Γενετική Διερεύνηση και Πρόληψη

Transcript

1 Γενετική Διερεύνηση και Πρόληψη Επικαιροποίηση άσκησης ( ): Ζαβιτσάνου Μ, Λαβράνος Γ, Μπακοπούλου Φ, Μπενέτου Β, Πετρίδου Ε Από το Εργαστήριο Ιατρικής Γενετικής: Καθ. Ε. Καναβάκης, Αναπλ/τρια Καθ. Σ. Κίτσιου-Τζέλη Εργαστήριο Υγιεινής, Επιδημιολογίας και Ιατρικής Στατιστικής σε συνεργασία με Εργαστήριο Ιατρικής Γενετικής ΕΚΠΑ Αθήνα 2008

2 Περίγραμμα άσκησης Γενετικά νοσήματα και Πρόληψη Κατηγορίες κληρονομικότητας και βασικές αρχές: Χρωματοσωμικές ανωμαλίες Μονογονιδιακά νοσήματα Πολυπαραγοντικά νοσήματα Συγγενείς ανωμαλίες Ισορροπία Hardy-Weinberg Συμβουλευτική καθοδήγηση- Δυνατότητες και προβληματισμοί

3 Επίπτωση Γενετικών Νοσημάτων 50% αποβολών 1ου τριμήνου υπάρχει χρωματοσωμική ανωμαλία 2% νεογνών, χρωματοσωμική ανωμαλία ή μονογονιδιακό νόσημα 30% των εισαγωγών στα παιδιατρικά νοσοκομεία και 40-50% των θανάτων της παιδικής ηλικίας οφείλονται σε γενετικές και συγγενείς ανωμαλίες

4 ΚΛΗΡΟΝΟΜΟΥΜΕΝΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΚΑΤΗΓΟΡΙΕΣ ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΤΗΤΑΣ ΧΡΩΜΑΤΟΣΩΜΙΚΗ ΜΟΝΟΓΟΝΙΔΙΑΚΗ* (ή Μεντελική) αυτοσωματικά χρωματοσώματα φυλετικά χρωματοσώματα αυτοσωματική επικρατής αυτοσωματική υπολειπόμενη φυλοσύνδετη επικρατής φυλοσύνδετη υπολειπόμενη ΠΟΛΥΠΑΡΑΓΟΝΤΙΚΗ * Τα μιτοχονδριακά νοσήματα υπάγονται σε αυτή την κατηγορία κληρονομικότητας

5 Συχνότερα Γενετικά Νοσήματα 1. Υπολειπόμενος τρόπος κληρονομικότητας - Μεσογειακή αναιμία - Κυστική Ίνωση - Συγγενής Υπερπλασία Επινεφριδίων - Νωτιαία μυϊκή ατροφία 2. Επικρατητικός τρόπος κληρονομικότητας - Υπερχοληστερολαιμία - Χορεία Huntington 3. Πολυπαραγοντικά νοσήματα - Υπέρταση - Σακχαρώδης διαβήτης - Σχιζοφρένεια - Βρογχικό άσθμα - Καρδιαγγειακά νοσήματα

6 Χρωματοσωμικές Ανωμαλίες

7 ΧΡΩΜΑΤΟΣΩΜΙΚΕΣ ΑΝΩΜΑΛΙΕΣ Α. ΑΡΙΘΜΗΤΙΚΕΣ ΑΝΕΥΠΛΟΕΙΔΙΕΣ -πολυσωμία (πλεόνασμα χρωματοσώματος) -μονοσωμία (απουσία χρωματοσώματος) Β. ΔΟΜΙΚΕΣ -μερική πολυσωμία (πλεόνασμα τμήματος χρωμ/τος) 1.Αυτοσωματικών χρωματοσωμάτων Τρισωμία 21 (Σύνδρομο Down) Τρισωμία 18 (Σύνδρομο Edwards) Τρισωμία 13 (Σύνδρομο Patau) 2. Φυλετικών χρωματοσωμάτων 47ΧΧΥ (Σύνδρομο Klinefelter) 45X- (Σύνδρομο Turner) -μερική μονοσωμία (έλλειμα τμήματος χρωμ/τος)

