ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Transcript

1 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1

2 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Keppra 250 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει levetiracetam 250 mg. Για τα έκδοχα βλ ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο. Mπλε, επίμηκες, με χαραγμένο στη μία πλευρά τον κώδικα «ucb 250». 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το Keppra ενδείκνυται ως συμπληρωματική αγωγή για την θεραπεία της εστιακής επιληψίας με ή χωρίς δευτερογενώς γενικευόμενες κρίσεις σε επιληπτικούς ασθενείς. 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία λαμβάνονται από το στόμα, καταπίνονται με αρκετή ποσότητα υγρού και μπορεί να ληφθούν με ή χωρίς φαγητό. Η ημερήσια δόση χορηγείται σε δύο ίσες λήψεις. Ενήλικοι και έφηβοι άνω των 16 ετών Η αρχική θεραπευτική δόση είναι 500 mg δύο φορές την ημέρα.η δόση αυτή μπορεί να χορηγηθεί από την πρώτη ημέρα της θεραπείας. Ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση και την ανοχή, η ημερήσια δόση μπορεί να αυξηθεί μέχρι mg δύο φορές την ημέρα. Αυξομειώσεις της δόσης μπορεί να γίνονται κατά 500 mg δύο φορές την ημέρα κάθε δύο έως τέσσερις εβδομάδες. Ηλικιωμένοι (από 65 ετών) Σε ηλικιωμένους ασθενείς με ανεπαρκή νεφρική λειτουργία συνιστάται προσαρμογή της δόσης (βλ. «Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια» παρακάτω). Παιδιά Τα υπάρχοντα στοιχεία για τη χορήγηση του levetiracetam σε παιδιά και εφήβους κάτω των 16 ετών κρίνονται ανεπαρκή. Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια Η ημερήσια δόση πρέπει να εξατομικεύεται ανάλογα με την νεφρική λειτουργία. Αναφερθείτε στον παρακάτω πίνακα και ρυθμίστε τη δόση όπως ενδείκνυται. Για να 2

3 χρησιμοποιηθεί αυτός ο δοσολογικός πίνακας απαιτείται μία εκτίμηση της κάθαρσης κρεατινίνης (CLcr) σε ml/min του ασθενούς. Η CLcr σε ml/min μπορεί να υπολογισθεί από τον προσδιορισμό κρεατινίνης ορού (mg/dl) χρησιμοποιώντας τον παρακάτω τύπο: 3

4 [140-ηλικία(έτη)] x βάρος (kg) CLcr= (x 0,85 για γυναίκες) 72 x κρεατινίνη ορού (mg/dl) Ομάδα ασθενών Φυσιολογική νεφρική λειτουργία Ήπια νεφρική ανεπάρκεια Μέτρια Βαριά Τελικό στάδιο νεφροπάθειαςυπό αιμοκάθαρση (1). Ρύθμιση δόσης σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια Κάθαρση κρεατινίνης (ml/min) > < 30-4 Δοσολογία και συχνότητα λήψης mg δύο φορές την ημέρα mg δύο φορές την ημέρα mg δύο φορές την ημέρα mg δύο φορές την ημέρα mg μία φορά την ημέρα(2) (1) Την πρώτη μέρα της θεραπείας με levetiracetam συνιστάται δόση εφόδου 750 mg. (2) Έπειτα από την αιμοκάθαρση συνιστάται συμπληρωματική δόση mg. Aσθενείς με ηπατική ανεπάρκεια Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια μέχρι μέτρια ηπατική ανεπάρκεια. Σε ασθενείς με βαριά ηπατική ανεπάρκεια, η κάθαρση κρεατινίνης ενδέχεται να υποεκτιμήσει τη νεφρική ανεπάρκεια. Γι αυτό συνιστάται ελάττωση της δόσης συντήρησης κατά 50%, όταν η κάθαρση κρεατινίνης είναι < 70 ml/min. 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στο levetiracetam ή σε άλλα παράγωγα πυρρολιδόνης ή σε κάποιο από τα έκδοχα. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Σύμφωνα με την τρέχουσα κλινική πρακτική, εάν πρέπει να διακοπεί η χορήγηση του Keppra συνιστάται να διακόπτεται βαθμιαία (π.χ. μειώσεις της δόσης κατά 500 mg δύο φορές την ημέρα κάθε δύο με τέσσερις εβδομάδες). Όταν το levetiracetam ως επικουρική αγωγή επιτυγχάνει έλεγχο των κρίσεων, υπάρχουν ανεπαρκή στοιχεία για τη δυνατότητα διακοπής των συγχορηγούμενων αντιεπιληπτικών φαρμακευτικών προϊόντων, ώστε να επιτευχθεί η μονοθεραπεία με levetiracetam. Αύξηση στη συχνότητα κρίσεων σε ποσοστό μεγαλύτερο του 25% έχει αναφερθεί σε 14% και 26% των ασθενών οι οποίοι ακολούθησαν θεραπεία με levetiracetam και placebo αντιστοίχως. Η χορήγηση του Keppra σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια μπορεί να απαιτήσει προσαρμογή της δόσης.σε ασθενείς με βαριά ηπατική ανεπάρκεια συνιστάται η εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας πριν από τον καθορισμό της δόσης (βλ. κεφάλαιο 4.2. «Δοσολογία»). 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Υπάρχουν δεδομένα ότι το Keppra δεν επηρεάζει τις συγκεντρώσεις στον ορό των υπαρχόντων αντιεπιληπτικών φαρμακευτικών προϊόντων (φαινυτοίνη,καρβαμαζεπίνη,

5 βαλπροϊκό οξύ, φαινοβαρβιτάλη, lamotrigine, gabapentin και πριμιδόνη) και ότι αυτά τα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα δεν επηρεάζουν την φαρμακοκινητική του Keppra. Έχει διαπιστωθεί ότι η προβενεκίδη (500 mg τέσσερις φορές ημερησίως), ένας αποκλειστής της νεφρικής σωληναριακής έκκρισης αναστέλλει τη νεφρική κάθαρση του πρωτογενούς μεταβολίτη αλλά όχι του levetiracetam. Ωστόσο οι συγκεντρώσεις αυτού του μεταβολίτη παραμένουν χαμηλές. Αναμένεται ότι και άλλα φάρμακα που αποβάλλονται με ενεργητική σωληναριακή έκκριση ενδέχεται να ελαττώνουν τη νεφρική κάθαρση του μεταβολίτη. Η επίδραση του levetiracetam στην προβενεκίδη δεν έχει μελετηθείκαι η επίδραση του levetiracetam σε άλλα ενεργώς αποβαλλόμενα φάρμακα π.χ. ΜΣΑΦ, σουλφοναμίδες και μεθοτρεξάτη είναι άγνωστη. Το levetiracetam σε ημερήσια δόση mg δεν επηρέασε την φαρμακοκινητική των αντισυλληπτικών από του στόματος (αιθινυλοιστραδιόλης και λεβονοργεστρέλη). Oι ενδοκρινικές παράμετροι ( ωχρινοποιητική ορμόνη και προγεστερόνη) δεν μεταβλήθηκαν. Το levetiracetam σε ημερήσια δόση mg δεν επηρέασε την φαρμακοκινητική της διγοξίνης και της βαρφαρίνης. Οι χρόνοι προθρομβίνης δεν μεταβλήθηκαν.συγχορήγηση διγοξίνης, αντισυλληπτικών από του στόματος και βαρφαρίνης δεν επηρέασαν την φαρμακοκινητική του levetiracetam. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για την επίδραση των αντιοξίνων στην απορρόφηση του levetiracetam. Ο βαθμός απορρόφησης του levetiracetam δεν αλλοιώνεται από τη λήψη τροφής, αλλά το ποσοστό απορρόφησης ελαφρώς ελαττώνεται.. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για αλληλεπίδραση του levetiracetam με το οινόπνευμα. 4.6 Kύηση και γαλουχία Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για τη χρήση του Keppra στην έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε πειραματόζωα έδειξαν τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή (βλ. παρ. 5.3). Ο δυνητικός κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Το Keppra δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την κύηση εκτός αν είναι απολύτως αναγκαίο. Η διακοπή της αντιεπιληπτικής αγωγής μπορεί να προκαλέσει επιδείνωση της νόσου, βλαβερή για την έγκυο και το κύημα. Δεδομένα σε πειραματόζωα δείχνουν ότι το levetiracetam απεκκρίνεται στο γάλα. Δεν υπάρχουν δεδομένα για την παρουσία levetiracetam στο γάλα της μητέρας. Επομένως ο θηλασμός δεν συνιστάται. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Λόγω ενδεχόμενης διαφορετικής από ατόμου σε άτομο ευαισθησίας,ορισμένοι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν,στην αρχή της θεραπείας ή έπειτα από αύξηση της δόσης, υπνηλία ή άλλα συμπτώματα που σχετίζονται με το κεντρικό νευρικό σύστημα.επομένως συνιστάται προσοχή στους ασθενείς όταν εκτελούν εργασία που απαιτεί δεξιότητες, π.χ. οδήγηση οχημάτων ή χειρισμός μηχανημάτων. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Το Keppra έχει χορηγηθεί σε περισσότερους από άτομα και ασθενείς. Ένα σύνολο ασθενών με επιληψία έλαβαν μέρος σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες. 5

