ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Transcript

1 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 4

2 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Rebetol 200 mg σκληρά καψάκια 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε καψάκιο Rebetol περιέχει 200 mg ριμπαβιρίνης. Για τα έκδοχα, βλ ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Σκληρά καψάκια 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το Rebetol ενδείκνυται, σε συνδυασμό με ιντερφερόνη άλφα-2b: Για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα C που έχουν προηγουμένως ανταποκριθεί (με ομαλοποίηση της ALT στο τέλος της θεραπείας) σε θεραπεία με ιντερφερόνη άλφα, αλλά μεταγενέστερα έχουν υποτροπιάσει. Για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με ιστολογικά αποδεδειγμένη χρόνια ηπατίτιδα C που δεν έχουν κάνει θεραπεία προηγουμένως, χωρίς ηπατική έλλειψη αντιρρόπισης, με αυξημένη ALT, που είναι θετικοί για HCV-RNA ορρού και που έχουν ίνωση ή υψηλή φλεγμονώδη δραστηριότητα. Ασθενείς με πυλαία κίρρωση μόνο (ελάχιστη ίνωση) θα πρέπει να έχουν υψηλό δείκτη φλεγμονής. 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Οι κάψουλες Rebetol χορηγούνται από το στόμα σε δόση mg ή1.200 mg ημερησίως σε δύο διαιρεμένες δόσεις με τροφή (το πρωί και το βράδυ), σε συνδυασμό με ενέσιμο διάλυμα ιντερφερόνης άλφα-2b, χορηγούμενο υποδορίως σε μια δόση 3 εκατομμυρίων Διεθνών Μονάδων (ΔΜ) τρεις φορές την εβδομάδα (μέρα παρά μέρα). Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά και να παρακολουθείται, από έναν γιατρό που έχει εμπειρία στην αντιμετώπιση της χρόνιας ηπατίτιδας C. Η συνιστώμενη δόση του Rebetol σε συνδυασμό με ενέσιμο διάλυμα ιντερφερόνης άλφα-2b εξαρτάται από το βάρος σώματος του ασθενούς: Ασθενείς βάρους 75 kg θα λάβουν mg ημερησίως, δηλαδή δύο καψάκια των 200 mg το πρωί και τρία καψάκια των 200 mg το βράδυ. Ασθενείς βάρους > 75 kg θα λάβουν mg ημερησίως, δηλαδή τρία καψάκια των 200 mg το πρωί και τρία καψάκια των 200 mg το βράδυ. Η βέλτιστη διάρκεια θεραπείας δεν έχει καθοριστεί. Ασθενείς που έχουν υποτροποιάσει Με βάση τα αποτελέσματα κλινικών μελετών, στις οποίες τα δεδομένα είναι διαθέσιμα για θεραπεία 24 εβδομάδων, συνιστάται οι ασθενείς να λαμβάνουν θεραπεία για 6 μήνες. 5

3 Ασθενείς που δεν έκαναν θεραπεία Με βάση αποτελέσματα κλινικών μελετών στις οποίες είναι διαθέσιμα δεδομένα για 48 εβδομάδες θεραπείας, συνιστάται οι ασθενείς να κάνουν θεραπεία για τουλάχιστον 24 εβδομάδες. Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται για μία επιπλέον περίοδο 24 εβδομάδων (δηλ. ένα σύνολο 48 εβδομάδων) σε ασθενείς που εμφανίζουν αρνητικό HCV-RNA την εβδομάδα 24, και με ιικό γονότυπο 1 (όπως προσδιορίσθηκε σε δείγμα πριν από τη θεραπεία) και υψηλό ιικό φορτίο πριν από τη θεραπεία. Αλλοι προγνωστικοί παράγοντες (ηλικία > 40 ετών, γένος αρσενικό, γεφυροποιός ίνωση) θα πρέπει να λαμβάνονται υπ όψη όταν αποφασίζεται να επιμηκυνθεί η θεραπεία σε 48 εβδομάδες.κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών ασθενείς που απέτυχαν να δείξουν ιολογική ανταπόκριση μετά από 6 μήνες θεραπεία (HCV-RNA σε επίπεδα κατώτερα από το χαμηλότερο όριο ανίχνευσης) δεν παρουσίασαν παρατεταμένη ιολογική ανταπόκριση (HCV- RNA σε επίπεδα κατώτερα από το χαμηλότερο επίπεδο ανίχνευσης, έξι μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας). Για λεπτομέριες που αφορούν τα κριτήρια εισαγωγής και τα αποτελέσματα των κλινικών μελετών με Rebetol, βλ. 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες. Αν εμφανισθούν σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις ή εργαστηριακές διαταραχές κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Rebetol και ιντερφερόνη άλφα-2b, τροποποιείστε τις δόσεις κάθε προϊόντος, αν θεωρηθεί απαραίτητο, μέχρις ότου να ελαττωθούν οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις. Σε κλινικές δοκιμές δημιουργήθηκαν οδηγίες τροποποίησης της δοσολογίας (βλέπε Οδηγίες Τροποποίησης της Δοσολογίας, Πίνακας 1). Εαν η δυσανεξία επιμένει αφού προσαρμοστεί η δόση, το Rebetol και η ιντερφερόνη άφλα-2b πρέπει να διακοπεί. Δεν υπάρχουν στοιχεία ότι η αλλαγή σε μία άλλη άλφα ιντερφερόνη θα ανακουφίσει τη δυσανεξία. ΠΙΝΑΚΑΣ 1 ΟΔΗΓΙΕΣ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΗΣ ΤΗΣ ΔΟΣΟΛΟΓΙΑΣ Εργαστηριακές Τιμές Μειώστε μόνο τη δόση Rebetol στα 600 mg ημερησίως* αν : Μειώστε μόνο τη δόση της ιντερφερόνης άλφα-2b σε 1,5 εκατομμύριο ΔΜ/δόση αν : Διακόψτε τo Rebetol και την ιντερφερόνη άλφα- 2b αν : Αιμοσφαιρίνη < 10 g/dl - < 8,5 g/dl Αιμοσφαιρίνη σε: Ασθενείς με Ιστορικό Σταθερής Καρδιακής Νόσου μείωση της αιμοσφαιρίνης κατά 2 g/dl κατά την διάρκεια οποιασδήποτε περιόδου 4 εβδομάδων (μόνιμη μείωση της δόσης) < 12 g/dl μετά από 4 εβδομάδες με την μειωμένη δόση Λευκά αιμοσφαίρια - < 1,5 x 10 9 /l < 1,0 x 10 9 /l Ουδετερόφιλα - < 0,75 x 10 9 /l < 0,5 x 10 9 /l Αιμοπετάλια - < 50 x 10 9 /l < 25 x 10 9 /l Αμεση Χολερυθρίνη - - 2,5 x ΑΦΟ** Αμεση Χολερυθρίνη > 5 mg/dl - > 4 mg/dl (για > 4 εβδομάδες) Κρεατινίνη - - > 2,0 mg/dl ALT/AST x αρχική τιμή και > 10 x ΑΦΟ** * Ασθενείς στους οποίους η δόση του Rebetol μειώθηκε στα 600 mg ημερησίως λαμβάνουν μία κάψουλα των 200 mg το πρωί και δύο κάψουλες των 200 mg το βράδυ. ** Ανώτερο φυσιολογικό όριο 6

