µε τη συνέχιση της αγωγής και δεν προϋποθέτουν την κατά συνέπεια έναρξη κάποιου από τα λιγότερο συχνά εµφανιζόµενα ψυχιατρικά συµπτώµατα. Eπιληπτικές κρίσεις: Σε ασθενείς που ελάµβαναν efavirenz παρατηρήθηκαν σπασµοί, γενικά επί της παρουσίας γνωστού ιατρικού ιστορικού επιληπτικών κρίσεων. Ασθενείς που λαµβάνουν ταυτόχρονα αντιεπιληπτικά φαρµακευτικά προϊόντα που µεταβολίζονται κυρίως στο ήπαρ όπως η φαινυτοΐνη, καρβαµαζεπίνη και η φαινοβαρβιτάλη, µπορεί να χρειάζονται περιοδικό έλεγχο των επιπέδων στο πλάσµα. Σε µία µελέτη αλληλεπίδρασης, οι συγκεντρώσεις της καρβαµαζεπίνης στο πλάσµα µειώθηκαν όταν η καρβαµαζεπίνη συγχορηγήθηκε µε efavirenz (βλ. παράγραφο 4.5). Aπαιτείται προσοχή για οποιοδήποτε ασθενή µε ιστορικό επιληπτικών κρίσεων. Νεφρική δυσλειτουργία: Το Atripla δεν συνιστάται για ασθενείς µε µέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς µε µέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία απαιτείται αναπροσαρµογή της δόσης του emtricitabine και tenofovir disoproxil fumarate, η οποία δεν µπορεί να επιτευχθεί µε το δισκίο συνδυασµού (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2). Η χρήση του Atripla πρέπει να αποφεύγεται µε συγχορήγηση ή πρόσφατη χρήση νεφροτοξικού φαρµακευτικού προϊόντος. Εάν η συγχορήγηση του Atripla και νεφροτοξικών ουσιών (π.χ. αµινογλυκοσίδες, αµφοτερικίνη B, φοσκαρνέτη, γκανσικλοβίρη, πενταµιδίνη, βανκοµυκίνη, cidofovir, ιντερλευκίνη-2) είναι αναπόφευκτη, η νεφρική λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται κάθε εβδοµάδα (βλ. παράγραφο 4.5). Νεφρική ανεπάρκεια, νεφρική δυσλειτουργία, αυξηµένη κρεατινίνη, υποφωσφαταιµία και κεντρική σωληναριοπάθεια (συµπεριλαµβανοµένου του συνδρόµου Fanconi), έχουν αναφερθεί στην κλινική πράξη µε τη χρήση του tenofovir disoproxil fumarate (βλ. παράγραφο 4.8). Συνιστάται ο υπολογισµός της κάθαρσης κρεατινίνης σε όλους τους ασθενείς πριν την έναρξη της αγωγής µε Atripla ως επίσης και η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας (κάθαρση κρεατινίνης και φωσφορικό ορού) κάθε τέσσερις εβδοµάδες κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους και στη συνέχεια κάθε τρεις µήνες. Στις περιπτώσεις ασθενών µε ιστορικό νεφρικής δυσλειτουργίας ή µε κίνδυνο νεφρικής δυσλειτουργίας πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόµενο συχνότερης παρακολούθησης της νεφρικής λειτουργίας. 6

7 Αν τα επίπεδα φωσφορικού ορού είναι < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ή η κάθαρση κρεατινίνης µειώνεται σε < 50 ml/min σε οποιοδήποτε ασθενή που λαµβάνει Atripla, η νεφρική λειτουργία πρέπει να επαναξιολογείται εντός µίας εβδοµάδας, συµπεριλαµβανοµένων και µετρήσεων των συγκεντρώσεων γλυκόζης αίµατος, καλίου αίµατος και γλυκόζης ούρων (βλ. παράγραφο 4.8, κεντρική σωληναριοπάθεια). Εφόσον το Atripla είναι συνδυασµένο προϊόν και το µεσοδιάστηµα δοσολογίας των µεµονωµένων συστατικών δεν µπορεί να αλλάξει, η θεραπεία µε Atripla πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς µε επιβεβαιωµένη κάθαρση κρεατινίνης < 50 ml/min ή µείωση του φωσφορικού ορού σε < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Όταν κρίνεται σκόπιµη η οριστική παύση της αγωγής µε κάποιο από τα συστατικά του Atripla ή όταν απαιτείται τροποποίηση των δόσεων, διατίθενται µεµονωµένα σκευάσµατα του efavirenz, της emtricitabine και του tenofovir disoproxil fumarate. ερµατικές αντιδράσεις: Έχει αναφερθεί ελαφρό έως µέτριο εξάνθηµα µε τα µεµονωµένα συστατικά του Atripla. Το εξάνθηµα που σχετίζεται µε το συστατικό efavirenz συνήθως υποχωρεί µε τη συνέχιση της θεραπευτικής αγωγής. Κατάλληλα αντιισταµινικά ή/και κορτικοστεροειδή µπορεί να βελτιώσουν την ανεκτικότητα και να επιταχύνουν την υποχώρηση του εξανθήµατος. Σοβαρής µορφής εξάνθηµα που συνοδεύεται από φυσαλίδες στο δέρµα, υγρή απολέπιση ή εξέλκωση έχει αναφερθεί σε λιγότερο από 1% των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε αγωγή µε efavirenz (βλ. παράγραφο 4.8). Η συχνότητα πολύµορφου ερυθήµατος ή συνδρόµου Stevens-Johnson ήταν περίπου 0,1%. Πρέπει να σταµατήσει η χορήγηση του Atripla σε ασθενείς που αναπτύσσουν σοβαρής µορφής εξάνθηµα συνοδευόµενο από φυσαλίδες, απολέπιση, συµµετοχή του βλεννογόνου ή πυρετό. Ασθενείς οι οποίοι σταµάτησαν τη θεραπεία µε άλλους µη νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης µεταγραφάσης λόγω εξανθήµατος ενδέχεται να διατρέχουν µεγαλύτερο κίνδυνο να εµφανίσουν εξάνθηµα κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε Atripla. Λιποδυστροφία και ανωµαλίες του µεταβολισµού: Η συνδυασµένη αντιρετροϊκή αγωγή έχει συσχετισθεί µε την ανακατανοµή του λίπους σώµατος (λιποδυστροφία) σε ασθενείς µε HIV. Τα µακροχρόνια αποτελέσµατα αυτών των ανεπιθύµητων ενεργειών είναι προς το παρόν άγνωστα. Η γνώση σχετικά µε το µηχανισµό δράσης δεν είναι πλήρης. Η σύνδεση µεταξύ σπλαχνικής λιποµάτωσης και αναστολέων πρωτεάσης (PI) και λιποατροφίας και νουκλεοσιδικών αναστολέων της ανάστροφης µεταγραφάσης (NRTIs), είναι υποθετική. Υψηλότερος κίνδυνος λιποδυστροφίας έχει συσχετισθεί µε ατοµικούς παράγοντες όπως η µεγαλύτερη ηλικία και µε παράγοντες που έχουν σχέση µε φάρµακα όπως η παρατεταµένη αντιρετροϊκή θεραπεία και συνοδές µεταβολικές διαταραχές. Η κλινική εξέταση πρέπει να περιλαµβάνει εκτίµηση των φυσικών σηµείων της ανακατανοµής λίπους. Προσοχή απαιτείται ως προς τη µέτρηση των λιπιδίων ορού και της γλυκόζης του αίµατος σε κατάσταση νηστείας. Οι διαταραχές των λιπιδίων θα πρέπει να αντιµετωπίζονται όπως αρµόζει κλινικά (βλ. παράγραφο 4.8). Η επίδραση της τροφής: Η χορήγηση του Atripla µε τροφή µπορεί να αυξήσει την έκθεση στο efavirenz (βλ. παράγραφο 5.2) και µπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της συχνότητας ανεπιθύµητων ενεργειών (βλ. παράγραφο 4.8). Συνιστάται το Atripla να λαµβάνεται µε άδειο στοµάχι κατά προτίµηση κατά την κατάκλιση. Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία: Έχει δειχθεί ότι τα νουκλεοσιδικά και νουκλεοτιδικά ανάλογα µπορεί να προκαλέσουν in vitro και in vivo µιτοχονδριακές βλάβες ποικίλου βαθµού. Έχει αναφερθεί µιτοχονδριακή δυσλειτουργία σε HIV αρνητικά βρέφη τα οποία είχαν εκτεθεί στη µήτρα ή/και µετά τη γέννηση σε νουκλεοσιδικά ανάλογα. Οι κύριες ανεπιθύµητες ενέργειες οι οποίες αναφέρθηκαν, είναι αιµατολογικές διαταραχές (αναιµία, ουδετεροπενία), µεταβολικές διαταραχές (υπεργαλακταιµία, υψηλά επίπεδα λιπάσης στο αίµα). Οι ενέργειες αυτές είναι συνήθως παροδικές. Έχουν αναφερθεί κάποιες νευρολογικές διαταραχές όψιµης έναρξης (υπερτονία, σπασµοί, µη φυσιολογική συµπεριφορά). εν είναι επί του παρόντος γνωστό, αν οι νευρολογικές διαταραχές είναι παροδικές ή µόνιµες. Οποιοδήποτε παιδί, ακόµη και αν είναι HIV αρνητικό, που εκτέθηκε στη µήτρα σε νουκλεοσιδικά και νουκλεοτιδικά ανάλογα, πρέπει να παρακολουθείται εργαστηριακά και να διερευνάται πλήρως για πιθανή µιτοχονδριακή δυσλειτουργία σε περίπτωση εµφάνισης συναφών σηµείων και συµπτωµάτων. Τα ευρήµατα αυτά δεν επηρεάζουν τις παρούσες εθνικές συστάσεις για τη χρήση αντιρετροϊκής αγωγής σε έγκυες γυναίκες, προκειµένου να προληφθεί η κάθετη µετάδοση του ιού HIV. 7

8 Σύνδροµο Επανενεργοποίησης του Ανοσοποιητικού Συστήµατος: Σε ασθενείς µε λοίµωξη HIV µε σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια ενδέχεται να εµφανιστεί, κατά την έναρξη της συνδυασµένης αντιρετροϊκής αγωγής (CART), µία φλεγµονώδης αντίδραση σε ασυµπτωµατικά ή υπολειµµατικά ευκαιριακά παθογόνα και να προκληθούν σοβαρές κλινικές καταστάσεις ή επιδείνωση των συµπτωµάτων. Τέτοιες αντιδράσεις έχουν τυπικά παρουσιαστεί εντός των πρώτων εβδοµάδων ή µηνών από την έναρξη της CART. Σχετικά παραδείγµατα είναι η αµφιβληστροειδίτιδα από κυτταροµεγαλοϊό, γενικευµένες ή/και εστιακές λοιµώξεις από µυκοβακτηρίδια και πνευµονία οφειλόµενη σε Pneumocystis jiroveci (παλαιότερα γνωστή ως Pneumocystis carinii). Θα πρέπει να εκτιµώνται οποιαδήποτε φλεγµονώδη συµπτώµατα και να ορίζεται θεραπεία, όταν απαιτείται. Οστεονέκρωση: Αναφέρθηκαν περιπτώσεις οστεονέκρωσης κυρίως σε ασθενείς µε προχωρηµένη λοίµωξη HIV ή/και µακράς διάρκειας έκθεση σε συνδυασµένη αντιρετροϊκή αγωγή (CART) αν και η αιτιολογία θεωρείται πολυπαραγοντική (συµπεριλαµβάνονται η χρήση κορτικοστεροειδών, η κατανάλωση αλκοόλ, η σοβαρή ανοσοκαταστολή, ο υψηλότερος δείκτης µάζας σώµατος). Οι ασθενείς θα πρέπει να ζητούν ιατρική συµβουλή εάν παρουσιάζουν ενοχλήσεις και άλγος στις αρθρώσεις, δυσκαµψία άρθρωσης ή δυσκολία στην κίνηση. Οστά: Σε ελεγχόµενη κλινική µελέτη διάρκειας 144 εβδοµάδων κατά την οποία συγκρίθηκαν το tenofovir disoproxil fumarate µε τη σταβουδίνη χορηγούµενα σε συνδυασµό µε λαµιβουδίνη και efavirenz σε πρωτοθεραπευόµενους µε αντιρετροϊκή αγωγή ασθενείς, παρατηρήθηκαν µικρές µειώσεις της οστικής πυκνότητας στο ισχίο και στη σπονδυλική στήλη και στις δύο οµάδες θεραπείας. Οι µειώσεις της οστικής πυκνότητας στη σπονδυλική στήλη και οι µεταβολές των βιοχηµικών δεικτών των οστών από την έναρξη της θεραπείας ήταν σηµαντικά µεγαλύτερες στην οµάδα θεραπείας µε το tenofovir disoproxil fumarate την 144 η εβδοµάδα. Οι µειώσεις της οστικής πυκνότητας στο ισχίο ήταν σηµαντικά µεγαλύτερες στην οµάδα αυτή µέχρι την 96 η εβδοµάδα. Εν τούτοις, δεν υπήρξε αυξηµένος κίνδυνος καταγµάτων ή ένδειξη για κλινικά συσχετιζόµενες οστικές διαταραχές καθ όλη την περίοδο των 144 εβδοµάδων. Επί υπόνοιας οστικών διαταραχών πρέπει να διενεργείται η κατάλληλη εξέταση. Άλλες αντιρετροϊκές ουσίες: εν υπάρχουν διαθέσιµα δεδοµένα σχετικά µε την ασφάλεια και αποτελεσµατικότητα του Atripla σε συνδυασµό µε άλλες αντιρετροϊκές ουσίες. ιδανοσίνη: Η συγχορήγηση Atripla και διδανοσίνης δεν συνιστάται, καθώς η έκθεση στη διδανοσίνη αυξάνεται σηµαντικά µετά από συγχορήγηση µε tenofovir disoproxil fumarate (βλ. παράγραφο 4.5). Ασθενείς µε λοίµωξη από στελέχη HIV-1 που περιλαµβάνουν µεταλλάξεις: Το Atripla πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς µε λοίµωξη από στελέχη HIV-1 που περιλαµβάνουν την K65R, M184V/I ή K103N µετάλλαξη (βλ. παραγράφους 4.1 και 5.1). Έκδοχα: Το φαρµακευτικό αυτό προϊόν περιέχει 1 mmol (23,6 mg) νατρίου ανά δόση, το οποίο πρέπει να λαµβάνεται υπόψη από ασθενείς σε δίαιτα ελεγχόµενου νατρίου. 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης εν έχουν διεξαχθεί µελέτες αλληλεπιδράσεων φαρµάκων µε χρήση Atripla. Εφόσον το Atripla περιέχει efavirenz, emtricitabine και tenofovir disoproxil fumarate, οποιεσδήποτε αλληλεπιδράσεις έχουν αναγνωριστεί µεµονωµένα µε αυτές τις ουσίες ενδέχεται να εµφανιστούν και µε το Atripla. Μελέτες αλληλεπιδράσεων µε αυτές τις ουσίες έχουν πραγµατοποιηθεί µόνο σε ενήλικες. Ως σταθερός συνδυασµός, το Atripla δεν πρέπει να συγχορηγείται µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα που περιέχουν κάποιο από τα συστατικά, efavirenz, emtricitabine ή tenofovir disoproxil ως fumarate. Λόγω οµοιοτήτων µε το emtricitabine, το Atripla δεν πρέπει να συγχορηγείται µε άλλα ανάλογα κυτιδίνης, όπως η λαµιβουδίνη. Το efavirenz είναι επαγωγέας του CYP3A4 και αναστολέας κάποιων CYP450 ισοενζύµων, συµπεριλαµβανοµένου του CYP3Α4 (βλ. παράγραφο 5.2). Άλλες ουσίες που είναι υποστρώµατα του CYP3A4 µπορεί να έχουν µειωµένες συγκεντρώσεις στο πλάσµα, όταν συγχορηγούνται µαζί µε 8