6 Συγκεντρωτικά στοιχεία ασφαλείας από αυτές τις μελέτες έδειξαν ότι 46,4% και 42,2% των ασθενών εμφάνισαν ανεπιθύμητες ενέργειες στις ομάδες με Keppra και placebo αντίστοιχα και ότι 2,4% και 2,0% των ασθενών εμφάνισαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στις ομάδες Keppra και placebo αντίστοιχα. Οι συνηθέστερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν υπνηλία, αδυναμία και ζάλη. Σε συγκεντρωτικά στοιχεία ασφαλείας δεν υπήρξε σαφής σχέση δόσης απάντησης αλλά η συχνότητα και η ένταση ανεπιθυμήτων ενεργειών από το κεντρικό νευρικό σύστημα ελαττώνονται με το χρόνο. Η συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών που θεωρείται ότι ελάχιστα σχετίζονται με το Keppra κατά τον ερευνητή, από ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε επιληπτικούς ασθενείς (672 ασθενείς που έλαβαν Keppra και 351 ασθενείς που έλαβαν placebo) είναι: Πολύ συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (> 10%) - Το σώμα ως σύνολο: αδυναμία - Νευρικό σύστημα: υπνηλία Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (>1%, 10%) - Το σώμα ως σύνολο: τραυματισμοί από ατυχήματα,κεφαλαλγία. - Πεπτικό σύστημα:ανορεξία διάρροια,δυσπεψία, ναυτία - Νευρικό σύστημα :αμνησία, αταξία, σπασμοί,κατάθλιψη, ζάλη,συγκινησιακή αστάθεια, εχθρότης, αϋπνία, νευρικότης, τρόμος, ίλιγγος. - Δέρμα και εξαρτήματα:εξάνθημα - Αισθητήρια όργανα: διπλωπία. 4.9 Υπερδοσολογία Συμπτώματα Δεν υπάρχει εμπειρία με δόσεις μεγαλύτερες από mg/ημέρα. Δεν αναφέρθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες από υγιείς εθελοντές που έλαβαν εφάπαξ δόσεις από το στόμα μέχρι και mg. Αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας Μετά από μία οξεία υπερδοσολογία, ο στόμαχος πρέπει να κενωθεί με πλύση ή πρόκληση εμετού.δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για το levetiracetam. Η αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας είναι συμπτωματική και μπορεί να περιλαμβάνει αιμοκάθαρση. Η αποτελεσματικότητα του τεχνητού νεφρού στην απομάκρυνση του levetiracetam είναι 60 % και 74 % για τον πρωτογενή μεταβολίτη. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιεπιληπτικά κωδικός ATC : NO3A. Το δραστικό συστατικό levetiracetam, είναι ένα πυρρολιδονικό παράγωγο (S-εναντιομερές του a-ethyl-2- oxo-pyrrolidine acetamide),το οποίο δεν έχει χημική συγγένεια με τις υπάρχουσες αντιεπιληπτικές δραστικές ουσίες. Μηχανισμός δράσης Ο μηχανισμός δράσης του levetiracetam δεν είναι γνωστός, φαίνεται όμως ότι είναι τελείως άσχετος από τους μηχανισμούς των γνωστών φαρμάκων. Πειράματα in vitro και in vivo 6

7 υποδηλώνουν ότι το levetiracetam δεν μεταβάλλει τα βασικά χαρακτηριστικά των κυττάρων και την φυσιολογική νευρομεταβίβαση. Φαρμακοδυναμικά αποτελέσματα Το levetiracetam παρέχει προστασία κατά των σπασμών σε ευρύ φάσμα μοντέλων πειραματοζώωντης μερικής και της πρωτογενούς γενικευμένης επιληψίας χωρίς να έχει προσπασμωδική ενέργεια. Ο πρωτογενής μεταβολίτης είναι αδρανής. Στον άνθρωπο, το ευρύ φάσμα των προκλινικών φαρμακολογικών ιδιοτήτων του levetiracetam έχει επιβεβαιωθεί με δράση σε καταστάσεις εστιακής και γενικευμένης επιληψίας (επιληπτοειδής εκφόρτιση /φωτοπαροξυσμική ανταπόκριση). 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Το levetiracetam είναι ουσία πολύ ευδιάλυτη και διαπερατή. Το φαρμακοκινητικό προφίλ είναι γραμμικό με μικρές διακυμάνσεις μεταξύ ατόμων ή στο ίδιο άτομο. Δεν υπάρχει μεταβολή στην κάθαρση μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση.δεν υπάρχουν στοιχεία για σημαντικές διαφορές λόγω φύλου ή φυλής ή για ενδεχόμενη κιρκάδια διακύμανση. Τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά είναι συγκρίσιμα μεταξύ υγιών εθελοντών και ασθενών με επιληψία. Λόγω της πλήρους και γραμμικής απορρόφησης του levetiracetam, τα επίπεδα στο πλάσμα μπορεί να προβλεφθούν με βάση την από του στόματος δόση, εκφραζόμενη σε mg/kg σωματικού βάρους. Γι αυτό δεν απαιτείται παρακολούθηση των επιπέδων του levetiracetam στο πλάσμα. Απορρόφηση Χορηγούμενο από το στόμα το levetiracetam απορροφάται γρήγορα. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα σε χορήγηση από το στόμα πλησιάζει το 100 %. Ανώτατες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (C max ) επιτυγχάνονται 1,3 ώρες μετά τη λήψη. Σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται έπειτα από 2 ημέρες χορήγησης με πρόγραμμα χορήγησης δύο φορές την ημέρα. Οι ανώτατες συγκεντρώσεις (C max ) είναι τυπικώς 31 και 43 µg/ml έπειτα από εφάπαξ δόση mg και επανειλημμένες δόσεις mg δύο φορές την ημέρα, αντιστοίχως. Ο βαθμός απορρόφησης είναι ανεξάρτητος από τη δόση και δεν επηρεάζεται από την τροφή. Κατανομή Δεν υπάρχουν δεδομένα κατανομής στους ιστούς του ανθρώπου. Τόσο το levetiracetam όσο και ο πρωτογενής μεταβολίτης του δεν συνδέονται σε σημαντικό βαθμό με τις πρωτείνες του πλάσματος (< 10 %). Ο όγκος κατανομής του levetiracetam είναι περίπου 0,5 μέχρι 0,7 l/kg, τιμή η οποία προσεγγίζει εκείνη του ολικού όγκου ύδατος του σώματος. Βιομετατροπή Το levetiracetam δεν μεταβολίζεται εκτενώς στους ανθρώπους. Η κύρια μεταβολική οδός (24 % της δόσης) είναι η ενζυμική υδρόλυση της ομάδας του ακεταμιδίου. Η παραγωγή του πρωτογενούς μεταβολίτη ucb L057 δεν υποστηρίζεται από τις ισομορφές του ηπατικού κυτοχρωμικού P 450 ενζύμου. Η υδρόλυση της ομάδας του ακεταμίδιου ήταν μετρήσιμη σε 7