4 Λόγω της αναγνωρισμένης αιμόλυσης που συσχετίζεται με τη θεραπεία ριμπαβιρίνης, παρέχονται ξεχωριστές οδηγίες για τους ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου. Σ αυτούς τους ασθενείς, απαιτείται διαρκής μείωση του Rebetol και της ιντερφερόνης άλφα-2b εάν η αιμοσφαιρίνη μειωθεί κατά 2 g/dl κατά τη διάρκεια οποιασδήποτε περιόδου μέσα σε 4 εβδομάδες. Επιπρόσθετα, εάν η αιμοσφαιρίνη παραμείνει < 12 g/dl μετά από 4 εβδομάδες με μειωμένη δόση, διακόψτε και τους δύο παράγοντες. Χρήση στη νεφρική ανεπάρκεια: Οι φαρμακοκινητικές της ριμπαβιρίνης μεταβάλονται σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία λόγω μείωσης της φαινομενικής κάθαρσης σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες). Γι αυτό, συνιστάται να αξιολογείται η νεφρική λειτουργία σε όλους τους ασθενείς πριν την έναρξη του Rebetol. Ασθενείς με κάθαρση της κρεατινίνης < 50 ml/λεπτό δεν πρέπει να υποβληθούν σε θεραπεία με Rebetol (βλ. 4.3 Αντενδείξεις). Εάν η κρεατινίνη στον ορό αυξηθεί > 2mg/dl (βλ. Πίνακα 1), το Rebetol και η ινερφερόνη άλφα-2b πρέπει να διακοπούν. Χρήση στην ηπατική ανεπάρκεια: Δεν εμφανίζεται καμία φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση μεταξύ της ριμπαβιρίνης και της ηπατικής λειτουργίας (βλ. 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες). Γι αυτό δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Rebetol σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια. Χρήση στους ηλικιωμένους ( 65 ετών): Δεν φαίνεται να υπάρχει σημαντικό αποτέλεσμα που σχετίζεται με την ηλικία όσον αφορά στην φαρμακοκινητική της ριμπαβιρίνης. Ομως, όπως και στους νεώτερους ασθενείς, πρέπει να εξετάζεται η νεφρική λειτουργία πριν την χορήγηση του Rebetol (βλ. 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες). Χρήση σε ασθενείς κάτω των 18 ετών: Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Rebetol σε αυτούς τους ασθενείς δεν έχουν αξιολογηθεί. H θεραπεία με Rebetol δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών (βλ. 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις). 4.3 Αντενδείξεις Βλέπε οδηγιές συνταγογράφησης της ιντερφερόνης άλφα-2b για επιπλέον αντενδείξεις. υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα. έγκυες γυναίκες (βλ. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). To Rebetol δεν πρέπει να αρχίζει μέχρις ότου ληφθούν αρνητικά αποτελέσματα εξετάσεων εγκυμοσύνης αμέσως πριν την έναρξη της θεραπείας. γυναίκες που θηλάζουν. ένα ιστορικό σοβαρής προϋπάρχουσας καρδιακής νόσου, περιλαμβανομένης της ασταθούς ή μη ελεγχόμενης καρδιακής νόσου, τους προηγούμενους έξι μήνες (βλ. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). αιμοσφαιρινοπάθειες (π.χ. μεσογειακή αναιμία, δρεπανοκυτταρική αναιμία). βαριές, ιατρικές καταστάσεις που προκαλούν εξασθένηση, περιλαμβανομένων των ασθενών με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια ή κάθαρση κρεατινίνης < 50 ml/ λεπτό. ύπαρξη ιστορικού σοβαρής ψυχιατρικής κατάστασης, ειδικότερα σοβαρή κατάθλιψη, αυτοκτονικός ιδεασμός ή απόπειρα αυτοκτονίας. σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία ή μη αντιρροπούμενη κίρρωση του ήπατος. 7

5 αυτοάνοση ηπατίτιδα ή ιστορικό αυτοάνοσης νόσου. προϋπάρχουσα νόσος του θυρεοειδούς εκτός αν μπορεί να ελεγχθεί με συνήθη θεραπεία. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Βλέπε οδηγίες συνταγογράφησης για ιντερφερόνη άλφα-2b για επιπλέον προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις. Με βάση τα αποτελέσματα των κλινικών δοκιμών η χρήση της ριμπαβιρίνης ως μονοθεραπεία δεν είναι αποτελεσματική και το Rebetol δεν πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο του. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα αυτού του συνδυασμού έχουν τεκμηριωθεί μόνο με την χρήση του Rebetol μαζί με ενέσιμο διάλυμα ιντερφερόνης άλφα-2b. Κίνδυνος τερατογένεσης: Προκλινικά στοιχεία: Σημαντικό τερατογόνο και/ή εμβρυοκτόνο δυναμικό έχει δειχτεί με την ριμπαβιρίνη σε όλα τα ζωικά είδη στα οποία έχουν γίνει κατάλληλες μελέτες, το οποίο εμφανίζεται με δόσεις τόσο χαμηλές όσο το ένα εικοστό της συνιστώμενης δόσης για τον άνθρωπο. Σημειώθηκαν παραμορφώσεις του κρανίου, της υπερώας, των ματιών, της σιαγώνας, των άκρων, του σκελετού και του γαστρεντερικού σωλήνα. Η επίπτωση και η σοβαρότητα των τερατογόνων δράσεων αυξήθηκε με την κλιμάκωση της δόσης της ριμπαβιρίνης. Η επιβίωση των εμβρύων και των απογόνων μειώθηκε. Θήλεις ασθενείς: To Rebetol δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε γυναίκες που είναι έγκυες (βλ. 4.3 Αντενδείξεις). Πρέπει να λαμβάνεται εξαιρετική προσοχή ώστε να αποφευχθεί η εγκυμοσύνη σε θήλεις ασθενείς. Η θεραπεία με Rebetol δεν πρέπει να αρχίζει μέχρις ότου ληφθούν αρνητικά αποτελέσματα εξετάσεων εγκυμοσύνης αμέσως πριν την έναρξη της θεραπείας. Οι γυναίκες οι οποίες δύνανται να τεκνοποιήσουν και οι συντροφοί τους πρέπει ο καθένας να χρησιμοποιεί μία αποτελεσματική αντισυλληπτική μεθόδο κατά την διάρκεια της αγωγής και για 4 μήνες αφού έχει ολοκληρωθεί η θεραπεία. Κατά τον χρόνο αυτό θα πρέπει να γίνονται εξετάσεις εγκυμοσύνης σε μηνιαία βάση (βλ. 4.6 Κύηση και γαλουχία). Αν υπάρξει κύηση κατά την διάρκεια της αγωγής ή κατά τους 4 μήνες μετά το τέλος της θεραπείας η ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται για τον σημαντικό κίνδυνο τερατογενέσεως του εμβρύου με την ριμπαβιρίνη. Aρρενες ασθενείς και οι θήλεις συντροφοί τους: Θα πρέπει να δίνεται μεγάλη προσοχή ώστε οι σύντροφοι των άρρενων ασθενών που παίρνουν Rebetol να αποφύγουν την εγκυμοσύνη. Η ριμπαβιρίνη αθροίζεται μέσα στα κύτταρα και απομακρύνεται από το σώμα πολύ αργά. Σε μελέτες σε ζώα, η ριμπαβιρίνη προκαλεί αλλαγές στο σπέρμα σε δόσεις μικρότερες από την κλινική δόση. Δεν είναι γνωστό αν η ριμπαβιρίνη που περιέχεται στο σπέρμα θα ασκήσει την τερατογόνο της επίδραση μετά την γονιμοποίηση του ωαρίου. Πρέπει επομένως να συνιστάται στους άρρενες ασθενείς και στις θήλεις συντρόφους τους που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία να χρησιμοποιεί ο καθένας μία αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης κατά την διάρκεια της αγωγής με Rebetol και για 7 μήνες μετά την ολοκλήρωση της αγωγής. Αρρενες των οποίων οι σύντροφοι είναι έγκυοι, πρέπει να τους δίνονται οδηγίες να χρησιμοποιούν ένα προφυλακτικό για να ελαχιστοποιούν την απελευθέρωση ριμπαβιρίνης στον κόλπο. Καρκινογένεση: Η ριμπαβιρίνη είναι μεταλλαξιογόνος σε μερικές in vivo και in vitro δοκιμασίες γονοτοξικότητας. Το δυνητικό καρκινογενητικής δράσης της ριμπαβιρίνης δεν μπορεί να αποκλειστεί (βλ. 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια). Αιμόλυση: Μια μείωση των επιπέδων αιμοσφαιρίνης σε επίπεδα < 10 g/dl παρατηρήθηκε σε έως 14 % των ασθενών που ελάμβαναν Rebetol σε συνδυασμό με ιντερφερόνη άλφα-2b σε κλινικές δοκιμές. Αν και η ριμπαβιρίνη δεν έχει άμεσες καρδιαγγειακές επιδράσεις, αναιμία 8

