REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

Transcript

1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8008/2006/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Pravator 40 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un comprimat conţine 40 mg pravastatină sodică. Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine lactoză anhidră 249,8 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor,vezi pct FORMA FARMACEUTICĂ Comprimate rotunde biconvexe, de culoare galben intens până la galben, marcate cu P3 pe faţa plană şi cu linie mediană pe cealaltă faţă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Hipercolesterolemie Tratamentul hipercolesterolemiei primare sau dislipidemiei mixte, ca adjuvant la dietă, atunci când răspunsul la dietă sau la alt tratament nefarmacologic (de exemplu exerciţiul fizic, scăderea în greutate) este neadecvat. Prevenţie primară Reducerea mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare la pacienţii cu hipercolesterolemie moderată sau severă şi cu risc crescut de apariţie a primului eveniment cardiovascular, ca adjuvant la dietă (vezi pct. 5.1). Prevenţie secundară Reducerea mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare la pacienţii cu antecedente de infarct miocardic sau angină pectorală instabilă şi cu valori normale sau crescute ale colesterolemiei, ca adjuvant la corectarea altor factori de risc (vezi pct. 5.1). Posttransplant Reducerea hiperlipidemiei posttransplant la pacienţii la care se administrează terapie imunosupresoare după transplantul de organ (vezi pct. 4.2, 4.5 şi 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Înainte de iniţierea tratamentului cu Pravator, trebuie excluse cauzele secundare de hipercolesterolemie şi pacienţii trebuie să urmeze o dietă standard hipolipemiantă, care trebuie menţinută pe toată durata tratamentului. Pravator se administrează o dată pe zi, pe cale orală, de preferat seara, cu sau fără alimente. 1

2 Hipercolesterolemie Doza recomandată este cuprinsă între 10 si 40 mg pravastatină odată pe zi. Răspunsul terapeutic apare într-o săptămână şi efectul complet al dozei administrate apare în patru săptămâni, de aceea se recomandă determinarea periodică a valorii lipidelor plasmatice şi ajustarea corespunzătoare a dozelor. Doza zilnică maximă recomandată este de 40 mg. Prevenţie cardiovasculară În toate studiile de prevenţie a mortalităţii şi morbidităţii, singura doză de iniţiere şi de menţinere studiată a fost de 40 mg zilnic. Doza administrată posttransplant După transplantul de organ se recomandă o doză de iniţiere de 20 mg zilnic la pacienţii la care se administreză terapie imunosupresoare (vezi pct. 4.5). În funcţie de răspunsul la tratament al valorilor serice ale lipidelor, doza poate fi crescută până la 40 mg sub strictă supraveghere medicală (vezi pct. 4.5). Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 8 şi 18 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă Doza recomandată este cuprinsă în intervalul mg o dată pe zi pentru copii cu vârsta cuprinsă între 8 şi 13 ani, doze mai mari de 20 mg nefiind studiate la această grupă de pacienţi şi mg zilnic la copii cu vârsta cuprinsă între 14 şi 18 ani (pentru copii şi adolescenţi de sex feminin aflaţi la vârsta fertilă, vezi pct. 4.6; pentru rezultatele studiului vezi pct. 5.1). Pacienţi vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la aceşti pacienţi, cu excepţia cazurilor când există factori de risc predispozanţi (vezi pct. 4.4). Insuficienţă hepatică sau renală La pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă sau la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă o doză de iniţiere de 10 mg zilnic. Doza trebuie ajustată în funcţie de răspunsul valorilor lipidelor serice şi sub supraveghere medicală. Tratament concomitent Efectul de scădere a valorilor lipidelor determinat de pravastatină asupra colesterolul total şi LDLcolesterol este potenţat atunci când este administrată concomitent cu răşini care leagă acizii biliari (de exemplu colestiramină, colestipol). Pravastatina trebuie administrată fie cu o oră înainte, fie la cel puţin patru ore după administrarea răşinii (vezi pct. 4.5). La pacienţii la care se administrează ciclosporină cu sau fără alte medicamente imunosupresoare, tratamentul trebuie iniţiat cu 20 mg de pravastatină sodică o dată pe zi şi creşterea dozei la 40 mg trebuie efectuată cu precauţie (vezi pct. 4.5). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la pravastatină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct 6.1. Boală hepatică activă incluzând creşteri inexplicabile persistente ale transaminazelor serice depăşind de 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN) (vezi pct. 4.4). Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6). 4.4 Atenţionari şi precauţii speciale pentru utilizare Pravastatina nu a fost evaluată la pacienţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. Tratamentul nu este adecvat când hipercolesterolemia se datorează creşterii HDL-colesterolului. Similar celorlalţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, nu se recomandă administrarea în asociere de pravastatină şi fibraţi. 2