8 πολλούς ιστούς, μεταξύ των οποίων τα κύτταρα του αίματος. Ο μεταβολίτης ucb L057 είναι φαρμακολογικά αδρανής. Ταυτοποιήθηκαν επίσης δύο δευτερεύοντες μεταβολίτες. Ο ένας προερχόταν από υδροξυλίωση του πυρρολιδονικού δακτυλίου (1,6 % της δόσης ) και ο άλλος από άνοιγμα πυρρολιδονικού δακτυλίου (0,9 % της δόσης).άλλα μη ταυτοποιηθέντα συστατικά αντιπροσώπευαν μόνο το 0,6 % της δόσης. In vivo δεν διαπιστώθηκε μετατροπή του levetiracetam ή του πρωτογενούς μεταβολίτη στα εναντιομερή τους. Μελέτες in vitro έδειξαν ότι το levetiracetam και ο κύριος μεταβολίτης του δεν είναι αναστολείς των δράσεων των κυριοτέρων ισομορφών του κυτοχρωμικού P 450 ενζύμου στο ήπαρ του ανθρώπου (CYP3A4,2A6,2C8/9/10, 2C19,2D6,2Ε1και IA2), της γλυκουρονυλτρανσφεράσης (UGTI*6,UGT*1, και UGT [p 16.2],) και της εποξεικής υδρολάσης. Επιπλέον το levetiracetam δεν επιδρά στην in vitro γλυκουρονίδωση του βαλπροϊκού οξέος. Το levetiracetam δεν προκάλεσε επαγωγή ενζύμων σε καλλιέργεια ανθρωπίνων ηπατοκυττάρων. Επομένως η αλληλεπίδραση Keppra με άλλα φάρμακα και αντιστρόφως είναι απίθανη. Απομάκρυνση Η ημιπερίοδος ζωής στο πλάσμα ενηλίκων ήταν 7 ± 1ώρες και δεν διέφερε ανάλογα με τη δόση, την οδό χορήγησης ή την επαναλαμβανόμενη χορήγηση. Η μέση κάθαρση όλου του σώματος ήταν 0,96 ml/min/kg. Η κυρία οδός απέκκρισης ήταν μέσω των ούρων, και αντιπροσώπευε κατά μέσον όρον το 95 % της δόσης (περίπου το 93 % της δόσης απομακρύνθηκε μέσα σε 48 ώρες). Η απέκκριση μέσω των κοπράνων αντιπροσώπευε μόλις το 0,3 % της δόσης. Η αθροιστική απέκκριση του levetiracetam και του πρωτογενούς μεταβολίτη του στα ούρα τις πρώτες 48 ώρες αντιπροσώπευαν αντιστοίχως 66 % και 24 % της δόσης. H νεφρική κάθαρση του levetiracetam και του ucb L057 είναι αντιστοίχως 0,6 και 4,2 ml/min/kg, υποδηλώνοντας ότι το levetiracetam απεκκρίνεται με σπειραματική διήθηση και συνακόλουθη σωληναριακή επαναπορρόφηση, ενώ ο πρωτογενής μεταβολίτης αποβάλλεται επίσης με ενεργητική σωληναριακή απέκκριση επιπροσθέτως της σπειραματικής διήθησης. Η απομάκρυνση του levetiracetam συσχετίζεται με την κάθαρση κρεατινίνης. Ηλικιωμένοι Στους ηλικιωμένους η ημιπερίοδος ζωής αυξάνεται κατά 40 % περίπου (10-11 ώρες). Αυτή η αύξηση έχει σχέση με την κάμψη της νεφρικής λειτουργίας σ αυτόν τον πληθυσμό (βλέπε κεφάλαιο 4.2 «Δοσολογία»). Παιδιά (6-12 ετών) Η ημιπερίοδος ζωής του levetiracetam σε επιληπτικά παιδιά ήταν 6,0 ώρες έπειτα από εφάπαξ χορήγηση (20 mg/kg). H φαινομενική σωματική κάθαρση ήταν κατά περίπου 30 % μεγαλύτερη από ό,τι σε επιληπτικούς ενηλίκους. Νεφρική ανεπάρκεια Η φαινομενική κάθαρση τόσο του levetiracetam όσο και του πρωτογενούς μεταβολίτη του από το σώμα σχετίζεται με την κάθαρση κρεατινίνης. Γι αυτό συνιστάται τροποποίηση της 8

9 ημερήσιας δόσης συντήρησης του Keppra,με βάση την κάθαρση κρεατινίνης σε ασθενείς με μέτριου βαθμού και βαριά νεφρική ανεπάρκεια (βλέπε κεφάλαιο 4.2 «Δοσολογία»). Σε ασθενείς στο τελικό στάδιο νεφροπάθειας με ανουρία η ημιπερίοδος ζωής ήταν αντιστοίχως 25 και 3,1 ώρες στην περίοδο μεταξύ συνεδριών αιμοκάθαρσης και στη διάρκεια της συνεδρίας. Το κλάσμα levetiracetam που αφαιρέθηκε στη διάρκεια μιας τυπικής 4ωρης συνεδρίας αιμοκάθαρσης ήταν 51 %. Ηπατική ανεπάρκεια Σε ασθενείς με ήπια και μέτριου βαθμού ηπατική ανεπάρκεια, δεν υπήρξε σημαντική μεταβολή της κάθαρσης levetiracetam. Στα περισσότερα άτομα με βαριά ηπατική ανεπάρκεια, η κάθαρση του levetiracetam ελαττώθηκε κατά > 50 % λόγω συνυπάρχουσας νεφρικής ανεπάρκειας (βλέπε κεφάλαιο 4.2 «Δοσολογία»). 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια Με βάση κλασικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, γονιδιοτοξικότητας και καρκινογένεσης, τα προκλινικά δεδομένα δεν αποκάλυψαν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο. Παρόλο που δεν υπάρχει ένδειξη για καρκινογένεση, η δυνητική καρκινογένεση δεν έχει εκτιμηθεί πλήρως, λόγω ορισμένων ελλείψεων στις μελέτες που έχουν γίνει. Ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες, αλλά εμφανίστηκαν στον αρουραίο και σε μικρότερο βαθμό στο ποντίκι, σε επίπεδα έκθεσης παρόμοια με τα επίπεδα έκθεσης στον άνθρωπο και με πιθανή συσχέτιση με την κλινική χρήση ήταν ηπατικές μεταβολές που δείχνουν μία απάντηση προσαρμογής του οργάνου όπως αυξημένο βάρος και κεντρολοβιαία υπερτροφία, λιπώδης διήθηση και αυξημένα ηπατικά ένζυμα ορού. Σε μελέτες τοξικότητας κατά την αναπαραγωγή του αρουραίου, το levetiracetam προκάλεσε τοξικότητα στην ανάπτυξη του εμβρύου (αύξηση σε σκελετικές μεταβολές / ελάσσονες ανωμαλίες, καθυστέρηση ανάπτυξης, αυξημένη θνητότητα των νεογέννητων) σε επίπεδα έκθεσης παρόμοια με ή μεγαλύτερα από εκείνα της έκθεσης του ανθρώπου.στο κουνέλι,επιδράσεις στο έμβρυο (θάνατος εμβρύων, αυξημένες σκελετικές ανωμαλίες και αυξημένες δυσπλασίες) παρατηρήθηκαν με την παρουσία τοξικότητας στη μητέρα. Η συστηματική έκθεση στο επίπεδο μη παρατηρούμενης επίδρασης στο κουνέλι, ήταν περίπου 4-5 φορές της έκθεσης του ανθρώπου. 9

10 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Πυρήνας : maize starch, povidone Κ30, talc, colloidal anhydrous silica, magnesium stearate Επικάλυψη με υμένιο Opadry OY-S-30913: hypromellose, macrogol 4000, titanium dioxide (E171), indigo carmine lake (E132). 6.2 Ασυμβατότητες Δεν εφαρμόζεται 6.3 Διάρκεια ζωής 2 χρόνια 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Δεν απαιτούνται ιδιαίτερες προφυλάξεις για τη φύλαξη του προϊόντος 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Τα Keppra 250 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία συσκευάζονται σε blisters από αλουμίνιο και PVC και τοποθετούνται σε κουτιά από χαρτόνι που περιέχουν 20,30,50,60 και 100 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Ενδέχεται να μην κυκλοφορήσουν όλες οι συσκευασίες. 6.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού Καμία ειδική υποχρέωση 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ UCB S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Bέλγιο 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΚΑΤΑΧΩΡΗΣΗΣ ΣΤΟ ΚΟΙΝΟΤΙΚΟ ΜΗΤΡΩΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ 10

11 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Keppra 500 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει levetiracetam 500 mg. Για τα έκδοχα βλ ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Eπικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο. Kίτρινο, επίμηκες, με χαραγμένο στη μία πλευρά τον κώδικα «ucb 500». 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το Keppra ενδείκνυται ως συμπληρωματική αγωγή για την θεραπεία της εστιακής επιληψίας με ή χωρίς δευτερογενώς γενικευόμενες κρίσεις σε επιληπτικούς ασθενείς. 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία λαμβάνονται από το στόμα, καταπίνονται με αρκετή ποσότητα υγρού και μπορεί να ληφθούν με ή χωρίς φαγητό. Η ημερήσια δόση χορηγείται σε δύο ίσες λήψεις. Ενήλικοι και έφηβοι άνω των 16 ετών Η αρχική θεραπευτική δόση είναι 500 mg δύο φορές την ημέρα.η δόση αυτή μπορεί να χορηγηθεί από την πρώτη ημέρα της θεραπείας. Ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση και την ανοχή, η ημερήσια δόση μπορεί να αυξηθεί μέχρι mg δύο φορές την ημέρα.αυξομειώσεις της δόσης μπορεί να γίνονται κατά 500 mg δύο φορές την ημέρα κάθε δύο έως τέσσερις εβδομάδες. Ηλικιωμένοι (από 65 ετών) Σε ηλικιωμένους ασθενείς με ανεπαρκή νεφρική λειτουργία συνιστάται προσαρμογή της δόσης (βλ. «Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια» παρακάτω). Παιδιά Τα υπάρχοντα στοιχεία για τη χορήγηση του levetiracetam σε παιδιά και εφήβους κάτω των 16 ετών κρίνονται ανεπαρκή.ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια 11