6 που σχετίζεται με το Rebetol μπορεί να έχει σαν αποτέλεσμα επιδείνωση της καρδιακής λειτουργίας, ή έξαρση των συμπτωμάτων της στεφανιαίας νόσου ή και τα δύο. Επομένως, το Rebetol θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με προϋπάρχουσα καρδιακή νόσο (βλ. 4.3 Αντενδείξεις). Η κατάσταση της καρδιάς πρέπει να εκτιμάται πριν την έναρξη και να παρακολουθείται κλινικά κατά την διάρκεια της θεραπείας. Αν εμφανιστεί οποιαδήποτε επιδείνωση, διακόψτε τη θεραπεία (βλ. 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης). Καρδιαγγειακές: Οι ασθενείς με ιστορικό συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, εμφράγματος του μυοκαρδίου και/ή παλαιότερες ή υφιστάμενες αρρυθμικές διαταραχές πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς που έχουν προυπάρχουσες καρδιολογικές διαταραχές, να γίνεται ηλεκτροκαρδιογράφημα πριν και κατά τη διάρκεια της πορείας της θεραπείας. Οι καρδιακές αρρυθμίες (κυρίως υπερκοιλιακές) συνήθως ανταποκρίνονται στη συνήθη θεραπεία, αλλά μπορεί να απαιτηθεί διακοπή της θεραπείας. Οξεία υπερευαισθησία: Αν παρουσιαστεί κάποια αντίδραση υπερευαισθησίας (π.χ. κνίδωση, αγγειοοίδημα, σύσπαση των βρόγχων, αναφυλαξία), το Rebetol πρέπει να διακοπεί αμέσως και να αρχίσει η κατάλληλη θεραπεία. Δεν χρειάζεται η διακοπή της θεραπείας για την αντιμετώπιση παροδικών εξανθημάτων. Ηπατική λειτουργία: Οποιοσδήποτε ασθενής παρουσιάσει σημαντικές ανωμαλίες της ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας πρέπει να παρακολουθείται στενά. Η συνδυασμένη θεραπεία (Rebetol και ιντερφερόνη άλφα-2b) πρέπει να διακόπτεται αν προοδεύσουν τα σημεία και τα συμπτώματα. Πυρετός: Ενώ ο πυρετός μπορεί να σχετίζεται με το γριππώδες σύνδρομο που συχνά αναφέρεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ιντερφερόνη, πρέπει να αποκλείονται άλλα αίτια επιμένοντος πυρετού. Ψυχιατρικές και από το Κεντρικό Νευρικό Σύστημα (ΚΝΣ): Εάν οι ασθενείς εμφανίσουν ψυχιατρικά προβλήματα ή προβλήματα στο ΚΝΣ, συμπεριλαμβανομένης της κλινικής κατάθλιψης, συνιστάται οι ασθενείς να παρακολουθούνται προσεκτικά από τον συνταγογραφούντα γιατρό. Εάν εμφανιστούν τέτοια συμπτώματα, η δυνητική σοβαρότητα αυτών των ανεπιθυμήτων ενεργειών θα πρέπει να λαμβάνεται υπ όψη από τον συνταγογραφούντα γιατρό. Εάν τα συμπτώματα επιμένουν ή χειροτερεύσουν, διακόψτε τo Rebetol και την ιντερφερόνη άλφα-2b. To Rebetol και η ιντερφερόνη άλφα-2b πρέπει να διακόπτονται σε ασθενείς που αναπτύσσουν ανωμαλίες του θυρεοειδούς κατά τη διάρκεια της θεραπείας, εάν η λειτουργία του θυρεοειδούς δεν μπορεί να ελεγχθεί με φαρμακευτική αγωγή. Εργαστηριακές δοκιμασίες: Πριν την έναρξη της θεραπείας πρέπει να γίνονται σε όλους τους ασθενείς οι κλασικές αιματολογικές εξετάσεις και αναλύσεις αίματος (γενική αίματος και διαφορικός τύπος των λευκών αιμοσφαιρίων, αριθμός αιμοπεταλίων, ηλεκτρολύτες, κρεατινίνη ορού, δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας, ουρικό οξύ). Οι αποδεκτές αρχικές τιμές που μπορούν να θεωρηθούν ως οδηγοί πριν την έναρξη του Rebetol και της ιντερφερόνης άλφα-2b είναι: Αιμοσφαιρίνη 12 g/dl (γυναίκες), 13 g/dl (άνδρες) Αιμοπετάλια /mm 3 Αριθμός ουδετερόφιλων 1.500/mm 3 Επίπεδα TSH Πρέπει να βρίσκονται μεταξύ των φυσιολογικών ορίων 9

7 Εργαστηριακές εκτιμήσεις πρέπει να γίνονται τις εβδομάδες 2 και 4, της θεραπείας και μετά περιοδικά όπως επιβάλλεται κλινικά. Για τις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία:στις θήλεις ασθενείς πρέπει να κάνουν μηνιαίες εξετάσεις εγκυμοσύνης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 4 μήνες μετά. Στις θήλεις συντρόφους των αρρένων ασθενών πρέπει να γίνονται μηνιαίες εξετάσεις εγκυμοσύνης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 7 μήνες μετά(βλ. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). Το ουρικό οξύ μπορεί να αυξηθεί με τo Rebetol λόγω της αιμόλυσης, επομένως, η πιθανότηα ανάπτυξης αρθρίτιδας πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά σε προδιατεθειμένους ασθενείς. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Τα αποτελέσματα των in vitro μελετών χρησιμοποιώντας ηπατικά μικροσωμιακά παρασκευάσματα ανθρώπου και αρουραίου δεν έδειξαν μεταβολισμό της ριμπαβιρίνης μέσω του ενζυματικού κυτοχρώματος Ρ450. Η ριμπαβιρίνη δεν αναστέλλει τα ένζυμα του κυτοχρώματος Ρ450. Δεν υπάρχει ένδειξη από τις μελέτες τοξικότητας ότι η ριμπαβιρίνη επάγει τα ηπατικά ένζυμα. Ομως, υπάρχει ένα ελάχιστο δυναμικό για αλληλεπιδράσεις βασιζόμενες στο ενζυματικό σύστημα Ρ450. Δεν έχουν γίνει μελέτες αλληλεπίδρασης με Rebetol και άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός από ιντερφερόνη άλφα-2b και αντιόξινα. Αντιόξινα: Η βιοδιαθεσιμότητα της ριμπαβιρίνης 600 mg μειώθηκε με τη συγχορήγηση με ένα αντιόξινο που περιείχε μαγνησίο, αργίλιο και σιμεθικόνη. Η AUC tf μειώθηκε 14 %. Είναι πιθανό η μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα σ αυτή τη μελέτη να οφείλεται στην καθυστερημένη διάβαση της ριμπαβιρίνης ή στο τροποποιημένο ph. Αυτή η αλληλεπίδραση δεν θεωρείται κλινικά σχετική. Νουκλεοσιδικά Ανάλογα: Η ριμπαβιρίνη έδειξε in vitro ότι αναστέλλει την φωσφορυλίωση της ζιδοβουδίνης και της σταβουδίνης. Η κλινική σημασία αυτών των ευρημάτων είναι άγνωστη. Ομως, αυτά τα in vitro ευρήματα προβάλλουν την πιθανότητα ότι η ταυτόχρονη χρήση του Rebetol είτε με ζιδοβουδίνη είτε με σταβουδίνη μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη ιαιμία του HIV στο πλάσμα. Γι αυτό συνιστάται τα επίπεδα RNA του HIV στο πλάσμα να παρακολουθούνται στενά σε ασθενείς που αντιμετωπίχονται θεραπευτικά με Rebetol ταυτόχρονα με έναν από τους δύο αυτούς παράγοντες. Εάν τα επίπεδα HIV RNA αυξάνουν, πρέπει να επανεξεσταστεί η χρήση του Rebetol ταυτόχρονα με αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης. Οποιαδήποτε δυνατότητα για αλληλεπιδράσεις μπορεί να επιμείνει για έως 2 μήνες (5 χρόνοι ημιζωής της ριμπαβιρίνης) μετά από διακοπή της θεραπείας με Rebetol λόγω του μακρού χρόνου ημιζωής (βλ. 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες). Δεν υπάρχει ένδειξη ότι η ριμπαβιρίνη αλληλεπιδρά με τους μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης ή με τους αναστολείς πρωτεάσης. Γι αυτό, το Rebetol μπορεί να συγχορηγηθεί με αυτούς τους παράγοντες σε ασθενείς επιμολυσμένους με τους ιούς HIV και HCV. 4.6 Κύηση και γαλουχία Προκλινικά δεδομένα:σημαντικό δυναμικό τερατογόνου και/ή εμβρυοκτόνου δράσης έχει δειχθεί για τη ριμπαβιρίνη σε όλα τα είδη ζώων όπου έχουν γίνει επαρκείς μελέτες, το οποίο εμφανίστηκε σε δόσεις τόσο χαμηλές όσο και το ένα εικοστό της συνιστώμενης δόσης για 10