8 ΣΥΝΔΡΟΜΟ DOWN... Συχνότητα: 1/650 γεννήσεις ζώντων Αίτια : Μη διαχωρισμός των χρωματοσωμάτων κατά τη μείωση - 95% Δεν υπάρχει ιστορικό ανευπλοειδίας Χρωματοσωμικά υγιείς γονείς Xρωματοσωματική μετάθεση -4% Μεγάλη πιθανότητα επανάληψης Μωσαϊκισμός 1%

9 Τρισωμία 21

10 ΣΥΝΔΡΟΜΟ DOWN... Βραχυ-μικροκεφαλία, κοντός αυχένας, λοξή προς τα άνω φορά βλεφαρικών σχισμών, χαμηλή πρόσφυση αυτιών, μικρή επίπεδη μύτη, προβολή γλώσσας, μαλακά μαλλιά, μονήρης χειρομαντική γραμμή, ευρύ διάστημα μεταξύ 1ου και 2ου δακτύλου ποδιών συγγενής καρδιοπάθεια, υποθυρεοειδισμός, ατρησίες γαστρεντερικού Ορισμένες πάσχουσες γυναίκες μπορούν να γονιμοποιήσουν, ενώ οι άνδρες είναι στείροι.

11 Τρισωμία 21

12 Σύνδρομο Down Μειωμένο προσδόκιμο επιβίωσης αυξημένη συχνότητα καρκίνου Η συχνότερη γενετική αιτία σοβαρών μαθησιακών δυσκολιών (IQ: 20-75) Σχεδόν πλήρης συνδρομή ακόμη και σε μερική τρισωμία Προσοχή σε περιπτώσεις μετάθεσης 21:21 Συσχέτιση με ηλικία μητέρας

13 ΘΕΜΑ 1 ο, Ερώτηση 5 η Από δύο φαινοτυπικά υγιείς γονείς γεννιέται αγόρι που πάσχει από κάποια νόσο. Ποια είναι η πιθανότητα για το επόμενο παιδί τους να προσβληθεί από αυτή τη νόσο αν: Πρόκειται για νόσο που προκαλείται από αυτοσωματική τρισωμία (τρισωμία 21) Ο εμπειρικός κίνδυνος επανεμφάνισης όταν πρόκειται για ελεύθερη τρισωμία σε επόμενη κύηση έχει υπολογιστεί στο 1%. Ωστόσο, πρέπει να ληφθεί υπόψη και η ηλικία της μητέρας.

14 ΣΥΝΔΡΟΜΟ DOWN σε σχέση με την ηλικία της μητέρας...

15 Προγεννητικός Έλεγχος Ενδείξεις Μέθοδοι Προβληματισμοί βιοηθικής

16 ΘΕΜΑ 1 ο, Ερώτηση 6 η Πρόκειται για νόσο που προκαλείται από χρωμοσωματική μετάθεση «21-15»

17 Mετάθεση Γονέας με ισορροπημένη μετάθεση

18 Παιδί με σ.down με μη ισορροπημένη μετάθεση 21-14

19 Μετάθεση Διασταύρωση ατόμου με μετάθεση ή με γονοτυπικά υγιές άτομο ΑΠΟΓΟΝΟΙ 25% γονοτυπικά υγιείς απόγονοι φαινοτυπικά 25% με μετάθεση υγιείς 25% άτομα με σύνδρομο Down 25% θάνατος εμβρύου λόγω απουσίας χρωμ/τος 21 Άρα, η θεωρητική πιθανότητα γέννησης παιδιού με σύνδρομο Down σε αυτή την περίπτωση είναι 33.3%

20 ΘΕΜΑ 1 ο Ερώτηση 7 η Πρόκειται για νόσο που προκαλείται από χρωματοσωματική μετάθεση 21-21

21 Σύνδρομο Edwards Τρισωμία 18 1:6000 γεννήσεις 80% κορίτσια Θάνατος στην ενδομήτρια ή την βρεφική ζωή (95%) Συσχέτιση με μητρική ηλικία