12 Η ημερήσια δόση πρέπει να εξατομικεύεται ανάλογα με την νεφρική λειτουργία. Αναφερθείτε στον παρακάτω πίνακα και ρυθμίστε τη δόση όπως ενδείκνυται. Για να χρησιμοποιηθεί αυτός ο δοσολογικός πίνακας απαιτείται μία εκτίμηση της κάθαρσης κρεατινίνης (CLcr) σε ml/min του ασθενούς. Η CLcr σε ml/min μπορεί να υπολογισθεί από τον προσδιορισμό κρεατινίνης ορού (mg/dl) χρησιμοποιώντας τον παρακάτω τύπο: 12

13 [140-ηλικία(έτη)] x βάρος (kg) CLcr= (x 0,85 για γυναίκες) 72 x κρεατινίνη ορού (mg/dl) Ομάδα ασθενών Φυσιολογική νεφρική λειτουργία Ήπια νεφρική ανεπάρκεια Μέτρια Βαριά Τελικό στάδιο νεφροπάθειαςυπό αιμοκάθαρση (1). Ρύθμιση δόσης σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια Κάθαρση κρεατινίνης (ml/min) > < 30 - Δοσολογία και συχνότητα λήψης mg δύο φορές την ημέρα mg δύο φορές την ημέρα mg δύο φορές την ημέρα mg δύο φορές την ημέρα mg μία φορά την ημέρα(2) (1) Την πρώτη μέρα της θεραπείας με levetiracetam συνιστάται δόση εφόδου 750 mg. (2) Έπειτα από την αιμοκάθαρση συνιστάται συμπληρωματική δόση mg. Aσθενείς με ηπατική ανεπάρκεια Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια μέχρι μέτρια ηπατική ανεπάρκεια. Σε ασθενείς με βαριά ηπατική ανεπάρκεια, η κάθαρση κρεατινίνης ενδέχεται να υποεκτιμήσει τη νεφρική ανεπάρκεια. Γι αυτό συνιστάται ελάττωση της δόσης συντήρησης κατά 50%, όταν η κάθαρση κρεατινίνης είναι < 70 ml/min. 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στο levetiracetam ή σε άλλα παράγωγα πυρρολιδόνης ή σε κάποιο από τα έκδοχα. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Σύμφωνα με την τρέχουσα κλινική πρακτική, εάν πρέπει να διακοπεί η χορήγηση του Keppra συνιστάται να διακόπτεται βαθμιαία (π.χ. μειώσεις της δόσης κατά 500 mg δύο φορές την ημέρα κάθε δύο με τέσσερις εβδομάδες). Όταν το levetiracetam ως επικουρική αγωγή επιτυγχάνει έλεγχο των κρίσεων, υπάρχουν ανεπαρκή στοιχεία για τη δυνατότητα διακοπής των συγχορηγούμενων αντιεπιληπτικών φαρμακευτικών προϊόντων, ώστε να επιτευχθεί η μονοθεραπεία με levetiracetam. Αύξηση στη συχνότητα κρίσεων σε ποσοστό μεγαλύτερο του 25% έχει αναφερθεί σε 14% και 26% των ασθενών οι οποίοι ακολούθησαν θεραπεία με levetiracetam και placebo αντιστοίχως. Η χορήγηση του Keppra σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια μπορεί να απαιτήσει προσαρμογή της δόσης. Σε ασθενείς με βαριά ηπατική ανεπάρκεια συνιστάται η εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας πριν από τον καθορισμό της δόσης (βλ. κεφάλαιο 4.2. «Δοσολογία»). 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης 13

14 Υπάρχουν δεδομένα ότι το Keppra δεν επηρεάζει τις συγκεντρώσεις στον ορό των υπαρχόντων αντιεπιληπτικών φαρμακευτικών προϊόντων (φαινυτοίνη, καρβαμαζεπίνη, βαλπροϊκό οξύ, φαινοβαρβιτάλη, lamotrigine, gabapentin και πριμιδόνη) και ότι αυτά τα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα δεν επηρεάζουν την φαρμακοκινητική του Keppra. Έχει διαπιστωθεί ότι η προβενεκίδη (500 mg τέσσερις φορές ημερησίως), ένας αποκλειστής της νεφρικής σωληναριακής έκκρισης αναστέλλει τη νεφρική κάθαρση του πρωτογενούς μεταβολίτη αλλά όχι του levetiracetam. Ωστόσο οι συγκεντρώσεις αυτού του μεταβολίτη παραμένουν χαμηλές. Αναμένεται ότι και άλλα φάρμακα που αποβάλλονται με ενεργητική σωληναριακή έκκριση ενδέχεται να ελαττώνουν τη νεφρική κάθαρση του μεταβολίτη. Η επίδραση του levetiracetam στην προβενεκίδη δεν έχει μελετηθεί και η επίδραση του levetiracetam σε άλλα ενεργώς αποβαλλόμενα φάρμακα π.χ. ΜΣΑΦ, σουλφοναμίδες και μεθοτρεξάτη είναι άγνωστη. Το levetiracetam σε ημερήσια δόση mg δεν επηρέασε την φαρμακοκινητική των αντισυλληπτικών από του στόματος (αιθινυλοιστραδιόλη και λεβονοργεστρέλη). Οι ενδοκρινικές παράμετροι (ωχρινοποιητική ορμόνη και προγεστερόνη) δεν μεταβλήθηκαν. To levetiracetam σε ημερήσια δόση mg δεν επηρέασε την φαρμακοκινητική της διγοξίνης και της βαρφαρίνης. Οι χρόνοι προθρομβίνης δεν μεταβλήθηκαν. Συγχορήγηση διγοξίνης, αντισυλληπτικών από του στόματος και βαρφαρίνης δεν επηρέασαν την φαρμακοκινητική του levetiracetam. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για την επίδραση των αντιοξίνων στην απορρόφηση του levetiracetam. Ο βαθμός απορρόφησης του levetiracetam δεν αλλοιώνεται από τη λήψη τροφής, αλλά το ποσοστό απορρόφησης ελαφρώς ελαττώνεται.. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για αλληλεπίδραση του levetiracetam με το οινόπνευμα. 4.6 Kύηση και γαλουχία Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για τη χρήση του Keppra στην έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε πειραματόζωα έδειξαν τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή (βλ. παρ. 5.3). Ο δυνητικός κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Το Keppra δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την κύηση εκτός αν είναι απολύτως αναγκαίο. Η διακοπή της αντιεπιληπτικής αγωγής μπορεί να προκαλέσει επιδείνωση της νόσου, βλαβερή για την έγκυο και το κύημα. Δεδομένα σε πειραματόζωα δείχνουν ότι το levetiracetam απεκκρίνεται στο γάλα. Δεν υπάρχουν δεδομένα για την παρουσία levetiracetam στο γάλα της μητέρας. Επομένως ο θηλασμός δεν συνιστάται. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Λόγω ενδεχόμενης διαφορετικής από ατόμου σε άτομο ευαισθησίας,ορισμένοι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν,στην αρχή της θεραπείας ή έπειτα από αύξηση της δόσης, υπνηλία ή άλλα συμπτώματα που σχετίζονται με το κεντρικό νευρικό σύστημα.επομένως συνιστάται προσοχή στους ασθενείς όταν εκτελούν εργασία που απαιτεί δεξιότητες, π.χ. οδήγηση οχημάτων ή χειρισμός μηχανημάτων. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες 14

