Κεφάλαιο 13 (Ιατρική Γενετική) Η θεραπεία των γενετικών νοσημάτων

HTML
DOWNLOAD

Μέγεθος: px

Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "Κεφάλαιο 13 (Ιατρική Γενετική) Η θεραπεία των γενετικών νοσημάτων"

Πιλάτος Γιαννακόπουλος
8 χρόνια πριν
Προβολές:

1 Κεφάλαιο 13 (Ιατρική Γενετική) Η θεραπεία των γενετικών νοσημάτων

2 Πολυπαραγοντικά γενετικά νοσήματα: -ασαφείς γενετικές και περιβαλλοντικές παράμετροι αλλά μια περιβαλλοντική συνιστώσα μπορεί να είναι αποτελεσματική (σπάνιο στα μονογονιδιακά νοσήματα) Παράδειγμα: κάπνισμα (περιβάλλον) οξειδώνει μια μεθειονίνη της α1-αντιθρυψίνης μειώνεται η ικανότητα της να αναστέλλει την ελαστάση φαινοαντίγραφο της κληρονομικής ανεπάρκειας της α1τ Μονογονιδιακά νοσήματα: -Η θεραπεία παραμένει ελλιπής γενετικά νοσήματα 12% ικανοποιητική θεραπεία, 54% μερικώς αποτελεσματικές και 34% χωρίς αποτέλεσμα. -Καλύτερη θεραπευτική εικόνα όταν η βιοχημική βλάβη είναι γνωστή.

3 Μονογονιδιακά νοσήματα Περιπτώσεις: -Το υπεύθυνο γονίδιο δεν έχει προσδιοριστεί ή δεν έχει κατανοηθεί η παθογένεια του νοσήματος άγνωστο γονίδιο ή παθοφυσιολογικός μηχανισμός -Η βλάβη στο έμβρυο συντελείται πριν τη διάγνωση αρχικά στάδια ανάπτυξης (ιστοειδικά μοντέλα ποντικών) -Σοβαροί φαινότυποι που δεν επιδέχονται παρεμβάσεις πρωτεΐνη χωρίς ενεργότητα

4 Θεραπεία γενετικών νοσημάτων Μακροχρόνια αξιολόγηση: -αρχικά επιτυχής θεραπεία αλλά ανεπαρκής μετά από μακρόχρονη εφαρμογή. Παράδειγμα: οι ασθενείς με PKU μετά από θεραπεία δεν εμφανίζουν σοβαρή νοητική υστέρηση αλλά αποκτούν μαθησιακές δυσκολίες αργότερα. -επιτυχής θεραπεία για ένα αρχικό φαινότυπο αλλά ανεπιτυχής για ένα φαινότυπο που εμφανίζεται πολύ αργότερα (και δεν το γνωρίζαμε πριν). Παράδειγμα: Μωρά με γαλακτοζαιμία αποκτούν μαθησιακές δυσκολίες αργότερα. Παράδειγμα: Ασθενείς με ρετινοβλάστωμα. Θεραπεύονται αλλά αργότερα εμφανίζουν οστεοσάρκωμα. -Θεραπεία χωρίς βραχυπρόθεσμες παρενέργειες προκαλεί μακροπρόθεσμα προβλήματα. Παράδειγμα: μετάγγιση αίματος σε θαλασσαιμίες υπερφόρτωση σιδήρου Παράδειγμα: έγχυση παράγοντα πήξης σε αιμορροφιλικούς ασθενείς προκαλεί τη συχνή παραγωγή αντισωμάτων έναντι της χορηγούμενης πρωτεΐνης

5 Θεραπεία γενετικών νοσημάτων Πολλά επίπεδα

6 Θεραπεία μεταβολικών νοσημάτων

7 Θεραπεία μεταβολικών νοσημάτων Διατροφικοί περιορισμοί: ισόβια συμμόρφωση, αποτελεσματική, συνθετικά διατροφικά συστατικά Αντικατάσταση: χορήγηση απαραίτητων μεταβολιτών, συμπαραγόντων, ορμονών (επιτυχία ειδικά στα μονογονιδιακά νοσήματα) Παράκαμψη: εντατική αξιοποίηση εναλλακτικών μεταβολικών μονοπατιών Παράδειγμα: θεραπεία των διαταραχών του κύκλου της ουρίας

