ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Transcript

1 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1

2 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ PREZISTA 300 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 300 mg δαρουναβίρης (ως αιθανολικός εστέρας). Έκδοχο: Κάθε δισκίο περιέχει 1,375 mg sunset yellow FCF (E110). Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο. Πορτοκαλί ωοειδές δισκίο, που έχει εγχάραξη 300MG στη μία πλευρά και TMC114 στην άλλη πλευρά. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το PREZISTA, συγχορηγούμενο με 100 mg ριτοναβίρης ενδείκνυται σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία της λοίμωξης από τον ιό ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV-1) σε ενήλικες ασθενείς με μεγάλη προηγούμενη θεραπευτική εμπειρία που έχουν αποτύχει σε περισσότερες από μία θεραπείες που περιέχουν αναστολέα της πρωτεάσης (PI). Αυτή η ένδειξη βασίζεται σε αναλύσεις 24 εβδομάδων της ιϊκής και ανοσολογικής ανταπόκρισης από 2 ελεγχόμενες δοκιμές φάσης ΙΙ για την εύρεση της δοσολογίας και από επιπρόσθετα δεδομένα από μη ελεγχόμενες μελέτες (βλέπε παράγραφο 5.1). Κατά την επιλογή της έναρξης της θεραπείας με PREZISTA, συγχορηγούμενου με 100 mg ριτοναβίρης, πρέπει να εξετασθεί προσεκτικά το ιστορικό θεραπείας του κάθε ασθενούς και οι τύποι των μεταλλάξεων που σχετίζονται με διαφορετικούς παράγοντες. Η χρήση του PREZISTA πρέπει να καθοδηγείται από γονοτυπικό ή φαινοτυπικό έλεγχο (όταν είναι δυνατό) και από το ιατρικό ιστορικό. 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Η θεραπεία πρέπει να ξεκινήσει από ιατρό με εμπειρία στην αντιμετώπιση της λοίμωξης HIV. To PREZISTA πρέπει να χορηγείται πάντα από του στόματος μαζί με 100 mg ριτοναβίρης, η οποία χρησιμοποιείται ως ενισχυτικός παράγοντας της φαρμακοκινητικής και σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα. Γι αυτό το λόγο, πρέπει να συμβουλευτείτε την Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της ριτοναβίρης πριν αρχίσει η χορήγηση θεραπείας με PREZISTA. Ενήλικες: Η συνιστώμενη δόση του PREZISTA είναι 600 mg δύο φορές την ημέρα λαμβανόμενο μαζί με ριτοναβίρη 100 mg δύο φορές την ημέρα και μαζί με τροφή. Το είδος της τροφής δεν επηρεάζει την έκθεση στη δαρουναβίρη (βλέπε παραγράφους 4.4, 4.5 και 5.2). Παιδιά και έφηβοι: το PREZISTA δε συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους, επειδή δεν υπάρχουν στοιχεία για την ασφάλεια, αποτελεσματικότητα και φαρμακοκινητική. Ηλικιωμένοι: Σε αυτό τον πληθυσμό είναι διαθέσιμη περιορισμένη πληροφόρηση (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2). Ηπατική δυσλειτουργία: Η δαρουναβίρη μεταβολίζεται από το ηπατικό σύστημα. Για το λόγο αυτό, σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να οδηγήσει σε μια αύξηση της έκθεσης της δαρουναβίρης και μια επιδείνωση του προφίλ ασφαλείας. Έτσι, το PREZISTA πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε 2

3 ασθενείς με ήπια (Child-Pugh κατηγορία Α) ή μέτρια (Child-Pugh κατηγορία Β) ηπατική δυσλειτουργία και δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία Γ) (βλέπε παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2). Νεφρική δυσλειτουργία: Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2). Σε περίπτωση που η δόση του PREZISTA και/ή της ριτοναβίρης δε ληφθεί μέσα σε 6 ώρες από τη χρονική στιγμή που συνήθως λαμβάνεται, θα πρέπει να δίνονται οδηγίες στους ασθενείς να λάβουν τη συνταγογραφούμενη δόση του PREZISTA και της ριτοναβίρης με τροφή το συντομότερο δυνατό. Εάν περάσουν περισσότερο από 6 ώρες από τη χρονική στιγμή που συνήθως λαμβάνεται, η δόση αυτή δεν πρέπει να ληφθεί και ο ασθενής πρέπει να συνεχίσει με το συνηθισμένο δοσολογικό σχήμα. Η οδηγία αυτή βασίζεται στο χρόνο ημιζωής 15 ωρών της δαρουναβίρης παρουσία της ριτοναβίρης και στο συνιστώμενο διάστημα μεταξύ των δόσεων των περίπου 12 ωρών. 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα. Ασθενείς με σοβαρή (Child-Pugh Κατηγορία Γ) ηπατική δυσλειτουργία. Η ριφαμπικίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται με το PREZISTA επειδή η συγχορήγηση μπορεί να οδηγήσει σε μεγάλη μείωση των συγκεντρώσεων δαρουναβίρης που μπορεί στη συνέχεια να οδηγήσει σε σημαντική μείωση της θεραπευτικής δράσης της δαρουναβίρης (βλέπε παράγραφο 4.5). Φυτικά παρασκευάσματα που περιέχουν το υπερικό/βαλσαμόχορτο (Hypericum perforatum) δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ενώ λαμβάνεται το PREZISTA, εξαιτίας του κινδύνου μειωμένων συγκεντρώσεων στο πλάσμα και μειωμένων κλινικών δράσεων της δαρουναβίρης (βλέπε παράγραφο 4.5). Η συγχορήγηση του PREZISTA με 100 mg ριτοναβίρης, με δραστικές ουσίες των οποίων η κάθαρση εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το CYP3A και των οποίων οι υψηλές συγκεντρώσεις στο πλάσμα σχετίζονται με σοβαρά και/ή επικίνδυνα για τη ζωή συμβάντα, αντενδείκνυται. Αυτές οι δραστικές ουσίες περιλαμβάνουν π.χ. αντιαρρυθμικά (αμιοδαρόνη, βεπριδίλη, κινιδίνη, συστηματικά χορηγούμενη λιδοκαΐνη), αντιισταμινικά (αστεμιζόλη, τερφεναδίνη), παράγωγα εργοταμίνης (π.χ. διϋδροεργοταμίνη, εργονοβίνη, εργοταμίνη και μεθυλεργονοβίνη), παράγοντες κινητικότητας του γαστρεντερικού σωλήνα (σιζαπρίδη), νευροληπτικά (πιμοζίδη, σερτινδόλη), αναισθητικά/υπνωτικά (τριαζολάμη, από του στόματος χορηγούμενη μιδαζολάμη) και αναστολείς της αναγωγάσης HMG-CoA (σιμβαστατίνη και λοβαστατίνη) (βλέπε παράγραφο 4.5). 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι η σύγχρονη αντιρετροϊκή θεραπεία δεν αποτελεί ίαση για το HIV και ότι δεν έχει αποδειχθεί ότι προλαμβάνει τη μετάδοση του HIV στους άλλους μέσω του αίματος ή της σεξουαλικής επαφής. Θα πρέπει να συνεχίσουν να εφαρμόζονται κατάλληλες προφυλάξεις. Το PREZISTA πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο σε συνδυασμό με 100 mg ριτοναβίρης ως ενισχυτικός παράγοντας της φαρμακοκινητικής (βλέπε παράγραφο 5.2). Η αύξηση της δόσης της ριτοναβίρης από τη συνιστώμενη στην παράγραφο 4.2 δεν επηρέασε σημαντικά τις συγκεντρώσεις της δαρουναβίρης και δε συνιστάται. Ηλικιωμένοι: Επειδή υπάρχουν περιορισμένες διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με τη χρήση του PREZISTA σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω, το PREZISTA πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ηλικιωμένους ασθενείς, λαμβάνοντας υπόψη τη μεγαλύτερη συχνότητα της μειωμένης ηπατικής λειτουργίας και των συνοδών νόσων ή άλλων θεραπειών (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.2). 3

4 Η δαρουναβίρη δεσμεύεται κυρίως στην α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη. Αυτή η πρωτεϊνική δέσμευση εξαρτάται από τη συγκέντρωση που είναι ενδεικτική για κορεσμό της δέσμευσης. Για το λόγο αυτό, δεν μπορεί να αποκλειστεί πρωτεϊνική εκτόπιση φαρμακευτικών προϊόντων που δεσμεύονται ισχυρά με την α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη. Η δαρουναβίρη περιέχει ένα τμήμα σουλφοναμίδης. Το PREZISTA πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστή αλλεργία στη σουλφοναμίδη. Κατά τη διάρκεια του προγράμματος κλινικής ανάπτυξης, αναφέρθηκε σοβαρό δερματικό εξάνθημα, συμπεριλαμβανομένου του πολύμορφου ερυθήματος και του συνδρόμου Stevens-Johnson. Η θεραπεία με PREZISTA πρέπει να διακοπεί εάν εμφανισθεί σοβαρό εξάνθημα. Ασθενείς με συνυπάρχουσες παθήσεις Ηπατική νόσος Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του PREZISTA δεν έχει τεκμηριωθεί σε ασθενείς με σοβαρές υποκείμενες ηπατικές διαταραχές και για το λόγο αυτό, το PREZISTA αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Το PREZISTA θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.3 και 5.2). Οι ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β ή C οι οποίοι ακολουθούν αγωγή με συνδυασμένη αντιρετροϊκή θεραπεία, βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο για σοβαρές και πιθανά θανατηφόρες ηπατικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Σε περίπτωση ταυτόχρονης αντιϊκής θεραπείας για ηπατίτιδα Β ή C, παρακαλούμε ανατρέξτε στις σχετικές πληροφορίες για αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα. Οι ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία συμπεριλαμβανομένης της χρόνιας ηπατίτιδας, παρουσιάζουν μια αυξημένη συχνότητα ανωμαλιών της ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της συνδυασμένης αντιρετροϊκής θεραπείας και πρέπει να παρακολουθούνται σύμφωνα με την καθιερωμένη πρακτική. Εάν υπάρχουν στοιχεία επιδείνωσης της ηπατικής νόσου σε τέτοιους ασθενείς, θα πρέπει να εξεταστεί η αναστολή ή η διακοπή της θεραπείας. Νεφρική νόσος Δεν απαιτούνται ειδικές προφυλάξεις ή προσαρμογές της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Επειδή η δαρουναβίρη και η ριτοναβίρη δεσμεύονται σε υψηλό ποσοστό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, είναι απίθανο να απομακρυνθούν σημαντικά μέσω αιμοδιύλισης ή περιτοναϊκής διύλισης. Για το λόγο αυτό, δεν απαιτούνται ειδικές προφυλάξεις ή προσαρμογές της δόσης σε αυτούς τους ασθενείς (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.2). Αιμοφιλικοί ασθενείς Υπήρξαν αναφορές αυξημένης αιμορραγίας, συμπεριλαμβανομένων αυθόρμητων αιματωμάτων του δέρματος και αιμάρθρων σε αιμοφιλικούς ασθενείς τύπου Α και Β, στους οποίους χορηγήθηκαν αναστολείς της πρωτεάσης. Σε μερικούς ασθενείς χορηγήθηκε πρόσθετος παράγοντας VIII. Σε περισσότερα από τα μισά αναφερθέντα περιστατικά, η αγωγή με αναστολείς της πρωτεάσης συνεχίστηκε ή ξανάρχισε, σε περίπτωση που είχε διακοπεί. Έχει αναφερθεί ότι μπορεί να υπάρχει αιτιολογική σχέση, παρόλο που ο μηχανισμός δράσης δεν έχει διευκρινιστεί. Συνεπώς, οι αιμοφιλικοί ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για την πιθανότητα αυξημένης αιμορραγίας. Σακχαρώδης διαβήτης/ Υπεργλυκαιμία Έχει αναφερθεί νέα εμφάνιση σακχαρώδους διαβήτη, υπεργλυκαιμία ή παρόξυνση του υπάρχοντος σακχαρώδους διαβήτη σε ασθενείς που έλαβαν αντιρετροϊκή θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων της πρωτεάσης. Σε μερικούς από αυτούς τους ασθενείς, η υπεργλυκαιμία ήταν σοβαρή και σε ορισμένες περιπτώσεις συνδυαζόταν επίσης με κετοξέωση. Πολλοί ασθενείς παρουσίασαν σύνθετες παθολογικές καταστάσεις, εκ των οποίων ορισμένες απαιτούσαν θεραπεία με παράγοντες που έχουν συσχετισθεί με την ανάπτυξη σακχαρώδους διαβήτη ή υπεργλυκαιμίας. Ανακατανομή λίπους και μεταβολικές διαταραχές Η συνδυασμένη αντιρετροϊκή θεραπεία έχει συσχετιστεί με ανακατανομή του σωματικού λίπους (λιποδυστροφία) σε ασθενείς που έχουν προσβληθεί από HIV. Οι μακροχρόνιες συνέπειες αυτών των συμβαμάτων είναι προς το παρόν άγνωστες. Η γνώση για τον μηχανισμό είναι ελλιπής. Υπάρχουν υποθέσεις για τη σύνδεση μεταξύ σπλαγχνικής λιπωμάτωσης και αναστολέων πρωτεάσης και 4