8 τον άνθρωπο. Παρατηρήθηκαν δυσμορφίες του κρανίου, της υπερώας, των οφθαλμών, των γνάθων, των άκρων, του σκελετού και της γαστρεντερικής οδού. Η συχνότητα εμφάνισης και η βαρύτητα των τερατογόνων αποτελεσμάτων αυξήθηκε με τη βαθμιαία αύξηση της δοσολογίας της ριμπαβιρίνης. Η επιβίωση του εβρύου και των νεογέννητων μειώθηκε. Θήλεις ασθενείς: To Rebetol δεν πρέπει να χρησιμοποιείται από γυναίκες που είναι έγκυοι (βλ. 4.3 Αντενδείξεις και 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). Πρέπει να λαμβάνεται μεγάλη φροντίδα για την αποφυγή εγκυμοσύνης σε θήλεις ασθενείς. Η θεραπεία με Rebetol δεν πρέπει να αρχίζει μέχρις ότου έχει ληφθεί αρνητικό αποτέλεσμα δοκιμασίας για εγκυμοσύνη αμέσως πριν από την έναρξη της θεραπείας. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία και οι σύντροφοί τους πρέπει ο καθένας τους να χρησιμοποιεί μια αποτελεσματική αντισυλληπτική μέθοδο κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 4 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας. Πρέπει να γίνονται μηνιαίες δοκιμασίες εγκυμοσύνης σαν ρουτίνα κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου (βλ. 4.6 Εγκυμοσύνη και γαλουχία). Εάν εμφανιστεί εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή σε διάστημα 4 μηνών από τη διακοπή της θεραπείας οι ασθενείς πρέπει να ενημερωθούν για το σημαντικό τερατογεννετικό κίνδυνο από τη ριμπαβιρίνη στο έμβρυο. Αρρενες ασθενείς και θήλεις συντροφοί τους: Θα πρέπει να λαμβάνεται μεγάλη φροντίδα για αποφυγή εγκυμοσύνης σε συντρόφους αρρένων ασθενών που λαμβάνουν Rebetol. Η ριμπαβιρίνη συσσωρεύεται ενδοκυτταρικά και απομακρύνεται από το σώμα πολύ αργά. Σε μελέτες σε ζώα, η ριμπαβιρίνη προκάλεσε αλλαγές στο σπέρμα σε δόσεις κάτω από την κλινική δοσολογία. Είναι άγνωστο αν η ριμπαβιρίνη που περιέχεται στο σπέρμα θα ασκήσει τα γνωστά της τερατογόνα αποτελέσματα με τη γονιμοποίηση των ωαρίων. Οι άρρενες ασθενείς και οι θήλεις σύντροφοί τους που είναι σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει επομένως να καθοδηγηθούν ώστε ο καθένας να χρησιμοποιήσει μία αποτελεσματική αντισυλληπτική μέθοδο και για 7 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας. Αρρενες των οποίων οι σύντροφοι είναι έγκυοι θα πρέπει να καθοδηγούνται να χρησιμοποιούν ένα προφυλακτικό για να ελαχιστοποιήσουν την απελευθέρωση ριμπαβιρίνης στον κόλπο. Γαλουχία: Δεν είναι γνωστό αν η ριμπαβιρίνη εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Λόγω του δυναμικού ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε θηλάζοντα βρέφη, ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται πριν την έναρξη της θεραπείας. 11

9 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Το Rebetol δεν έχει καθόλου ή έχει ασήμαντη επίδραση. Παρ όλα αυτά, η ιντερφερόνη άλφα-2b που χρησιμοποιείται σε συνδυασμό μπορεί να έχει μια επίδραση. Γι αυτό οι ασθενείς που αναπτύσσουν αίσθημα κόπωσης, υπνηλία, ή σύγχυση κατά τη διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να προειδοποιούνται ώστε να αποφεύγουν την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανημάτων. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Βλέπε οδηγίες συνταγογράφησης της ιντερφερόνης άλφα-2b για επιπλέον ανεπιθύμητες ενέργειες. Η ασφάλεια του Rebetol χρησιμοποιούμενου μόνο σε συνδυασμό με ιντερφερόνη άλφα-2b αξιολογήθηκε βασιζόμενη σε μια ενοποιημένη βάση δεδομένων ως προς την ασφάλεια με ασθενείς. Περιλαμβάνονταν 173 ασθενείς που είχαν παρουσιάσει υποτροπή μετά από μια αρχική ανταπόκριση στην ιντερφερόνη άλφα (ασθενείς που είχαν υποτροπιάσει στην ιντερφερόνη ) και ασθενείς χωρίς προηγούμενη έκθεση σε θεραπεία με ιντερφερόνη άλφα (ασθενείς χωρίς λήψη ιντερφερόνης). Η πλειονότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν ήπιας ή μέσης βαρύτητας και δεν εμπόδιζαν την αγωγή. Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν σε έως 16 % των ασθενών. Οι τύποι και η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών με τη συνδυασμένη θεραπεία συμφωνούν με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της ιντερφερόνης άλφα-2b και τις ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την ριμπαβιρίνη (Πίνακας 2). Ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν πιο συχνά σε ασθενείς χωρίς προηγούμενη θεραπεία με ιντερφερόνη σε σύγκριση με ασθενείς οι οποίοι είχαν προηγουμένως ανταποκριθεί σε θεραπεία με ιντερφερόνη (υποτροπή μετά από ιντερφερόνη). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίζονται στον Πίνακα 2 περιγράφουν τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που αντιμετωπίσθηκαν θεραπευτικά είτε με Rebetol σε συνδυασμό με ιντερφερόνη άλφα-2b ή ιντερφερόνη άλφα-2b μόνη για 48 εβδομάδες, που αντιπροσωπεύουν τις θεραπευτικές κατηγορίες στις οποίες αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν πιο συχνά. Μία βραχύτερη διάρκεια θεραπείας, ή θεραπεία ασθενών που υποτροπίασαν μετά από θεραπεία με ιντερφερόνη, είναι πιθανόν να καταλήξει σε χαμηλότερη συχνότητα αναφοράς ανεπιθυμήτων ενεργειών. Η χαρακτηριστική τοξικότητα της θεραπείας με ριμπαβιρίνη είναι η αιμόλυση. Ομως, σε κλινικές μελέτες, δεν χρειάστηκε να διακοπεί η θεραπεία σε κανένα ασθενή μόνο λόγω μειώσεως των επιπέδων αιμοσφαιρίνης. Παρατηρήθηκαν πτώσεις των συγκεντρώσεων αιμοσφαιρίνης κατά 2 g/dl, > 3 g/dl και > 4 g/dl σε 31 %, 27 % και 23 % των ασθενών αντίστοιχα, που αντιμετωπίσθηκαν θεραπευτικά με Rebetol και ιντερφερόνη άλφα-2b για 48 εβδομάδες. Αυτές ήταν παρόμοιες με τις συχνότητες εμφάνισης ελάττωσης της αιμοσφαιρίνης σε ασθενείς που αντιμετωπίσθηκαν θεραπευτικά μόνο 24 εβδομάδες. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η μείωση της αιμοσφαιρίνης εμφανίσθηκε νωρίς στην θεραπευτική περίοδο και σταθεροποιήθηκε ταυτόχρονα με μία αντισταθμιστική αύξηση στα δικτυοερυθροκύτταρα. Τα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης έπεσαν κάτω από 10 g/dl σε έως 14% των ασθενών που αντιμετωπίσθηκαν θεραπευτικά σε συνδυασμό, άσχετα από τη διάρκεια της θεραπείας, γεγονός που υποδηλώνει ότι η αιμόλυση ελαχιστοποιείται με την συμμόρφωση στις παρεχόμενες οδηγίες για την δοσολογία (βλ. 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης). Μειώσεις της δοσολογίας ή διακοπή της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών εμφανίσθηκαν σε 12 % των ασθενών στον πληθυσμό των ασθενών με υποτροπή μετά από θεραπεία με ιντερφερόνη που αντιμετωπίσθηκαν θεραπευτικά για 24 εβδομάδες και 21 % των ασθενών του πληθυσμού χωρίς προηγούμενη θεραπεία με ιντερφερόνη που 12