15 Το Keppra έχει χορηγηθεί σε περισσότερους από άτομα και ασθενείς. Ένα σύνολο ασθενών με επιληψία έλαβαν μέρος σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες. Συγκεντρωτικά στοιχεία ασφαλείας από αυτές τις μελέτες έδειξαν ότι 46,4% και 42,2% των ασθενών εμφάνισαν ανεπιθύμητες ενέργειες στις ομάδες με Keppra και placebo αντίστοιχα και ότι 2,4% και 2,0% των ασθενών εμφάνισαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στις ομάδες Keppra και placebo αντίστοιχα. Οι συνηθέστερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν υπνηλία, αδυναμία, και ζάλη. Σε συγκεντρωτικά στοιχεία ασφαλείας δεν υπήρξε σαφής σχέση δόσης-απάντησης αλλά η συχνότητα και η ένταση ανεπιθύμητων ενεργειών από το κεντρικό νευρικό σύστημα ελαττώνονται μετο χρόνο. Η συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών που θεωρείται ότι ελάχιστα σχετίζονται με το Keppra κατά τον ερευνητή, από ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε επιληπτικούς ασθενείς (672 ασθενείς που έλαβαν Keppra και 351 ασθενείς που έλαβαν placebo) είναι: Πολύ συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (>10%) - Το σώμα ως σύνολο:αδυναμία - Νευρικό σύστημα:υπνηλία Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (>1%, 10%) - Το σώμα ως σύνολο:τραυματισμοί από ατυχήματα,κεφαλαλγία. - Πεπτικό σύστημα:ανορεξία διάρροια, δυσπεψία, ναυτία - Νευρικό σύστημα:αμνησία, αταξία, σπασμοί, κατάθλιψη ζάλη, συγκινησιακή αστάθεια, εχθρότης, αϋπνία, νευρικότης, τρόμος, ίλιγγος. - Δέρμα και εξαρτήματα:εξάνθημα - Αισθητήρια όργανα:διπλωπία. 4.9 Υπερδοσολογία Συμπτώματα Δεν υπάρχει εμπειρία με δόσεις μεγαλύτερες από mg/ημέρα. Δεν αναφέρθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες από υγιείς εθελοντές που έλαβαν εφάπαξ δόσεις από το στόμα μέχρι και mg. Αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας Μετά από μία οξείαυπερδοσολογία, ο στόμαχος πρέπει να κενωθεί με πλύση ή πρόκληση εμετού. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για το levetiracetam. Η αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας είναι συμπτωματική και μπορεί να περιλαμβάνει αιμοκάθαρση. Η αποτελεσματικότητα του τεχνητού νεφρού στην απομάκρυνση του levetiracetam είναι 60 % και 74 % για τον πρωτογενή μεταβολίτη. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες 15

16 Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιεπιληπτικά κωδικός ATC : NO3A. Το δραστικό συστατικό levetiracetam, είναι ένα πυρρολιδονικό παράγωγο (S-εναντιομερές του a-ethyl-2- oxo-pyrrolidine acetamide),το οποίο δεν έχει χημική συγγένεια με τις υπάρχουσες αντιεπιληπτικές δραστικές ουσίες. Μηχανισμός δράσης Ο μηχανισμός δράσης του levetiracetam δεν είναι γνωστός, φαίνεται όμως ότι είναι τελείως άσχετος από τους μηχανισμούς των γνωστών φαρμάκων. Πειράματα in vitro και in vivo υποδηλώνουν ότι το levetiracetam δεν μεταβάλλει τα βασικά χαρακτηριστικά των κυττάρων και την φυσιολογική νευρομεταβίβαση. Φαρμακοδυναμικά αποτελέσματα Το levetiracetam παρέχει προστασία κατά των σπασμών σε ευρύ φάσμα μοντέλων πειραματοζώωντης μερικής και της πρωτογενούς γενικευμένης επιληψίας, χωρίς να έχει προσπασμωδική ενέργεια.ο πρωτογενής μεταβολίτης είναι αδρανής. Στον άνθρωπο το ευρύ φάσμα των προκλινικών φαρμακολογικών ιδιοτήτων του levetiracetam έχει επιβεβαιωθεί με δράση σε καταστάσεις εστιακής και γενικευμένης επιληψίας (επιληπτοειδής εκφόρτιση/φωτοπαροξυσμική ανταπόκριση). 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Το levetiracetam είναι ουσία πολύ ευδιάλυτη και διαπερατή. Το φαρμακοκινητικό προφίλ είναι γραμμικό με μικρές διακυμάνσεις μεταξύ ατόμων ή στο ίδιο άτομο.δεν υπάρχει μεταβολή στην κάθαρση μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση. Δεν υπάρχουν στοιχεία για σημαντικές διαφορές λόγω φύλου ή φυλής ή για ενδεχόμενη κιρκάδια διακύμανση. Τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά είναι συγκρίσιμα μεταξύ υγιών εθελοντών και ασθενών με επιληψία. Λόγω της πλήρους και γραμμικής απορρόφησης του levetiracetam, τα επίπεδα στο πλάσμα μπορεί να προβλεφθούν με βάση την από του στόματος δόση, εκφραζόμενη σε mg/kg σωματικού βάρους. Γι αυτό δεν απαιτείται παρακολούθηση των επιπέδων του levetiracetam στο πλάσμα. Απορρόφηση Χορηγούμενο από το στόμα το levetiracetam απορροφάται γρήγορα. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα σε χορήγηση από το στόμα πλησιάζει το 100 %. Ανώτατες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (C max ) επιτυγχάνονται 1,3 ώρες μετά τη λήψη. Σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται έπειτα από 2 ημέρες χορήγησης με πρόγραμμα χορήγησης δύο φορές την ημέρα. Οι ανώτατες συγκεντρώσεις (C max ) είναι 31 και 43 µg/ml έπειτα από εφάπαξ δόση 1000 mg και επανειλημμένες δόσεις 1000 mg δύο φορές την ημέρα, αντιστοίχως. Ο βαθμός απορρόφησης είναι ανεξάρτητος από τη δόση και δεν επηρεάζεται από την τροφή. Κατανομή Δεν υπάρχουν δεδομένα κατανομής στους ιστούς του ανθρώπου. Τόσο το levetiracetam όσο και ο πρωτογενής μεταβολίτης του δεν συνδέονται σε σημαντικό βαθμό με τις πρωτείνες του πλάσματος ( < 10 %). Ο όγκος κατανομής του levetiracetam είναι περίπου 0,5 μέχρι 0,7 l/kg, τιμή η οποία προσεγγίζει εκείνη του ολικού όγκου ύδατος του σώματος. Βιομετατροπή 16

17 Το levetiracetam δεν μεταβολίζεται εκτενώς στους ανθρώπους. Η κύρια μεταβολική οδός (24 % της δόσης) είναι η ενζυμική υδρόλυση της ομάδας του ακεταμιδίου. Η παραγωγή του πρωτογενούς μεταβολίτη ucb L057 δεν υποστηρίζεται από τις ισομορφές του ηπατικού κυτοχρωμικού P 450 ενζύμου. Η υδρόλυση της ομάδας του ακεταμίδιου ήταν μετρήσιμη σε πολλούς ιστούς, μεταξύ των οποίων τα κύτταρα του αίματος. Ο μεταβολίτης ucb L057 είναι φαρμακολογικά αδρανής.. Ταυτοποιήθηκαν επίσης δύο δευτερεύοντες μεταβολίτες. Ο ένας προερχόταν από υδροξυλίωση του πυρρολιδονικού δακτυλίου (1,6 % της δόσης ) και ο άλλος από άνοιγμα πυρρολιδονικού δακτυλίου (0,9 % της δόσης).άλλα μη ταυτοποιηθέντα συστατικά αντιπροσώπευαν μόνο το 0,6 % της δόσης. In vivo δεν διαπιστώθηκε μετατροπή του levetiracetam ή του πρωτογενούς μεταβολίτη στα εναντιομερή τους. Μελέτες in vitro έδειξαν ότι το levetiracetam και ο κύριος μεταβολίτης του δεν είναι αναστολείς των δράσεων των κυριοτέρων ισομορφών του κυτοχρωμικού P 450 ενζύμου στο ήπαρ του ανθρώπου (CYP3A4,2A6,2C8/9/10, 2C19,2D6, 2Ε1 και IA2), της γλυκουρονυλτρανσφεράσης (UGTI*6,UGT*1, και UGT [p 16.2],) και της εποξεικής υδρολάσης. Επιπλέον το levetiracetam δεν επιδρά στην in vitro γλυκουρονίδωση του βαλπροϊκού οξέος. Το levetiracetam δεν προκάλεσε επαγωγή ενζύμων σε καλλιέργεια ανθρωπίνων ηπατοκυττάρων. Επομένως η αλληλεπίδραση Keppra με άλλα φάρμακα και αντιστρόφως είναι απίθανη. Απομάκρυνση Η ημιπερίοδος ζωής στο πλάσμα ενηλίκων ήταν 7 ± 1ώρες και δεν διέφερε ανάλογα με τη δόση, την οδό χορήγησης ή την επαναλαμβανόμενη χορήγηση. Η μέση κάθαρση όλου του σώματος ήταν 0,96 ml/min/kg. Η κυρία οδός απέκκρισης ήταν μέσω των ούρων, και αντιπροσώπευε κατά μέσον όρον το 95 % της δόσης (περίπου το 93 % της δόσης απομακρύνθηκε μέσα σε 48 ώρες). Η απέκκριση μέσω των κοπράνων αντιπροσώπευε μόλις το 0,3 % της δόσης. Η αθροιστική απέκκριση του levetiracetam και του πρωτογενούς μεταβολίτη του στα ούρα τις πρώτες 48 ώρες αντιπροσώπευαν αντιστοίχως 66 % και 24 % της δόσης. H νεφρική κάθαρση του levetiracetam και του ucb L057 είναι αντιστοίχως 0,6 και 4,2 ml/min/kg, υποδηλώνοντας ότι το levetiracetam απεκκρίνεται με σπειραματική διήθηση και συνακόλουθη σωληναριακή επαναπορρόφηση, ενώ ο πρωτογενής μεταβολίτης αποβάλλεται επίσης με ενεργητική σωληναριακή απέκκριση επιπροσθέτως της σπειραματικής διήθησης.η απομάκρυνση του levetiracetam συσχετίζεται με την κάθαρση κρεατινίνης. Ηλικιωμένοι Στους ηλικιωμένους η ημιπερίοδος ζωής αυξάνεται κατά 40 % περίπου (10-11 ώρες). Αυτή η αύξηση έχει σχέση με την κάμψη της νεφρικής λειτουργίας σ αυτόν τον πληθυσμό (βλέπε κεφάλαιο 4.2 «Δοσολογία»). Παιδιά (6-12 ετών) Η ημιπερίοδος ζωής του levetiracetam σε επιληπτικά παιδιά ήταν 6,0 ώρες έπειτα από εφάπαξ χορήγηση (20 mg/kg). H φαινομενική σωματική κάθαρση ήταν κατά περίπου 30 % μεγαλύτερη από ό,τι σε επιληπτικούς ενηλίκους. 17