5 λιποατροφίας και νουκλεοσιδικών αναστολέων της αντίστροφης μεταγραφάσης. Μεγαλύτερος κίνδυνος λιποδυστροφίας έχει συσχετιστεί με εξατομικευμένους παράγοντες όπως η μεγαλύτερη ηλικία, και με παράγοντες που σχετίζονται με φάρμακα όπως η μεγαλύτερης διάρκειας αντιρετροϊκή θεραπεία και συνυπάρχουσες μεταβολικές ανωμαλίες. Η κλινική εξέταση θα πρέπει να περιλαμβάνει εκτίμηση φυσικών σημείων για ανακατανομή λίπους. Πρέπει να δίνεται προσοχή στις μετρήσεις των λιπιδίων νήστεως και της γλυκόζης αίματος. Οι διαταραχές των λιπιδίων θα πρέπει να αντιμετωπίζονται ως ενδείκνυται κλινικώς (βλέπε παράγραφο 4.8). Οστεονέκρωση Παρόλο που η αιτιολογία θεωρείται ότι είναι πολυπαραγοντική (συμπεριλαμβανομένης της χρήσης κορτικοστεροειδών, κατανάλωσης αλκοόλ, σοβαρής ανοσοκαταστολής, υψηλότερου δείκτη μάζας σώματος), έχουν αναφερθεί περιστατικά οστεονέκρωσης ιδιαίτερα σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο HIV και/ή μακροχρόνια έκθεση σε συνδυασμένη αντιρετροϊκή θεραπεία (CART). Πρέπει να δίνεται οδηγία στους ασθενείς να αναζητήσουν ιατρική συμβουλή εάν αισθανθούν πόνο στις αρθρώσεις, δυσκαμψία των αρθρώσεων ή δυσκολία στην κίνηση. Σύνδρομο επανενεργοποίησης του ανοσοποιητικού συστήματος Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια ενδέχεται να εμφανιστεί, κατά την έναρξη της συνδυασμένης αντιρετροϊκής θεραπείας (CART), μία φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα και να προκληθούν σοβαρές κλινικές καταστάσεις ή επιδείνωση των συμπτωμάτων. Τυπικά, τέτοιες αντιδράσεις έχουν παρουσιαστεί κυρίως εντός των πρώτων εβδομάδων ή μηνών από την έναρξη της CART. Σχετικά παραδείγματα είναι η αμφιβληστροειδίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό, γενικευμένες και/ή εστιακές λοιμώξεις από μυκοβακτηρίδια και πνευμονία οφειλόμενη σε Pneumocystis jiroveci (προηγούμενα γνωστό ως Pneumocystis carinii). Θα πρέπει να εκτιμώνται οποιαδήποτε φλεγμονώδη συμπτώματα και να ορίζεται θεραπεία όταν απαιτείται. Επιπρόσθετα, σε κλινικές μελέτες με PREZISTA συγχορηγούμενο με 100 mg ριτοναβίρης, έχει παρατηρηθεί επανενεργοποίηση έρπη απλού και έρπη ζωστήρα. Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα Έχουν διεξαχθεί διάφορες μελέτες αλληλεπίδρασης σε δόσεις δαρουναβίρης μικρότερες από τις προτεινόμενες. Οι επιδράσεις των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων μπορεί για το λόγο αυτό να είναι υποεκτιμημένες και συνιστάται κλινική παρακολούθηση της ασφάλειας. Για πλήρη πληροφόρηση ως προς τις αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα βλέπε παράγραφο 4.5. Τα δισκία PREZISTA περιέχουν sunset yellow FCF (E110), το οποίο μπορεί να προκαλέσει αλλεργική αντίδραση. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Η δαρουναβίρη και η ριτοναβίρη είναι αναστολείς του ισόμορφου CYP3A4. Η συγχορήγηση δαρουναβίρης και ριτοναβίρης με φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP3A4 μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη συστηματική έκθεση σε αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα, και αυτό να έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση ή την παράταση της θεραπευτικής τους δράσης και των ανεπιθύμητων ενεργειών τους. Το PREZISTA συγχορηγούμενο με 100 mg ριτοναβίρης δεν πρέπει να συνδυάζεται με φαρμακευτικά προϊόντα των οποίων η κάθαρση εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το CYP3A4 και για τα οποία η αυξημένη συστηματική έκθεση συνδέεται με σοβαρά και/ή επικίνδυνα για τη ζωή συμβάντα (μικρός θεραπευτικός δείκτης). Τέτοια φαρμακευτικά προϊόντα περιλαμβάνουν την αμιοδαρόνη, βεπριδίλη, κινιδίνη, συστηματικά χορηγούμενη λιδοκαϊνη, αστεμιζόλη, τερφεναδίνη, μιδαζολάμη, τριαζολάμη, σιζαπρίδη, πιμοζίδη, σερτινδόλη, σιμβαστατίνη, λοβαστατίνη και τα αλκαλοειδή της εργοταμίνης (π.χ. εργοταμίνη, διϋδροεργοταμίνη, εργονοβίνη και μεθυλεργονοβίνη) (βλέπε παράγραφο 4.3). Η συνολική ενίσχυση της φαρμακοκινητικής δράσης από τη ριτοναβίρη ήταν μία περίπου 14-πλάσια αύξηση της συστηματικής έκθεσης στη δαρουναβίρη όταν χορηγήθηκε από το στόμα μία εφάπαξ δόση 600 mg δαρουναβίρης σε συνδυασμό με ριτοναβίρη 100 mg δύο φορές την ημέρα. Για το λόγο αυτό, το PREZISTA πρέπει να δίνεται μόνο σε συνδυασμό με 100 mg ριτοναβίρης ως ενισχυτικός παράγοντας της φαρμακοκινητικής (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2). 5

6 Αρκετές από τις μελέτες αλληλεπίδρασης (βλέπε πίνακες παρακάτω) έχουν διεξαχθεί σε χαμηλότερες από τις συνιστώμενες δόσεις της δαρουναβίρης. Έτσι, οι δράσεις των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων μπορεί να είναι υποεκτιμημένες και μπορεί να ενδείκνυται κλινική παρακολούθηση της ασφάλειας. Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν την έκθεση δαρουναβίρης/ριτοναβίρης Η δαρουναβίρη και η ριτοναβίρη μεταβολίζονται από το CYP3A. Τα φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν την ενεργότητα του CYP3A αναμένεται να αυξήσουν την κάθαρση της δαρουναβίρης και ριτοναβίρης, οδηγώντας σε μειωμένες συγκεντρώσεις της δαρουναβίρης και ριτοναβίρης στο πλάσμα (π.χ. ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη, υπερικό/βαλσαμόχορτο, λοπιναβίρη). Συγχορήγηση της δαρουναβίρης και ριτοναβίρης και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που αναστέλλουν το CYP3A μπορεί να μειώσουν την κάθαρση της δαρουναβίρης και ριτοναβίρης και μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις της δαρουναβίρης και ριτοναβίρης στο πλάσμα (π.χ. ινδιναβίρη, συστηματικές αζόλες όπως κετοκόναζόλη και κλοτριμαζόλη). Αυτές οι αλληλεπιδράσεις περιγράφονται στους πίνακες αλληλεπιδράσεων παρακάτω. Πίνακας αλληλεπίδρασης Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ δαρουναβίρης/ριτοναβίρης και των αναστολέων πρωτεάσης, των αντιρετροϊκών παραγόντων εκτός των αναστολέων πρωτεάσης και άλλων μη αντιρετροϊκών φαρμακευτικών προϊόντων παρατίθενται στους παρακάτω πίνακες (η αύξηση υποδεικνύεται ως, η μείωση ως, καμία μεταβολή ως, δύο φορές την ημέρα ως b.i.d. και μία φορά την ημέρα ως q.d. ). Αλληλεπιδράσεις Δαρουναβίρη/ριτοναβίρη με Αναστολείς Πρωτεάσης Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της χρήσης του PREZISTA με 100 mg ριτοναβίρης και οποιουδήποτε άλλου PI (π.χ. (φως)αμπρεναβίρη, νελφιναβίρη και τιπραναβίρη) δεν έχει τεκμηριωθεί σε ασθενείς με HIV. Γενικά, δεν συνιστάται η διπλή θεραπεία με αναστολείς πρωτεάσης. Συγχορηγούμενο Φαρμακευτικό Προϊόν Δόση του Συγχορηγούμενου Φαρμακευτικού Προϊόντος (mg) Δόσης της δαρουναβίρης/ ριτοναβίρης (mg) Φαρμακευτικ ό Προϊόν υπό Αξιολόγηση AUC Λοπιναβίρη/ 400/100 b.i.d. 300/100 b.i.d. Λοπιναβίρη 37% 72% ριτοναβίρη Δαρουναβίρη 53% 65% Δεν συνιστάται ο συνδυασμός του PREZISTA συγχορηγούμενο με 100 mg ριτοναβίρης με λοπιναβίρη/ριτοναβίρη. Σακουιναβίρη 1000 b.i.d. 400/100 b.i.d. Δαρουναβίρη 26% 42% Η μελέτη με ενισχυμένη (boosted) σακουιναβίρη δεν έδειξε σημαντική δράση της δαρουναβίρης στη σακουιναβίρη. Δεν συνιστάται ο συνδυασμός του PREZISTA συγχορηγούμενο με 100 mg ριτοναβίρης με σακουιναβίρη. Ινδιναβίρη 800 b.i.d. 400/100 b.i.d. Ινδιναβίρη 23% 125% Δαρουναβίρη 24% 44% Όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με το PREZISTA συγχορηγούμενο με 100 mg ριτοναβίρης, μπορεί να χρειαστεί προσαρμογή της δόσης της ινδιναβίρης από τα 800 mg δύο φορές την ημέρα στα 600 mg δύο φορές την ημέρα, σε περίπτωση δυσανεξίας. Αταζαναβίρη 300 q.d. 400/100 b.i.d. Αταζαναβίρη Δαρουναβίρη Η δαρουναβίρη/ριτοναβίρη δεν επηρεάζει σημαντικά την έκθεση στην αταζαναβίρη, ωστόσο το 90% διάστημα εμπιστοσύνης (CI) για τη C min ήταν %. Η αταζαναβίρη μπορεί να χρησιμοποιηθεί με το PREZISTA συγχορηγούμενο με 100 mg ριτοναβίρης. C min 6

7 Αλληλεπιδράσεις Δαρουναβίρη/ριτοναβίρη με Αντιρετροϊκούς Παράγοντες εκτός των Αναστολέων Πρωτεάσης Συγχορηγούμενο Δόση του Δόσης της Φαρμακευτικό AUC C min Φαρμακευτικό Συγχορηγούμενου δαρουναβίρης/ Προϊόν υπό Προϊόν Φαρμακευτικού ριτοναβίρης Αξιολόγηση Προϊόντος (mg) (mg) Εφαβιρένζη 600 q.d. 300/100 b.i.d. Εφαβιρένζη 21% 17% Δαρουναβίρη 13% 31% Η εφαβιρένζη μειώνει τις συγκεντρώσεις της δαρουναβίρης στο πλάσμα ως αποτέλεσμα της επαγωγής του CYP3A4. Η δαρουναβίρη/ριτοναβίρη αυξάνει τις συγκεντρώσεις της εφαβιρένζης στο πλάσμα ως αποτέλεσμα της αναστολής του CYP3A4. Μπορεί να ενδείκνυται κλινική παρακολούθηση για τοξικότητα του κεντρικού νευρικού συστήματος που σχετίζεται με αυξημένη έκθεση στην εφαβιρένζη όταν το PREZISTA συγχορηγούμενο με 100 mg ριτοναβίρης δίνεται σε συνδυασμό με εφαβιρένζη. Νεβιραπίνη 200 b.i.d. 400/100 b.i.d. Νεβιραπίνη 27% 47% Δαρουναβίρη Η δαρουναβίρη/ριτοναβίρη αυξάνει τις συγκεντρώσεις της νεβιραπίνης στο πλάσμα ως αποτέλεσμα της αναστολής του CYP3A4. Επειδή αυτή η διαφορά δεν θεωρείται κλινικά σχετική, ο συνδυασμός PREZISTA συγχορηγούμενο με 100 mg ριτοναβίρης και νεβιραπίνης μπορεί να χρησιμοποιηθεί χωρίς προσαρμογές της δοσολογίας. Τενοφοβίρη 300 q.d. 300/100 b.i.d. Τενοφοβίρη 22% 37% Δαρουναβίρη Η δράση της ριτοναβίρης στη μεταφορά MDR-1 στο νεφρικό σωληνάριο έχει αποτελέσει ένα προτεινόμενο μηχανισμό για τις αυξημένες συγκεντρώσεις της τενοφοβίρης στο πλάσμα. Η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας μπορεί να ενδείκνυται όταν το PREZISTA συγχορηγούμενο με 100 mg ριτοναβίρης χορηγείται σε συνδυασμό με τενοφοβίρη, ιδιαίτερα σε ασθενείς με υποκείμενη συστηματική ή νεφρική νόσο ή σε ασθενείς που λαμβάνουν νεφροτοξικούς παράγοντες. Ζιδοβουδίνη Διδανοσίνη Ζαλσιταβίνη Εμτρισιταβίνη Σταβουδίνη Λαμιβουδίνη Αβακαβίρη Με βάση τους διαφορετικούς οδούς απέκκρισης των άλλων νουκλεοσιδικών αναστολέων της ανάστροφης μεταγραφάσης (NRTIs) ζιδοβουδίνη, ζαλσιταβίνη, εμτρισιταβίνη, σταβουδίνη, λαμιβουδίνη, που απεκκρίνονται κυρίως από τους νεφρούς και διδανοσίνη και αβακαβίρη των οποίων ο μεταβολισμός δε γίνεται με τη μεσολάβηση του CYP450, δεν αναμένονται αλληλεπιδράσεις για αυτές τις φαρμακευτικές ουσίες με το PREZISTA συγχορηγούμενο με 100 mg ριτοναβίρης. Αλληλεπιδράσεις Δαρουναβίρη/ριτοναβίρη με Μη-αντιρετροϊκά συγχορηγούμενα Φαρμακευτικά Προϊόντα Συγχορηγούμενο Δόση του Δόσης της Φαρμακευτικ AUC C min Φαρμακευτικό Προϊόν Συγχορηγούμενου Φαρμακευτικού Προϊόντος (mg) δαρουναβίρης/ ριτοναβίρης (mg) ό Προϊόν υπό Αξιολόγηση Αντιαρρυθμικά Διγοξίνη 0.4 mg εφάπαξ δόση 600/100 b.i.d. Διγοξίνη 60% ND 7

8 Η δαρουναβίρη/ριτοναβίρη αυξάνει τις συγκεντρώσεις της διγοξίνης στο πλάσμα. Η αναστολή του Pgp μπορεί να είναι μια πιθανή εξήγηση. Δεδομένου ότι η διγοξίνη έχει μικρό θεραπευτικό δείκτη, συνιστάται να συνταγογραφείται αρχικά η μικρότερη δυνατή δόση της διγοξίνης σε περίπτωση που η διγοξίνη χορηγείται σε ασθενείς που ακολουθούν θεραπεία με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη. Η δόση της διγοξίνης πρέπει να τιτλοποιείται προσεκτικά για να εξασφαλιστεί η επιθυμητή κλινική δράση ενώ ταυτόχρονα αξιολογείται η συνολική κλινική κατάσταση του ατόμου. Αντιβιοτικά Κλαριθρομυκίνη 500 b.i.d. 400/100 b.i.d. Κλαριθρομυκίνη 57% 174% Δαρουναβίρη Η δαρουναβίρη/ριτοναβίρη αυξάνει τις συγκεντρώσεις της κλαριθρομυκίνης στο πλάσμα ως αποτέλεσμα της αναστολής του CYP3A4 και πιθανά της αναστολής του Pgp. Οι συγκεντρώσεις του μεταβολίτη 14-OH-κλαριθρομυκίνη δεν ήταν ανιχνεύσιμες. Πρέπει να δίνεται προσοχή και συνιστάται κλινική παρακολούθηση. Για τους ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία πρέπει να εξετάζεται η μείωση της δόσης της κλαριθρομυκίνης. Αντιπηκτικά Βαρφαρίνη Αντιεπιληπτικά Φαινοβαρβιτάλη Φαινυτοΐνη Καρβαμαζεπίνη Αντιμυκητιασικά Βορικοναζόλη Οι συγκεντρώσεις της βαρφαρίνης μπορεί να επηρεαστούν όταν συγχορηγείται με δαρουναβίρη και ριτοναβίρη. Η Διεθνής Ομαλοποιημένη Σχέση (International Normalised Ratio/ INR) πρέπει να παρακολουθείται όταν η βαρφαρίνη συνδυάζεται με PREZISTA συγχορηγούμενο με 100 mg ριτοναβίρης. Η φαινοβαρβιτάλη, η φαινυτοΐνη και η καρβαµαζεπίνη είναι επαγωγείς των ενζύμων CYP450. Το PREZISTA συγχορηγούμενο με 100 mg ριτοναβίρης δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με αυτά τα φάρμακα, επειδή η συγχορήγηση μπορεί να προκαλέσει σημαντικές μειώσεις των συγκεντρώσεων της δαρουναβίρης στο πλάσμα. Η συνδυασμένη χρήση της βορικαναζόλης με δαρουναβίρη συγχορηγούμενη με 100 mg ριτοναβίρης δεν έχει μελετηθεί. Η βορικοναζόλη μεταβολίζεται από τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450, CYP2C19, CYP2C9 και CYP3A4. Η ριτοναβίρη, η οποία μπορεί να επάγει μερικά από αυτά τα ισοένζυμα, μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις της βορικοναζόλης στο πλάσμα. Η βορικοναζόλη δεν πρέπει να συγχορηγείται με PREZISTA με 100 mg ριτοναβίρης εκτός εάν η αξιολόγηση της σχέσης οφέλους/κινδύνου δικαιολογεί τη χρήση της βορικοναζόλης. Κετοκοναζόλη 200 b.i.d. 400/100 b.i.d. Κετοκοναζόλη 212% 868% Δαρουναβίρη 42% 73% Η κετοκοναζόλη είναι ισχυρός αναστολέας όπως και υπόστρωμα του CYP3A4. Πρέπει να δίνεται προσοχή και συνιστάται κλινική παρακολούθηση. Όταν απαιτείται η συγχορήγηση, η ημερήσια δόση της κετοκοναζόλης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 200 mg. Ιτρακοναζόλη Η ιτρακοναζόλη, όπως η κετοκοναζόλη, είναι ισχυρός αναστολέας όπως και υπόστρωμα του CYP3A4. Η ταυτόχρονη συστηματική χρήση της ιτρακοναζόλης και της δαρουναβίρης συγχορηγούμενης με 100 mg ριτοναβίρης μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της δαρουναβίρης στο πλάσμα. Ταυτόχρονα, οι συγκεντρώσεις της ιτρακοναζόλης στο πλάσμα μπορεί να αυξηθούν από τη δαρουναβίρη συγχορηγούμενη με 100 mg ριτοναβίρης. Πρέπει να δίνεται προσοχή και συνιστάται κλινική παρακολούθηση. Όταν απαιτείται η συγχορήγηση, η ημερήσια δόση της ιτρακοναζόλης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 200 mg. 8