10 αντιμετωπίσθηκαν θεραπευτικά με τον συνδυασμό για 48 εβδομάδες. Η αναιμία ήταν ο κύριος λόγος μειώσεως της δοσολογίας. Η θεραπεία διακόπηκε λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών σε 6 % των ασθενών στον πληθυσμό με υποτροπή μετά από θεραπεία με ιντερφερόνη που αντιμετωπίσθηκαν θεραπευτικά για 24 εβδομάδες και 20 %των ασθενών χωρίς προηγούμενη θεραπεία με ιντερφερόνη που αντιμετωπίσθηκαν θεραπευτικά για 48 εβδομάδες. Η συχνότητα εμφάνισης σοβαρών και απειλητικών για τη ζωή ψυχιατρικών ανεπιθυμήτων ενεργειών ήταν χαμηλή στις κλινικές δοκιμές, άσχετα από θεραπευτική κατηγορία.. Σε ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία με συνδυασμό Rebetol και ιντερφερόνη άλφα-2 bαποπειράθηκαν να αυτοκτονήσουν και τρείς άλλοι είχαν την εμπειρία αυτοκτονικού ιδεασμού, σε σύγκριση με τρεις ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία ιντερφερόνης άλφα-2b και είχαν την εμπειρία του αυτοκτονικού ιδεασμού(έναντι.της ιντερφερόνης άλφα-2b μόνης της), εμφανίσθηκαν σοβαρά επεισόδια σε 3,6 % έναντι 2,2 % των ασθενών. Απειλτικά για τη ζωή επεισόδια εμφανίσθηκαν σε 1 % έναντι < 1 % των ασθενών. Αυτά τα επεισόδια συμπεριελάμβαναν τρεις ασθενείς που αντιμετωπίσθηκαν θεραπευτικά με τον συνδυασμό, οι οποίοι αποπειράθηκαν να αυτοκτονήσουν και 9 άλλους που είχαν την εμπειρία του αυτοκτονικού ιδεασμού.συγκριτικά, τρεις ασθενείς που αντιμετωπίσθηκαν θεραπευτικά με ιντερφερόνη άλφα-2b μόνη είχαν την εμπειρία του αυτοκτονικού ιδεασμού. ΠΙΝΑΚΑΣ 2 ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΕΣ ΜΕ ΤΗΝ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ( 5 % Συχνότητα εμφανίσεως σε κάθε μια από τις ομάδες θεραπείας) Σύστημα του οργανισμού Διαταραχές στο Σημείο Ενεσης Φλεγμονή στο σημείο ένεσης Αντίδραση στο σημείο ένεσης Αυτόνομο Νευρικό σύστημα Ξηροστομία Αυξημένη εφίδρωση Το Σώμα ως σύνολο Αδυναμία Θωρακικός πόνος Κόπωση Πυρετός Πονοκέφαλος Συμπτώματα που μοιάζουν με γρίππη Κακουχία Ρίγη Πόνος κατά το άνω δεξιό τεταρτημόριο Μείωση βάρους Κεντρικά/Περιφεριακά Νευρικά Συστήματα Ζάλη Παραισθησία Γαστρεντερικό Σύστημα Rebetol + ιντερφερόνη άλφα-2b 48 εβδομάδες (Ν=505) 8 % 5 % 7 % 8 % 21 % 7 % 54 % 34 % 55 % 24 % 7 % 29 % 7 % 14 % 15 % 5 % Ιντερφερόνη άλφα-2b 48 εβδομάδες (Ν=503) 12 % 7 % 6 % 6 % 20 % 4 % 55 % 35 % 57 % 29 % 5 % 26 % 8 % 7 % 12 % 5 % 13

11 Κοιλιακό άλγος Ανορεξία Διάρροια Δυσπεψία Ναυτία Εμετος Μυοσκελετικό Σύστημα Αρθραλγία Μυοσκελετικός πόνος Μυαλγία Ψυχιατρικές Διαταραχές Ανησυχία Αγχος Μείωση της συγκέντρωσης Κατάθλιψη Συναισθηματική αστάθεια Αϋπνία Ευερεθιστότητα Νευρικότητα Υπνηλία 13 % 22 % 16 % 11 % 34 % 7 % 25 % 18 % 44 % 5 % 12 % 11 % 29 % 8 % 35 % 25 % 4 % 4 % 15 % 16 % 18 % 6 % 23 % 7 % 28 % 20 % 50 % 5 % 10 % 11 % 25 % 6 % 24 % 19 % 5 % 5 % Διαταραχές των Ερυθρών Αιμοσφαιρίων Αναιμία 15 % < 1 % Διαταραχές του Μηχανισμού Αντίστασης Ιογενής λοίμωξη 6 % 5 % Αναπνευστικό Σύστημα Βήχας Δύσπνοια Φαρυγγίτιδα Ρινίτιδα Δέρμα και εξαρτήματά του Αλωπεκία Κνησμός Εξάνθημα Ξηροδερμία 9 % 13 % 11 % 6 % 29 % 21 % 19 % 12 % 7 % 8 % 6 % 4 % 30 % 9 % 6 % 6 % Ειδικές αισθήσεις, Αλλες Διαταραχές Διαταραχή της γεύσης Θολή όραση 5 % 2 % 3 % 5 % Διαταραχές Λευκοκυττάρων και Δικτυοενδοθηλιακού Συστήματος (ΔΕΣ) Ουδετεροπενία 9 % 6 % Εργαστηριακές τιμές: Σε κλινικές μελέτες Rebetol με ιντερφερόνη άλφα-2b, η πλειονότητα των περιστατικών με μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές αντιμετωπίστηκε με μεταβολές 14