18 Νεφρική ανεπάρκεια Η φαινομενική κάθαρση τόσο του levetiracetam όσο και του πρωτογενούς μεταβολίτη του από το σώμα σχετίζεται με την κάθαρση κρεατινίνης. Γι αυτό συνιστάται τροποποίηση της ημερήσιας δόσης συντήρησης του Keppra,με βάση την κάθαρση κρεατινίνης σε ασθενείς με μέτριου βαθμού και βαριά νεφρική ανεπάρκεια (βλέπε κεφάλαιο 4.2 «Δοσολογία»). Σε ασθενείς στο τελικό στάδιο νεφροπάθειας με ανουρία η ημιπερίοδος ζωής ήταν αντιστοίχως 25 και 3,1 ώρες στην περίοδο μεταξύ συνεδριών αιμοκάθαρσης και στη διάρκεια της συνεδρίας. Το κλάσμα levetiracetam που αφαιρέθηκε στη διάρκεια μιας τυπικής 4ωρης συνεδρίας αιμοκάθαρσης ήταν 51 %. Ηπατική ανεπάρκεια Σε ασθενείς με ήπια και μέτριου βαθμού ηπατική ανεπάρκεια, δεν υπήρξε σημαντική μεταβολή της κάθαρσης levetiracetam. Στα περισσότερα άτομα με βαριά ηπατική ανεπάρκεια, η κάθαρση του levetiracetam ελαττώθηκε κατά > 50 % λόγω συνυπάρχουσας νεφρικής ανεπάρκειας (βλέπε κεφάλαιο 4.2 «Δοσολογία»). 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια Με βάση κλασικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, γονιδιοτοξικότητας και καρκινογένεσης, τα προκλινικά δεδομένα δεν αποκάλυψαν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο. Παρόλο που δεν υπάρχει ένδειξη για καρκινογένεση, η δυνητική καρκινογένεση δεν έχει εκτιμηθεί πλήρως, λόγω ορισμένων ελλείψεων στις μελέτες που έχουν γίνει. Ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες, αλλά εμφανίστηκαν στον αρουραίο και σε μικρότερο βαθμό στο ποντίκι, σε επίπεδα έκθεσης παρόμοια με τα επίπεδα έκθεσης στον άνθρωπο και με πιθανή συσχέτιση με την κλινική χρήση ήταν ηπατικές μεταβολές που δείχνουν μία απάντηση προσαρμογής του οργάνου όπως αυξημένο βάρος και κεντρολοβιαία υπερτροφία, λιπώδης διήθηση και αυξημένα ηπατικά ένζυμα ορού. Σε μελέτες τοξικότητας κατά την αναπαραγωγή του αρουραίου, το levetiracetam προκάλεσε τοξικότητα στην ανάπτυξη του εμβρύου (αύξηση σε σκελετικές μεταβολές / ελάσσονες ανωμαλίες, καθυστέρηση ανάπτυξης, αυξημένη θνητότητα των νεογέννητων) σε επίπεδα έκθεσης παρόμοια με ή μεγαλύτερα από εκείνα της έκθεσης του ανθρώπου.στο κουνέλι,επιδράσεις στο έμβρυο (θάνατος εμβρύων, αυξημένες σκελετικές ανωμαλίες και αυξημένες δυσπλασίες) παρατηρήθηκαν με την παρουσία τοξικότητας στη μητέρα. Η συστηματική έκθεση στο επίπεδο μη παρατηρούμενης επίδρασης στο κουνέλι, ήταν περίπου 4-5 φορές της έκθεσης του ανθρώπου. 18

19 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Πυρήνας: maize starch, povidone Κ30, talc, colloidal anhydrous silica, magnesium stearate Επικάλυψη με υμένιο Opadry O5-F-32867: hypromellose, macrogol 4000, titanium dioxide (E171), indigo carmine lake (E132), yellow iron oxide (E172). 6.2 Ασυμβατότητες Δεν εφαρμόζεται 6.3 Διάρκεια ζωής 2 χρόνια 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Δεν απαιτούνται ιδιαίτερες προφυλάξεις για τη φύλαξη του προϊόντος 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Τα Keppra 500 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία συσκευάζονται σε blisters από αλουμίνιο και PVC και τοποθετούνται σε κουτιά από χαρτόνι που περιέχουν 10,20,30,50,60,100,120 και 200 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Eνδέχεται να μην κυκλοφορήσουν όλες οι συσκευασίες 6.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού Καμία ειδική υποχρέωση 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ UCB S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Bέλγιο 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΚΑΤΑΧΩΡΗΣΗΣ ΣΤΟ ΚΟΙΝΟΤΙΚΟ ΜΗΤΡΩΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ 19

20 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 20

21 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Keppra 750 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει levetiracetam 750 mg. Για τα έκδοχα βλ ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο. Πορτοκαλί, επίμηκες, με χαραγμένο στη μία πλευρά τον κώδικα «ucb 750». 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξειςτο Keppra ενδείκνυται ως συμπληρωματική αγωγή για την θεραπεία της εστιακής επιληψίας με ή χωρίς δευτερογενώς γενικευόμενες κρίσεις σε επιληπτικούς ασθενείς. 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία λαμβάνονται από το στόμα, καταπίνονται με αρκετή ποσότητα υγρού και μπορεί να ληφθούν με ή χωρίς φαγητό. Η ημερήσια δόση χορηγείται σε δύο ίσες λήψεις. Ενήλικοι και έφηβοι άνω των 16 ετών Η αρχική θεραπευτική δόση είναι 500 mg δύο φορές την ημέρα.η δόση αυτή μπορεί να χορηγηθεί από την πρώτη ημέρα της θεραπείας. Ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση και την ανοχή, η ημερήσια δόση μπορεί να αυξηθεί μέχρι mg δύο φορές την ημέρα. Αυξομειώσεις της δόσης μπορεί να γίνονται κατά 500 mg δύο φορές την ημέρα κάθε δύο έως τέσσερις εβδομάδες. Ηλικιωμένοι (από 65 ετών) Σε ηλικιωμένους ασθενείς με ανεπαρκή νεφρική λειτουργία συνιστάται προσαρμογή της δόσης (βλ. «Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια» παρακάτω). Παιδιά Τα υπάρχοντα στοιχεία για τη χορήγηση του levetiracetam σε παιδιά και εφήβους κάτω των 16 ετών κρίνονται ανεπαρκή. Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια Η ημερήσια δόση πρέπει να εξατομικεύεται ανάλογα με την νεφρική λειτουργία. Αναφερθείτε στον παρακάτω πίνακα και ρυθμίστε τη δόση όπως ενδείκνυται.για να χρησιμοποιηθεί αυτός ο δοσολογικός πίνακας απαιτείται μία εκτίμηση της κάθαρσης 21

22 κρεατινίνης (CLcr) σε ml/min του ασθενούς. Η CLcr σε ml/min μπορεί να υπολογισθεί από τον προσδιορισμό κρεατινίνης ορού (mg/dl) χρησιμοποιώντας τον παρακάτω τύπο: 22