9 Κλοτριμαζόλη Η ταυτόχρονη συστηματική χρήση της κλοτριμαζόλης και της δαρουναβίρης συγχορηγούμενης με 100 mg ριτοναβίρης μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της δαρουναβίρης στο πλάσμα. Αυτό επιβεβαιώθηκε χρησιμοποιώντας ένα φαρμακοκινητικό μοντέλο πληθυσμού. Η αύξηση της μέσης τιμής της AUC 24h της δαρουναβίρης για τους ασθενείς που ελάμβαναν κλοτριμαζόλη από τη συνολική μέση τιμή ήταν 33%. Πρέπει να δίνεται προσοχή και συνιστάται κλινική παρακολούθηση, όταν απαιτείται συγχορήγηση της κλοτριμαζόλης. Αποκλειστές διαύλων ασβεστίου Φελοδιπίνη Νιφεδιπίνη Νικαρδιπίνη Η δαρουναβίρη και η ριτοναβίρη αναστέλλουν το CYP3A4 και σαν αποτέλεσμα μπορεί να αναμένεται αύξηση των συγκεντρώσεων των ανταγωνιστών διαύλων ασβεστίου στο πλάσμα, οι οποίοι είναι υποστρώματα του CYP3A4. Συνιστάται κλινική παρακολούθηση της θεραπευτικής δράσης και των ανεπιθύμητων ενεργειών όταν αυτά τα φάρμακα χορηγούνται ταυτόχρονα με PREZISTA με 100 mg ριτοναβίρης. Αναστολείς της Αναγωγάσης HMG Co-A Λοβαστατίνη Η λοβαστατίνη και η σιμβαστατίνη, που εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από το Σιμβαστατίνη CΥP3A4 για το μεταβολισμό τους, αναμένεται να έχουν σημαντική αύξηση των συγκεντρώσεών τους στο πλάσμα όταν συγχορηγούνται με δαρουναβίρη συγχορηγούμενη με 100 mg ριτοναβίρης. Αυτό μπορεί να προκαλέσει μυοπάθεια, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης. Για το λόγο αυτό, αντενδείκνυται η ταυτόχρονη χρήση του PREZISTA συγχορηγούμενου με 100 mg ριτοναβίρης με λοβαστατίνη και σιμβαστατίνη (βλέπε παράγραφο 4.3). Ατορβαστατίνη 10 q.d. 300/100 b.i.d. Ατορβαστατίνη φορές φορές Δαρουναβίρη ND ND Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης αλληλεπίδρασης έδειξαν ότι η ατορβαστατίνη (10 mg μια φορά την ημέρα) σε συνδυασμό με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη (300/100 mg δύο φορές την ημέρα) αποδίδει μια έκθεση στην ατορβαστατίνη, που είναι μόλις 15% χαμηλότερη από αυτή που λαμβάνεται όταν χορηγείται μόνο (40 mg μια φορά την ημέρα) ατορβαστατίνη. Όταν είναι επιθυμητή η χορήγηση ατορβαστατίνης και PREZISTA συγχορηγούμενου με 100 mg ριτοναβίρης, συνιστάται η έναρξη με δόση ατορβαστατίνης 10 mg μια φορά την ημέρα. Η σταδιακή αύξηση της δόσης της ατορβαστατίνης μπορεί να προσαρμοστεί ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση. Πραβαστατίνη 40 mg εφάπαξ δόση 600/100 b.i.d. Πραβαστατίνη 0 5 φορές ND Η δαρουναβίρη/ριτοναβίρη δεν αύξησε την έκθεση σε μία μεμονωμένη δόση πραβαστατίνης στους περισσότερους ασθενείς, αλλά αυξήθηκε έως και 5 φορές σε μια περιορισμένη υποομάδα των ασθενών. Όταν απαιτείται χορήγηση πραβαστατίνης και PREZISTA συγχορηγούμενου με 100 mg ριτοναβίρης, συνιστάται έναρξη με τη μικρότερη δυνατή δόση της πραβαστατίνης και τιτλοποίηση μέχρι το επιθυμητό κλινικό αποτέλεσμα, ενώ ταυτόχρονα παρακολουθείται η ασφάλεια. Ορμονικά αντισυλληπτικά Αιθινυλοιστραδιόλη 35 μg/1 mg q.d. 600/100 b.i.d. Αιθινυλοιστραδιόλη 44% 62% Νορεθινδρόνη Νορεθινδρόνη 14% 30% 9

10 Συνιστώνται εναλλακτικές ή πρόσθετες αντισυλληπτικές μέθοδοι όταν συγχορηγούνται αντισυλληπτικά με βάση τα οιστρογόνα με PREZISTA συγχορηγούμενο με 100 mg ριτοναβίρης. Οι ασθενείς που χρησιμοποιούν οιστρογόνα ως θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης πρέπει να παρακολουθούνται κλινικά για σημεία ανεπάρκειας οιστρογόνων. Ανοσοκατασταλτικά Κυκλοσπορίνη Η έκθεση σε κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους ή σιρόλιμους θα αυξηθεί όταν Τακρόλιμους συγχορηγούνται με PREZISTA συγχορηγούμενο με 100 mg ριτοναβίρης. Σιρόλιμους Πρέπει να παρακολουθείται η θεραπευτική συγκέντρωση του ανοσοκατασταλτικού παράγοντα όταν λαμβάνει χώρα συγχορήγηση. Ανταγωνιστές των Η2-υποδοχέων και αναστολείς αντλίας πρωτονίων Ρανιτιδίνη 150 b.i.d. 400/100 b.i.d. Δαρουναβίρη Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, το PREZISTA συγχορηγούμενο με 100 mg ριτοναβίρης μπορεί να συγχορηγηθεί με ανταγωνιστές των Η 2 -υποδοχέων χωρίς προσαρμογές της δόσης. Ομεπραζόλη 20 q.d. 400/100 b.i.d. Δαρουναβίρη Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, το PREZISTA συγχορηγούμενο με 100 mg ριτοναβίρης μπορεί να συγχορηγηθεί με αναστολείς αντλίας πρωτονίων χωρίς προσαρμογές της δόσης. Οπιοειδή Μεθαδόνη Όταν συγχορηγείται μεθαδόνη με PREZISTA συγχορηγούμενο με 100 mg ριτοναβίρης, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σύνδρομο στέρησης των οπιοειδών, καθώς η ριτοναβίρη είναι γνωστό ότι προκαλεί επαγωγή του μεταβολισμού της μεθαδόνης, προκαλώντας μείωση των συγκεντρώσεων της στο πλάσμα. Πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο αύξησης της δοσολογίας της μεθαδόνης βάσει της κλινικής ανταπόκρισης. Αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης τύπου 5 Σιλντεναφίλη Σε μία μελέτη αλληλεπίδρασης, παρατηρήθηκε συγκρίσιμη συστηματική Βαρδεναφίλη έκθεση στη σιλντεναφίλη με χορήγηση εφάπαξ δόσης σιλντεναφίλης 100 mg Τανταλαφίλη και χορήγηση εφάπαξ δόσης 25 mg σιλντεναφίλης σε συγχορήγηση με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη (400/100 mg δύο φορές την ημέρα). Η συγχορήγηση αναστολέων φωσφοδιεστεράσης τύπου 5 και PREZISTA συγχορηγούμενου με 100 mg ριτοναβίρης πρέπει να γίνεται με προσοχή. Εάν ενδείκνυται συγχορήγηση του PREZISTA συγχορηγούμενου με 100 mg ριτοναβίρης με σιλντεναφίλη, βαρδεναφίλη ή τανταλαφίλη, συνιστάται η εφάπαξ δόση της σιλντεναφίλης να μην υπερβαίνει τα 25 mg σε 48 ώρες, η εφάπαξ δόση της βαρδεναφίλης να μην υπερβαίνει τα 2,5 mg σε 72 ώρες ή η εφάπαξ δόση της τανταλαφίλης να μην υπερβαίνει τα 10 mg σε 72 ώρες. Ριφαμυκίνες Ριφαμπουτίνη Η ριφαμπουτίνη είναι επαγωγέας και υπόστρωμα των ενζύμων του CYP450. Η ταυτόχρονη χρήση ριφαμπουτίνης και δαρουναβίρης με ριτοναβίρη αναμένεται να αυξήσει την έκθεση στη ριφαμπουτίνη και να μειώσει την έκθεση στη δαρουναβίρη. Η συγχορήγηση της συνήθους δόσης ριφαμπουτίνης δε συνιστάται επειδή μπορεί να σχετίζεται με δυσανεξία στη ριφαμπουτίνη. Για το λόγο αυτό, όταν ενδείκνυται, συνιστάται η χορήγηση ριφαμπουτίνης σε δοσολογία 150 mg μέρα παρά μέρα όταν συνδυάζεται με PREZISTA συγχορηγούμενο με 100 mg ριτοναβίρης. Πρέπει να δίνεται προσοχή στις επίσημες οδηγίες για την κατάλληλη αντιμετώπιση της φυματίωσης σε ασθενείς με λοίμωξη HIV. 10

11 Ριφαμπικίνη Η ριφαμπικίνη είναι ένας ισχυρός επαγωγέας του μεταβολισμού του CYP450. Το PREZISTA συγχορηγούμενο με 100 mg ριτοναβίρης δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ριφαμπικίνη, επειδή η συγχορήγηση μπορεί να προκαλέσει σημαντικές μειώσεις των συγκεντρώσεων της δαρουναβίρης στο πλάσμα (βλέπε παράγραφο 4.3). Εκλεκτικοί Αναστολείς Επαναπρόσληψης της Σεροτονίνης (SSRIs) Παροξετίνη 20 q.d. 400/100 b.i.d. Παροξετίνη 39% 37% Δαρουναβίρη Σερτραλίνη 50 q.d. 400/100 b.i.d. Σερτραλίνη 49% 49% Δαρουναβίρη Εάν συγχορηγούνται SSRIs με PREZISTA και ριτοναβίρη, η συνιστώμενη προσέγγιση είναι η προσεκτική τιτλοποίηση της δόσης του SSRI βάσει της κλινικής αξιολόγησης της ανταπόκρισης στο αντικαταθλιπτικό. Επιπλέον, οι ασθενείς που λαμβάνουν σταθερή δόση σερτραλίνης ή παροξετίνης και ξεκινούν θεραπεία με PREZISTA συγχορηγούμενο με 100 mg ριτοναβίρης, πρέπει να παρακολουθούνται για ανταπόκριση στο αντικαταθλιπτικό. Στεροειδή Προπιονική φλουτικαζόνη Σε μια κλινική μελέτη κατά την οποία 100 mg κάψουλες ριτοναβίρης, χορηγούμενες δύο φορές την ημέρα συγχορηγήθηκαν με 50 μg ενδορινικά χορηγούμενης προπιονικής φλουτικαζόνης (4 φορές την ημέρα) για 7 ημέρες σε υγιείς εθελοντές, τα επίπεδα της προπιονικής φλουτικαζόνης στο πλάσμα αυξήθηκαν σημαντικά, ενώ αντιθέτως τα επίπεδα της ενδογενούς κορτιζόλης μειώθηκαν περίπου κατά 86% (90% διάστημα εμπιστοσύνης 82-89%). Μεγαλύτερες επιδράσεις μπορεί να είναι αναμενόμενες όταν η προπιονική φλουτικαζόνη εισπνέεται. Οι συστηματικές επιδράσεις των κορτικοστεροειδών συμπεριλαμβανομένων του συνδρόμου Cushing και της καταστολής των επινεφριδίων έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν ριτοναβίρη και εισπνεόμενη ή ενδορινικά χορηγούμενη προπιονική φλουτικαζόνη. Αυτό μπορεί επίσης να συμβεί με άλλα κορτικοστεροειδή που μεταβολίζονται μέσω της οδού του P450 3A, π.χ. βουδεσονίδη. Συνεπώς, η ταυτόχρονη χορήγηση του PREZISTA, συγχορηγούμενο με 100 mg ριτοναβίρης και αυτών των γλυκοκορτικοστεροειδών δε συνιστάται, εκτός και εάν το πιθανό όφελος από τη θεραπεία αντισταθμίζει τον κίνδυνο των συστηματικών επιδράσεων των κορτικοστεροειδών. Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη μια μείωση της δόσης των γλυκοκορτικοστεροειδών με στενή παρακολούθηση των τοπικών και συστηματικών επιδράσεων ή αλλαγή σε ένα γλυκοκορτικοστεροειδές, το οποίο δεν είναι υπόστρωμα για το CYP3A4 (π.χ. βεκλομεθαζόνη). Επιπλέον, σε περίπτωση απόσυρσης των γλυκοκορτικοστεροειδών, σταδιακή μείωση της δόσης μπορεί να πραγματοποιηθεί για μεγαλύτερη περίοδο. Οι επιδράσεις της υψηλής συστηματικής έκθεσης σε φλουτικαζόνη στα επίπεδα ριτοναβίρης στο πλάσμα είναι ακόμα άγνωστες. Δεξαμεθαζόνη Άλλα Η συστηματικά χορηγούμενη δεξαμεθαζόνη επάγει το CYP3A4 και γι αυτό μπορεί να μειωθεί η έκθεση στη δαρουναβίρη. Για το λόγο αυτό, ο συνδυασμός αυτός πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή. 11