22 ΣΥΝΔΡΟΜΟ EDWARDS (ΤΡΙΣΩΜΙΑ 18) Υπολειπόμενη ανάπτυξη, νοητική υστέρηση, μικροκεφαλία με προβολή ινίου, μικρογναθία, χαρακτηριστική κάμψη δαχτύλων χεριών σε γροθιά, προβολή πτέρνας ποδιών προς τα πίσω, κρυψορχία, πεταλοειδής νεφρός, συγγενείς καρδιοπάθειες 85%

23 Σύνδρομο Patau Συχνότητα: 1/ γεννήσεις ζώντων Παράγοντας κινδύνου: Ηλικία μητέρας Πιθανότητα εμφάνισης: 1 αγόρια:1 κορίτσια Προσδόκιμο επιβίωσης: 80% μέχρι 1 μήνα, 20% 1 χρόνο

24 ΣΥΝΔΡΟΜΟ PATAU (ΤΡΙΣΩΜΙΑ 13) Υπολειπόμενη ανάπτυξη, νοητική υστέρηση, μικροκεφαλία, μικροφθαλμία, ελλείματα κρανίου, λαγώχειλος, λυκόστομα, ατελής ανάπτυξη πρόσθιου εγκεφάλου, δυσπλαστικά αυτιά, πολυδακτυλία, συγγενείς καρδιοπάθειες

25 ΣΥΝΔΡΟΜΟ KLINEFELTER (47, ΧΧΥ)

26 ΣΥΝΔΡΟΜΟ KLINEFELTER (47, ΧΧΥ) 1/667 άρρενα νεογέννητα Το επιπλέον Χ χρωματόσωμα οφείλεται στον μη-διαχωρισμό των χρωματοσωμάτων κατά τη μείωση. Συνήθως, πατρικής προέλευσης (50-60%).

29 ΣΥΝΔΡΟΜΟ KLINEFELTER Κλινικές εκδηλώσεις μετά την εφηβεία Συχνότερη αιτία υπογοναδισμού σε άρρενες, αζωοσπερμία Ψηλό ανάστημα, γυναικομαστία, υποπλαστικά έξω γεννητικά όργανα

30 Σύνδρομο Turner fig.cox.miami.edu/faculty/dana/turner.jpg

31 Σύνδρομο Turner Μονοσωμία του Χ σε θήλεα άτομα Συχνότητα: 1/ γεννήσεις ζώντων κοριτσιών Οφείλεται στα γονίδια που φυσιολογικά διαφεύγουν της αδρανοποίησης του Χ Χαρακτηριστικές βλάβες στο σώμα (πτερύγιο, πρόσφυση ώτων, ασπιδοειδής θώρακας) και βραχυσωμία Στειρότητα γοναδική δυσγενεσία

32 ΣΥΝΔΡΟΜΟ TURNER (45,Χ-) Λεμφοίδημα κατά τη γέννηση Βραχυσωμία, πτερύγιο αυχένα, χαμηλή πρόσφυση μαλλιών, προέχοντα αυτιά Μεγάλη απόσταση θηλών μαστών, ωλένια απόκλιση αγκώνων Στένωση ισθμού αορτής, πεταλοειδής νεφρός Γοναδική δυσγενεσία, Θυρεοειδοπάθεια Μπορεί να αναζητήσουν ιατρική βοήθεια στην εφηβεία λόγω χαμηλού αναστήματος ή πρωτοπαθούς αμηνόρροιας

33 Μονογονιδιακά νοσήματα

34 ΜΟΝΟΓΟΝΙΔΙΑΚΗ ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΤΗΤΑ Αιτιολογία Νοσήματα Μετάλλαξη σε συγκεκριμένο γονίδιο. Αυτοσωματικά επικρατητικά νοσήματα: Αχονδροπλασία, Χορεία του Huntington Αυτοσωματικά υπολειπόμενα: Αλφισμός, Ινοκυστική νόσος (Κυστική Ίνωση), Θαλασσαιμίες, Μεταβολικά νοσήματα (φαινυλοκετονουρία, γαλακτοζαιμία) Φυλοσύνδετα υπολειπόμενα: Αιμορροφιλία, Μυϊκή δυστροφία Duchenne Φυλοσύνδετα επικρατητικά νοσήματα: Ραχίτιδα οφειλόμενη στην ανικανότητα μεταβολισμού της βιταμίνης D.