12 της δοσολογίας (βλ. 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης, Οδηγίες για την προσαρμογή της Δοσολογίας). Οι περισσότερες περιπτώσεις αναιμίας, λευκοπενίας, ουδετεροπενίας και θρομβοκυττοπενίας ήταν ήπιες (κριτήρια ΠΟΥ). Ανωμαλίες στην λειτουργία του θυρεοειδούς (μεταβολή των τιμών TSH) που να απαιτούν κλινική παρέμβαση εμφανίστηκαν σε 3 % των ασθενών που δεν είχαν προηγουμένως διαταραχές του θυρεοειδούς. Αύξηση των τιμών του ουρικού οξέος και της έμεσης χολερυθρίνης που σχετίζεται με αιμόλυση παρατηρήθηκε σε μερικούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Rebetol σε συνδυασμό με ιντερφερόνη άλφα-2b, αλλά οι τιμές επανήλθαν στα αρχικά επίπεδα σε 4 εβδομάδες μετά το πέρας της θεραπείας. Μεταξύ αυτών των ασθενών με αυξημένα επίπεδα ουρικού οξέος, μόνο δύο ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία με τον συνδυασμό ανέπτυξαν κλινική ουρική αρθρίτιδα, η οποία δεν απαίτησε τροποποίηση ή διακοπή της θεραπείας. 4.9 Υπερδοσολογία Σε κλινικές μελέτες με Rebetol χρησιμοποιούμενο σε συνδυασμό με ιντερφερόνη άλφα-2b, η μέγιστη υπερδοσολογία που αναφέρθηκε ήταν μια συνολική δόση 10 g Rebetol (50 x 200 mg καψάκια) και 39 εκατομμύρια ΔΜ ιντερφερόνης άλφα-2b (13 υποδόριες ενέσεις των 3 εκατομμυρίων ΔΜ η κάθε μια) που λήφθηκαν σε μια μέρα από ένα ασθενή σε μια απόπειρα αυτοκτονίας. Ο ασθενής παρακολουθήθηκε επί δυο μέρες σε ένα θάλαμο επειγόντων περιστατικών, όπου κατά τον χρόνο αυτό δεν παρατηρήθηκε καμία ανεπιθύμητη ενέργεια από την υπερδοσολογία. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αμεσης δράσης αντιιικά, νουκλεοσίδια και νουκλεοτίδια (εξαιρουμένων των αναστολέων της ανάστροφης μεταγραφάσης), κώδικας ATC: J05A B04. Η ριμπαβιρίνη είναι ένα συνθετικό νουκλεοσιδικό ανάλογο το οποίο έχει δείξει in vitro δραστικότητα έναντι μερικών RNA και DNA ιών. Ο μηχανισμός με τον οποίο η ριμπαβιρίνη σε συνδυασμό με ιντερφερόνη άλφα-2b ασκεί τις δράσεις της έναντι του HCV, είναι άγνωστος. Τα από το στόμα χορηγούμενα ιδιοσκευάσματα μονοθεραπείας με ριμπαβιρίνη έχουν μελετηθεί σε αρκετές κλινικές μελέτες ως θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας C. Τα αποτελέσματα αυτών των ερευνών έδειξαν ότι η μονοθεραπεία με ριμπαβιρίνη δεν είχε καμιά επίδραση στην εξάλειψη του ιού της ηπατίτιδας (HCV-RNA) ή στην βελτίωση της ιστολογικής εικόνας του ήπατος μετά από 6 έως 12 μήνες θεραπείας και 6 μήνες παρακολούθησης. To Rebetol χρησιμοποιούμενο σε συνδυασμό με ιντερφερόνη άλφα-2b: Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ριμπαβιρίνης έχει τεκμηριωθεί μόνο με ιντερφερόνη άλφα-2b. Τέσσερις τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές Φάσης ΙΙΙ με το συνδυασμό των καψακίων Rebetol ( mg σε δυο διαιρεμένες δόσεις ημερησίως) και ενέσιμο διάλυμα ιντερφερόνης άλφα-2b, (3 εκατομμύρια ΔΜ τρεις φορές την εβδομάδα) έδειξε συνεργικά θεραπευτικά οφέλη στον άνθρωπο. Ο μηχανισμός όπου η ριμπαβιρίνη αυξάνει την αποτελεσματικότητα σε συνδυασμό με ιντερφερόνη άλφα-2b είναι άγνωστος. Αυτές οι μελέτες σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C συνέκριναν την αποτελεσματικότητα του Rebetol σε συνδυασμό με ιντερφερόνη άλφα-2b με αυτή της 15

13 ιντερφερόνης άλφα-2b που χρησιμοποιείται μόνη. Η αποτελεσματικότητα χαρακτηρίστηκε ως παρατεταμένη ανταπόκριση (που συμπεριελάμβανε ιολογική και ιστολογική βελτίωση), 6 μήνες μετά το πέρας της θεραπείας. Οι κατάλληλοι ασθενείς για αυτές τις κλινικές δοκιμές είχαν χρόνια ηπατίτιδα C επιβεβαιωμένη από θετική εξέταση για το RNA του ιού της ηπατίτιδας C (HCV-RNA) με τη μέθοδο της αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (PCR) του RNA του ιού της ηπατίτιδας C (HCV) (> 100 αντίγραφα/ml) από ηπατική βιοψία σύμφωνη με ιστολογική διάγνωση χρόνιας ηπατίτιδας χωρίς άλλη αιτία για χρόνια ηπατίτιδα και από μη φυσιολογικές τιμές ALT. Ενα σύνολο 345 ασθενών με υποτροπή μετά από θεραπεία με ιντερφερόνη αντιμετωπίσθηκε θεραπευτικά για 24 εβδομάδες σε αυτές τις δοκιμές. 173 ασθενείς αντιμετωπίσθηκαν θεραπευτικά με Rebetol σε συνδυασμό με ιντερφερόνη άλφα-2b και 172 ασθενείς αντιμετωπίσθηκαν θεραπευτικά με ιντερφερόνη άλφα-2b μόνη της (Πίνακας 3). Ενα σύνολο ασθενών που δεν είχαν προηγούμενα αντιμετωπισθεί με ιντερφερόνη αντιμετωπίσθηκαν θεραπευτικά για 24 ή 48 εβδομάδες σε αυτές τις δοκιμές. 505 ασθενείς αντιμετωπίσθηκαν θεραπευτικά με Rebetol σε συνδυασμό με ιντερφερόνη άλφα-2b για 48 εβδομάδες και 503 ασθενείς αντιμετωπίσθηκαν με ιντερφερόνη άλφα-2b μόνη για 48 εβδομάδες (Πίνακας 4). Η προσθήκη του Rebetol στην ιντερφερόνη άλφα-2b αύξησε κατά 10 φορές στους ασθενείς που υποτροπίασαν και περίπου 3 φορές στους ασθενείς που δεν είχαν αντιμετωπισθεί θεραπευτικά την αποτελεσματικότητα της ιντερφερόνης άλφα-2b που χρησιμοποιήθηκε μόνη στη θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας C. Αυτή η ενίσχυση στην αποτελεσματικότητα συμπεριέλαβε την απώλεια στον του HCV (< 100 αντίγραφα/ml μέσω ανάλυσης PRC), την βελτίωση στην ηπατική φλεγμονή και την ομαλοποίηση της ALT και διατηρήθηκε όταν μετρήθηκε 6 μήνες μετά το πέρας της θεραπείας. Πίνακας 3 Παρατεταμένη ανταπόκριση στη θεραπεία (Ασθενείς με υποτροπή 6 μήνες μετά το τέλος της θεραπείας) Rebetol + ιντερφερόνη Ιντερφερόνη άλφα-2b άλφα-2b Τιμή-p 24 εβδομάδες Ν= εβδομάδες Ν=172 Ιολογική 48,6 % 4,7 % < 0,0001 Ανταπόκριση Ιστολογική -2,6-0,7 < 0,001 Ανταπόκριση a a Μέση μεταβολή του δείκτη Ιστολογικής Δραστηριότητας της Φλεγμονής κατά Knodell, Ι + ΙΙ+ΙΙΙ και μετά τη θεραπεία a Ως υποτροπιάσαντες ορίζονται οι ασθενείς με αντιρροπούμενη χρόνια ηπατίτιδα C, οι οποίοι υποτροπίασαν μετά από ανταπόκριση σε προηγούμενη θεραπεία με ιντερφερόνη b HCV-RNA < 100 αντίγραφα/ml με μέθοδο PCR Πίνακας 4Παρατεταμένη Ανταπόκριση στη Θεραπεία (Ασθενείς που δεν έχουν λάβει φάρμακο a 6μήνες μετά το τέλος της θεραπείας) A B C Τιμή-p Iντερφερόνη άλφα-2b + Ριμπαβιρίνη 24 εβδομάδες (Ν=505) Ιντερφερόνη άλφα-2b + Ριμπαβιρίνη 48 εβδομάδες (Ν=505) Ιντερφερόνη άλφα-2b 48 εβδομάδες (Ν=503) Β vs C A vs C A vs B 16

14 Ιολογική 33 % 41 % 16 % < 0,001 < 0,001 0,008 Ανταπόκριση Ιστολογική -1,9-2,6-1,0 < 0,001 < 0,001 0,013 Ανταπόκριση a a Μέση μεταβολή του δείκτη Ιστολογικής Δραστηριότητας της Φλεγμονής κατά Knodell, I+II+III και μετά τη θεραπεία Τα αυξημένα ποσοστά ανταπόκρισης στον συνδυασμό του Rebetol και της ιντερφερόνης άλφα-2b συγκρινόμενη με την ιντερφερόνη άλφα-2b μόνη, διατηρήθηκαν σε όλες τις υποομάδες. Οι υποομάδες που είναι πιο πιθανό να ανταποκριθούν στον συνδυασμό του Rebetol με ιντερφερόνη άλφα-2b είναι αυτές με HCV 2 ή 3. Το σχετικό όφελος του Rebetol σε συνδυασμό με ιντερφερόνη άλφα-2b είναι ιδιαίτερα σημαντικό στις πιο δύσκολες να θεραπευτούν υποομάδες (γονότυπο 1). 17