12 Υπερικό/ βαλσαμόχορτο Το PREZISTA συγχορηγούμενο με 100 mg ριτοναβίρης δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με προϊόντα που περιέχουν το υπερικό/βαλσαμόχορτο (Hypericum perforatum), επειδή η συγχορήγηση μπορεί να προκαλέσει σημαντικές μειώσεις των συγκεντρώσεων της δαρουναβίρης στο πλάσμα και επίσης των συγκεντρώσεων ριτοναβίρης. Αυτό οφείλεται στην επαγωγή των μεταβολιζόμενων ενζύμων από το υπερικό/βαλσαμόχορτο. Εάν ένας ασθενής λαμβάνει ήδη υπερικό/βαλσαμόχορτο, διακόψτε το υπερικό/βαλσαμόχορτο και αν είναι δυνατό ελέγξτε τα ιικά επίπεδα. Η έκθεση της δαρουναβίρης (και επίσης η έκθεση της ριτοναβίρης) μπορεί να αυξηθεί με τη διακοπή του υπερικού/βαλσαμόχορτου. Η επαγωγική δράση μπορεί να επιμένει για τουλάχιστον 2 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας με το υπερικό/βαλσαμόχορτο (βλέπε παράγραφο 4.3). 4.6 Kύηση και γαλουχία Κύηση Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες με δαρουναβίρη σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεσες επικίνδυνες επιπτώσεις στην εγκυμοσύνη, στην ανάπτυξη του εμβρύου, στον τοκετό ή στη μεταγεννητική ανάπτυξη (βλέπε παράγραφο 5.3). Το PREZISTA συγχορηγούμενο με 100 mg ριτοναβίρης θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μόνο εάν το ενδεχόμενο όφελος αντισταθμίζει τον πιθανό κίνδυνο. Γαλουχία Συνιστάται οι γυναίκες που έχουν μολυνθεί από ιό HIV να μη θηλάζουν τα παιδιά τους σε καμία περίπτωση με σκοπό την αποφυγή της μετάδοσης του HIV. Δεν είναι γνωστό εάν η δαρουναβίρη εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Μελέτες σε αρουραίους έδειξαν ότι η δαρουναβίρη εκκρίνεται στο γάλα και σε υψηλά επίπεδα (1000 mg/kg/ημέρα) οδήγησαν σε τοξικότητα. Oι μητέρες πρέπει να λάβουν οδηγίες να μη θηλάσουν, εάν λαμβάνουν PREZISTA. Γονιμότητα Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ανθρώπους για τη δράση της δαρουναβίρης στη γονιμότητα. Δεν υπήρξε επίδραση στο ζευγάρωμα ή στη γονιμότητα σε αρουραίους με θεραπεία δαρουναβίρης (βλέπε παράγραφο 5.3). 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις του PREZISTA σε συνδυασμό με ριτοναβίρη στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Ωστόσο, έχει αναφερθεί ζάλη σε μερικούς ασθενείς κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αγωγές που περιείχαν PREZISTA συγχορηγούμενο με 100 mg ριτοναβίρης και αυτό θα πρέπει να ληφθεί υπόψη όταν εκτιμάται η ικανότητα του ασθενούς για οδήγηση και χειρισμό μηχανών (βλέπε παράγραφο 4.8). 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Τα δεδομένα ασφάλειας βασίζονται με μελέτες που χρησιμοποίησαν πειραματικές και εμπορικές συνθέσεις της δαρουναβίρης. Η βιοδιαθεσιμότητα της δαρουναβίρης ήταν περίπου 20% υψηλότερη με την εμπορική σύνθεση σε σχέση με τις πειραματικές συνθέσεις. Η ασφάλεια της δαρουναβίρης αξιολογήθηκε σε ένα περιορισμένο αριθμό ασθενών που κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών λαμβάνανε φαρμακευτικά προϊόντα που πιθανά αλληλεπιδρούν. Η ασφάλεια της δαρουναβίρης δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουνε NNRTIs. Για το λόγο αυτό, τα δεδομένα που έχουν ληφθεί μπορεί να μην είναι συνολικά εφαρμόσιμα σε μια πιο γενική χρήση της δαρουναβίρης. Τα δεδομένα αναφορικά με την ασφάλεια του PREZISTA 600 mg με ριτοναβίρη 100 mg δύο φορές την ημέρα προέρχονται από 2 υπό εξέλιξη δοκιμές Φάσης ΙΙβ, που συμπληρώνονται από δεδομένα 2 δοκιμών ανοιχτού σχεδιασμού, στις οποίες συνολικά 458 ασθενείς που ξεκίνησαν θεραπεία με τη συνιστώμενη δόση σε αυτές τις μελέτες (de novo ασθενείς). Σαράντα τοις εκατό αυτών των ασθενών εμφάνισε τουλάχιστον μία ανεπιθύμητη ενέργεια η οποία συνδεόταν με το φάρμακο. 12

13 Στους de novo ασθενείς, οι πιο συχνά ( 2%) αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που ήταν τουλάχιστον βαθμού 2 σε σοβαρότητα και που θεωρήθηκε ότι είναι πιθανό να συνδέονται με το PREZISTA συγχορηγούμενο με 100 mg ριτοναβίρης ήταν διάρροια (2,6%), έμετος (2,2%) και υπερτριγλυκεριδαιμία (2,0%). Η πλειονότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με PREZISTA συγχορηγούμενο με 100 mg ριτοναβίρης δύο φορές την ημέρα ήταν βαθμού 1 έως 2 σε σοβαρότητα. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες οποιουδήποτε βαθμού ήταν ναυτία (7,2%), διάρροια (6,6%) και κεφαλαλγία (3,3%). Όλες οι άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν σε ποσοστό μικρότερο του 3% των ασθενών. Ένα τοις εκατό των ασθενών διέκοψαν τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται ανά κατηγορία οργάνου συστήματος και συχνότητα εμφάνισης. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Οι συχνότητες εμφάνισης ορίζονται ως συχνές ( 1/100 έως < 1/10), και όχι συχνές ( 1/1000 έως < 1/100). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν από τους de novo ασθενείς (βαθμού 1-4) συνοψίζονται παρακάτω. Η συχνότητα εμφάνισης υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες αναφέρθηκαν από τους ερευνητές ως αποδιδόμενες (τουλάχιστον πιθανή αιτιολογική σχέση) στο PREZISTA συγχορηγούμενο με 100 mg ριτοναβίρης. Κατηγορία Οργάνου Συστήματος Ανεπιθύμητη ενέργεια Συχνότητα εμφάνισης Έρευνες αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, όχι συχνές αυξημένη κρεατινίνη αίματος, αυξημένη αμυλάση αίματος, αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, αυξημένη γ-γλουταμυλτρανσφεράση, αυξημένη λιπάση αυξημένη γλυκόζη αίματος, αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος, αυξημένη ουρία αίματος Καρδιακές διαταραχές έμφραγμα του μυοκαρδίου, μη φυσιολογικό όχι συχνές ηλεκτροκαρδιογράφημα, ταχυκαρδία, διάταση των κόλπων Διαταραχές του αιμοποιητικού και ουδετεροπενία, θρομβοπενία όχι συχνές του λεμφικού συστήματος Διαταραχές του νευρικού συστήματος κεφαλαλγία, ζάλη συχνές περιφερική νευροπάθεια, παραισθησία, όχι συχνές υπαισθησία, επηρεασμένη μνήμη, υπνηλία, παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο, διαταραχή στην προσοχή, μη φυσιολογικός συντονισμός, συγκοπή Οφθαλμικές διαταραχές ξηρή κερατοεπιπεφυκίτιδα όχι συχνές Διαταραχές του ωτός και του ίλιγγος όχι συχνές λαβυρίνθου Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου δύσπνοια, βήχας, λόξυγκας όχι συχνές Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος έμετος, διάρροια, ναυτία, κοιλιακό άλγος, δυσκοιλιότητα, μετεωρισμός, διάταση της κοιλίας, δυσπεψία συχνές ξηροστομία, υπερέκκριση σιέλου, εξέλκωση της γλώσσας όχι συχνές 13

14 Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης οξεία νεφρική ανεπάρκεια, πολυουρία, νεφρική ανεπάρκεια, νεφρολιθίαση, δυσουρία, νυκτουρία, πρωτεϊνουρία λιποατροφία, πολύμορφο ερύθημα*, δερματίτιδα φαρμακευτική, φλεγμονή δέρματος, νυκτερινοί ιδρώτες, υπερίδρωση, αλωπεκία, εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες, αλλεργική δερματίτιδα, έκζεμα, τοξικό εξάνθημα δέρματος, ξηροδερμία, κνησμός, οίδημα προσώπου, κνίδωση αρθραλγία, άλγος σε άκρο, μυαλγία, οστεοπενία, οστεοπόρωση, μυϊκή κράμπα υποθυρεοειδισμός υπερτριγλυκεριδαιμία, ανορεξία σακχαρώδης διαβήτης, υπερχοληστερολαιμία, πολυδιψία, υπερλιπιδαιμία, ανακατανομή λίπους, μειωμένη όρεξη, αυξημένο σωματικό βάρος, υπονατριαιμία, παχυσαρκία όχι συχνές όχι συχνές όχι συχνές όχι συχνές συχνές όχι συχνές Λοιμώξεις και παρασιτώσεις θυλακίτιδα όχι συχνές Αγγειακές διαταραχές υπέρταση, έξαψη όχι συχνές Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης εξασθένιση, κόπωση συχνές Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού Ψυχιατρικές διαταραχές πυρεξία, υπερθερμία, περιφερικό οίδημα, ρίγη γυναικομαστία, στυτική δυσλειτουργία αϋπνία όχι συχνές όχι συχνές συχνές * Αναφερόμενο με διαφορετική δοσολογία άγχος, συγχυτική κατάσταση, αποπροσανατολισμός, ευερεθιστότητα, μεταβολή της διάθεσης, εφιάλτης όχι συχνές Εργαστηριακά παθολογικά ευρήματα Τα εργαστηριακά παθολογικά ευρήματα (Βαθμού 3 ή 4) που προέκυψαν από τη θεραπεία στους de novo ασθενείς και αναφέρθηκαν σε ποσοστό μεγαλύτερο ή ίσο του 2% των ασθενών ήταν αυξήσεις των τριγλυκεριδίων (8,6%), της παγκρεατικής αμυλάσης (6,6%), της ολικής χοληστερόλης (4,9%), της γ-γλουταμυλτρανσφεράσης (GGT) (3,8%), του χρόνου μερικής θρομβοπλαστίνης (PTT) (3,6%), της παγκρεατικής λιπάσης (3,5%), της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) (2,4%), της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) (2,2%) και μειώσεις του αριθμού των λευκοκυττάρων (6,4%), των ουδετερόφιλων (4,7%), του συνολικού απόλυτου αριθμού ουδετερόφιλων (4,2%), των λεμφοκυττάρων (3,8%). Όλες οι άλλες παθολογικές εργαστηριακές παράμετροι παρατηρήθηκαν σε ποσοστό ασθενών μικρότερο του 2%. Σοβαρές περιπτώσεις δερματικού εξανθήματος, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Stevens-Johnson (σπάνια) έχουν αναφερθεί σε υπό εξέλιξη κλινικές δοκιμές με το PREZISTA με 100 mg ριτοναβίρης. Η συνδυασμένη αντιρετροϊκή θεραπεία σε ασθενείς με λοίμωξη HIV έχει σχετισθεί με ανακατανομή του σωματικού λίπους (λιποδυστροφία), συμπεριλαμβανομένης της απώλειας περιφερικού και υποδόριου λίπους του προσώπου, αύξηση του ενδοκοιλιακού και σπλαγχνικού λίπους, υπερτροφία μαστού και συσσώρευση λίπους στην οπίσθια επιφάνεια του αυχένα (κύφωμα buffalo) (βλέπε παράγραφο 4.4). 14

15 Η συνδυασμένη αντιρετροϊκή θεραπεία έχει συσχετιστεί επίσης με μεταβολικές ανωμαλίες όπως υπερτριγλυκεριδαιμία, υπερχοληστερολαιμία, αντοχή στην ινσουλίνη, υπεργλυκαιμία και αύξηση του γαλακτικού οξέος (βλέπε παράγραφο 4.4). Αυξημένη CPK, μυαλγία, μυοσίτιδα, και σπάνια ραβδομυόλυση έχουν αναφερθεί με τη χρήση αναστολέων της πρωτεάσης και ιδιαίτερα σε συνδυασμό με νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης. Έχουν αναφερθεί περιστατικά οστεονέκρωσης, ιδιαίτερα σε ασθενείς με γενικούς αναγνωρισμένους παράγοντες κινδύνου, προχωρημένη νόσο HIV ή μακροχρόνια έκθεση σε συνδυασμένη αντιρετροϊκή θεραπεία (CART). Η συχνότητα αυτής δεν είναι γνωστή (βλέπε παράγραφο 4.4). Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια κατά την έναρξη της συνδυασμένης αντιρετροϊκής αγωγής, ενδέχεται να εμφανιστεί φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικές ή υπολειμματικές ευκαιριακές λοιμώξεις (βλέπε παράγραφο 4.4). Υπάρχουν αναφορές αυξημένης αυτόματης αιμορραγίας σε αιμοφιλικούς ασθενείς που λαμβάνουν αντιρετροϊκούς αναστολείς της πρωτεάσης (βλέπε παράγραφο 4.4). Ασθενείς με ταυτόχρονη λοίμωξη με ιό της ηπατίτιδας Β και/ή της ηπατίτιδας C Ανάμεσα σε 458 ασθενείς που ελάμβαναν PREZISTA συγχορηγούμενο με ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές την ημέρα, 59 ασθενείς είχαν ταυτόχρονη λοίμωξη χρόνιας ηπατίτιδας Β ή C. Οι ασθενείς με ταυτόχρονη λοίμωξη ήταν πιο πιθανό να έχουν κατά την εισαγωγή στη θεραπεία και προερχόμενες από τη θεραπεία αυξήσεις ηπατικής τρανσαμινάσης σε σχέση με αυτούς που δεν είχαν χρόνια ιογενή ηπατίτιδα (βλέπε παράγραφο 4.4). 4.9 Υπερδοσολογία Η εμπειρία από οξεία υπερδοσολογία με PREZISTA συγχορηγούμενο με 100 mg ριτοναβίρης στον άνθρωπο είναι περιορισμένη. Έχουν χορηγηθεί μεμονωμένες δόσεις έως και 3200 mg δαρουναβίρης ως πόσιμο διάλυμα μόνη της και έως και 1600 mg δαρουναβίρης σε μορφή δισκίων σε συνδυασμό με ριτοναβίρη σε υγιείς εθελοντές χωρίς δυσμενείς συμπτωματικές επιδράσεις. Δεν υπάρχει συγκεκριμένο αντίδοτο για την υπερδοσολογία με PREZISTA. Η θεραπεία της υπερδοσολογίας με PREZISTA αποτελείται από γενικά υποστηρικτικά μέτρα που περιλαμβάνουν την παρακολούθηση των ζωτικών σημείων και της κλινικής κατάστασης του ασθενούς. Αν ενδείκνυται, η αποβολή της μη απορροφημένης δραστικής ουσίας πρέπει να επιτυγχάνεται με πρόκληση έμεσης ή με πλύση στομάχου. Η χορήγηση ενεργού άνθρακα μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για να βοηθήσει στην απομάκρυνση της δραστικής ουσίας που δεν έχει απορροφηθεί. Επειδή η δαρουναβίρη δεσμεύεται σε υψηλό ποσοστό στις πρωτεΐνες, δεν θεωρείται πιθανό η αιμοκάθαρση να είναι ωφέλιμη στη σημαντική απομάκρυνση της δραστικής ουσίας. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιιϊκό για συστηματική χρήση, κωδικός ATC: J05AE10. Μηχανισμός δράσης Η δαρουναβίρη είναι ένας αναστολέας της πρωτεάσης HIV-1 (K D 4,5 x M). Αναστέλλει εκλεκτικά τη σχάση των κωδικοποιημένων από τον HIV Gag-Pol πολυπρωτεϊνών στα μολυσμένα από τον ιό κύτταρα, εμποδίζοντας έτσι το σχηματισμό ώριμων μολυσματικών σωματίων του ιού. Αντιιϊκή δράση in vitro Η δαρουναβίρη παρουσιάζει δράση έναντι εργαστηριακών στελεχών και κλινικών απομονωθέντων στελεχών του HIV-1 και εργαστηριακών στελεχών του HIV-2 σε οξέως μολυσμένες σειρές Τ-κυττάρων, σε μονοπύρηνα κύτταρα του ανθρώπινου περιφερικού αίματος και σε ανθρώπινα 15