35 Αυτοσωμικά επικρατητικά νοσήματα Αχονδροπλασία Ατελής οστεογένεση Σύνδρομο Marfan Nευροϊνωμάτωση Ι, ΙΙ Οζώδης σκλήρυνση Μυοτονική δυστροφία

36 ΑΧΟΝΔΡΟΠΛΑΣΙΑ Σκελετική δυσπλασία που προκύπτει από την αδυναμία παραγωγής χόνδρου Το 75% νέες μεταλλάξεις π.χ. στο γονίδιο FGFR-3 (υποδοχέας του ινοβλαστικού αυξητικού παράγοντα) Συχνότητα: 1/ γεννήσεις ζώντων Παράγοντας κινδύνου: Ηλικία του πατέρα (>35 έτη)

37 ΑΧΟΝΔΡΟΠΛΑΣΙΑ

38 ΑΧΟΝΔΡΟΠΛΑΣΙΑ

39 ΘΕΜΑ 1 ο, Ερώτηση 2 η Από δύο φαινοτυπικά υγιείς γονείς γεννιέται αγόρι που πάσχει από κάποια νόσο. Ποια είναι η πιθανότητα για το επόμενο παιδί τους να προσβληθεί από αυτή τη νόσο αν: Πρόκειται για νόσο που κληρονομείται με τον επικρατούντα αυτοσωματικό χαρακτήρα με πλήρη διαπεραστικότητα Α) να έχει γίνει καινούρια μετάλλαξη η οποία να εκδηλώθηκε στο παιδί που πάσχει. Β) να μην έχει ακόμα εκδηλωθεί στον γονέα που πάσχει Γ) να είναι άλλος ο βιολογικός πατέρας του παιδιού

40 ΑΧΟΝΔΡΟΠΛΑΣΙΑ (αυτοσωματικό επικρατητικό)

41 Καθορισμός Πατρότητας Ομάδες αίματος Αντιγόνα ιστοσυμβατότητας Μοριακή ταυτότητα (test DNA)

42 ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΓΟΝΙΔΙΑΚΗΣ ΕΠΙΣΠΕΥΣΗΣ Επέκταση ασταθούς τριπλέτας νουκλεοτιδίων Μικρότερη ηλικία εμφάνισης νόσου και βαρύτερη κλινική εκδήλωση στις επόμενες γενεές

43 ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΓΟΝΙΔΙΑΚΗΣ ΕΠΙΣΠΕΥΣΗΣ Νόσος Huntington CAG Μυοτονική Δυστροφία CTG Σύνδρομο Εύθραυστου Χ CCG

44 Νόσος Huntington Σπάνια εγκεφαλική νόσος (συχνότητα: 4-10/ άτομα) Μονογονιδιακό νόσημα: μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί την πρωτεϊνη huntingtin Κληρονομικότητα: αυτοσωματική επικρατής Συμπτώματα: εμφανίζονται στα έτη

45 Νόσος Huntington

46 Αταξία Friedreich Συχνότητα: 1: άτομα Προοδευτική νευροεκφυλιστική νόσος 18 μηνών -30 ετών Πόδια Χέρια Κορμός Διαταραχές οφθαλμοκινητικότητας Σκολίωση δύσπνοια αίσθημα παλμών Στα έτη παραπληγία Τελικά, θάνατος καρδιακής αιτιολογίας

47 Μυοτονική Δυστροφία Αυτοσωμική επικρατής 1: 8000 άτομα Συμπτώματα από το μυοσκελετικό και το καρδιαγγειακό σύστημα, τους οφθαλμούς, τις αρθρώσεις και τους ενδοκρινείς αδένες Δεν υπάρχει αιτιολογική αγωγή, αλλά η έγκαιρη διάγνωση βοηθά στην πρόληψη των επιπλοκών

48 ΘΕΜΑ 1 ο Ερώτηση 3 η Από δύο φαινοτυπικά υγιείς γονείς γεννιέται αγόρι που πάσχει από κάποια νόσο. Ποια είναι η πιθανότητα για το επόμενο παιδί τους να προσβληθεί από αυτή τη νόσο αν: Πρόκειται για νόσο που κληρονομείται με τον επικρατούντα αυτοσωματικό χαρακτήρα με μειωμένη διαπεραστικότητα Εξαρτάται από το βαθμό της διαπεραστικότητας (ή διεισδυτικότητας) του παθολογικού γονιδίου και κατ επέκταση της νόσου. Η πιθανότητα υπολογίζεται ότι είναι: ½ * το ποσοστό της διαπεραστικότητας της εκάστοτε νόσου