15 Πίνακας 5 Παρατεταμένη ιολογική ανταπόκριση στη θεραπεία αναφορικά με το γονότυπο του ιού της ηπατίτιδας (HCV) και τα ιικά επίπεδα (Ασθενείς που δεν έχουν λάβει θεραπεία 24 εβδομάδες μετά το τέλος της θεραπείας) Rebetol + ιντερφερόνη άλφα-2b Ιντερφερόνη άλφα-2b Rebetol +ιντερφερόνη άλφα-2b Ιντερφερόνη άλφα-2b HCV Γονότυπος 1 και 2 εκατομμύρια αντίγραφα/ml HCV Γονότυπος 1 και > 2 εκατομμύρια αντίγραφα/ml HCV Γονότυπος 2/3 και 2 εκατομμύρια αντίγραφα/ml ΗCV Γονότυπος 2/3 και > 2 εκατομμύρια αντίγραφα/ml 24 εβδομάδες 24 εβδομάδες 48 εβδομάδες 48 εβδομάδες 32 % 4 % 33 % 25 % 10 % 0,9 % 27 % 3 % 67 % 22 % 68 % 38 % 67 % 11 % 63 % 27 % Oλοι οι ασθενείς με γεφυροποιό ίνωση ή κίρρωση έχουν όφελος από την παράταση της διάρκειας της θεραπείας από 6 έως 12 μήνες. Πίνακας 6 Παρατεταμένη ανταπόκριση σύμφωνα με την ηπατική ίνωση (Metavir) (Ασθενείς χωρίς προηγούμενη αγωγή 24 εβδομάδες μετά το τέλος της θεραπείας) Ινωση Metavir (F) Rebetol + Ιντερφερόνη άλφα-2b 24 εβδομάδες Ιντερφερόνη άλφα-2b 24 εβδομάδες Rebetol + Ιντερφερόνη άλφα-2b 48 εβδομάδες Ιντερφερόνη άλφα-2b 48 εβδομάδες HCV Γονότυπος 1 F 0/1/2 18 % 2 % 31 % 10 % F 3/4 6 % 0 % 13 % 2 % HCV Γονότυπος 2/3 F 0/1/2 71 % 9 % 66 % 34 % F 3/4 31 % 17 % 68 % 24 % 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Η ριμπαβιρίνη απορροφάται γρήγορα μετά την χορήγηση από το στόμα μιας μόνο δόσης (μέση T max =1,5 ώρες), ακολουθούμενη από γρήγορη κατανομή και παρατεταμένες φάσεις αποβολής (οι ημιδιάρκειες απορρόφησης, κατανομής και αποβολής είναι 0,05, 3,73, και 79 ώρες, αντίστοιχα). Η απορρόφηση είναι εκτεταμένη,ενώ το 10 % περίπου μιας ραδιοσημασμένης δόσης αποβάλλεται με τα κόπρανα. Εν τούτοις, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου %, που φαίνεται ότι οφείλεται στον μεταβολισμό πρώτης διόδου. Υπάρχει γραμμική σχέση μεταξύ της δόσης και της AUC tf μετά από απλές δόσεις των mg ριμπαβιρίνης. Ο όγκος κατανομής είναι περίπου l. Η ριμπαβιρίνη δεν δεσμεύεται στις πρωτεϊνες του πλάσματος. H χορήγηση ριμπαβιρίνης μετά από απλές δόσεις από το στόμα χορηγούμενες έδειξε στοιχεία υψηλής διά- και ενδο-ατομικής φαρμακοκινητικής μεταβλητότητας (ενδοατομική μεταβλητότητα περίπου 30 % και για την AUC και για την C max ), τα οποία μπορεί να 18

16 οφείλονται στον εκτεταμένο μεταβολισμό πρώτης διόδου και στη μεταφορά μέσα στο και από το κυκλοφορικό σύστημα. Η μεταφορά της ριμπαβιρίνης σε στοιχεία εκτός πλάσματος έχει μελετηθεί πολύ εκτεταμένα σε ερυθρά αιμοσφαίρια και έχει αναγνωριστεί ότι γίνεται κυρίως μέσω ενός εξισορροπητικού νουκλεοτιδικού μεταφορέα τύπου e s. Αυτός ο τύπος μεταφορέα υπάρχει σε όλους σχεδόν τους τύπους κυττάρων και μπορεί να ευθύνεται για τον μεγάλο όγκο κατανομής της ριμπαβιρίνης. Η αναλογία ολικού αίματος: οι συγκεντρώσεις ριμπαβιρίνης στο πλάσμα είναι περίπου 60:1. Η περίσσεια ριμπαβιρίνης στο ολικό αίμα υπάρχει σαν απομονωμένα νουκλεοτίδια ριμπαβιρίνης στα ερυθρά κύτταρα. Η ριμπαβιρίνη έχει δυο οδούς μεταβολισμού: 1) μια οδό αμφίδρομης φωσφωρυλίωσης, 2) και μια οδό διασπάσεως που περιλαμβάνει αποριβοζυλίωση και υδρόλυση του αμιδίου προς τριαζολικό καρβοξυ μεταβολίτη. Τόσο η ριμπαβιρίνη όσο και οι τριαζολο-καρβοξαμιδικοί και οι όξινοι τριαζολο-καρβοξυλικοί μεταβολίτες της απεκκρίνονται επίσης από τα νεφρά. Μετά από πολλαπλές δόσεις, η ριμπαβιρίνη αθροίζεται εκτεταμένα στο πλάσμα με εξαπλάσιο λόγο AUC 12h σε πολλαπλές δόσεις προς την απλή δόση. Μετά από χορήγηση από το στόμα 600 mg δυο φορές την ημέρα, η σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε περίπου σε 4 δομάδες, με μέσες συγκεντρώσεις πλάσματος στην σταθερή κατάσταση περίπου ng/ml. Με την διακοπή της δοσολογίας η διάρκεια ημιζωής ήταν περίπου 298 ώρες, γεγονός που μάλλον αντικατοπρίζει την αργή αποβολή από τα μη πλασματικά στοιχεία. Επίδραση της τροφής: Η βιοδιαθεσιμότητα μιας απλής δόσης ριμπαβιρίνης από το στόμα αυξήθηκε με την ταυτόχρονη χορήγηση γεύματος με πολλά λιπαρά (τόσο η AUC tf και όσο και η C max αυξήθηκαν κατά 70 %). Είναι πιθανόν η αυξημένη βιοδιαθεσιμότητα σ αυτή την μελέτη να οφείλεται σε καθυστερημένη μεταφορά της ριβαμπιρίνης ή μεταβολή του ph. Η κλινική συσχέτιση των αποτελεσμάτων της μελέτης με μια απλή δόση είναι άγνωστη. Στις δοκιμές της κλινικής αποτελεσματικότητας, οι ασθενείς δεν έπαιρναν οδηγίες σχετικά με την ώρα της χορήγησης σε σχέση με την λήψη φαγητού. Γι αυτό, για να επιτευχθεί η βέλτιστη συγκέντρωση της ριμπαβιρίνης στο πλάσμα, συνιστάται το Rebetol να λαμβάνεται με τροφή. Νεφρική λειτουργία: Η φαρμακοκινητική της ριμπαβιρίνης με μια απλή δόση μεταβλήθηκε (αύξηση των AUC tf και C max ) σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με άτομα μάρτυρες (κάθαρση κρεατινίνης > 90 ml ανά λεπτό). Αυτό φαίνεται ότι οφείλεται στην μείωση της κάθαρσης σ αυτούς τους ασθενείς. Οι συγκεντρώσεις ριμπαβιρίνης είναι ουσιαστικά αμετάβλητες από την αιμοδιάλυση. Ηπατική λειτουργία: Η φαρμακοκινητική μιας απλής δόσεως ριμπαβιρίνης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή βαριά ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορίες Α, B, C κατά Child-Pugh) είναι παρόμοια με εκείνη των φυσιολογικών μαρτύρων. Ηλικιωμένοι ασθενείς ( 65 ετών): Δεν έχουν γίνει συγκεκριμένες φαρμακοκινητικές αξιολογήσεις σε ηλικιωμένα άτομα. Oμως, σε μία φαρμακοκινητική μελέτη πληθυσμού, η ηλικία δεν ήταν παράγοντας κλειδί στην κινητική της ριμπαβιρίνης, η νεφρική λειτουργία είναι καθοριστικός παράγοντας. Ασθενείς κάτω των 18 ετών: Δεν έχουν γίνει συγκεκριμένες φαρμακοκινητικές αξιολογήσεις σε ασθενείς κάτω των 18 ετών. Το Rebetol σε συνδυασμό με ιντερφερόνη άλφα-2b ενδείκνυται για τη θεραπευτική αντιμετώπιση της χρόνιας ηπατίτιδας C μόνο σε ασθενείς ηλικίας 18 ετών ή μεγαλύτερους. Η φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού έγινε χρησιμοποιώντας τιμές συγκεντρώσεων στον ορό από δείγματα που είχαν ληφθεί σποραδικά από τέσσερις ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές. Το μοντέλο της κάθαρσης που αναπτύχθηκε έδειξε ότι το 19