16 μονοκύτταρα/μακροφάγα με διάμεσες τιμές EC 50 που κυμαίνονται από 1,2 έως 8,5 nm (0,7 έως 5,0 ng/ml). Η δαρουναβίρη εμφανίζει αντιιϊκή δραστηριότητα in vitro έναντι ευρέως φάσματος πρωτογενών απομονωθέντων στελεχών της ομάδας Μ του HIV-1 (A, B, C, D, E, F, G) και της ομάδας O με τιμές EC 50 να κυμαίνονται από < 0,1 έως 4,3 nm. Αυτές οι τιμές EC 50 είναι πολύ μικρότερες του 50% της συγκέντρωσης κυτταρικής τοξικότητας που κυμαίνεται από 87 µm έως > 100 µm. Η τιμή EC 50 της δαρουναβίρης αυξάνεται από ένα διάμεσο παράγοντα του 5,4 με την παρουσία ανθρώπινου ορού. Η δαρουναβίρη κατέδειξε συνεργική αντιιϊκή δράση όταν μελετήθηκε σε συνδυασμό με τους αναστολείς της πρωτεάσης, ριτοναβίρη, νελφιναβίρη ή αμπρεναβίρη και αθροιστική αντιιϊκή δράση όταν μελετήθηκε σε συνδυασμό με τους αναστολείς της πρωτεάσης ινδιναβίρη, σακουιναβίρη, λοπιναβίρη, αταζαναβίρη ή τιπραναβίρη, με τους N(t)RTIs ζιδοβουδίνη, λαμιβουδίνη, ζαλσιταβίνη, διδανοσίνη, σταβουδίνη, αβακαβίρη, εμτρισιταμπίνη ή τενοφοβίρη, με τους NNRTIs νεβιραπίνη, δελαβιρδίνη ή εφαβιρένζη και με τον αναστολέα της σύντηξης ενφουβιρτίδη. Δεν παρατηρήθηκε ανταγωνισμός μεταξύ της δαρουναβίρης με κανένα από αυτά τα αντιρετροϊκά φάρμακα. Αντοχή Η in vitro επιλογή ιών ανθεκτικών στη δαρουναβίρη από τον αρχέγονο τύπο HIV-1 ήταν παρατεταμένη (έως και 2 έτη). Οι επιλεγμένοι ιοί ήταν ανίκανοι να αναπτυχθούν παρουσία συγκεντρώσεων δαρουναβίρης άνω των 220 nm. Επιλεγμένοι ιοί σε αυτές τις συνθήκες και οι οποίοι παρουσίαζαν μειωμένη ευαισθησία στη δαρουναβίρη (εύρος: 6-21-φορές) παρουσίασαν 3 έως 6 υποκαταστάσεις αμινοξέων στο γονίδιο της πρωτεάσης. Η ταυτοποίηση των καθοριστικών παραγόντων για την ελαττωμένη ευαισθησία των ιών αυτών στη δαρουναβίρη, είναι υπό διερεύνηση. Η in vitro επιλογή ανθεκτικών στη δαρουναβίρη HIV-1 (εύρος: φορές αλλαγή στις τιμές της EC 50 ) από 9 στελέχη του HIV-1 που παρουσιάζουν πολλαπλές μεταλλάξεις σχετιζόμενες με ανθεκτικότητα στους αναστολείς της πρωτεάσης (PI),έδειξε ότι το ελάχιστο 8 από τις in vitro επιλεγμένες μεταλλάξεις της δαρουναβίρης απαιτούνταν στην πρωτεάση HIV-1 για να κάνουν έναν ιό ανθεκτικό (φορές αλλαγής [FC] > 10) στη δαρουναβίρη. Στις POWER 1, 2 και 3 (βλέπε υποπαράγραφο Κλινική εμπειρία) οι υποκαταστάσεις αμινοξέων που αναπτύχθηκαν στο PREZISTA συγχορηγούμενο με ριτοναβίρη (600/100 mg δύο φορές την ημέρα) σε περισσότερο από 20% των απομονωθέντων στελεχών ήταν V32I και I54L. Οι υποκαταστάσεις αμινοξέων που αναπτύχθηκαν σε ποσοστό 10 έως 20% των απομονωθέντων στελεχών ήταν L33F, I47V και L89V. Διασταυρούμενη αντοχή Η δαρουναβίρη έχει < 10-φορές μειωμένη ευαισθησία κατά του 90% των 3309 κλινικά απομονωθέντων στελεχών που ήταν ανθεκτικά στην αμπρεναβίρη, αταζαναβίρη, ινδιναβίρη, λοπιναβίρη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη, σακουιναβίρη και/ή στην τιπραναβίρη, καταδεικνύοντας ότι οι ιοί που έχουν αντοχή στους περισσότερους PIs, παραμένουν ευαίσθητοι στη δαρουναβίρη. Κλινική εμπειρία Αποτελεσματικότητα του PREZISTA συγχορηγούμενο με 100 mg ριτοναβίρης σε ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγούμενη αντιρετροϊκή θεραπεία Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την αποτελεσματικότητα της δαρουναβίρης συγχορηγούμενη με 100 mg ριτοναβίρης σε ασθενείς με λοίμωξη HIV που δεν έχουν λάβει προηγούμενη αντιρετροϊκή θεραπεία. Αποτελεσματικότητα του PREZISTA συγχορηγούμενο με 100 mg ριτοναβίρης σε ασθενείς με θεραπευτική εμπειρία Τα στοιχεία αποτελεσματικότητας του PREZISTA συγχορηγούμενου με 100 mg ριτοναβίρης σε ασθενείς με θεραπευτική εμπειρία βασίζονται στα ακόλουθα: Οι POWER 1 και POWER 2 είναι τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες δοκιμές οι οποίες αποτελούνται από ένα αρχικό τμήμα ανίχνευσης δόσης και ένα δεύτερο μακροχρόνιο τμήμα στο οποίο όλοι οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε PREZISTA συγχορηγούμενο με 100 mg ριτοναβίρης έλαβαν τη συνιστώμενη δόση των 600/100 mg δύο φορές την ημέρα. Οι μολυσμένοι με HIV-1 ασθενείς που ήταν κατάλληλοι για αυτές τις δοκιμές είχαν προηγούμενα αποτύχει σε περισσότερα από 1 σχήματα που περιείχαν PI. 16

17 Το PREZISTA συγχορηγούμενο με 100 mg ριτοναβίρης και μία βελτιστοποιημένη αγωγή υποβάθρου (OBR) συγκρίθηκε με την ομάδα ελέγχου που λάμβανε αγωγή με PI(s) επιλεγμένη από τον ερευνητή και μία OBR. Η OBR αποτελούνταν από τουλάχιστον 2 NRTIs με ή χωρίς ενφουβιρτίδη (ENF). POWER 3: λήφθηκαν επιπλέον πληροφορίες σχετικά με την αποτελεσματικότητα του PREZISTA συγχορηγούμενου με ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές την ημέρα με OBR σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη παρόμοια θεραπεία, οι οποίοι συμμετείχαν στις μη τυχαιοποιημένες δοκιμές TMC114-C215 και TMC114-C208. Τα κριτήρια εισαγωγής καθώς και τα αρχικά χαρακτηριστικά ήταν συγκρίσιμα με αυτά της POWER 1 και POWER 2. Αποτελέσματα των αναλύσεων 24 εβδομάδων Ο παρακάτω πίνακας δείχνει τα δεδομένα αποτελεσματικότητας των αναλύσεων 24 εβδομάδων στη συνιστώμενη δόση 600 mg PREZISTA συγχορηγούμενο με 100 mg ριτοναβίρης δύο φορές την ημέρα από τα συγκεντρωτικά στοιχεία των δοκιμών POWER 1 και POWER 2 καθώς και από την ανάλυση των 24 εβδομάδων της POWER 3. Χαρακτηριστικά κατά την έναρξη Μέση τιμή HIV-1 RNA στο πλάσμα Μέσος αριθμός CD4+ κυττάρων Εκβάσεις Μεταβολή του HIV-1 RNA log 10 από την έναρξη (log 10 αντίγραφα/ml) α Μεταβολή του αριθμού των CD4+ κυττάρων από την έναρξη (x 10 6 /l) γ HIV RNA 1 log 10 χαμηλότερo από την έναρξη δ HIV RNA Συγκεντρωτικά δεδομένα της POWER 1 και POWER 2 PREZISTA/ριτονα βίρη 600/100 mg δύο φορές την ημέρα n=131 POWER 3 4,52 log 10 αντίγραφα/ml 4,60 log 10 αντίγραφα/ml 153 x 10 6 κύτταρα/l 115 x 10 6 κύτταρα/l Έλεγχος n=124 Διαφορά θεραπείας PREZISTA/ριτονα βίρη 600/100 mg δύο φορές την ημέρα n=327-1,89-0,48-1,41 (LSM β ) 1,73 (-2,11; -1,68) ζ (-0,65;-0,31) ζ (-1,67; -1,14) ζ (-1,87; -1,58) ζ (LSM β ) 80 (73; 112) ζ (0; 35) ζ (49; 101) ζ (69; 90) ζ 92 (70%) 26 (21%) 49% 217 (66%) (62%; 78%) ζ (14%; 28%) ζ (39%; 60%) ε, ζ (61%; 71%) ζ < 400 αντίγραφα/ml δ (54%; 71%) ζ (12%; 25%) ζ (33%; 55%) ε, ζ (54%; 64%) ζ 82 (63%) 23 (19%) 44% 193 (59%) HIV RNA < 50 αντίγραφα /ml δ 59 (45%) (37%; 54%) ζ 15 (12%) (7%; 18%) ζ 33% (23%; 43%) ε, ζ 141 (43%) (38%; 48%) ζ α β γ δ ε ζ Οι ασθενείς που δεν ολοκλήρωσαν τη θεραπεία θεωρούνται αποτυχία καταλογισμού: οι ασθενείς που διέκοψαν πρώιμα αναπληρώθηκαν με αλλαγή ίση με 0. Οι διαφορές της θεραπείας βασίζονται στη μέθοδο των μέσων των ελαχίστων τετραγώνων (LSM) από ένα μοντέλο της ανάλυσης της διακύμανσης (ANOVA) συμπεριλαμβανομένων των παραγόντων στρωματοποίησης. P-τιμές < 0,001. Αναπλήρωση σύμφωνα με τη μεταφοράς προς τα εμπρός της τελευταίας παρατήρησης. Αναπλήρωση σύμφωνα με τον αλγόριθμο TLOVR. Διάστημα εμπιστοσύνης γύρω από την παρατηρούμενη διαφορά των ρυθμών ανταπόκρισης. Τιμές P < 0, % διαστήματα εμπιστοσύνης. Αρχικός γονότυπος ή φαινότυπος και ιολογική έκβαση Στις μελέτες POWER 1, 2 και 3 η παρουσία κατά την έναρξη των 3 ή περισσοτέρων μεταλλάξεων V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ή Μ, G73S, L76V, I84V ή L89V σχετίστηκε με μειωμένη ιολογική ανταπόκριση στο PREZISTA συγχορηγούμενο με 100 mg ριτοναβίρης. Η παρουσία αυτών των εξατομικευμένων μεταλλάξεων σχετιζόταν με μια μέση τιμή 10 μεταλλάξεων σχετιζόμενων με αντοχή σε PI της κατά IAS-USA λίστας μεταλλάξεων. 17

18 Ανταπόκριση στο PREZISTA συγχορηγούμενο με ριτοναβίρη (600/100 mg δύο φορές την ημέρα) ανάλογα με το γονότυπο κατά την έναρξη*: Ως ανάλυση θεραπευμένων των POWER 1, 2 και 3. Αριθμός μεταλλάξεων κατά την έναρξη * Μεταβολή στο log 10 του ιικού φορτίου την 24 η εβδομάδα Αναλογία ασθενών με μείωση 1 log 10 την 24 η εβδομάδα Αναλογία ασθενών με < 50 αντίγραφα/ml την 24 η εβδομάδα 0 2-2,1 78% 213/274 50% 138/ ,12 45% 22% 26/58 4-0,46 27% 11/41 13/58 10% 4/41 * Αριθμός μεταλλάξεων από τη λίστα των μεταλλάξεων που σχετίζονται με μειωμένη ανταπόκριση στο PREZISTA/ριτοναβίρη (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ή M, G73S, L76V, I84V ή L89V) Ο φαινότυπος της δαρουναβίρης κατά την έναρξη (αλλαγή στην ευαισθησία σχετιζόμενη με το πρότυπο) αποδείχθηκε ότι είναι ένας προγνωστικός παράγοντας του ιολογικού αποτελέσματος. Ανταπόκριση στο PREZISTA συγχορηγούμενο με ριτοναβίρη (600/100 mg δύο φορές την ημέρα) ανάλογα με το φαινότυπο της δαρουναβίρης κατά την έναρξη: Ως ανάλυση θεραπευμένων των POWER 1, 2 και 3. Φαινότυπος δαρουναβίρης κατά την έναρξη n=349 < 10 82% 201/ % 27/62 > 40 40% 17/43 Αναλογία ασθενών με μείωση 1 log 10 την 24 η εβδομάδα Αναλογία ασθενών με < 50 αντίγραφα/ml την 24 η εβδομάδα 53% 129/244 26% 16/62 14% 6/43 Μακροχρόνια αποτελέσματα Επιπλέον, υπάρχουν διαθέσιμα υποστηρικτικά μακροχρόνια στοιχεία για την αποτελεσματικότητα του PREZISTA συγχορηγούμενου με ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές την ημέρα, σε ασθενείς με θεραπευτική εμπειρία, έως και 48 εβδομάδες από την ανάλυση συγκεντρωτικών στοιχείων της POWER 1 και POWER 2. Για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για 48 εβδομάδες ή που διέκοψαν πρόωρα, η ανάλυση 48 εβδομάδων υποδεικνύει ότι αναλογία των ασθενών με τουλάχιστον 1 log πτώση, μειώνεται με το χρόνο (από 69% σε 61%), ωστόσο το ίδιο ποσοστό των ασθενών ήταν με μη ανιχνεύσιμο ιικό φορτίο (< 50 HIV RNA αντίγραφα/ml) στις 24 εβδομάδες και στις 48 εβδομάδες αντίστοιχα (45%). Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν έχει εγκριθεί με την διαδικασία που αποκαλείται «Έγκριση υπό Όρους». Αυτό σημαίνει ότι αναμένονται περισσότερες αποδείξεις σχετικά με το φαρμακευτικό προϊόν. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (ΕΜΕΑ) θα αξιολογεί ετησίως τα νέα πληροφοριακά στοιχεία για το προϊόν και η παρούσα Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος θα ενημερώνεται αναλόγως. 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της δαρουναβίρης, συγχορηγούμενη με ριτοναβίρη, έχουν αξιολογηθεί σε υγιείς ενήλικες εθελοντές και σε ασθενείς που έχουν μολυνθεί από HIV-1. Η έκθεση στη δαρουναβίρη ήταν υψηλότερη στους ασθενείς που είχαν μολυνθεί από HIV-1 συγκριτικά με τους υγιείς. Η αυξημένη έκθεση στη δαρουναβίρη στους ασθενείς που έχουν μολυνθεί από HIV-1 σε σύγκριση με τους υγιείς, μπορεί να εξηγηθεί από τις μεγαλύτερες συγκεντρώσεις άλφα-1- όξινης γλυκοπρωτεΐνης (AAG) στους ασθενείς που έχουν μολυνθεί από HIV-1, με αποτέλεσμα τη μεγαλύτερη δέσμευση της δαρουναβίρης στην AAG στο πλάσμα και ως εκ τούτου, υψηλότερες 18