49 Αυτοσωμικά υπολειπόμενα νοσήματα Θαλασσαιμία Φαινυλοκετονουρία Ινοκυστική νόσος Συγγενής υπερπλασία επινεφριδίων Γαλακτοζαιμία Έλλειψη α1 αντιθρυψίνης

50 ΘΕΜΑ 1 ο Ερώτηση 1 η Πρόκειται για νόσο που κληρονομείται με τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα

51 Μεσογειακή Αναιμία Β Θαλασσαιμία Νόσος ενδημική σε περιοχές με υποτροπικό κλίμα (προστασία από ελονοσία;;;) Πολύ σοβαρές επιπτώσεις από μυοκαρδιοπάθεια και εναπόθεση σιδήρου (πολλαπλές μεταγγίσεις)

52 Μεσογειακή Αναιμία Περιοχές-θύλακοι Μεγάλη συχνότητα φορείας-στίγμα Σπανιότερα πλέον τα κρούσματα Υποχρεωτικοί έλεγχοι (Κύπρος)

53 Κυστική Ίνωση Ησυχνότερη μονογονιδιακή πάθηση της λευκής φυλής

54 Κυστική ίνωση (ινοκυστική νόσος) Που οφείλεται; Σε μεταλλάξεις σε γονίδιο που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 7, που κωδικοποιεί το πολυπεπτίδιο «Ρυθμιστή διαμεμβρανικής διακίνησης ιόντων χλωρίου» Αποτέλεσμα: Διαταραχές της διαμεμβρανικής μεμβράνης διακίνησης ιόντων Na + και Cl - σε κύτταρα του αναπνευστικού, πεπτικού και στους ιδρωτοποιούς αδένες. Αποφρακτική πνευμονοπάθεια, παγκρεατική δυσλειτουργία, δυσλειτουργία ιδρωτοποιών αδένων Συχνότητα: 1/2500

55 Κυστική Ίνωση Γνωστό υπεύθυνο γονίδιο Γονίδιο στο 7q CFTR Δίαυλος Χλωρίου Ρύθμιση ιοντικής ισορροπίας στο ιστικό μικροπεριβάλλον

56 Κυστική Ίνωση Πρότυπο αυτοσωματικής υπολειπόμενης κληρονόμησης Σοβαρή επιβάρυνση ποιότητας ζωής Μείωση προσδόκιμου επιβίωσης Αίτιο ανδρικής υπογονιμότητας Πολυοργανική εκδήλωση (ΓΕΣ, Πάγκρεας, αν/κο)

57 ΑΥΤΟΣΩΜΑΤΙΚΗ ΥΠΟΛΕΙΠΟΜΕΝΗ ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΤΗΤΑ Σε στατικό πληθυσμό, η συχνότητα των γονιδίων καθορίζεται από την εξίσωση ισορροπίας των Hardy Weinberg: p+q= 1 p 2 + 2pq + q 2 = 1

58 ΘΕΜΑ 2 ο Αν η συχνότητα γέννησης παιδιού που πάσχει από ινοκυστική νόσο είναι 1:900. Ποια είναι η πιθανότητα ενός οποιουδήποτε ατόμου που δεν έχει συγγένεια με ένα πάσχον παιδί να είναι φορέας της νόσου; Ποια είναι η πιθανότητα ενός φαινοτυπικά υγιούς αδελφού του πάσχοντος παιδιού, που προέρχεται από φαινοτυπικά υγιείς γονείς να είναι φορέας της νόσου; Θεωρήσατε ότι στον πληθυσμό ισχύει η ισορροπία Hardy Weinberg.