9 efavirenz. Η έκθεση στο efavirenz µπορεί επίσης να µεταβληθεί όταν χορηγείται µε φαρµακευτικά προϊόντα ή τροφές (για παράδειγµα χυµός γκρεϊπ-φρουτ) τα οποία επιδρούν στη δραστηριότητα του CYP3A4. In vitro και κλινικές µελέτες φαρµακοκινητικής αλληλεπίδρασης έδειξαν ότι το ενδεχόµενο των µέσω του CYP450 αλληλεπιδράσεων που εµπλέκουν την emtricitabine και το tenofovir disoproxil fumarate µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα, είναι χαµηλό. Αντενδείξεις συγχορήγησης Το Atripla δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα µε τερφεναδίνη, αστεµιζόλη, σιζαπρίδη, µιδαζολάµη, τριαζολάµη, πιµοζίδη, βεπριδίλη ή αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας (για παράδειγµα εργοταµίνη, διυδροεργοταµίνη, εργονοβίνη και µεθυλεργονοβίνη), καθώς η αναστολή του µεταβολισµού τους µπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές, απειλητικές για τη ζωή ανεπιθύµητες ενέργειες (βλ. παράγραφο 4.3). Βορικοναζόλη: Η συγχορήγηση σταθερών δόσεων efavirenz και βορικοναζόλης αντενδείκνυται. εδοµένου ότι το Atripla είναι ένα προϊόν συνδυασµού σταθερής δόσης, η δόση του efavirenz δεν µπορεί να µεταβληθεί. Συνεπώς, η βορικοναζόλη και το Atripla δεν πρέπει να συγχορηγούνται (βλ. παράγραφο 4.3 και Πίνακα 1). St. John s wort (Hypericum perforatum): Η συγχορήγηση Atripla και St. John s wort ή φυτικών σκευασµάτων που περιέχουν St. John s wort αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3). Μη συνιστώµενη συγχορήγηση Atazanavir/ritonavir: Είναι ανεπαρκή τα διαθέσιµα δεδοµένα ώστε να είναι δυνατή µια σύσταση δοσολογίας για atazanavir/ritonavir σε συνδυασµό µε το Atripla. Συνεπώς, η συγχορήγηση atazanavir/ritonavir και Atripla δεν συνιστάται (βλ. Πίνακα 1). ιδανοσίνη: Η συγχορήγηση Atripla και διδανοσίνης δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4 και Πίνακα 1). Φαρµακευτικά προϊόντα που αποµακρύνονται µέσω των νεφρών: Εφόσον το emtricitabine και το tenofovir αποµακρύνονται κυρίως µέσω των νεφρών, η συγχορήγηση του Atripla µε φαρµακευτικά προϊόντα τα οποία µειώνουν τη νεφρική λειτουργία ή ανταγωνίζονται ως προς την ενεργή σωληναριακή απέκκριση (π.χ. cidofovir) ενδέχεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις στον ορό του emtricitabine, tenofovir ή/και συγχορηγούµενων φαρµακευτικών προϊόντων. Η χρήση του Atripla θα πρέπει να αποφεύγεται µε συγχορήγηση ή πρόσφατη χρήση νεφροτοξικού φαρµακευτικού προϊόντος. Ορισµένα παραδείγµατα συµπεριλαµβάνουν, αλλά χωρίς να περιορίζονται σε αυτά, αµινογλυκοσίδες, αµφοτερικίνη Β, φοσκαρνέτη, γκανσικλοβίρη, πενταµιδίνη, βανκοµυκίνη, cidofovir ή ιντερλευκίνη-2 (βλ. παράγραφο 4.4). Άλλες αλληλεπιδράσεις Οι αλληλεπιδράσεις µεταξύ των συστατικών του Atripla και αναστολέων πρωτεασών, αντιρετροϊκών ουσιών διαφορετικών από αναστολείς πρωτεασών και άλλων µη αντιρετροϊκών φαρµακευτικών προϊόντων παρατίθενται στον Πίνακα 1 παρακάτω (η αύξηση υποδεικνύεται ως, η µείωση ως, καµία µεταβολή ως, δύο φορές ηµερησίως ως «b.i.d.», µία φορά ηµερησίως ως «q.d.» και µία φορά κάθε 8 ώρες ως «q8h»). Εάν είναι διαθέσιµα, τα διαστήµατα εµπιστοσύνης 90% δίνονται σε παρενθέσεις. 9

10 Πίνακας 1: Αλληλεπιδράσεις µεταξύ των µεµονωµένων συστατικών του Atripla και άλλων φαρµακευτικών προϊόντων Φαρµακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή (δόση σε mg) ΑΝΤΙ-ΛΟΙΜΩ Η Αντιρετροϊκά Αναστολείς πρωτεασών Amprenavir/Efavirenz (1.200 b.i.d./600 q.d.) Amprenavir/Emtricitabine Amprenavir/Tenofovir disoproxil fumarate Atazanavir/Ritonavir/Tenofovir disoproxil fumarate (300 q.d./100 q.d./300 q.d.) Atazanavir/Ritonavir/Efavirenz Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabine Επιδράσεις στα επίπεδα φαρµάκου Μέση ποσοστιαία µεταβολή στις τιµές AUC, C max, C min µε 90% διαστήµατα εµπιστοσύνης, εφόσον είναι διαθέσιµα (µηχανισµός) Amprenavir: AUC: ~ 40% C max : ~ 40% C min : ~ 40% (επαγωγή του CYP3A4, η δράση του efavirenz αντισταθµίζεται από την ενισχυτική φαρµακοκινητική δράση του ritonavir) Για τη συγχορήγηση του efavirenz µε χαµηλές δόσεις ritonavir σε συνδυασµό µε ένα αναστολέα πρωτεασών, βλέπε παράγραφο σχετικά µε το ritonavir παρακάτω. Atazanavir: AUC: 25% ( 42 έως 3) C max : 28% ( 50 έως 5) C min : 26% ( 46 έως 10) Η συγχορήγηση atazanavir/ritonavir µε tenofovir οδήγησε σε αυξηµένη έκθεση στο tenofovir. Υψηλότερες συγκεντρώσεις tenofovir θα µπορούσαν να προκαλέσουν ανεπιθύµητες ενέργειες που σχετίζονται µε το tenofovir, συµπεριλαµβανοµένων νεφρικών διαταραχών. Η συγχορήγηση του efavirenz µε atazanavir σε συνδυασµό µε χαµηλές δόσεις ritonavir οδήγησε σε σηµαντικές µειώσεις της έκθεσης στο atazanavir λόγω της επαγωγής του CYP3A4, απαιτώντας αναπροσαρµογή της δοσολογίας του atazanavir (ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για το φαρµακευτικό προϊόν που περιέχει atazanavir). Η συγχορήγηση του efavirenz και του atazanavir σε συνδυασµό µε ritonavir µπορεί να οδηγήσει σε αυξήσεις της έκθεσης στο efavirenz που µπορεί να επιδεινώσει το προφίλ της ανεκτικότητας του efavirenz. Σύσταση σχετικά µε τη συγχορήγηση µε Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, tenofovir disoproxil fumarate 300 mg) Η συγχορήγηση amprenavir/ritonavir και Atripla δεν συνιστάται. Η συγχορήγηση atazanavir/ritonavir και Atripla δεν συνιστάται. 10