19 συγκεντρώσεις στο πλάσμα. Η δαρουναβίρη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A. Η ριτοναβίρη αναστέλλει το CYP3A, και με αυτό τον τρόπο αυξάνονται σημαντικά οι συγκεντρώσεις της δαρουναβίρης στο πλάσμα. Απορρόφηση Η δαρουναβίρη απορροφάται ταχέως μετά από του στόματος χορήγηση. Η μέγιστη συγκέντρωση της δαρουναβίρης στο πλάσμα, παρουσία χαμηλής δόσης ριτοναβίρης, επιτυγχάνεται εντός 2,5-4,0 ωρών. Η απόλυτη από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα μίας εφάπαξ δόσης μόνο δαρουναβίρης 600 mg ήταν περίπου 37% και αυξήθηκε σε περίπου 82% με την παρουσία 100 mg ριτοναβίρης χορηγούμενης δύο φορές την ημέρα. Η συνολική ενίσχυση της φαρμακοκινητικής δράσης από τη ριτοναβίρη ήταν μία σχεδόν 14-πλάσια αύξηση της συστηματικής έκθεσης στη δαρουναβίρη όταν χορηγήθηκε από το στόμα μία εφάπαξ δόση 600 mg δαρουναβίρης σε συνδυασμό με ριτοναβίρη 100 mg δύο φορές την ημέρα (βλέπε παράγραφο 4.4). Όταν χορηγήθηκε χωρίς τροφή, η σχετική βιοδιαθεσιμότητα της δαρουναβίρης παρουσία χαμηλής δόσης ριτοναβίρης είναι 30% μικρότερη σε σύγκριση με τη λήψη της με τροφή. Ως εκ τούτου, τα δισκία PREZISTA πρέπει να λαμβάνονται μαζί με ριτοναβίρη και τροφή. Το είδος της τροφής δεν επηρεάζει την έκθεση στη δαρουναβίρη. Κατανομή Η δαρουναβίρη δεσμεύεται κατά περίπου 95% στις πρωτεΐνες του πλάσματος. Η δαρουναβίρη δεσμεύεται κυρίως στην άλφα-1 όξινη γλυκοπρωτεΐνη του πλάσματος. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, ο όγκος κατανομής της δαρουναβίρης, χορηγούμενης μόνη της, ήταν 88,1 ± 59,0 l (Μέση τιμή ± SD) και αυξήθηκε σε 131 ± 49,9 l (Μέση τιμή ± SD) παρουσία ριτοναβίρης 100 mg δύο φορές την ημέρα. Μεταβολισμός In vitro πειράματα με ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα (HLMs) καταδεικνύουν ότι η δαρουναβίρη υπόκειται κυρίως σε οξειδωτικό μεταβολισμό. Η δαρουναβίρη μεταβολίζεται εκτεταμένα από το ηπατικό σύστημα του κυτοχρώματος και σχεδόν αποκλειστικά από το ισοένζυμο CYP3Α4. Μία δοκιμή της 14 C-δαρουναβίρης σε υγιείς εθελοντές έδειξε ότι το μεγαλύτερο ποσοστό της ραδιενέργειας στο πλάσμα μετά από εφάπαξ δόση δαρουναβίρης με ριτοναβίρη 400/100 mg οφειλόταν στη μητρική δραστική ουσία. Έχουν ταυτοποιηθεί τουλάχιστον 3 οξειδωτικοί μεταβολίτες της δαρουναβίρης στον άνθρωπο. Όλοι έδειξαν δράση η οποία ήταν τουλάχιστον 10 φορές μικρότερη από τη δράση της δαρουναβίρης κατά του αρχέγονου τύπου HIV. Απέκκριση Μετά από μία δόση 400/100 mg 14 C-δαρουναβίρης με ριτοναβίρη, περίπου το 79,5% και το 13,9% της χορηγηθείσας δόσης της 14 C-δαρουναβίρης ανευρίσκεται στα κόπρανα και τα ούρα, αντίστοιχα. Αμεταβόλιστη δαρουναβίρη εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 41,2% και 7,7% της χορηγηθείσας δόσης στα κόπρανα και τα ούρα, αντίστοιχα. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της απομάκρυνσης της δαρουναβίρης ήταν περίπου 15 ώρες όταν συνδυάστηκε με ριτοναβίρη. Η ενδοφλέβια κάθαρση της δαρουναβίρης (150 mg) χορηγούμενη μόνη της και παρουσία χαμηλής δόσης ριτοναβίρης, ήταν 32,8 l/h και 5,9 l/h, αντίστοιχα. Ειδικοί Πληθυσμοί Παιδιά Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε παιδιά και εφήβους. Ηλικιωμένοι Φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού σε ασθενείς που έχουν μολυνθεί από HIV έδειξε ότι η φαρμακοκινητική της δαρουναβίρης δεν είχε σημαντική διαφορά στο ηλικιακό εύρος (18 έως 75 ετών) που αξιολογήθηκε σε ασθενείς που έχουν μολυνθεί από HIV (n=12, ηλικία 65 ετών) (βλέπε παράγραφο 4.4). Παρόλα αυτά, μόνο περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα για ασθενείς ηλικίας μεγαλύτερης των 65 ετών. Φύλο 19

20 Φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού έδειξε ελαφρώς υψηλότερη έκθεση στη δαρουναβίρη (16,8%) στις γυναίκες σε σύγκριση με τους άντρες που έχουν μολυνθεί από HIV. Αυτή η διαφορά δεν είναι κλινικά σχετιζόμενη. Νεφρική δυσλειτουργία Αποτελέσματα από μία μελέτη ισοζυγίου μάζας με 14 C-δαρουναβίρη με ριτοναβίρη, κατέδειξε ότι περίπου το 7,7% της χορηγηθείσας δόσης της δαρουναβίρης απεκκρίνεται στα ούρα αμεταβόλιστη. Παρόλο που η δαρουναβίρη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού έδειξε ότι η φαρμακοκινητική της δαρουναβίρης δεν επηρεάστηκε σημαντικά σε ασθενείς που έχουν μολυνθεί από HIV με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl μεταξύ ml/min, n=20) (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4). Ηπατική δυσλειτουργία Η δαρουναβίρη μεταβολίζεται και απομακρύνεται κυρίως από το ήπαρ. Σε μια μελέτη πολλαπλών δόσεων με PREZISTA συγχορηγούμενο με ριτοναβίρη (600/100 mg) δύο φορές την ημέρα, καταδείχθηκε ότι οι φαρμακοκινητικές παράμετροι στη σταθεροποιημένη κατάσταση της δαρουναβίρης σε ασθενείς με ήπια (Child-Pugh Κατηγορία A, n=8) και μέτρια (Child-Pugh Κατηγορία Β, n=3) ηπατική δυσλειτουργία ήταν συγκρίσιμες με αυτές των υγιών εθελοντών. Η επίδραση της σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της δαρουναβίρης δεν έχει ακόμα μελετηθεί (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.4). 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια Τοξικολογικές μελέτες σε ζώα έχουν διεξαχθεί με εκθέσεις έως και τα επίπεδα κλινικής έκθεσης με δαρουναβίρη χορηγούμενη μόνη της σε ποντίκια, αρουραίους και σκύλους και σε συνδυασμό με ριτοναβίρη σε αρουραίους και σκύλους. Σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων σε ποντίκια, σε αρουραίους και σκύλους, υπήρξαν μόνο περιορισμένες δράσεις της θεραπείας με δαρουναβίρη. Στα τρωκτικά, τα βασικά όργανα-στόχοι που ταυτοποιήθηκαν ήταν το αιμοποιητικό σύστημα, το σύστημα πήξης του αίματος, το ήπαρ και ο θυρεοειδής αδένας. Παρατηρήθηκε μία ποικίλη, αλλά περιορισμένη μείωση των παραμέτρων που σχετίζονται με τα ερυθροκύτταρα μαζί με αυξήσεις του ενεργοποιημένου χρόνου μερικής θρομβοπλαστίνης. Αλλαγές παρατηρήθηκαν στο ήπαρ (υπερτροφία ηπατοκυττάρων, σχηματισμός κενοτοπίων, αυξημένα ηπατικά ένζυμα) και στο θυρεοειδή (θηλακιώδης υπερτροφία). Στον αρουραίο, ο συνδυασμός δαρουναβίρης με ριτοναβίρη οδήγησε σε μικρή αύξηση στην επίδραση των παραμέτρων των ερυθροκυττάρων, στο ήπαρ και στο θυρεοειδή και σε αυξημένη συχνότητα εμφάνισης ίνωσης των νησιδίων του παγκρέατος (μόνο σε αρσενικούς αρουραίους) σε σύγκριση με τη θεραπεία δαρουναβίρης χορηγούμενης μόνη της. Στους σκύλους, δεν ταυτοποιήθηκαν σημαντικά τοξικολογικά ευρήματα ή όργανα στόχοι έως και σε εκθέσεις ισοδύναμες με την κλινική έκθεση στη συνιστώμενη δόση. Σε μία μελέτη η οποία διεξήχθη σε αρουραίους, ο αριθμός των ωχρινικών σωματίων και οι εμφυτεύσεις μειώθηκαν παρουσία μητρικής τοξικότητας. Διαφορετικά, δεν υπήρξαν επιδράσεις στο ζευγάρωμα ή τη γονιμότητα με χορήγηση δαρουναβίρης έως και 1000 mg/kg/ημέρα και επίπεδα έκθεσης χαμηλότερα (AUC φορές) από αυτά των ανθρώπων στην κλινικά συνιστώμενη δόση. Μέχρι τα ίδια δοσολογικά επίπεδα, δεν εμφανίστηκε τερατογένεση με τη δαρουναβίρη σε αρουραίους και κουνέλια όταν ήταν σε θεραπεία μόνο με δαρουναβίρη είτε σε ποντίκια όταν ήταν σε θεραπεία με συγχορήγηση με ριτοναβίρη. Τα επίπεδα έκθεσης ήταν χαμηλότερα από αυτά της συνιστώμενης κλινικής δόσης σε ανθρώπους. Στην εκτίμηση της προ- και μεταγεννητικής ανάπτυξης σε αρουραίους, η δαρουναβίρη με ή χωρίς ριτοναβίρη, προκάλεσε μια παροδική μείωση του σωματικού βάρους στους απογόνους πριν από τον απογαλακτισμό και υπήρξε μια μικρή καθυστέρηση στο άνοιγμα των οφθαλμών και ωτών. Η δαρουναβίρη σε συνδυασμό με ριτοναβίρη προκάλεσε μείωση του αριθμού των νεογνών που παρουσίαζαν αντανακλαστική ανταπόκριση κατά την ημέρα 15 της γαλουχίας και μειωμένη επιβίωση του νεογνού κατά τη διάρκεια της γαλουχίας. Αυτές οι επιδράσεις μπορεί να ήταν δευτερεύουσες της έκθεσης του νεογνού στη δραστική ουσία μέσω του μητρικού γάλακτος και/ή της τοξικότητας στη μητέρα. Δεν επηρεάστηκαν οι λειτουργίες μετά τον απογαλακτισμό με τη χορήγηση δαρουναβίρης μόνης της ή σε συνδυασμό με ριτοναβίρη. Σε νεαρούς αρουραίους στους οποίους 20

21 χορηγήθηκε απευθείας δόση στις ημέρες της ζωής τους, παρατηρήθηκε αυξημένη θνησιμότητα και, σε ορισμένα από τα ζώα, σπασμοί. Δεν έχουν ολοκληρωθεί μακροχρόνιες μελέτες καρκινογένεσης της δαρουναβίρης σε τρωκτικά. Η δαρουναβίρη ωστόσο, ήταν αρνητική σε ένα in vitro κατά Ames προσδιορισμό ανάστροφης μετάλλαξης και σε in vitro δοκιμασία των χρωμοσωμικών αλλοιώσεων στα ανθρώπινα λεμφοκύτταρα, ελεγχόμενα και τα δύο παρουσία και απουσία συστήματος μεταβολικής ενεργοποίησης. Η δαρουναβίρη δεν προκάλεσε χρωμοσωμική βλάβη σε in vivo μικροπυρηνικές δοκιμασίες σε ποντίκια έως και σε επίπεδα έκθεσης που ήταν κατά το μέγιστο παρόμοια με τη θεραπευτική έκθεση των ανθρώπων. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Πυρήνας δισκίου Mικροκρυσταλλική κυτταρίνη Κολλοειδές άνυδρο πυριτίου οξείδιο Κροσποβιδόνη Μαγνήσιο στεατικό Επικάλυψη με λεπτό υμένιο του δισκίου Πολυβινυλαλκοόλη μερικώς υδρολυμένη Πολυαιθυλενογλυκόλη 3350 Τιτανίου διοξείδιο (E171) Τάλκης Sunset yellow FCF (E110) 6.2 Ασυμβατότητες Δεν εφαρμόζεται. 6.3 Διάρκεια ζωής 2 χρόνια 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Πλαστική φιάλη από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE), που περιέχει 120 δισκία, συνταιριασμένη με πώμα ασφαλείας για τα παιδιά από πολυπροπυλένιο (PP). Μία φιάλη 6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης Καμία ειδική υποχρέωση. 21