59 ΘΕΜΑ 2 ο ΔΕΔΟΜΕΝΑ: Συχνότητα πασχόντων παιδιών από ΙΝΚ=1/900. ΙΝK: υπολειπόμενο αυτοσωματικό γονίδιο (α). Συχνότητα ομοζυγωτών αα: q 2 =1/900 Συχνότητα παθ. γονιδίου α: q= 1/900 =1/30=0.033 Συχνότητα φυσιολ. γονιδίου A: p=1-q= =0.967 Συχνότητα ετεροζυγωτών Αα: 2pq=2 x x 0.033=0.064 Πάσχον παιδί στην οικογένεια γονείς ετεροζυγώτες (Αα) ΓΟΝΕΙΣ Αα x Αα ΓΑΜΕΤΕΣ Α α Α α ΤΕΚΝΑ ΑΑ Αα Αα αα

60 ΘΕΜΑ 3 ο Σε αντιπροσωπευτικό δείγμα 1000 ατόμων ενός πληθυσμού, 350 άτομα έχουν ομάδα αίματος Μ, 250 έχουν ομάδα αίματος Ν και 400 έχουν ομάδα αίματος ΜΝ. Τα γονίδια που προσδιορίζουν τις ομάδες Μ και Ν είναι αλληλικά και συνεπικρατούντα. Υπολογίστε τη συχνότητα των δύο αλληλικών γονιδίων στο πληθυσμό αυτό και προσδιορίστε αν ο πληθυσμός βρίσκεται σε δυναμική ισορροπία κατά Hardy-Weinberg.

61 ΘΕΜΑ 3 ο ΜΜ ΝΝ ΜΝ άτομα γόνοι Μ αλλήλια: 700+(800:2) = 1100 q = 1100/2000= 0.55 N αλλήλια: 500+(800:2) = 900 p = 900/2000= 0.45

62 ΘΕΜΑ 3 ο Ο πληθυσμός βρίσκεται σε δυναμική ισορροπία κατά Hardy Weinberg ; Υπολογίζω τον αριθμό των ατόμων που θα περίμενα να έχω στον συγκεκριμένο πληθυσμό των 1000 ατόμων με βάση την υπολογιζόμενη συχνότητα της ομάδας Μ, Ν και ΜΝ στον πληθυσμό ΓιατηνομάδααίματοςΜθαπρέπει *1000=302.5 ΓιατηνομάδααίματοςΝθαπρέπει *1000=202 Και για την ομάδα ΜΝ θα πρέπει 0.495*1000=495 Στην πραγματικότητα όμως έχουμε 350 στην ομάδα Μ 250 στην ομάδα Ν 400 στην ομάδα ΜΝ Άρα ο πληθυσμός δεν βρίσκεται σε ισορροπία κατά Hardy Weinberg

63 Σύνδρομα έλλειψης τμήματος γονιδίων Σύνδρομο Di George Σύνδρομο Williams Σύνδρομα Prader-Willi & Angelman (γονιδιακή αποτύπωση & μονογονεϊκή δισωμία)

64 Σύνδρομο Di George Η πρότυπη νόσος που διαγιγνώσκεται με μοριακή κυτταρογενετική (μέθοδος FISH) 22q11 Συγγενής απλασία θύμου Ικανοποιητική εμπειρία στην Ελλάδα

65 Σύνδρομο Williams Dolphin face syndrome 1/7500 γεννήσεις Διαταραχή στο 7 χρωμ Βαριά κλινική συνδρομή, με κρανιοπροσωπικές ανωμαλίες, συγγενή καρδιοπάθεια και διαταραχές της ανάπτυξης

66 Σύνδρομο Williams

67 Φυλοσύνδετα υπολειπόμενα νοσήματα Αιμορροφιλία Α, Β Έλλειψη G6PD Μυϊκές δυστροφίες Duchenne, Becker Aχρωματοψία κόκκινου-πράσινου

68 Αιμορροφιλία (Φυλοσύνδετο, υπολειπόμενο) Που οφείλεται; Μονογονιδιακή διαταραχή στο γονίδιο που κωδικοποιεί τον παράγοντa VIII πήξεως του αίματος Αποτέλεσμα Αιμορραγία Συχνότητα: 1/ γεννήσεις ζώντων αγοριών

69 Αιμορροφιλία (Φυλοσύνδετο, υπολειπόμενο)