3 La copiii înainte de pubertate, medicul trebuie să evalueze cu atenţie raportul risc/beneficiu înainte de iniţierea tratamentului. Afecţiuni hepatice Similar altor medicamente hipolipemiante, a fost observată creşterea moderată a transaminazelor serice. În majoritatea cazurilor, valorile transaminazelor serice revin la valorile iniţiale, fără a fi necesară întreruperea tratamentului. Trebuie acordată atenţie specială pacienţilor la care apare creşterea valorilor transaminazelor şi tratamentul trebuie întrerupt dacă creşterea alaninaminotransferazei (ALT) şi aspartat-aminotransferazei (AST) depăşesc de trei ori limita superioară a valorilor normale şi se menţin crescute. Se recomandă precauţie când pravastatina este administrată la pacienţi cu antecedente de afecţiuni hepatice sau consum cronic de alcool etilic. Afecţiuni musculare Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei (statine), pravastatina a fost asociată cu apariţia mialgiei, miopatiei şi, foarte rar, a rabdomiolizei. Miopatia trebuie avută în vedere la orice pacient aflat în tratament cu statine care prezinta simptome musculare inexplicabile, cum sunt durere sau sensibilitate, slăbiciune musculară sau crampe. În aceste cazuri, trebuie măsurate valorile serice ale creatinkinazei (CK) (vezi mai jos). Tratamentul cu statine trebuie întrerupt temporar când valorile CK sunt mai mari de 5 ori decât LSVN sau când apar simptome clinice severe. Foarte rar (1 caz la pacienţi-ani), poate să apară rabdomioliza, cu sau fără insuficienţă renală secundară. Rabdomioliza este o afecţiune musculară acută potenţial letală, care poate să apară oricând în timpul tratamentului şi care se caracterizează prin distrucţie musculară masivă însoţită de creşterea importantă a valorilor CK (de regulă > 30 sau 40 x LSVN) determinând mioglobinurie. Riscul de miopatie după administrarea de statine pare a fi dependent de expunere şi ca urmare, poate varia în funcţie de substanţa activă (datorită diferenţelor de lipofilie şi farmacocinetică), incluzând dozele şi potenţialul de interacţiune cu alte medicamente. Deşi nu există contraindicaţii musculare pentru prescrierea statinelor, anumiţi factori predispozanţi pot creşte riscul de toxicitate musculară şi prin urmare, justifică evaluarea atentă a raportului risc/beneficiu şi monitorizarea clinică atentă. La aceşti pacienţi este indicată măsurarea valorilor CK înainte de iniţierea tratamentului cu statine (vezi mai jos). Riscul şi severitatea tulburărilor musculare în timpul tratamentului cu statine este crescut de administrarea concomitentă a medicamentelor cu care interacţionează. Utilizarea fibraţilor în monoterapie este ocazional asociată cu miopatie. În general, trebuie evitată administrarea concomitentă de statine şi fibraţi. Administrarea concomitentă de statine şi acid nicotinic trebuie efectuată cu precauţie. De asemenea, creşterea incidenţei miopatiei a fost descrisă la pacienţii trataţi cu alte statine în asociere cu inhibitori ai metabolismului citocromului P450. Aceasta poate fi determinată de interacţiuni farmacocinetice care nu au fost studiate pentru pravastatină (vezi pct.4.5). Când sunt asociate terapiei cu statine, de regulă simptomele musculare se remit după întreruperea tratamentului cu statine. Pravastatina nu trebuie administrată concomitent cu forme farmaceutice sistemice de acid fusidic sau în timp de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care utilizarea acidului fusidic sistemic este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienții cărora li s-au administrat acid fusidic și statine ȋn asociere (vezi pct 4.5). Pacientul trebuie sfătuit să solicite imediat recomandări medicale dacă prezintă orice simptom de slăbiciune musculară, durere sau sensibilitate. Tratamentul cu statine poate fi reintrodus șapte zile după administrarea ultimei doze de acid fusidic. 3