22 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Bέλγιο 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το προϊόν είναι διαθέσιμα στην ιστοσελίδα του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων (ΕΜΕΑ) 22

23 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙ Α. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ, ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΔΕΣΜΕΥΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΤΙΔΩΝ Β. ΟΙ ΟΡΟΙ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Γ. ΟΙ ΕΙΔΙΚΕΣ ΥΠΟΧΡΕΩΣΕΙΣ ΠΟΥ ΒΑΡΥΝΟΥΝ ΤΟΝ ΚΑΤΟΧΟ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 23

24 Α. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΔΕΣΜΕΥΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΤΙΔΩΝ Όνομα και διεύθυνση του παραγωγού που είναι υπεύθυνος για την αποδέσμευση των παρτίδων Janssen-Cilag SpA Via C. Janssen IT Borgo San Michele Latina Ιταλία Β. ΟΙ ΟΡΟΙ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΟΙ ΟΡΟΙ ΚΑΙ ΟΙ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΗ ΔΙΑΘΕΣΗ ΚΑΙ ΤΗ ΧΡΗΣΗ ΠΟΥ ΒΑΡΥΝΟΥΝ ΤΟΝ ΚΑΤΟΧΟ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Φαρμακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται περιορισμένη ιατρική συνταγή (Bλ. Παράρτημα Ι: Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος, παράγραφος 4.2). ΟΡΟΙ Η ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΟΣΟΝ ΑΦΟΡΑ ΤΗΝ ΑΣΦΑΛΗ ΚΑΙ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΗ ΧΡΗΣΗ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΥ Δεν εφαρμόζεται. ΑΛΛΟΙ ΟΡΟΙ Σύστημα Φαρμακοεπαγρύπνησης Ο Κάτοχος της Άδειας Κυκλοφορίας πρέπει να διασφαλίσει ότι το σύστημα φαρμακοεπαγρύπνησης βρίσκεται σε λειτουργία πριν το προϊόν τοποθετηθεί στην αγορά και για όσο διάστημα το εμπορικό προϊόν παραμένει σε χρήση. Πλάνο Διαχείρησης Κινδύνου Ο Κάτοχος της Άδειας Κυκλοφορίας δεσμεύεται να διεξάγει πρόσθετες δραστηριότητες φαρμακοεπαγρύπνησης που δίνονται αναλυτικά στο Πλάνο Φαρμακοεπαγρύπνησης. Γ. ΟΙ ΕΙΔΙΚΕΣ ΥΠΟΧΡΕΩΣΕΙΣ ΠΟΥ ΒΑΡΥΝΟΥΝ ΤΟΝ ΚΑΤΟΧΟ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Ο Kάτοχος της Aδειας Kυκλοφορίας οφείλει να ολοκληρώσει εντός της καθοριζόμενης προθεσμίας, το πρόγραμμα μελετών που ακολουθεί, τα αποτελέσματα των οποίων θα αποτελέσουν τη βάση της ετήσιας επανεκτίμησης της σχέσης οφέλους/κινδύνου. Τομέας Περιγραφή Ημερομηνία λήξης της προθεσμίας Κλινικός 1 Η τελική αναφορά μελέτης από τη μελέτη αλληλεπίδρασης TMC114-C163 (Μια Φάσης Ι, ανοιχτού σχεδιασμού, τυχαιοποιημένη, διασταυρούμενη δοκιμή σε υγιείς εθελοντές για να διευρευνηθεί η φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση μεταξύ της ριφαμπουτίνης και του TMC114, συγχορηγούμενο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, σε σταθερή κατάσταση) πρέπει να κατατεθεί. 31 Οκτωβρίου

25 Κλινικός 2 Η τελική αναφορά μελέτης από τη μελέτη αλληλεπίδρασης TMC114-C123 (Μία Φάσης Ι, ανοιχτού σχεδιασμού, τυχαιοποιημένη, διασταυρούμενη δοκιμή σε υγιείς εθελοντές για να διερευνηθεί η φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση μεταξύ της διδανοσίνης και του TMC114, συγχορηγούμενο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, σε σταθερή κατάσταση) πρέπει να κατατεθεί. Κλινικός 3 Η τελική αναφορά μελέτης 48 εβδομάδων (αρχική ανάλυση) από τη μελέτη TMC114-C214 (Μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, ανοιχτού σχεδιασμού δοκιμή που συγκρίνει την ασφάλεια, αποτελεσματικότητα και ανοχή του TMC114/RTV σε σχέση με LPV/RTV σε άτομα με λοίμωξη HIV-1 με θεραπευτική εμπειρία) πρέπει να διατεθεί και πρέπει να περιέχει μία ανάλυση που αξιολογεί την επίδραση της συγχορηγούμενης νεβιραπίνης και εφαβιρένζης στη δαρουναβίρη, πρόσθετα της εκτίμησης της μεταβλητότητας μεταξύ των ατόμων. Η τελική αναφορά μελέτης της εβδομάδας 96 από τη μελέτη TMC114-C214 πρέπει να κατατεθεί. Κλινικός 4 Η τελική αναφορά μελέτης της εβδομάδας 96 από τη μελέτη TMC114-C202 (Μία Φάσης ΙΙ τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, μερικώς τυφλή δοκιμή για να διερευνηθεί η ανταπόκριση στη δόση του TMC114/RTV σε άτομα με λοίμωξη HIV-1 με εμπειρία σε 3 τύπους θεραπείας, ακολουθούμενη από μια περίοδο ανοιχτού σχεδιασμού στη συνιστώμενη δόση του TMC114/RTV) πρέπει να κατατεθεί. Η τελική αναφορά μελέτης της εβδομάδας 144 από τη μελέτη TMC114-C202 πρέπει να κατατεθεί. Κλινικός 5 Η τελική αναφορά μελέτης της εβδομάδας 96 από τη μελέτη TMC114-C213 (Μία Φάσης ΙΙ τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, μερικώς τυφλή δοκιμή για να διερευνηθεί η ανταπόκριση στη δόση του TMC114/RTV σε άτομα με λοίμωξη HIV-1 με εμπειρία σε 3 τύπους θεραπείας, ακολουθούμενη από μια περίοδο ανοιχτού σχεδιασμού στη συνιστώμενη δόση του TMC114/RTV) πρέπει να κατατεθεί. Η τελική αναφορά μελέτης της εβδομάδας 144 από τη μελέτη TMC114-C213 πρέπει να κατατεθεί. Κλινικός 6 Η τελική αναφορά μελέτης της εβδομάδας 96 από τη μελέτη TMC114-C215 (Μια δοκιμή ανοιχτού σχεδιασμού της TMC114/RTV σε άτομα με λοίμωξη HIV-1 με θεραπευτική εμπειρία) πρέπει να κατατεθεί. Η τελική αναφορά μελέτης της εβδομάδας 144 από τη μελέτη TMC114-C215 πρέπει να κατατεθεί. Κλινικός 7 Η αναφορά μελέτης της διακοπής του Q από τη μελέτη TMC114-C208 (Μια δοκιμή ανοιχτού σχεδιασμού του TMC114/RTV σε άτομα με λοίμωξη HIV-1 που τυχαιοποιήθηκαν στις μελέτες TMC114-C201, TMC114-C207 ή σε επιλεγμένες από το χορηγό δοκιμές Φάσης Ι) πρέπει να κατατεθεί. 30 Απριλίου Ιουλίου 2007 Q Ιουλίου 2007 Q Απριλίου 2007 Q Δεκεμβρίου 2007 Q Δεκεμβρίου

26 Κλινικός 8 Η αναφορά μελέτης της διακοπής του Q από τη μελέτη TMC114-C209 (Μελέτη ασφάλειας ανοιχτού σχεδιασμού του TMC114 σε συνδυασμό με χαμηλή δόση RTV και άλλα αντιρετροϊκά σε ασθενείς με λοίμωξη HIV-1 με μεγάλη προηγούμενη θεραπευτική εμπειρία και με περιορισμένες ή καμία θεραπευτική επιλογή) πρέπει να κατατεθεί. Κλινικός 9 Τα δεδομένα από την ομάδα που ήτανε σε αγωγή με δαρουναβίρη που δεν ελάμβανε το υποψήφιο NNRTI (TMC125) για τις δύο ακόλουθες μελέτες πρέπει να κατατεθούν: - εβδομάδα 24 (αρχική ανάλυση) τελική έκθεση μελέτης από τη μελέτη TMC125-C206 (Μία Φάσης III τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή για να διερευνηθεί η αποτελεσματικότητα, η ανοχή και η ασφάλεια του TMC125 ως μέρος μιας αντιρετροϊκής θεραπείας που περιλαμβάνει TMC114/RTV και μία βελτιστοποιημένη αγωγή υποβάθρου (OBR) επιλεγμένη από τον ερευνητή σε άτομα με λοίμωξη HIV-1 με περιορισμένες έως καμία θεραπευτική επιλογή) - εβδομάδα 24 (αρχική ανάλυση) τελική έκθεση μελέτης από τη μελέτη TMC125-C216 (Μία Φάσης III τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή για να διερευνηθεί η αποτελεσματικότητα, η ανοχή και η ασφάλεια του TMC125 ως μέρος μιας αντιρετροϊκής θεραπείας που περιλαμβάνει TMC114/RTV και μία βελτιστοποιημένη αγωγή υποβάθρου (OBR) επιλεγμένη από τον ερευνητή σε άτομα με λοίμωξη HIV-1 με περιορισμένες έως καμία θεραπευτική επιλογή) πρέπει να κατατεθεί. 31 Δεκεμβρίου Οκτωβρίου

27 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙΙ ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ ΚΑΙ ΦΥΛΛΟ ΟΔΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣHΣ 27

28 Α. ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ 28

29 ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ ΚΑΙ ΣΤΗ ΣΤΟΙΧΕΙΩΔΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ ΕΞΩΤΕΡΙΚΟ ΚΟΥΤΙ/ ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ ΦΙΑΛΗΣ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ PREZISTA 300 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία δαρουναβίρη 2. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΔΡΑΣΤΙΚΗ(ΕΣ) ΟΥΣΙΑ(ΕΣ) Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 300 mg δαρουναβίρης (ως αιθανολικός εστέρας). 3. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΕΚΔΟΧΩΝ Περιέχει sunset yellow FCF (E110). 4. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ 120 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 5. ΤΡΟΠΟΣ ΚΑΙ ΟΔΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Από στόματος χρήση Διαβάστε το φύλλο οδηγιών πριν από τη χορήγηση. 6. ΕΙΔΙΚΗ ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΣΕ ΘΕΣΗ, ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΔΕΝ ΒΛΕΠΟΥΝ ΚΑΙ ΔΕΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙΔΙΑ Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά. 7. ΑΛΛΗ(ΕΣ) ΕΙΔΙΚΗ(ΕΣ) ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΗ(ΕΙΣ), ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ(ΕΣ) 8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ 9. ΕΙΔΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΦΥΛΑΞΗΣ 10. ΙΔΙΑΙΤΕΡΕΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΤΩΝ ΜΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΝΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ή ΤΩΝ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΑΥΤΑ, ΕΦΟΣΟΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ 29

30 11. ΟΝΟΜΑ ΚΑΙ ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Βέλγιο 12. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/0/00/000/ ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙΔΑΣ Παρτίδα: 14. ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΓΙΑ ΤΗ ΔΙΑΘΕΣΗ Φαρμακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή. 15. ΟΔΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ 16. ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΣΕ BRAILLE (αυτό εφαρμόζεται μόνο στο εξωτερικό κουτί) prezista 300 mg 30

31 Β. ΦΥΛΛΟ ΟΔΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ 31

32 ΦΥΛΛΟ ΟΔΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ: ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΓΙΑ ΤΟΝ ΧΡΗΣΤΗ PREZISTA 300 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία δαρουναβίρη Διαβάστε προσεκτικά ολόκληρο το φύλλο οδηγιών χρήσης προτού αρχίσετε να παίρνετε αυτό το φάρμακο. - Φυλάξτε αυτό το φύλλο οδηγιών χρήσης. Ίσως χρειαστεί να το διαβάσετε ξανά. - Εάν έχετε περαιτέρω απορίες, ρωτήστε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας. - Η συνταγή για αυτό το φάρμακο χορηγήθηκε για σας. Δεν πρέπει να δώσετε το φάρμακο σε άλλους. Μπορεί να τους προκαλέσει βλάβη, ακόμα και εάν τα συμπτώματά τους είναι ίδια με τα δικά σας. - Εάν κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια γίνεται σοβαρή ή αν παρατηρήσετε κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια που δεν αναφέρεται στο παρόν φύλλο οδηγιών, παρακαλείσθε να ενημερώσετε το γιατρό ή φαρμακοποιό σας. Το παρόν φύλλο οδηγιών περιέχει: 1. Τι είναι το PREZISTA και ποια είναι η χρήση του 2. Τι πρέπει να γνωρίζετε προτού πάρετε το PREZISTA 3. Πώς να πάρετε το PREZISTA 4. Πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες 5. Πώς να φυλάσσεται το PREZISTA 6. Λοιπές πληροφορίες 1. ΤΙ ΕΙΝΑΙ ΤΟ PREZISTA ΚΑΙ ΠΟΙΑ ΕΙΝΑΙ Η ΧΡΗΣΗ ΤΟΥ Τι είναι το PREZISTA; Το PREZISTA είναι ένα αντιρετροϊκό φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της λοίμωξης από τον Ιό της Ανθρώπινης Ανοσολογικής Ανεπάρκειας (HIV). Ανήκει σε μία ομάδα φαρμάκων που ονομάζονται αναστολείς της πρωτεάσης. Το PREZISTA δρα μειώνοντας την ποσότητα του HIV στο σώμα σας. Αυτό θα βελτιώσει το ανοσοποιητικό σας σύστημα και θα μειώσει τον κίνδυνο να αναπτύξετε νόσους που συνδέονται με τη λοίμωξη HIV. Ποια είναι η χρήση του; Το PREZISTA χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ασθενών οι οποίοι έχουν μολυνθεί από HIV και δεν έχουν ανταποκριθεί (ικανοποιητικά) σε άλλα αντιρετροϊκά φάρμακα. Το PREZISTA πρέπει να λαμβάνεται σε συνδυασμό με χαμηλή δόση ριτοναβίρης και άλλα φάρμακα κατά του HIV. Ο γιατρός σας θα συζητήσει μαζί σας ποιος συνδυασμός φαρμάκων είναι ο καλύτερος για εσάς. 2. ΤΙ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΓΝΩΡΙΖΕΤΕ ΠΡΙΝ ΝΑ ΠΑΡΕΤΕ ΤΟ PREZISTA Το PREZISTA πρέπει να λαμβάνεται σε συνδυασμό με μια χαμηλή δόση ριτοναβίρης και άλλα αντιρετροϊκά φάρμακα. Για το λόγο αυτό είναι σημαντικό να διαβάσετε προσεκτικά το φύλλο οδηγιών χρήσης που σας παρέχεται με αυτά τα φάρμακα. Εάν έχετε οποιεσδήποτε περαιτέρω ερωτήσεις σχετικά με τα φάρμακα που σας συνταγογραφούνται, παρακαλούμε ρωτήστε το γιατρό ή φαρμακοποιό σας. Μην πάρετε το PREZISTA: - σε περίπτωση αλλεργίας (υπερευαισθησίας) στη δαρουναβίρη ή σε οποιοδήποτε άλλο συστατικό του PREZISTA ή στη ριτοναβίρη. - σε περίπτωση σοβαρών ηπατικών προβλημάτων. Ρωτήστε το γιατρό σας εάν δεν είστε σίγουρος για τη σοβαρότητα της ηπατικής σας νόσου. Μπορεί να είναι απαραίτητοι μερικοί επιπρόσθετοι έλεγχοι. 32