70 ΘΕΜΑ 1 ο Ερώτηση 4 η Πρόκειται για σπάνια νόσο που κληρονομείται με φυλοσύνδετο γόνο. ΓΟΝΕΙΣ X A Y x X A X α ΑΠΟΓΟΝΟΙ X A Y X α Y X A X A X A X α 50% αρρένων πάσχουν 50% θηλέων φορείς ΝΟΣΗΜΑΤΑ Αιμορροφιλία Α και Β Μυϊκή δυστροφία Duchenne Δαλτωνισμός Έλλειψη ενζύμου G-6-PD

71 Φυλοσύνδετα επικρατητικά νοσήματα Ανθεκτική στη βιταμίνη D ραχίτιδα (υποφωσφαταιμική) Νόσος Charcot-Marie-Tooth

72 Σύνδρομο Εύθραυστου Χ Η 2η συχνότερη γενετική αιτία πνευματικής καθυστέρησης Νόσος γονιδιακής επίσπευσης Οφείλεται σε άθροιση επαναλαμβανόμενων τριπλετών νουκλεοτιδίων

73 Μιτοχονδριακά νοσήματα Μετάδοση νόσου μόνον από τη μητέρα Ισότιμη επιβάρυνση των δύο φύλων Σύνδρομα Kearns-Sayre Pearson MELAS MERRF

74 ΠΟΛΥΠΑΡΑΓΟΝΤΙΚΗ ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΤΗΤΑ Σε Φυσιολογικά Άτομα Ποικίλες βιολογικές παράμετροι π.χ. ανάστημα Σε Παθολογικές Περιπτώσεις Κίνδυνος επανεμφάνισης Σύγχρονη δράση παθολογικών γονιδίων και περιβαλλοντικών παραγόντων. Εμπειρικός και ανάλογος με το βαθμό συγγένειας. Νοσήματα Χειλεοσχιστία (λαγώχειλος) Υπερωιοσχιστία (λυκόστομα) Συγγενές εξάρθρημα ισχίου Μη σύγκλειση νευρικού σωλήνα δισχιδής ράχη, ανεγκεφαλία) Πυλωρική στένωση

75 Συγγενείς Ανωμαλίες

76 Μέγεθος του Προβλήματος Μέση ετήσια επίπτωση 4-5% Σοβαρή οικονομική διάσταση Απώλεια παραγωγικότητας Συντήρηση αναπηρίας Απώλεια σε ποιότητα και σε ποσότητα (προσδόκιμο) ζωής Πρόκληση Δεοντολογίας - Βιοηθικής

77 ΘΕΜΑ 1 ο, Ερώτηση 8 η και 9 η Πρόκειται για νόσο με κληρονομικούς χαρακτήρες, αλλά που δεν διαβιβάζεται με κάποιο από τους συνηθισμένους μηχανισμούς της απλής (Μεντελικής) κληρονομικότητας. Πρόκειται για διαμαρτία χωρίς κληρονομικούς χαρακτήρες

78 Πολυπαραγοντικά νοσήματα Πληθυσμός Επιπολασμός ( ) Σχιστίες Συγγενές εξ. Πυλωρική Δισχ. ισχίου στένωση ράχη Γενικός Συγγενείς (Α ) Συγγενείς (Β ) Συγγενείς (Γ )

79 Συχνότερες συγγενείς ανωμαλίες Καρδιαγγειακό Σύστημα Έλλειμμα μεσοκοιλιακού διαφράγματος Έλλειμμα δευτερογενούς μεσοκολπικού διαφράγματος Γαστρεντερικό Σύστημα Χείλεο-υπερώιο-σχιστία Συγγενής Στένωση Πυλωρού Medex Objectives

80 ΣΧΙΣΤΙΕΣ

81 ΣΧΙΣΤΙΕΣ Χαρακτηριστικά: Σοβαρή ανωμαλία της διάπλασης των γνάθων Ευρή χάσμα κατά τη μέση της υπερώας που συνδέει τη ρινική με τη στοματική κοιλότητα (υπερωϊοσχιστίαλυκόστομα) Έλλειμμα του χείλους (χειλεοσχιστία-λαγώχειλος) Οδοντικά προβλήματα Αδυναμία πρόσληψης τροφής Ομιλία, ευαισθησία σε νόσους του αυτιού Που οφείλονται; Σε συνδυασμό ποικίλων γονιδίων & άλλων παραγόντων (φάρμακα, λοιμώξεις, κάπνισμα, αλκοόλ και ανεπάρκεια βιταμίνης Β).