23 [140-ηλικία(έτη)] x βάρος (kg) CLcr= (x 0,85 για γυναίκες) 72 x κρεατινίνη ορού (mg/dl) Ομάδα ασθενών Φυσιολογική νεφρική λειτουργία Ηπια νεφρική ανεπάρκεια Μέτρια Βαριά Τελικό στάδιο νεφροπάθειαςυπό αιμοκάθαρση (1). Ρύθμιση δόσης σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια Κάθαρση κρεατινίνης (ml/min) > < 30 - Δοσολογία και συχνότητα λήψης mg δύο φορές την ημέρα mg δύο φορές την ημέρα mg δύο φορές την ημέρα mg δύο φορές την ημέρα mg μία φορά την ημέρα(2) (1) Την πρώτη μέρα της θεραπείας με levetiracetam συνιστάται δόση εφόδου 750 mg. (2) Έπειτα από την αιμοκάθαρση συνιστάται συμπληρωματική δόση mg. Aσθενείς με ηπατική ανεπάρκεια Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια μέχρι μέτρια ηπατική ανεπάρκεια. Σε ασθενείς με βαριά ηπατική ανεπάρκεια, η κάθαρση κρεατινίνης ενδέχεται να υποεκτιμήσει τη νεφρική ανεπάρκεια. Γι αυτό συνιστάται ελάττωση της δόσης συντήρησης κατά 50%, όταν η κάθαρση κρεατινίνης είναι < 70 ml/min. 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στο levetiracetam ή σε άλλα παράγωγα πυρρολιδόνης ή σε κάποιο από τα έκδοχα. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Σύμφωνα με την τρέχουσα κλινική πρακτική, εάν πρέπει να διακοπεί η χορήγηση του Keppra συνιστάται να διακόπτεται βαθμιαία (π.χ. μειώσεις της δόσης κατά 500 mg δύο φορές την ημέρα κάθε δύο με τέσσερις εβδομάδες). Όταν το levetiracetam ως επικουρική αγωγή επιτυγχάνει έλεγχο των κρίσεων, υπάρχουν ανεπαρκή στοιχεία για τη δυνατότητα διακοπής των συγχορηγούμενων αντιεπιληπτικών φαρμακευτικών προϊόντων, ώστε να επιτευχθεί η μονοθεραπεία με levetiracetam. Αύξηση στη συχνότητα κρίσεων σε ποσοστό μεγαλύτερο του 25% έχει αναφερθεί σε 14% και 26% των ασθενών οι οποίοι ακολούθησαν θεραπεία με levetiracetam και placebo αντιστοίχως. Η χορήγηση του Keppra σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια μπορεί να απαιτήσει προσαρμογή της δόσης. Σε ασθενείς με βαριά ηπατική ανεπάρκεια συνιστάται η εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας πριν από τον καθορισμό της δόσης (βλ. κεφάλαιο 4.2. «Δοσολογία»). 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης 23

24 Υπάρχουν δεδομένα ότι το Keppra δεν επηρεάζει τις συγκεντρώσεις στον ορό των υπαρχόντων αντιεπιληπτικών φαρμακευτικών προϊόντων (φαινυτοίνη,καρβαμαζεπίνη,βαλπροϊκό οξύ,φαινοβαρβιτάλη, lamotrigine, gabapentin και πριμιδόνη) και ότι αυτά τα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα δεν επηρεάζουν την φαρμακοκινητική του Keppra.Έχει διαπιστωθεί ότι η προβενεκίδη (500 mg τέσσερις φορές ημερησίως), ένας αποκλειστής της νεφρικής σωληναριακής έκκρισης αναστέλλει τη νεφρική κάθαρση του πρωτογενούς μεταβολίτη αλλά όχι του levetiracetam. Ωστόσο οι συγκεντρώσεις αυτού του μεταβολίτη παραμένουν χαμηλές. Αναμένεται ότι και άλλα φάρμακα που αποβάλλονται με ενεργητική σωληναριακή έκκριση ενδέχεται να ελαττώνουν τη νεφρική κάθαρση του μεταβολίτη. Η επίδραση του levetiracetam στην προβενεκίδη δεν έχει μελετηθεί και η επίδραση του levetiracetam σε άλλα ενεργώς αποβαλλόμενα φάρμακα π.χ. ΜΣΑΦ, σουλφοναμίδες και μεθοτρεξάτη είναι άγνωστη. Το levetiracetam σε ημερήσια δόση mg δεν επηρέασε την φαρμακοκινητική των αντισυλληπτικών από του στόματος (αιθινυλοιστραδιόλη και λεβονοργεστρέλη). Οι ενδοκρινικές παράμετροι ( ωχρινοποιητική ορμόνη και προγεστερόνη) δεν μεταβλήθηκαν. To levetiracetam σε ημερήσια δόση mg δεν επηρέασε την φαρμακοκινητική της διγοξίνης και της βαρφαρίνης. Οι χρόνοι προθρομβίνης δεν μεταβλήθηκαν. Συγχορήγηση διγοξίνης, αντισυλληπτικών από του στόματος και βαρφαρίνης δεν επηρέασαν την φαρμακοκινητική του levetiracetam. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για την επίδραση των αντιοξίνων στην απορρόφηση του levetiracetam. Ο βαθμός απορρόφησης του levetiracetam δεν αλλοιώνεται από τη λήψη τροφής, αλλά το ποσοστό απορρόφησης ελαφρώς ελαττώνεται. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για αλληλεπίδραση του levetiracetam με το οινόπνευμα. 4.6 Kύηση και γαλουχία Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για τη χρήση του Keppra στην έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε πειραματόζωα έδειξαν τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή (βλ. παρ. 5.3). Ο δυνητικός κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Το Keppra δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την κύηση εκτός αν είναι απολύτως αναγκαίο. Η διακοπή της αντιεπιληπτικής αγωγής μπορεί να προκαλέσει επιδείνωση της νόσου, βλαβερή για την έγκυο και το κύημα. Δεδομένα σε πειραματόζωα δείχνουν ότι το levetiracetam απεκκρίνεται στο γάλα. Δεν υπάρχουν δεδομένα για την παρουσία levetiracetam στο γάλα της μητέρας. Επομένως ο θηλασμός δεν συνιστάται. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Λόγω ενδεχόμενης διαφορετικής από ατόμου σε άτομο ευαισθησίας,ορισμένοι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν,στην αρχή της θεραπείας ή έπειτα από αύξηση της δόσης, υπνηλία ή άλλα συμπτώματα που σχετίζονται με το κεντρικό νευρικό σύστημα.επομένως συνιστάται προσοχή στους ασθενείς όταν εκτελούν εργασία που απαιτεί δεξιότητες, π.χ. οδήγηση οχημάτων ή χειρισμός μηχανημάτων. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες 24

25 Το Keppra έχει χορηγηθεί σε περισσότερους από άτομα και ασθενείς. Ένα σύνολο ασθενών με επιληψία έλαβαν μέρος σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες. Συγκεντρωτικά στοιχεία ασφαλείας από αυτές τις μελέτες έδειξαν ότι 46,4% και 42,2% των ασθενών εμφάνισαν ανεπιθύμητες ενέργειες στις ομάδες με Keppra και placebo αντίστοιχα και ότι 2,4% και 2,0% των ασθενών εμφάνισαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στις ομάδες Keppra και placebo αντίστοιχα. Οι συνηθέστερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν υπνηλία, αδυναμία, και ζάλη. Σε συγκεντρωτικά στοιχεία ασφαλείας δεν υπήρξε σαφής σχέση δόσης-απάντησης αλλά η συχνότητα και η ένταση ανεπιθύμητων ενεργειών από το κεντρικό νευρικό σύστημα ελαττώνονται με το χρόνο. Η συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών που θεωρείται ότι ελάχιστα σχετίζονται με το Keppra κατά τον ερευνητή, από ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε επιληπτικούς ασθενείς (672 ασθενείς που έλαβαν Keppra και 351 ασθενείς που έλαβαν placebo) είναι: Πολύ συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (>10%) - Το σώμα ως σύνολο:αδυναμία - Νευρικό σύστημα:υπνηλία Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (>1%, 10%) - Το σώμα ως σύνολο:τραυματισμοί από ατυχήματα,κεφαλαλγία. - Πεπτικό σύστημα:ανορεξία διάρροια, δυσπεψία, ναυτία - Νευρικό σύστημα:αμνησία, αταξία, σπασμοί, κατάθλιψη, ζάλη, συγκινησιακή αστάθεια, εχθρότης, αϋπνία, νευρικότης, τρόμος, ίλιγγος. - Δέρμα και εξαρτήματα:εξάνθημα - Αισθητήρια όργανα:διπλωπία. Η χρωστική ουσία Ε 110 μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις Υπερδοσολογία Συμπτώματα Δεν υπάρχει εμπειρία με δόσεις μεγαλύτερες από mg/ημέρα. Δεν αναφέρθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες από υγιείς εθελοντές που έλαβαν εφάπαξ δόσεις μέχρι και mg. Αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας Μετά από μία οξεία υπερδοσολογία, ο στόμαχος πρέπει να κενωθεί με πλύση ή πρόκληση εμετού.δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για τοlevetiracetam. Η αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας είναι συμπτωματική και μπορεί να περιλαμβάνει αιμοκάθαρση. Η αποτελεσματικότητα του τεχνητού νεφρού στην απομάκρυνση του levetiracetam είναι 60 % και 74 % για τον πρωτογενή μεταβολίτη. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ 25