11 Indinavir/Efavirenz (800 q8h/200 q.d.) Indinavir/Efavirenz (1.000 q8h/600 q.d.) Indinavir/Emtricitabine (800 q8h/200 q.d.) Indinavir/Tenofovir disoproxil fumarate (800 q8h/300 q.d.) Lopinavir/Ritonavir/Tenofovir disoproxil fumarate (400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.) Efavirenz: AUC: C max : C min : Indinavir: Πρωινή AUC: 33%* ( 26 έως 39) Απογευµατινή AUC: 37%* ( 26 έως 46) Βραδινή AUC: 46%* ( 37 έως 54) Πρωινή C max : * Απογευµατινή C max : * Βραδινή C max : 29%* ( 11 έως 43) Πρωινή C min : 39%* ( 24 έως 51) Απογευµατινή C min : 52%* ( 47 έως 57) Βραδινή C min : 57%* ( 50 έως 63) * όταν συγκρίνεται µε indinavir 800 q8h µόνο (επαγωγή του CYP3A4) Για τη συγχορήγηση του efavirenz µε χαµηλές δόσεις ritonavir σε συνδυασµό µε ένα αναστολέα πρωτεασών, βλέπε παράγραφο σχετικά µε το ritonavir παρακάτω. Indinavir: AUC: C max : Emtricitabine: AUC: C max : Indinavir: AUC: C max : Tenofovir: AUC: C max : Lopinavir/Ritonavir: AUC: C max : C min : Tenofovir: AUC: 32% ( 25 έως 38) C max : C min : 51% ( 37 έως 66) Υψηλότερες συγκεντρώσεις tenofovir είναι δυνατόν να προκαλέσουν ανεπιθύµητες ενέργειες σχετιζόµενες µε το tenofovir, συµπεριλαµβανοµένων νεφρικών διαταραχών. Είναι ανεπαρκή τα διαθέσιµα δεδοµένα ώστε να είναι δυνατή µια σύσταση δοσολογίας για το indinavir όταν συγχορηγείται µε το Atripla. Eνώ η κλινική σηµασία της µείωσης των συγκεντρώσεων του indinavir δεν έχει καθορισθεί, το µέγεθος της φαρµακοκινητικής αλληλεπίδρασης που έχει παρατηρηθεί θα πρέπει να λαµβάνεται υπόψη όταν επιλέγεται ένα θεραπευτικό σχήµα που περιέχει και τα δύο: efavirenz, ένα συστατικό του Atripla, και indinavir. Είναι ανεπαρκή τα διαθέσιµα δεδοµένα ώστε να είναι δυνατή µια σύσταση δοσολογίας για τα lopinavir/ritonavir όταν συγχορηγούνται µε το Atripla. Η συγχορήγηση lopinavir/ritonavir και Atripla δεν συνιστάται. 11

12 Lopinavir/Ritonavir/Efavirenz Η συγχορήγηση lopinavir/ritonavir µε efavirenz οδήγησε σε σηµαντική µείωση της έκθεσης στο lopinavir, απαιτώντας αναπροσαρµογή της δοσολογίας του lopinavir/ritonavir. Όταν συγχορηγούνται µε το efavirenz και δύο NRTIs, 533/133 mg lopinavir/ritonavir (µαλακά καψάκια) δύο φορές ηµερησίως παρατηρήθηκαν παρόµοιες συγκεντρώσεις του lopinavir στο πλάσµα σε σύγκριση µε το lopinavir/ritonavir (µαλακά καψάκια) 400/100 mg δύο φορές ηµερησίως χωρίς το efavirenz (ιστορικά δεδοµένα). Ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για τα δισκία lopinavir/ritonavir για τα φαρµακοκινητικά δεδοµένα, όταν αυτό το σκεύασµα χορηγείται µε efavirenz. Για τη συγχορήγηση του efavirenz µε χαµηλές δόσεις ritonavir σε συνδυασµό µε ένα αναστολέα πρωτεασών, βλέπε παράγραφο σχετικά µε το ritonavir παρακάτω. Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabine Ritonavir/Efavirenz (500 b.i.d./600 q.d.) Ritonavir/Emtricitabine (600 b.i.d./600 q.d.) Ritonavir/Tenofovir disoproxil fumarate (600 b.i.d./600 q.d.) Saquinavir/Efavirenz (1.200 µαλακά καψάκια q8h/600 q.d.) Ritonavir: Πρωινή AUC: 18% ( 6 έως 33) Βραδινή AUC: Πρωινή C max : 24% ( 12 έως 38) Βραδινή C max : Πρωινή C min : 42% ( 9 έως 86) Βραδινή C min : 24% ( 3 έως 50) Efavirenz: AUC: 21% ( 10 έως 34) C max : 14% ( 4 έως 26) C min : 25% ( 7 έως 46) (αναστολή του οξειδωτικού µεταβολισµού που διενεργείται µέσω του CYP) Όταν το efavirenz χορηγήθηκε µε ritonavir 500 mg ή 600 mg δύο φορές ηµερησίως, ο συνδυασµός δεν ήταν καλά ανεκτός (για παράδειγµα εµφανίσθηκαν ζάλη, ναυτία, παραισθησία και αυξηµένα ηπατικά ένζυµα). εν είναι διαθέσιµα επαρκή δεδοµένα σχετικά µε την ανεκτικότητα του efavirenz µε χαµηλές δόσεις ritonavir (100 mg µία ή δύο φορές ηµερησίως). Saquinavir: AUC: 62% ( 45 έως 74) C max : 50% ( 28 έως 66) C min : 56% ( 16 έως 77) (µείωση στις συγκεντρώσεις του saquinavir: επαγωγή του CYP3A4) Efavirenz: AUC: 12% ( 4 έως 19) C max : 13% ( 5 έως 20) C min : 14% ( 2 έως 24) Η συγχορήγηση ritonavir σε δόσεις των 600 mg και Atripla δεν συνιστάται. Όταν χορηγείται το Atripla σε ένα θεραπευτικό σχήµα που περιλαµβάνει χαµηλές δόσεις ritonavir, πρέπει να ληφθεί υπόψη η πιθανότητα αύξησης της συχνότητας ανεπιθύµητων ενεργειών που σχετίζονται µε το efavirenz, λόγω πιθανής φαρµακοδυναµικής αλληλεπίδρασης. ε συνιστάται η χρήση του Atripla σε συνδυασµό µε το saquinavir ως µοναδικού αναστολέα πρωτεασών. 12