82 ΣΥΓΓΕΝΗΣ ΠΥΛΩΡΙΚΗ ΣΤΕΝΩΣΗ

83 ΣΥΓΓΕΝΗΣ ΠΥΛΩΡΙΚΗ ΣΤΕΝΩΣΗ Παράγοντες κινδύνου: Φύλο (άνδρες/γυναίκες= 4/1) Φυλή (Καυκάσιοι=αυξημένο κίνδυνο) Γενετικοί παράγοντες Δεν είναι ακόμα γνωστοί. Υπόθεση υποδοχέας μοτιλίνης (motilin receptor)

84 ΣΥΓΓΕΝΗΣ ΠΥΛΩΡΙΚΗ ΣΤΕΝΩΣΗ Χαρακτηριστικά: Ο σφιγκτήρας του πυλωρού παρουσιάζει στένωση. (κυκλικός μαλακός μυς που συνδέει το στομάχι με τον δωδεκαδάκτυλο του λεπτού εντέρου) Τα συμπτώματα εμφανίζονται συνήθως 6 εβδομάδες απότηγέννηση Έμετοι (ρουκετοειδείς) Σπασμοί στους μύς του πυλωρού Λήθαργος Απώλεια βάρους Αυξημένη ούρηση Δυσκοιλιότητα

85 Συχνότερες Συγγενείς Ανωμαλίες Ουρογεννητικό Σύστημα Κρυψορχία Υποσπαδίας Επισπαδίας Αποφρακτική νόσος ουροποιητικού (πυελουρητηρική συμβολή)

86 Συχνότερες Συγγενείς Ανωμαλίες Μυοσκελετικό Σύστημα Πολυδακτυλία Συνδακτυλία Ραιβοϊπποποδία Συγγενές Εξάρθρημα Ισχίου Ραιβοϊπποποδία Συγγενές Εξάρθρημα Ισχίου

87 Συχνότερες Συγγενείς Ανωμαλίες Νευρικό Σύστημα Ελλείμματα σύγκλισης νευροπόρου Μηνιγγοκήλη Μηνιγγομυελοκήλη Δισχιδής Ράχη

88 Δισχιδής ράχη

89 Χαρακτηριστικά: Δισχιδής ράχη Δεν ολοκληρώνεται η σύγκλειση των οστών της σπονδυλικής στήλης και τμήματα του νωτιαίου μυελού παραμένουν εκτεθειμένα. Που οφείλεται; Χρωμοσωματικές ανωμαλίες Γονιδιακές μεταλλάξεις Περιβαλλοντικές εκθέσεις

90 Δισχιδής ράχη Παράγοντες κινδύνου Προηγούμενη εγκυμοσύνη με δισχιδή ράχη Παχυσαρκία Φυλή (λευκοί αυξημένο κίνδυνο) Χαμηλό κοινωνικοοικονομικό επίπεδο (έλλειψη προγεννητικού ελέγχου) Μείωση κινδύνου: Πρόσληψη φυλλικού οξέος (μείωση OR 70%)

91 Δισχιδής ράχη

92 ΘΕΜΑ 4 ο Η «νόσος της Meleda» είναι σπάνια, χαρακτηρίζεται από δερματικές και νευρολογικές εκδηλώσεις και μεταβιβάζεται κληρονομικά με υπολειπόμενο αυτοσωματικό γόνο. 4.1 Αν η συχνότητα της νόσου είναι 4 στο εκατομμύριο, ποια είναι η συχνότητα του παθολογικού γόνου ( γονιδιακή συχνότητα παθολογικού υπολειπόμενου γόνου, που παρίσταται συνήθως με το σύμβολο q) και ποια η συχνότητα των φαινοτυπικά υγιών ετεροζυγωτών

93 ΘΕΜΑ 4.1 Α) q 2 =4/ q= 4/ q=1/500=0.002 Β) Αα=2pq 2x 499/500 x 1/500= 1/250=0.004

94 ΘΕΜΑ 4 ο 1/4 1/2 1/ /2 1/128 1/16