26 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιεπιληπτικά, κωδικός ATC : NO3A. Το δραστικό συστατικό levetiracetam, είναι ένα πυρρολιδονικό παράγωγο (S-εναντιομερές του a-ethyl-2-oxo-pyrrolidine acetamide),το οποίο δεν έχει χημική συγγένεια με τις υπάρχουσες αντιεπιληπτικές δραστικές ουσίες. Μηχανισμός δράσης Ο μηχανισμός δράσης του levetiracetam δεν είναι γνωστός, φαίνεται όμως ότι είναι τελείως άσχετος από τους μηχανισμούς των γνωστών φαρμάκων. Πειράματα in vitro και in vivo υποδηλώνουν ότι το levetiracetam δεν μεταβάλλει τα βασικά χαρακτηριστικά των κυττάρων και την φυσιολογική νευρομεταβίβαση. Φαρμακοδυναμικά αποτελέσματα Το levetiracetam παρέχει προστασία κατά των σπασμών σε ευρύ φάσμα μοντέλων πειραματοζώων της μερικής και της πρωτογενούς γενικευμένης επιληψίας,,χωρίς να έχει προσπασμωδική ενέργεια. Ο πρωτογενής μεταβολίτης είναι αδρανής. Στον άνθρωπο το ευρύ φάσμα των προκλινικών φαρμακολογικών ιδιοτήτων του levetiracetam έχει επιβεβαιωθεί με δράση σε καταστάσεις εστιακής και γενικευμένης επιληψίας (επιληπτοειδής εκφόρτιση/φωτοπαροξυσμική ανταπόκριση). 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Το levetiracetam είναι ουσία πολύ ευδιάλυτη και διαπερατή. Το φαρμακοκινητικό προφίλ είναι γραμμικό με μικρές διακυμάνσεις μεταξύ ατόμων ή στο ίδιο άτομο.δεν υπάρχει μεταβολή στην κάθαρση μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση.δεν υπάρχουν στοιχεία για σημαντικές διαφορές λόγω φύλου ή φυλής ή για ενδεχόμενη κιρκάδια διακύμανση. Τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά είναι συγκρίσιμα μεταξύ υγιών εθελοντών και ασθενών με επιληψία. Λόγω της πλήρους και γραμμικής απορρόφησης του levetiracetam, τα επίπεδα στο πλάσμα μπορεί να προβλεφθούν με βάση την από του στόματος δόση, εκφραζόμενη σε mg/kg σωματικού βάρους. Γι αυτό δεν απαιτείται παρακολούθηση των επιπέδων του levetiracetam στο πλάσμα. Απορρόφηση Χορηγούμενο από το στόμα το levetiracetam απορροφάται γρήγορα. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα σε χορήγηση από το στόμα πλησιάζει το 100 %. Ανώτατες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (C max ) επιτυγχάνονται 1,3 ώρες μετά τη λήψη. Σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται έπειτα από 2 ημέρες χορήγησης με πρόγραμμα χορήγησης δύο φορές την ημέρα. Οι ανώτατες συγκεντρώσεις (C max ) είναι 31 και 43 µg/ml έπειτα από εφάπαξ δόση mg και επανειλημμένες δόσεις mg δύο φορές την ημέρα, αντιστοίχως. Ο βαθμός απορρόφησης είναι ανεξάρτητος από τη δόση και δεν επηρεάζεται από την τροφή. Κατανομή Δεν υπάρχουν δεδομένα κατανομής στους ιστούς του ανθρώπου. Τόσο το levetiracetam όσο και ο πρωτογενής μεταβολίτης του δεν συνδέονται σε σημαντικό βαθμό με τις πρωτείνες του πλάσματος ( < 10 %). 26

27 Ο όγκος κατανομής του levetiracetam είναι περίπου 0,5 μέχρι 0,7 l/kg, τιμή η οποία προσεγγίζει εκείνη του ολικού όγκου ύδατος του σώματος. Βιομετατροπή Το levetiracetam δεν μεταβολίζεται εκτενώς στους ανθρώπους. Η κύρια μεταβολική οδός (24 % της δόσης) είναι η ενζυμική υδρόλυση της ομάδας του ακεταμιδίου. Η παραγωγή του πρωτογενούς μεταβολίτη ucb L057 δεν υποστηρίζεται από τις ισομορφές του ηπατικού κυτοχρωμικού P 450 ενζύμου. Η υδρόλυση της ομάδας του ακεταμιδίου ήταν μετρήσιμη σε πολλούς ιστούς, μεταξύ των οποίων τα κύτταρα του αίματος.ο μεταβολίτης ucb L057 είναι φαρμακολογικά αδρανής. Ταυτοποιήθηκαν επίσης δύο δευτερεύοντες μεταβολίτες. Ο ένας προερχόταν από υδροξυλίωση του πυρρολιδονικού δακτυλίου (1,6 % της δόσης ) και ο άλλος από άνοιγμα πυρρολιδονικού δακτυλίου (0,9 % της δόσης).άλλα μη ταυτοποιηθέντα συστατικά αντιπροσώπευαν μόνο το 0,6 % της δόσης. In vivo δεν διαπιστώθηκε μετατροπή του levetiracetam ή του πρωτογενούς μεταβολίτη στα εναντιομερή τους. Μελέτες in vitro έδειξαν ότι το levetiracetam και ο κύριος μεταβολίτης του δεν είναι αναστολείς των δράσεων των κυριοτέρων ισομορφών του κυτοχρωμικού P 450 ενζύμου στο ήπαρ του ανθρώπου (CYP3A4,2A6,2C8/9/10, 2C19,2D6, 2Ε1 και IA2), της γλυκουρονυλτρανσφεράσης (UGTI*6,UGT*1, και UGT [p 16.2],) και της εποξεικής υδρολάσης. Επιπλέον το levetiracetam δεν επιδρά στην in vitro γλυκουρονίδωση του βαλπροϊκού οξέος. Το levetiracetam δεν προκάλεσε επαγωγή ενζύμων σε καλλιέργεια ανθρωπίνων ηπατοκυττάρων. Επομένως η αλληλεπίδραση Keppra με άλλα φάρμακα και αντιστρόφως είναι απίθανη. Απομάκρυνση Η ημιπερίοδος ζωής στο πλάσμα ενηλίκων ήταν 7 ± 1 ώρες και δεν διέφερε ανάλογα με τη δόση, την οδό χορήγησης ή την επαναλαμβανόμενη χορήγηση. Η μέση κάθαρση όλου του σώματος ήταν 0,96 ml/min/kg. Η κυρία οδός απέκκρισης ήταν μέσω των ούρων, και αντιπροσώπευε κατά μέσον όρον το 95 % της δόσης (περίπου το 93 % της δόσης απομακρύνθηκε μέσα σε 48 ώρες). Η απέκκριση μέσω των κοπράνων αντιπροσώπευε μόλις το 0,3 % της δόσης. Η αθροιστική απέκκριση του levetiracetam και του πρωτογενούς μεταβολίτη του στα ούρα τις πρώτες 48 ώρες αντιπροσώπευαν αντιστοίχως 66 % και 24 % της δόσης. H νεφρική κάθαρση του levetiracetam και του ucb L057 είναι αντιστοίχως 0,6 και 4,2 ml/min/kg, υποδηλώνοντας ότι το levetiracetam απεκκρίνεται με σπειραματική διήθηση και συνακόλουθη σωληναριακή επαναπορρόφηση, ενώ ο πρωτογενής μεταβολίτης αποβάλλεται επίσης με ενεργητική σωληναριακή απέκκριση επιπροσθέτως της σπειραματικής διήθησης. Η απομάκρυνση του levetiracetam συσχετίζεται με την κάθαρση κρεατινίνης. Ηλικιωμένοι Στους ηλικιωμένους η ημιπερίοδος ζωής αυξάνεται κατά 40 % περίπου (10-11 ώρες). Αυτή η αύξηση έχει σχέση με την κάμψη της νεφρικής λειτουργίας σ αυτόν τον πληθυσμό (βλέπε κεφάλαιο 4.2 «Δοσολογία»). Παιδιά (6-12 ετών) 27