8 Παράκαμψη: εντατική αξιοποίηση εναλλακτικών μεταβολικών μονοπατιών Παράδειγμα: οικογενής υπερχοληστερολαιμία Εκτροπή χοληστερόλης σε χολικά άλατα ενεργοποίηση γονιδίου του υποδοχέα της LDL αύξηση υποδοχέων χοληστερόλης στο ήπαρ μείωση των επιπέδων της Αναστολή: Αναστολή ενζύμων λόγω εγγενών σφαλμάτων του μεταβολισμού Παράδειγμα: το ήπαρ μετά τη θεραπεία στην οικογενή υπερχοληστερολαιμία προσπαθεί να αυξήσει τη παραγωγή χοληστερόλης στατίνες Αφαίρεση: απομάκρυνση βλαπτικής ένωσης ή ουσίας (σίδηρος)

9 Μοριακή θεραπεία νοσημάτων

10 Μοριακή θεραπεία νοσημάτων Θεραπεία στο επίπεδο της πρωτεΐνης -μικρή αύξηση στην ενεργότητα μια μεταλλαγμένης πρωτεΐνης με μικρά μόρια Εγγενή σφάλματα του μεταβολισμού που αποκρίνονται σε βιταμίνες -χορήγηση υψηλών ποσοτήτων βιταμίνης που είναι συνπαράγοντας του αντίστοιχου μεταλλαγμένου ενζύμου

11 Μοριακή θεραπεία νοσημάτων Μικρά μόρια που βελτιώνουν την αναδίπλωση των μεταλλαγμένων πολυπεπτιδίων -μεταλλαγμένη πρωτεΐνη ινοκυστικής νόσου ανώμαλη αναδίπλωση παραμονή στο ενδοπλασματικό δίκτυο αποικοδόμηση Θεραπεία: κουρκουμίνη Μικρά μόρια που συμβάλλουν στην αγνόηση μεταλλαγμένων κωδικονίων λήξης. -γονίδιο ινοκυστικής νόσου Θεραπεία: γενταμικίνη Αύξηση πρωτεΐνης -αιμορροφιλία Θεραπεία: χορήγηση μέσω έκχυσης αντιπηκτικού παράγοντα VII Αύξηση εξωκυττάριας πρωτεΐνης -Α1 αντιθρυψίνη προσβάλλει το πνευμονικό επιθήλιο Θεραπεία: ενδοφλέβια χορήγηση ή χορήγηση στους πνεύμονες με εισπνοή

12 Μοριακή θεραπεία νοσημάτων Θεραπεία ενζυμικής αντικατάστασης: εξωκυττάρια αύξηση ενός ενδοκυττάριου ενζύμου. Παράδειγμα: ανεπάρκεια της απαμινάσης της αδενοσίνης θάνατος από λοιμώξεις Θεραπεία: -γενετική θεραπεία -μεταμόσχευση μυελού των οστών -χορήγηση τροποποιημένης βόειας απαμινάσης της αδενοσίνης Όροι: 1. εφόσον μπορεί να προσληφθεί από τα κύτταρα 2. Εφόσον η στόχευση σε ένα κυτταρικό τύπο είναι δυνατή Θεραπεία Ενζυμικής Αντικατάστασης: εξωκυττάρια αύξηση ενός ενδοκυττάριου ενζύμου. Παράδειγμα: νόσος Gaucher ανεπάρκεια του ενζύμου της γλυκοκερεβροσιδάσης συσσώρευση ενός λιπιδίου (γλυκοκερεβροσίτη) στα λυσοσώματα των μακροφάγων Θεραπεία: κυτταροειδική χορήγηση πολυπεπτιδίου στα λυσοσώματα των μακροφάγων

Τροποποίηση γονιδιακής έκφρασης -Αύξηση της γονιδιακής έκφρασης από το φυσιολογικό ή το μεταλλαγμένο γενετικό τόπο Παράδειγμα: κληρονομικό αγγειοοίδημα μετάλλαξη του γονιδίου του αναστολέα της