13 Saquinavir/Tenofovir disoproxil fumarate (1.000 q.d./300 q.d.) Saquinavir/Emtricitabine Saquinavir/Ritonavir/Efavirenz NRTIs και NNRTIs NRTIs/Efavirenz NNRTIs/Efavirenz ιδανοσίνη/tenofovir disoproxil fumarate ιδανοσίνη/efavirenz ιδανοσίνη/emtricitabine Saquinavir: AUC: C max : Tenofovir: AUC: C max : Η συγχορήγηση tenofovir disoproxil fumarate µε saquinavir ενισχυµένο µε ritonavir επίσης δεν κατέληξε σε φαρµακοκινητική αλληλεπίδραση. εν υπάρχουν διαθέσιµα δεδοµένα σχετικά µε τις πιθανές αλληλεπιδράσεις του efavirenz σε συνδυασµό µε το saquinavir και ritonavir. Για τη συγχορήγηση του efavirenz µε χαµηλές δόσεις ritonavir σε συνδυασµό µε ένα αναστολέα πρωτεασών, βλέπε παράγραφο σχετικά µε το ritonavir παραπάνω. εν έχουν διεξαχθεί ειδικές µελέτες αλληλεπίδρασης µε το efavirenz και NRTIs διαφορετικούς από τη λαµιβουδίνη (βλ. παράγραφο 4.4), τη ζιδοβουδίνη και το tenofovir disoproxil fumarate. εν αναµένονται κλινικά σηµαντικές αλληλεπιδράσεις, καθώς οι NRTIs µεταβολίζονται µέσω διαφορετικής οδού από το efavirenz και είναι απίθανο να συναγωνίζονται για τα ίδια µεταβολικά ένζυµα και οδούς αποµάκρυνσης. Είναι άγνωστο το ενδεχόµενο για φαρµακοκινητικές ή φαρµακοδυναµικές αλληλεπιδράσεις. Η συγχορήγηση tenofovir disoproxil fumarate και διδανοσίνης οδηγεί σε κατά 40-60% αυξηµένη συστηµατική έκθεση στη διδανοσίνη, που µπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανεπιθύµητων ενεργειών συσχετιζόµενων µε τη διδανοσίνη. Έχουν αναφερθεί σπάνια περιστατικά παγκρεατίτιδας και γαλακτικής οξέωσης, ενίοτε θανατηφόρα. Η συγχορήγηση του tenofovir disoproxil fumarate και διδανοσίνης σε δόση 400 mg ηµερησίως συσχετίστηκε µε σηµαντική µείωση του αριθµού κυττάρων CD4, πιθανώς λόγω ενδοκυττάριας αλληλεπίδρασης εξ αιτίας της οποίας αυξήθηκε η φωσφορυλιωµένη (δηλ. η δραστική) διδανοσίνη. Μειωµένη δόση (250 mg) διδανοσίνης συγχορηγούµενη µε αγωγή tenofovir disoproxil fumarate συσχετίστηκε µε αναφορές υψηλού ποσοστού ιολογικής αποτυχίας µε τους διάφορους συνδυασµούς που δοκιµάστηκαν. Είναι ανεπαρκή τα διαθέσιµα δεδοµένα ώστε να είναι δυνατή µια σύσταση δοσολογίας για τα saquinavir/ritonavir όταν συγχορηγούνται µε το Atripla. Η συγχορήγηση saquinavir/ritonavir και Atripla δεν συνιστάται. εδοµένου ότι η χρήση δύο NNRTIs αποδείχθηκε µη επωφελής όσον αφορά την αποτελεσµατικότητα και ασφάλεια, η συγχορήγηση του Atripla και ενός άλλου NNRTI δεν συνιστάται. Η συγχορήγηση Atripla και διδανοσίνης δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4). 13

14 Αντιβιοτικά Κλαριθροµυκίνη/Efavirenz (500 b.i.d./400 q.d.) Κλαριθροµυκίνη/Emtricitabine Κλαριθροµυκίνη/Tenofovir disoproxil fumarate Αντιµυκοβακτηριακά Ριφαµπουτίνη/Efavirenz (300 q.d./600 q.d.) Ριφαµπουτίνη/Emtricitabine Ριφαµπουτίνη/Tenofovir disoproxil fumarate Ριφαµπικίνη/Efavirenz (600 q.d./600 q.d.) Ριφαµπικίνη/Tenofovir disoproxil fumarate (600 q.d./300 q.d.) Ριφαµπικίνη/Emtricitabine Αντιµυκητιασικά Ιτρακοναζόλη/Efavirenz (200 b.i.d./600 q.d.) Ιτρακοναζόλη/Emtricitabine Ιτρακοναζόλη/Tenofovir disoproxil fumarate Κλαριθροµυκίνη: AUC: 39% ( 30 έως 46) C max : 26% ( 15 έως 35) 14-υδροξυµεταβολίτης κλαριθροµυκίνης: AUC: 34% ( 18 έως 53) C max : 49% ( 32 έως 69) Efavirenz: AUC: C max : 11% ( 3 έως 19) (επαγωγή του CYP3A4) Εξάνθηµα παρουσιάστηκε στο 46% των εθελοντών που δεν είχαν λοίµωξη και ελάµβαναν efavirenz και κλαριθροµυκίνη. Ριφαµπουτίνη: AUC: 38% ( 28 έως 47) C max : 32% ( 15 έως 46) C min : 45% ( 31 έως 56) Efavirenz: AUC: C max : C min : 12% ( 24 έως 1) (επαγωγή του CYP3A4) Efavirenz: AUC: 26% ( 15 έως 36) C max : 20% ( 11 έως 28) C min : 32% ( 15 έως 46) (επαγωγή των CYP3A4 και CYP2B6) Ριφαµπικίνη: AUC: C max : Tenofovir: AUC: C max : Ιτρακοναζόλη: AUC: 39% ( 21 έως 53) C max : 37% ( 20 έως 51) C min : 44% ( 27 έως 58) (µείωση στις συγκεντρώσεις της ιτρακοναζόλης: επαγωγή του CYP3A4) Υδροξυϊτρακοναζόλη: AUC: 37% ( 14 έως 55) C max : 35% ( 12 έως 52) C min : 43% ( 18 έως 60) Efavirenz: AUC: C max : C min : Η κλινική σηµασία αυτών των µεταβολών στα επίπεδα της κλαριθροµυκίνης στο πλάσµα δεν είναι γνωστή. Θα πρέπει να εξετασθεί η χρήση εναλλακτικών έναντι της κλαριθροµυκίνης (π.χ. αζιθροµυκίνη) φαρµάκων. Άλλα αντιβιοτικά µακρολιδίων, όπως η ερυθροµυκίνη, δεν έχουν µελετηθεί σε συνδυασµό µε το Atripla. Η ηµερήσια δόση της ριφαµπουτίνης θα πρέπει να αυξάνεται κατά 50% όταν συγχορηγείται µε το Atripla. Εξετάστε την περίπτωση διπλασιασµού της δόσης της ριφαµπουτίνης σε θεραπευτικά σχήµατα στα οποία η ριφαµπουτίνη χορηγείται 2 ή 3 φορές την εβδοµάδα σε συνδυασµό µε το Atripla. Συνιστάται µια πρόσθετη ποσότητα efavirenz 200 mg ηµερησίως (800 mg σύνολο) όταν η ριφαµπικίνη συγχορηγείται µε το Atripla. εν συνιστάται αναπροσαρµογή της δόσης ριφαµπικίνης όταν συγχορηγείται µε το Atripla. εν µπορεί να γίνει δοσολογική σύσταση για τη χρήση του Atripla σε συνδυασµό µε ιτρακοναζόλη. Πρέπει να ληφθεί υπόψη εναλλακτική αντιµυκητιασική θεραπεία. 14