33 Μη συνδυάζετε το PREZISTA με κανένα από τα παρακάτω φάρμακα: - αστεμιζόλη ή τερφεναδίνη (για τη θεραπεία συμπτωμάτων αλλεργίας) - μιδαζολάμη ή τριαζολάμη (για την αντιμετώπιση διαταραχών του ύπνου και/ή το άγχος) - σιζαπρίδη (για τη θεραπεία στομαχικών καταστάσεων) - πιμοζίδη ή σερτινδόλη (για τη θεραπεία ψυχιατρικών καταστάσεων) - αλκαλοειδή της εργοταμίνης (όπως η εργοταμίνη, διϋδροεργοταμίνη, εργονοβίνη και μεθυλεργονοβίνη που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της ημικρανίας και των κεφαλαλγιών) - αμιοδαρόνη, βεπριδίλη, κινιδίνη και συστηματικά χορηγούμενη λιδοκαΐνη (για τη θεραπεία συγκεκριμένων καρδιακών διαταραχών π.χ. μη φυσιολογικός καρδιακός ρυθμός) - λοβαστατίνη και σιμβαστατίνη (φάρμακα που μειώνουν τα επίπεδα χοληστερόλης) - ριφαμπικίνη (φάρμακα για τη θεραπεία μερικών λοιμώξεων όπως η φυματίωση) - προϊόντα που περιέχουν υπερικό/βαλσαμόχορτο (Hypericum perforatum) Εάν παίρνετε κάποιο από αυτά, ζητήστε από το γιατρό σας να αλλάξετε φάρμακο. Προσέξτε ιδιαίτερα με το PREZISTA Το PREZISTA δεν αποτελεί ίαση για τη λοίμωξη HIV. Το PREZISTA δε μειώνει τον κίνδυνο μετάδοσης του HIV σε άλλους μέσω της σεξουαλικής επαφής ή μόλυνσης με αίμα. Για το λόγο αυτό, θα πρέπει να συνεχίσετε να χρησιμοποιείτε κατάλληλες προφυλάξεις. Τα άτομα που λαμβάνουν PREZISTA μπορεί να συνεχίσουν να αναπτύσσουν λοιμώξεις ή άλλες ασθένειες που σχετίζονται με τη λοίμωξη HIV. Πρέπει να διατηρείτε τακτική επικοινωνία με το γιατρό σας. Το PREZISTA έχει χρησιμοποιηθεί σε περιορισμένο αριθμό ασθενών 65 ετών ή μεγαλύτερους. Εάν ανήκετε σε αυτή την ηλικιακή ομάδα συζητήστε με το γιατρό σας εάν μπορείτε να χρησιμοποιήσετε το PREZISTA. Ενημερώστε το γιατρό σας για την κατάσταση σας Βεβαιωθείτε ότι ελέγξατε τα ακόλουθα επτά σημεία και ενημερώστε το γιατρό σας εάν κάποιο από αυτά εφαρμόζεται σε εσάς. - Ενημερώστε το γιατρό σας εάν είχατε προηγούμενα προβλήματα με το ήπαρ σας, συμπεριλαμβανομένης της ηπατίτιδας Β ή C. Ο γιατρός σας μπορεί να αξιολογήσει πόσο σοβαρή είναι η ηπατική σας νόσος πριν αποφασίσει εάν μπορείτε να πάρετε PREZISTA. - Ενημερώστε το γιατρό σας εάν έχετε διαβήτη. Το PREZISTA μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα σακχάρου στο αίμα. - Ενημερώστε αμέσως το γιατρό σας εάν παρατηρήσετε οποιαδήποτε συμπτώματα λοίμωξης. Σε κάποιους ασθενείς με προχωρημένη λοίμωξη HIV και ιστορικό ευκαιριακής λοίμωξης, ενδέχεται να προκύψουν σημεία και συμπτώματα φλεγμονής από προηγούμενες λοιμώξεις αμέσως μετά την έναρξη της θεραπείας κατά του HIV. Θεωρείται ότι τα συμπτώματα αυτά οφείλονται στη βελτίωση της ανοσολογικής απάντησης του οργανισμού, βοηθώντας τον οργανισμό να καταπολεμά τις λοιμώξεις που ενδέχεται να προϋπάρχουν χωρίς έκδηλα συμπτώματα. - Ενημερώστε το γιατρό σας εάν παρατηρήσετε αλλαγές στο σωματικό σας λίπος. Μπορεί να εμφανιστεί ανακατανομή, συσσώρευση ή απώλεια σωματικού λίπους σε ασθενείς που λαμβάνουν συνδυασμό αντιρετροϊκών φαρμάκων. - Ενημερώστε το γιατρό σας εάν έχετε αιμοφιλία. Το PREZISTA, μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας. - Ενημερώστε το γιατρό σας εάν είστε αλλεργικός σε σουλφοναμίδια (π.χ. χρησιμοποιούνται για να θεραπεύσουν συγκεκριμένες λοιμώξεις). - Ενημερώστε το γιατρό σας εάν παρατηρήσετε μυοσκελετικά προβλήματα. Μερικοί ασθενείς που λαμβάνουν συνδυασμένη αντιρετροϊκή θεραπεία μπορεί να αναπτύξουν μια ασθένεια των οστών που ονομάζεται οστεονέκρωση (θάνατος του οστικού ιστού που προκαλείται από απώλεια της παροχής αίματος στο οστό). Η διάρκεια της συνδυασμένης αντιρετροϊκής θεραπείας, η χρήση κορτικοστεροειδών, η κατανάλωση αλκοόλ, η σοβαρή ανοσοκαταστολή, ο υψηλότερος δείκτης μάζας σώματος, μπορεί, μεταξύ άλλων, να είναι μερικοί από τους πολλούς παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη αυτής της νόσου. Σημεία της οστεονέκρωσης είναι η 33

34 δυσκαμψία των αρθρώσεων, πόνοι (ιδιαίτερα του ισχίου, του γόνατου και του ώμου) και δυσκολία στην κίνηση. Εάν παρατηρήσετε οποιοδήποτε από αυτά τα συμπτώματα, παρακαλούμε ενημερώστε το γιατρό σας. Λήψη άλλων φαρμάκων Το PREZISTA μπορεί να αλληλεπιδρά με άλλα φάρμακα. Παρακαλείσθε να ενημερώσετε το γιατρό σας εάν παίρνετε ή έχετε πάρει πρόσφατα άλλα φάρμακα, ακόμα και αυτά που δεν σας έχουν χορηγηθεί με συνταγή. Υπάρχουν κάποια φάρμακα που δεν πρέπει να τα συνδυάσετε με το PREZISTA. Αυτά τα φάρμακα αναφέρονται παραπάνω με τον τίτλο Μη συνδυάζετε το PREZISTA με κανένα από τα παρακάτω φάρμακα:. Στις περισσότερες περιπτώσεις το PREZISTA μπορεί να συνδυαστεί με φάρμακα κατά του HIV που ανήκουν σε άλλη κατηγορία φαρμάκων (π.χ. NRTIs (νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης), NNRTIs (μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης) και FΙs (αναστολείς σύντηξης)). Το PREZISTA με ριτοναβίρη δεν έχει δοκιμαστεί με όλους τους PIs (αναστολείς της πρωτεάσης). Για το λόγο αυτό πάντα ενημερώνετε το γιατρό σας εάν παίρνετε άλλα φάρμακα κατά του HIV και ακολουθήστε προσεκτικά τις οδηγίες του γιατρού σας αναφορικά με το ποια φάρμακα μπορούν να συνδυαστούν. Οι δράσεις του PREZISTA ενδέχεται να μειωθούν εάν λάβετε κάποιο από τα ακόλουθα προϊόντα. Ενημερώστε το γιατρό σας εάν λαμβάνετε: - φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη (φάρμακα για την πρόληψη των σπασμών) - δεξαμεθαζόνη (στεροειδή). Οι δράσεις αυτών των φαρμάκων μπορεί να επηρεαστούν εάν λάβετε PREZISTA. Ενημερώστε το γιατρό σας εάν λαμβάνετε: - φελοδιπίνη, νιφεδιπίνη, νικαρδιπίνη (φάρμακα για καρδιακή νόσο) καθώς η θεραπευτική δράση ή οι ανεπιθύμητες ενέργειες αυτών των φαρμάκων μπορεί να αυξηθούν. - βαρφαρίνη (φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη μείωση της πήξης του αίματος) καθώς η θεραπευτική τους δράση ή οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να μεταβληθούν, ο γιατρός σας μπορεί να πρέπει να ελέγξει το αίμα σας. - ορμονικά αντισυλληπτικά και θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης. Το PREZISTA μπορεί να μειώσει την αποδοτικότητα τους. Όταν χρησιμοποιούνται ως μέθοδος αντισύλληψης, πρέπει να συνδυάζετε τα ορμονικά αντισυλληπτικά με άλλες μεθόδους αντισύλληψης όπως το προφυλακτικό. - πραβαστατίνη, ατορβαστατίνη (φάρμακα για μείωση των επιπέδων χοληστερόλης). Ο κίνδυνος διαταραχής του μυϊκού ιστού μπορεί να αυξηθεί. Ο γιατρός σας θα αξιολογήσει ποιο θεραπευτικό σχήμα μείωσης των επιπέδων χοληστερίνης είναι κατάλληλο για τη δική σας συγκεκριμένη κατάσταση. - κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους, σιρόλιμους (φάρμακα για το ανοσοποιητικό σας σύστημα) επειδή η θεραπευτική δράση ή οι ανεπιθύμητες ενέργειες αυτών των φαρμάκων μπορεί να αυξηθούν. Ο γιατρός σας μπορεί να θελήσει να κάνετε κάποιες επιπλέον εξετάσεις. - προπιονική φλουτικαζόνη (φάρμακα για τον έλεγχο του άσθματος). Η χρήση τους θα πρέπει να γίνεται μόνο μετά από κλινική αξιολόγηση και κάτω από στενή παρακολούθηση από το γιατρό σας για ανεπιθύμητες ενέργειες των κορτικοστεροειδών. H δοσολογία άλλων φαρμάκων μπορεί να χρειαστεί να αλλάξει επειδή είτε η θεραπευτική τους δράση ή οι ανεπιθύμητες ενέργειές τους, είτε η θεραπευτική δράση ή οι ανεπιθύμητες ενέργειές του PREZISTA μπορεί να επηρεαστούν με το συνδυασμό. Ενημερώστε το γιατρό σας εάν παίρνετε: - διγοξίνη (φάρμακα για τη θεραπεία συγκεκριμένων καρδιακών διαταραχών) - κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, κλοτριμαζόλη (φάρμακα κατά των μυκητιασικών λοιμώξεων). Η βορικοναζόλη πρέπει να λαμβάνεται μόνο μετά από κλινική αξιολόγηση. - ριφαμπουτίνη (φάρμακα κατά των βακτηριακών λοιμώξεων) - σιλντεναφίλη, βαρδεναφίλη, τανταλαφίλη (φάρμακα για τη στυτική δυσλειτουργία) 34

35 - κλαριθρομυκίνη (αντιβιοτικά) - παροξετίνη, σερτραλίνη (φάρμακα για την αντιμετώπιση της κατάθλιψης και του άγχους) - μεθαδόνη Λήψη του PREZISTA με τροφές και ποτά Βλέπε παράγραφο 3 Πώς να παίρνετε το PREZISTA με τροφή και ποτά. Κύηση και θηλασμός Ενημερώστε αμέσως το γιατρό σας εάν είστε έγκυος ή θηλάζετε. Έγκυες ή μητέρες που θηλάζουν δεν πρέπει να παίρνουν το PREZISTA εκτός και εάν έχουν λάβει σαφείς οδηγίες από το γιατρό. Συνιστάται οι γυναίκες που έχουν μολυνθεί από HIV να μη θηλάζουν τα βρέφη τους εξαιτίας της πιθανότητας να μολυνθεί το μωρό σας από HIV μέσω του μητρικού γάλακτος. Οδήγηση και χειρισμός μηχανών Μη χρησιμοποιείτε εργαλεία ή μηχανές εάν αισθανθείτε ζάλη μετά τη λήψη του PREZISTA. Σημαντικές πληροφορίες σχετικά με ορισμένα συστατικά του PREZISTA Τα δισκία PREZISTA περιέχουν sunset yellow FCF (E110), το οποίο μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις. 3. ΠΩΣ ΝΑ ΠΑΡΕΤΕ ΤΟ PREZISTA Πάντοτε να παίρνετε το PREZISTA αυστηρά σύμφωνα με τις οδηγίες του γιατρού σας. Εάν έχετε αμφιβολίες, ρωτήστε το γιατρό σας. Ακόμα και εάν αισθάνεστε καλύτερα, μη σταματήσετε να παίρνετε PREZISTA εάν δεν έχετε μιλήσει στο γιατρό σας. Το PREZISTA δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά και εφήβους, καθώς δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς κάτω των 18 ετών. Οδηγίες - Η συνήθης δόση του PREZISTA είναι δύο δισκία δύο φορές την ημέρα. - Λαμβάνετε το PREZISTA πάντα μαζί με ριτοναβίρη. Το PREZISTA δεν μπορεί να δράσει σωστά χωρίς ριτοναβίρη. - Το πρωί, λαμβάνετε δύο δισκία PREZISTA των 300 χιλιοστόγραμμων μαζί με 100 χιλιοστόγραμμα ριτοναβίρης. - Το βράδυ, λαμβάνετε δύο δισκία PREZISTA των 300 χιλιοστόγραμμων μαζί με 100 χιλιοστόγραμμα ριτοναβίρης. - Λαμβάνετε το PREZISTA μαζί με τροφή. Το PREZISTA δεν μπορεί να δράσει σωστά χωρίς τροφή. Το είδος της τροφής δεν είναι σημαντικό. - Καταπιείτε τα δισκία με πόσιμα υγρά όπως νερό ή γάλα. Αφαίρεση του πώματος ασφαλείας για τα παιδιά Η πλαστική φιάλη έχει ένα πώμα ασφαλείας για τα παιδιά και πρέπει να ανοιχτεί ως εξής: - Πιέστε το πλαστικό βιδωτό πώμα προς τα κάτω περιστρέφοντάς το αριστερόστροφα. - Αφαιρέστε το ξεβιδωμένο πώμα. Εάν πάρετε μεγαλύτερη δόση PREZISTA από την κανονική Επικοινωνήστε αμέσως με τον γιατρό ή το φαρμακοποιό σας. Εάν ξεχάσετε να πάρετε το PREZISTA Εάν το παρατηρήσετε εντός 6 ωρών, πρέπει να πάρετε αμέσως τα δισκία. Λαμβάνετε πάντα μαζί με 35