13 Τροποποίηση γονιδιακής έκφρασης -Αύξηση της γονιδιακής έκφρασης από το φυσιολογικό ή το μεταλλαγμένο γενετικό τόπο Παράδειγμα: κληρονομικό αγγειοοίδημα μετάλλαξη του γονιδίου του αναστολέα της εστεράσης του συμπληρώματος 1. Θεραπεία: δαναζόλη αυξάνει τα επίπεδα mrna του αναστολέα πιθανά από το μεταλλαγμένο και το φυσιολογικό γενετικό τόπο. -Αύξηση της γονιδιακής έκφρασης από ένα μη συνδεόμενο γενετικό τόπο. Παράδειγμα: β-θαλασσαιμία, δρεπανοκυτταρική αναιμία Θεραπεία: έκφραση ενός γονιδίου που αντισταθμίζει τις συνέπειες της μετάλλαξης σε ένα άλλο γενετικό τόπο αναστολή μεθυλίωσης με ανάλογα κυτιδίνης δεκιταβίνη υπομεθυλίωση του DNA)

Τροποποίηση γονιδιακής έκφρασης -Μείωση της έκφρασης ενός μεταλλαγμένου γονιδιακού προϊόντος Παράδειγμα: Νόσος Huntington (ασταθείς νουκλεοτιδικές επαναλήψεις) Θεραπεία: παρεμβολή RNA (RNAi) μείωση

14 Τροποποίηση γονιδιακής έκφρασης -Μείωση της έκφρασης ενός μεταλλαγμένου γονιδιακού προϊόντος Παράδειγμα: Νόσος Huntington (ασταθείς νουκλεοτιδικές επαναλήψεις) Θεραπεία: παρεμβολή RNA (RNAi) μείωση παραγωγής της μεταλλαγμένης πρωτεΐνης χωρίς να διαταράσσεται το φυσιολογικό αλληλόμορφο Πως: εισαγωγή μικρών μορίων RNA στα κύτταρα μέσω ιών (μονογονιδιακές παθήσεις) -Τροποποίηση του γονιδιώματος των σωματικών κυττάρων με μεταμόσχευση Μεταμόσχευση φυσιολογιών οργάνων όπως το ήπαρ (τείνει να εξαλειφθεί) Μεταμόσχευση στελεχιαίων κυττάρων -ικανότητα να πολλαπλασιάζονται προς τα διαφοροποιημένα κύτταρα ενός ιστού -ικανότητα να ανανεώνονται προς νέα στελεχιαία κύτταρα -Χρήση εμβρυικών στελεχιαίων κυττάρων (επιστημονικές διαφωνίες) -Χρήση: στελεχιαία αιμοποιητικά ή στελεχιαία κύτταρα του κερατοειδούς

15 Μεταμόσχευση πυρήνα Παράδειγμα: μεταφορά διπλοειδούς πυρήνα ενός σωματικού κυττάρου (ινοβλάστη) στο κυτταρόπλασμα ενός ωαρίου. -Θεραπευτική κλωνοποίηση διαφοροποιημένα κύτταρα από το γονιμοποιημένο ωάριο για χρήση του δότη (αναγεννητική ιατρική) -Αναπαραγωγική κλωνοποίηση εμφύτευση ενός εμβρύου που προέρχεται από μεταφορά διπλοειδούς πυρήνα ενός σωματικού κυττάρου σε ωάριο στη μήτρα αναδόχου μητέρας - ανθρώπινοι κλώνοι.

16 Τροποποίηση γονιδιακής έκφρασης Μεταμόσχευση στελεχιαίων αιμοποιητικών κυττάρων σε λυσοσωματικά εναποθηκευτικά νοσήματα

17 Γονιδιακή θεραπεία -αποκατάσταση του μεταλλαγμένου φαινοτύπου -μεταφορά του φυσιολογικού γονιδίου στα κατάλληλα σωματικά κύτταρα 1. Γνώση μοριακής βλάβης 2. Λειτουργικό αντίγραφο 3. Γνώση μηχανισμού 4. Ρυθμιστικά στοιχεία 5. Κίνδυνος/όφελος 6. Κύτταρα στόχοι 7. Ασφάλεια 8. Άδεια

18 Στρατηγική γονιδιακής μεταφοράς

19 Στρατηγική γονιδιακής μεταφοράς

20 Το μέλλον της γονιδιακής θεραπείας

Σχετικά έγγραφα

ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΤΗΣ ΒΙΟΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑΣ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ

ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΤΗΣ ΒΙΟΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑΣ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ Καθώς η επιστημονική γνώση και κατανόηση αναπτύσσονται, ο μελλοντικός σχεδιασμός βιοτεχνολογικών προϊόντων περιορίζεται μόνο από τη φαντασία μας Βιοτεχνολογία