15 Βορικοναζόλη/Efavirenz (200 b.i.d./400 q.d.) Βορικοναζόλη/Emtricitabine Βορικοναζόλη/Tenofovir disoproxil fumarate ΑΝΤΙΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑ Καρβαµαζεπίνη/Efavirenz (400 q.d./600 q.d.) Καρβαµαζεπίνη/Emtricitabine Καρβαµαζεπίνη/Tenofovir disoproxil fumarate Φαινυτοΐνη, Φαινοβαρβιτάλη και άλλα αντιεπιληπτικά που είναι υποστρώµατα των ισοενζύµων CYP450 Vigabatrin/Efavirenz Gabapentin/Efavirenz Βορικοναζόλη: AUC: 77% C max : 61% Efavirenz: AUC: 44% C max : 38% (ανταγωνιστική αναστολή του οξειδωτικού µεταβολισµού) Η συγχορήγηση σταθερών δόσεων efavirenz και βορικοναζόλης αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3). Καρβαµαζεπίνη: AUC: 27% ( 20 έως 33) C max : 20% ( 15 έως 24) C min : 35% ( 24 έως 44) Efavirenz: AUC: 36% ( 32 έως 40) C max : 21% ( 15 έως 26) C min : 47% ( 41 έως 53) (µείωση στις συγκεντρώσεις της καρβαµαζεπίνης: επαγωγή του CYP3A4, µείωση στις συγκεντρώσεις του efavirenz: επαγωγή των CYP3A4 και CYP2B6) Η συγχορήγηση µεγάλων δόσεων είτε efavirenz ή καρβαµαζεπίνης, δεν έχει µελετηθεί. Η αλληλεπίδραση δεν έχει µελετηθεί για το efavirenz, το emtricitabine ή το tenofovir disoproxil fumarate. Υπάρχει πιθανότητα µείωσης ή αύξησης της συγκέντρωσης στο πλάσµα της φαινυτοΐνης, της φαινοβαρβιτάλης και άλλων αντιεπιληπτικών που είναι υποστρώµατα των ισοενζύµων CYP450 µε το efavirenz. εν αναµένονται κλινικά σηµαντικές αλληλεπιδράσεις καθώς το vigabatrin και το gabapentin απoµακρύνονται αµετάβλητα αποκλειστικά στα ούρα και είναι απίθανο να συναγωνίζονται για τα ίδια µεταβολικά ένζυµα και οδούς αποµάκρυνσης όπως το efavirenz. εδοµένου ότι το Atripla είναι ένα προϊόν συνδυασµού σταθερής δόσης, η δόση του efavirenz δεν µπορεί να µεταβληθεί. Συνεπώς, η βορικοναζόλη και το Atripla δεν πρέπει να συγχορηγούνται. εν µπορεί να γίνει δοσολογική σύσταση για τη χρήση του Atripla µε καρβαµαζεπίνη. Πρέπει να ληφθεί υπόψη ένα εναλλακτικό αντιεπιληπτικό. Οι συγκεντρώσεις της καρβαµαζεπίνης στο πλάσµα πρέπει να παρακολουθούνται περιοδικά. Όταν το Atripla συγχορηγείται µε ένα αντιεπιληπτικό που είναι υπόστρωµα των ισοενζύµων CYP450, πρέπει να διεξάγεται περιοδική παρακολούθηση των επιπέδων των αντιεπιληπτικών. Το Atripla και το vigabatrin ή το gabapentin µπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς αναπροσαρµογή της δόσης. Vigabatrin/Emtricitabine Gabapentin/Emtricitabine Vigabatrin/Tenofovir disoproxil fumarate Gabapentin/Tenofovir disoproxil fumarate ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑ Επιλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRIs) 15

16 Sertraline/Efavirenz (50 q.d./600 q.d.) Sertraline/Emtricitabine Sertraline/Tenofovir disoproxil fumarate Paroxetine/Efavirenz (20 q.d./600 q.d.) Paroxetine/Emtricitabine Paroxetine/Tenofovir disoproxil fumarate Fluoxetine/Efavirenz Fluoxetine/Emtricitabine Fluoxetine/Tenofovir disoproxil fumarate ΚΑΡ ΙΑΓΓΕΙΑΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Ανταγωνιστές των διαύλων ασβεστίου ιλτιαζέµη/efavirenz (240 q.d./600 q.d.) ιλτιαζέµη/emtricitabine ιλτιαζέµη/tenofovir disoproxil fumarate Βεραπαµίλη, Φελοδιπίνη, Νιφεδιπίνη και Νικαρδιπίνη Sertraline: AUC: 39% ( 27 έως 50) C max : 29% ( 15 έως 40) C min : 46% ( 31 έως 58) Efavirenz: AUC: C max : 11% ( 6 έως 16) C min : (επαγωγή του CYP3A4) Paroxetine: AUC: C max : C min : Efavirenz: AUC: C max : C min : εδοµένου ότι το fluoxetine έχει παρόµοιο µεταβολικό προφίλ µε το paroxetine, π.χ. ισχυρή ανασταλτική επίδραση στο CYP2D6, αναµένεται παρόµοια έλλειψη αλληλεπίδρασης και για το fluoxetine. ιλτιαζέµη: AUC: 69% ( 55 έως 79) C max : 60% ( 50 έως 68) C min : 63% ( 44 έως 75) εσακετυλ-διλτιαζέµη: AUC: 75% ( 59 έως 84) C max : 64% ( 57 έως 69) C min : 62% ( 44 έως 75) N-µονοδεσµεθυλ-διλτιαζέµη: AUC: 37% ( 17 έως 52) C max : 28% ( 7 έως 44) C min : 37% ( 17 έως 52) Efavirenz: AUC: 11% ( 5 έως 18) C max : 16% ( 6 έως 26) C min : 13% ( 1 έως 26) (επαγωγή του CYP3A4) Η αύξηση στις φαρµακοκινητικές παραµέτρους του efavirenz δεν θεωρείται κλινικά σηµαντική. Η αλληλεπίδραση δεν έχει µελετηθεί για το efavirenz, το emtricitabine ή το tenofovir disoproxil fumarate. Όταν το efavirenz συγχορηγείται µε έναν ανταγωνιστή των διαύλων ασβεστίου που είναι υπόστρωµα του Όταν συγχορηγείται µε το Atripla, οι αυξήσεις της δόσης του sertraline θα πρέπει να καθοδηγούνται από την κλινική ανταπόκριση. Το Atripla και το paroxetine µπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς αναπροσαρµογή της δόσης. Το Atripla και το fluoxetine µπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς αναπροσαρµογή της δόσης. Οι αναπροσαρµογές της δόσης της διλτιαζέµης όταν συγχορηγείται µε το Atripla, πρέπει να γίνονται σύµφωνα µε την κλινική ανταπόκριση (ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της διλτιαζέµης). Οι αναπροσαρµογές της δόσης των ανταγωνιστών των διαύλων ασβεστίου όταν συγχορηγούνται µε το Atripla, πρέπει να γίνονται 16

17 ενζύµου CYP3A4, υπάρχει πιθανότητα µείωσης της συγκέντρωσης των ανταγωνιστών των διαύλων ασβεστίου στο πλάσµα. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ ΓΙΑ ΜΕΙΩΣΗ ΤΩΝ ΛΙΠΙ ΙΩΝ Αναστολείς της αναγωγάσης HMG Co-A Ατορβαστατίνη/Efavirenz Ατορβαστατίνη: (10 q.d./600 q.d.) AUC: 43% ( 34 έως 50) C max : 12% ( 1 έως 26) 2-υδροξυ-ατορβαστατίνη: AUC: 35% ( 13 έως 40) C max : 13% ( 0 έως 23) 4-υδροξυ-ατορβαστατίνη: AUC: 4% ( 0 έως 31) C max : 47% ( 9 έως 51) Ολικοί δραστικοί αναστολείς της αναγωγάσης HMG Co-A: AUC: 34% ( 21 έως 41) C max : 20% ( 2 έως 26) Ατορβαστατίνη/Emtricitabine Ατορβαστατίνη/Tenofovir disoproxil fumarate Πραβαστατίνη/Efavirenz (40 q.d./600 q.d.) Πραβαστατίνη/Emtricitabine Πραβαστατίνη/Tenofovir disoproxil fumarate Σιµβαστατίνη/Efavirenz (40 q.d./600 q.d.) Σιµβαστατίνη/Emtricitabine Σιµβαστατίνη/Tenofovir disoproxil fumarate ΟΡΜΟΝΙΚΑ ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ Αιθινυλοιστραδιόλη/Efavirenz (50 µg εφάπαξ δόση/400 q.d.) Πραβαστατίνη: AUC: 40% ( 26 έως 57) C max : 18% ( 59 έως 12) Σιµβαστατίνη: AUC: 69% ( 62 έως 73) C max : 76% ( 63 έως 79) Οξύ σιµβαστατίνης: AUC: 58% ( 