17 βάρος σώματος, το φύλο, η ηλικία και η κρεατινίνη ορού ήταν οι κύριοι συμπαράγοντες. Στους άνδρες, η κάθαρση ήταν περίπου 20 % υψηλότερη απ ότι στις γυναίκες. Η κάθαρση αύξανε ανάλογα με το σωματικό βάρος και μειωνόταν σε ηλικίες μεγαλύτερες των 40 χρόνων. Οι επιδράσεις αυτών των συμπαραγόντων στην κάθαρση της ριμπαβιρίνης φαίνεται ότι είναι περιορισμένης κλινικής σημασίας λόγω της σημαντικής υπολειπόμενης μεταβλητότητας που δεν ερμηνεύεται από το μοντέλο. 20

18 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια Ribavirin: Η ριμπαβιρίνη είναι εμβρυοτοξική ή τερατογόνος, ή και τα δύο, με δόσεις πολύ μικρότερες από την συνιστώμενη δόση για τον άνθρωπο σε όλα τα ζωικά είδη στα οποία έγιναν μελέτες. Σημειώθηκαν παραμορφώσεις του κρανίου, της υπερώας, των ματιών, της σιαγώνας, των άκρων, του σκελετού και του γαστρεντερικού σωλήνα. Η επίπτωση και η σοβαρότητα των τερατογόνων δράσεων αυξήθηκε με την κλιμάκωση της δόσης. Η επιβίωση των εμβρύων και των απογόνων μειώθηκε. Τα ερυθροκύτταρα είναι ο πρωταρχικός στόχος της τοξικότητας της ριμπαβιρίνης σε μελέτες σε ζώα. Η αναιμία εμφανίζεται σύντομα μετά την έναρξη της δοσολογίας, αλλά είναι γρήγορα αναστρέψιμη με την διακοπή της θεραπείας. Σε μελέτες 3 και 6 μηνών σε ποντίκια για να ερευνηθεί η επίδραση της ριμπαβιρίνης στους όρχεις και το σπέρμα, οι ανωμαλίες στο σπέρμα εμφανίστηκαν με δόσεις ίσες ή μεγαλύτερες των 15 mg/kg. Αυτές οι δόσεις στα ζώα δημιουργούν συστηματικές εκθέσεις αρκετά χαμηλότερες από εκείνες που επιτυγχάνονται στους ανθρώπους σε θεραπευτικές δόσεις. Με την διακοπή της αγωγής, ουσιαστικά η πλήρης αποκατάσταση της τοξικότητας στους όρχεις που οφείλεται στη ριμπαβιρίνη εμφανίστηκε μέσα σε ένα ή δύο κύκλους σπερματογένεσης. Οι μελέτες για γονοτοξικότητα έδειξαν ότι η ριμπαβιρίνη ασκεί κάποια γονοτοξική δράση. Η ριμπαβιρίνη ήταν δραστική στην Balb/3T3 in vitro διαδικασία μετατροπής. Γονοτοξική δράση παρατηρήθηκε στην δοκιμασία λεμφώματος σε ποντίκια και σε δόσεις των mg/kg σε μια μικροπυρηνική μέθοδο σε 1 ποντίκι. Η κυρίαρχη θανατηφόρος δοκιμασία στους αρουραίους ήταν αρνητική, υποδηλώνοντας ότι αν εμφανίζονταν μεταλλάξεις στους αρουραίους αυτές δεν μεταδίδονται μέσω των αρρένων γαμετών. Μελέτες έδειξαν ότι η ριμπαβιρίνη δεν ήταν ογκογόνος σε ποντίκια σε από του στόματος χορήγηση με καθετήρα δόσεων μέχρι τα 75 mg/kg/ημέρα ή σε αρουραίους σε από του στόματος χορήγηση με καθετήρα δόσεων μέχρι τα 40 mg/kg/ημέρα. Αυτές οι δόσεις κατέληξαν σε χαμηλά επίπεδα συστηματικής έκθεσης σε σύγκριση με συστηματικές θεραπευτικές εκθέσεις σε ανθρώπους (σχεδόν 1 x σε ποντίκια, 0,1 x σε αρουραίους). Σε μία μελέτη καρκινογένεσης σε αρουραίους οι οποίοι ήταν συμβατοί με GLP, η συχνότητα εμφάνισης αδενώματος του θυρεοειδούς ήταν αυξημένη στα θηλυκά στην υψηλή δόση (40 mg/kg/ημέρα), αλλά αυτή η διαφορά οφειλόταν πιθανότατα στο αυξημένο ποσοστό επιβίωσής τους. Επομένως από αυτές τις μελέτες δεν είναι δυνατόν να εξαχθούν συμπεράσματα όσον αφορά τον δυνητικό κίνδυνο καρκινογένεσης σε ανθρώπους. Ριμπαβιρίνη με ιντερφερόνη άλφα-2b: Χορήγηση της ριμπαβιρίνης και ιντερφερόνης άλφα-2b σε συνδυασμό, δεν δημιούργησαν καμία μη αναμενόμενη τοξικότητα σε πιθήκους. Η σημαντική αλλαγή συνδεόμενη με τη θεραπεία ήταν μια ανατρέψιμη ήπια έως μέτρια αναιμία, η σοβαρότητα της οποίας ήταν σημαντικότερη από αυτή που δημιουργήθηκε από οποιαδήποτε από τις δραστικές ουσίες μόνη. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Περιεχόμενα της κάψουλας : Microcrystalline cellulose, lactose monohydrate, croscarmellose sodium, magnesium stearate. Κέλυφος κάψουλας : gelatine, titanium dioxide. Εκτύπωση επί της κάψουλας : shellac, propylene glycol, ammonium hydroxide, χρωστική ουσία (Ε 132). 21

19 6.2 Ασυμβατότητες Δεν εφαρμόζεται 22

20 6.3 Διάρκεια ζωής 2 χρόνια 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Μη φυλάσσετε πάνω από 30 C. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Τα καψάκια ριμπαβιρίνης είναι συσκευασμένα σε κυψέλες αποτελούμενες από polyvinyl chloride (PVC)/polyethylene (PE)/polyvinylidene chlorid(pvdc). Τα καψάκια ριμπαβιρίνης διατίθενται σε: 7 κυψέλες από αλουμίνιο των 12 καψακίων (για σύνολο 84 καψακίων) 14 κυψέλες από αλουμίνιο των 10 καψακίων (για σύνολο 140 καψακίων) 14 κυψέλες από αλουμίνιο των 12 καψακίων (για σύνολο 168 καψακίων) 6.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού Καμία ειδική υποχρέωση 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ SP Europe 73, rue de Stalle Β-1180 Bruxelles Βέλγιο 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΚΑΤΑΧΩΡΗΣΗΣ ΣΤΟ ΚΟΙΝΟΤΙΚΟ ΜΗΤΡΩΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 23