39 έως 68) C max : 51% ( 32 έως 58) Ολικοί δραστικοί αναστολείς της αναγωγάσης HMG Co-A: AUC: 60% ( 52 έως 68) C max : 62% ( 55 έως 78) Ολικοί αναστολείς της αναγωγάσης HMG Co-A: AUC: 60% ( 54 έως 74) C max : 70% ( 58 έως 85) (επαγωγή του CYP3A4) Η συγχορήγηση του efavirenz µε ατορβαστατίνη, πραβαστατίνη ή σιµβαστατίνη δεν επηρέασε τις τιµές της AUC και της C max για το efavirenz. Αιθινυλοιστραδιόλη: AUC: 37% ( 25 έως 51) C max : Efavirenz: AUC: C max : (µηχανισµός άγνωστος) Η κλινική σηµασία της επίδρασης στην AUC της αιθινυλοιστραδιόλης δεν είναι γνωστή. σύµφωνα µε την κλινική ανταπόκριση (ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος του ανταγωνιστή των διαύλων ασβεστίου). Τα επίπεδα χοληστερόλης πρέπει να παρακολουθούνται περιοδικά όταν η ατορβαστατίνη, η πραβαστατίνη ή η σιµβαστατίνη συγχορηγούνται µε το Atripla. Μπορεί να χρειασθεί αναπροσαρµογή της δοσολογίας των στατινών (ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της στατίνης). Επειδή η ενδεχόµενη αλληλεπίδραση του efavirenz, ένα συστατικό του Atripla, µε τα αντισυλληπτικά από το στόµα δεν έχει χαρακτηριστεί πλήρως, πρέπει, επιπλέον των αντισυλληπτικών από το 17

18 Αιθινυλοιστραδιόλη/Tenofovir disoproxil fumarate (-/300 q.d.) Νοργεστιµάτη/Αιθινυλοιστραδιόλη/ Emtricitabine ΟΠΙΟΕΙ Η Μεθαδόνη/Efavirenz ( q.d./600 q.d.) Μεθαδόνη/Tenofovir disoproxil fumarate ( q.d./300 q.d.) Μεθαδόνη/Emtricitabine ΦΥΤΙΚΑ ΣΚΕΥΑΣΜΑΤΑ St. John s wort (Hypericum perforatum)/efavirenz St. John s wort (Hypericum perforatum)/emtricitabine St. John s wort (Hypericum perforatum)/tenofovir disoproxil fumarate Αιθινυλοιστραδιόλη: AUC: C max : Tenofovir: AUC: C max : Μεθαδόνη: AUC: 52% ( 33 έως 66) C max : 45% ( 25 έως 59) (επαγωγή του CYP3A4) Σε µια µελέτη µε χρήστες ενδοφλέβιων ναρκωτικών ουσιών µε λοίµωξη HIV, η συγχορήγηση του efavirenz µε µεθαδόνη είχε ως αποτέλεσµα τη µείωση των επιπέδων της µεθαδόνης στο πλάσµα και σηµεία στέρησης από οπιοειδή. Η δόση της µεθαδόνης αυξήθηκε κατά µέση τιµή 22% ώστε να κατευναστούν τα στερητικά συµπτώµατα. Μεθαδόνη: AUC: C max : C min : Tenofovir: AUC: C max : C min : Τα επίπεδα του efavirenz στο πλάσµα µπορεί να µειωθούν όταν συγχορηγείται µε St. John s wort, λόγω της επαγωγής των µεταβολικών ενζύµων του φαρµάκου ή/και των πρωτεϊνών µεταφοράς από το St. John s wort. στόµα, να χρησιµοποιείται και άλλη αξιόπιστη µέθοδος µηχανικής αντισύλληψης (βλ. παράγραφο 4.6). Οι ασθενείς που λαµβάνουν ταυτόχρονα µεθαδόνη και Atripla θα πρέπει να παρακολουθούνται για σηµεία στέρησης και να αυξάνεται η δόση της µεθαδόνης όσο χρειάζεται για να κατευναστούν τα στερητικά συµπτώµατα. Η συγχορήγηση Atripla και St. John s wort αντενδείκνυται. Εάν κάποιος ασθενής λαµβάνει ήδη St. John s wort, πρέπει να διακόψει το St. John s wort, να ελεγχθούν τα επίπεδα του ιού και εάν είναι δυνατόν και τα επίπεδα του efavirenz. Τα επίπεδα του efavirenz µπορεί να αυξηθούν όταν διακοπεί το St. John s wort. Η επαγωγική δράση του St. John s wort µπορεί να εξακολουθεί για τουλάχιστον 2 εβδοµάδες µετά την παύση της θεραπείας. Μελέτες που διεξήχθησαν µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα: εν παρατηρήθηκαν κλινικά σηµαντικές φαρµακοκινητικές αλληλεπιδράσεις όταν το efavirenz χορηγήθηκε µε αζιθροµυκίνη, κετιριζίνη, λοραζεπάµη, nelfinavir, ζιδοβουδίνη, αντιόξινα υδροξειδίου του αργιλίου-µαγνησίου, φαµοτιδίνη ή φλουκοναζόλη. Το ενδεχόµενο αλληλεπίδρασης του efavirenz και άλλων ιµιδαζολικών αντιµυκητιασικών, όπως η κετοκοναζόλη, δεν έχει µελετηθεί. εν παρατηρήθηκαν κλινικά σηµαντικές φαρµακοκινητικές αλληλεπιδράσεις κατά τη συγχορήγηση της emtricitabine µε σταβουδίνη, ζιδοβουδίνη ή φαµσικλοβίρη. εν παρατηρήθηκαν κλινικά σηµαντικές φαρµακοκινητικές αλληλεπιδράσεις κατά τη συγχορήγηση του tenofovir disoproxil fumarate µε adefovir dipivoxil, emtricitabine, nelfinavir ή ribavirin. 18

19 4.6 Kύηση και γαλουχία Το Atripla δεν πρέπει να χρησιµοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυµοσύνης εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο (δεν υπάρχουν άλλες κατάλληλες θεραπευτικές επιλογές). Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία: Η εγκυµοσύνη πρέπει να αποφεύγεται σε γυναίκες που λαµβάνουν Atripla. Η µηχανική αντισύλληψη πρέπει να χρησιµοποιείται πάντοτε σε συνδυασµό µε άλλες µεθόδους αντισύλληψης (για παράδειγµα, από το στόµα χορηγούµενα ή άλλα ορµονικά αντισυλληπτικά) κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε Atripla. Λόγω της µακράς ηµίσειας ζωής του efavirenz, συνιστάται η χρήση επαρκών µέτρων αντισύλληψης για 12 εβδοµάδες µετά την οριστική παύση του Atripla. Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να κάνουν έλεγχο για εγκυµοσύνη πριν από την έναρξη της θεραπείας µε Atripla. Εγκυµοσύνη: εν υπάρχουν επαρκείς ή καλά ελεγχόµενες µελέτες του Atripla ή των συστατικών του σε έγκυες γυναίκες. Από την εµπειρία µετά την κυκλοφορία του φαρµάκου, µέσω µιάς καταγραφής αντιρετροϊκού σχήµατος κατά την εγκυµοσύνη, έχουν αναφερθεί περισσότερες από 200 εγκυµοσύνες που εκτέθηκαν κατά το πρώτο τρίµηνο στο efavirenz ως µέρος ενός συνδυασµένου αντιρετροϊκού θεραπευτικού σχήµατος χωρίς ιδιαίτερα δείγµατα διαµαρτιών. Αναδροµικά κατά την καταγραφή αυτή, έχει αναφερθεί ένας µικρός αριθµός περιπτώσεων ανωµαλιών του νευρικού πόρου, συµπεριλαµβανοµένης της µηνιγγοκήλης, αλλά δεν έχει τεκµηριωθεί η αιτιολογία. Μελέτες του efavirenz σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα συµπεριλαµβανοµένων εµφανών σηµείων τερατογένεσης (βλ. παράγραφο 5.3). Γαλουχία: Μελέτες σε επίµυες απέδειξαν ότι το efavirenz και το tenofovir απεκκρίνονται στο γάλα. Οι συγκεντρώσεις του efavirenz ήταν πολύ υψηλότερες από εκείνες στο µητρικό πλάσµα. εν είναι όµως γνωστό αν το efavirenz, η emtricitabine ή το tenofovir απεκκρίνονται στο µητρικό γάλα. Λόγω του ενδεχόµενου τόσο για µετάδοση του ιού HIV όσο και για σοβαρές ανεπιθύµητες ενέργειες σε βρέφη που θηλάζουν, πρέπει να συνιστάται στις µητέρες να µην θηλάζουν αν λαµβάνουν Atripla. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών εν πραγµατοποιήθηκαν µελέτες σχετικά µε τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών. Εν τούτοις, αναφέρθηκε ζάλη κατά τη διάρκεια θεραπείας µε efavirenz, emtricitabine και tenofovir disoproxil fumarate. Το efavirenz µπορεί να προκαλέσει επίσης ελάττωση της ικανότητας συγκέντρωσης ή/και υπνηλία. Οι ασθενείς πρέπει να συµβουλεύονται ότι σε περίπτωση που παρουσιάσουν αυτά τα συµπτώµατα πρέπει να αποφεύγουν δυνητικά επικίνδυνες δραστηριότητες όπως η οδήγηση και η χρήση µηχανών. 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες Υπάρχουν περιορισµένα διαθέσιµα δεδοµένα σχετικά µε τις ανεπιθύµητες ενέργειες για το σταθερό συνδυασµό Atripla. εδοµένου ότι το Atripla περιέχει efavirenz, emtricitabine και tenofovir disoproxil fumarate, οι ανεπιθύµητες ενέργειες που συνδέονται µε αυτές τις µεµονωµένες αντιρετροϊκές ουσίες µπορεί να αναµένεται να εµφανιστούν µε το δισκίο σταθερού συνδυασµού. Τα ακόλουθα δεδοµένα προέρχονται από µια κλινική µελέτη στην οποία συγχορηγήθηκαν το efavirenz, η emtricitabine και το tenofovir disoproxil fumarate ως µεµονωµένα σκευάσµατα ή ως διπλός σταθερός συνδυασµός των emtricitabine και tenofovir disoproxil fumarate µε το efavirenz. Μετά από 144 εβδοµάδες θεραπείας, οι ανεπιθύµητες ενέργειες που αναφέρθηκαν µε τη µεγαλύτερη συχνότητα θεωρούµενες ως δυνητικά ή πιθανώς σχετιζόµενες µε τα φάρµακα της µελέτης (efavirenz, emtricitabine και tenofovir disoproxil fumarate) ήταν ζάλη (25%), ναυτία (18%), µη φυσιολογικά όνειρα (17%), εξάνθηµα (14%), αϋπνία (8%), κόπωση (8%), διάρροια (7%), κεφαλαλγία (7%) και υπνηλία (6%) (βλ. Πίνακα 2). Οι πλέον αξιοσηµείωτες ανεπιθύµητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στις κλινικές µελέτες µε το efavirenz είναι εξάνθηµα και συµπτώµατα του νευρικού συστήµατος. Η χορήγηση του efavirenz µε 19

20 τροφές µπορεί να αυξήσει την έκθεση στο efavirenz και µπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της συχνότητας ανεπιθύµητων ενεργειών (βλ. παράγραφο 4.4). Υπήρξαν αναφορές µετά την κυκλοφορία του φαρµάκου σε σχέση µε το tenofovir disproxil fumarate για διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών, συµπεριλαµβανοµένων νεφρικής ανεπάρκειας, κεντρικής σωληναριοπάθειας (συµπεριλαµβανοµένου του συνδρόµου Fanconi), οξείας σωληναριακής νέκρωσης και νεφρογενούς άποιου διαβήτη. Επιλεγµένες ανεπιθύµητες ενέργειες από τη θεραπεία οι οποίες θεωρήθηκαν δυνητικά ή πιθανώς σχετιζόµενες µε τα φάρµακα της µελέτης από µια κλινική µελέτη (GS ) σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν efavirenz, emtricitabine και tenofovir disoproxil fumarate χωρίς να ληφθεί υπόψη η λήψη τροφής, καταγράφονται ανά κατηγορία οργανικού συστήµατος και συχνότητα εµφάνισης στον Πίνακα 2. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εµφάνισης, οι ανεπιθύµητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Οι συχνότητες προσδιορίζονται ως πολύ συχνές ( 1/10), συχνές ( 1/100, < 1/10) ή όχι συχνές ( 1/1.000, < 1/100) στους Πίνακες 2, 3 και 4. Πίνακας 2: Επιλεγµένες ανεπιθύµητες ενέργειες από τη θεραπεία οι οποίες θεωρήθηκαν δυνητικά ή πιθανώς σχετιζόµενες µε τα φάρµακα της µελέτης (efavirenz, emtricitabine και tenofovir disoproxil fumarate) στην κλινική µελέτη GS σε µια περίοδο 144 εβδοµάδων Efavirenz+emtricitabine +tenofovir disoproxil fumarate (n=257) ιαταραχές του αιµοποιητικού και του λεµφικού συστήµατος: Όχι συχνές ουδετεροπενία ιαταραχές του νευρικού συστήµατος: Πολύ συχνές ζάλη Συχνές υπνηλία, εµβροντησία, λήθαργος, κεφαλαλγία, διαταραχές στην προσοχή Όχι συχνές αµνησία, αταξία, διαταραχή της ισορροπίας, δυσγευσία Οφθαλµικές διαταραχές: Όχι συχνές θολή όραση ιαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου: Συχνές ίλιγγος ιαταραχές του αναπνευστικού συστήµατος, του θώρακα και του µεσοθωρακίου: Όχι συχνές δύσπνοια ιαταραχές του γαστρεντερικού: Πολύ συχνές ναυτία Συχνές διάρροια, έµετος, κοιλιακό άλγος, µετεωρισµός, διάταση της κοιλίας, ξηροστοµία Όχι συχνές δυσπεψία ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού: Πολύ συχνές εξάνθηµα Συχνές κνησµός, υπέρχρωση δέρµατος, δερµατίτιδα Όχι συχνές κνίδωση, ξηροδερµία, έκζεµα ιαταραχές του µεταβολισµού και της θρέψης: Συχνές µειωµένη όρεξη, αυξηµένη όρεξη Όχι συχνές υπερτριγλυκεριδαιµία, ανορεξία Αγγειακές διαταραχές: Συχνές έξαψη Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης: Συχνές κόπωση, πυρετός Όχι συχνές εξασθένιση, αίσθηµα µέθης Ψυχιατρικές διαταραχές: Πολύ συχνές µη φυσιολογικά όνειρα Συχνές εφιάλτες, κατάθλιψη, αϋπνία, διαταραχή του 20