4 În circumstanțe excepționale, în cazul în care este necesară administrarea prelungită de acid fusidic sistemic, de exemplu, pentru tratamentul infecțiilor severe, necesitatea administrării concomitente de pravastatină și acid fusidic trebuie luată în considerare numai de la caz la caz și sub supraveghere medicală atentă. Măsurarea şi interpretarea valorilor creatinkinazei Monitorizarea de rutină a creatinkinazei (CK) sau a valorilor altor enzime musculare nu este recomandată la pacienţii asimptomatici trataţi cu statine. Cu toate acestea, măsurarea valorilor CK este recomandată înainte de iniţierea tratamentului cu statine la pacienţii cu factori de risc predispozanţi şi la pacienţii care dezvoltă simptome musculare în timpul tratamentului, aşa cum este descris mai jos. Dacă valorile CK sunt semnificativ crescute la iniţierea tratamentului (> 5 x LSVN - limita superioară a valorilor normale), valorile CK trebuie măsurate încă o dată după 5 până la 7 zile pentru confirmarea rezultatelor. La măsurare, valorile CK trebuie interpretate în contextul celorlalţi factori potenţiali care pot determina afectare musculară tranzitorie, cum sunt exerciţiul fizic intens sau traumatismul muscular. Înaintea de iniţierea tratamentului Se recomandă precauţie la pacienţii cu factori predispozanţi cum sunt: insuficienţa renală, hipotiroidism, antecedente de toxicitate musculară la statine sau fibraţi, antecedente personale sau heredo-colaterale de afecţiuni musculare ereditare, sau abuz de alcool etilic. În aceste cazuri, valorile CK trebuie măsurate înainte de iniţierea tratamentului. De asemenea, determinarea CK trebuie luată în considerare înainte de iniţierea terapiei la pacienţi cu vârsta peste 70 ani, în special în prezenţa altor factori predispozanţi la această grupă de pacienţi. Dacă valorile CK sunt semnificativ crescute (> 5 x LSVN) iniţial, tratamentul nu trebuie început şi valorile CK trebuie măsurate încă o dată după 5-7 zile. Valorile iniţiale ale CK pot fi, de asemenea, utile ca referinţă în eventualitatea creşterii ulterioare în timpul tratamentului cu statine. În timpul tratamentului Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze prompt apariţia durerii musculare inexplicabile, sensibilităţii, slăbiciunii sau crampelor musculare. În aceste cazuri, se recomandă determinarea valorilor CK. Dacă se observă o creştere semnificativă a valorilor CK (> 5 x LSVN), tratamentul cu statine trebuie întrerupt. De asemenea, întreruperea tratamentului este recomandată dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic, chiar dacă valorile CK rămân 5 x LSVN. Dacă simptomele dispar şi valorile CK revin la normal, atunci reluarea tratamentului cu statină poate fi luată în considerare, la doza cea mai mică şi cu monitorizare atentă. Dacă la un astfel de pacient se suspicionează o afecţiune musculară ereditară, reluarea tratamentului cu statine nu este recomandată. Au existat raportări foarte rare de miopatie necrotizantă mediată imun (MNMI) în cursul sau după tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic printr-o slăbiciune persistentă a musculaturii proximale şi printr-o concentrație plasmatică crescută a creatinkinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine. Boala pulmonară interstiţială Pentru unele statine s-au raportat cazuri excepţionale de boală pulmonară interstitială, în special în tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele de prezentare pot include dispnee, tuse neproductivă şi alterarea stării generale (fatigabilitate, scădere ponderală şi febră). Dacă se suspectează apariţia bolii pulmonare interstiţiale, tratamentul cu statine trebuie întrerupt. Diabet zaharat Unele dovezi sugerează că statinele ca şi clasă de medicamente cresc glucoza din sânge şi la unii pacienţi, cu risc ridicat de diabet zaharat în viitor, pot determina un nivel de hiperglicemie care este similar cu cel din diabet. Acest risc, totuşi, este compensat de reducerea riscului vascular de către statine şi, prin urmare, nu trebuie să fie un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc (glicemie à jeun 5,6 6,9 mmol / L, IMC> 30kg/m 2, trigliceride crescute, hipertensiune arterială), trebuie monitorizaţi clinic şi biochimic în conformitate cu liniile directoare naţionale. 4

5 Pravator conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Fibraţi Utilizarea fibraţilor ca monoterapie a fost asociată ocazional cu miopatie. Un risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse musculare, incluzând rabdomioliză, a fost observat în cazul asocierii fibraţilor cu alte statine. Prin urmare aceste evenimente adverse nu pot fi excluse în cazul pravastatinei; ca urmare, administrarea concomitentă de pravastatină şi fibraţi (de exemplu gemfibrozil, fenofibrat) trebuie, în general, evitată (vezi pct. 4.4). Dacă această asociere este considerată necesară, se impune monitorizarea atentă din punct de vedere clinic şi a valorilor CK la pacienţii cu astfel de tratament. Colestiramină/colestipol Administrarea concomitentă a determinat scăderea cu aproximativ 40-50% a biodisponibilităţii pravastatinei. În cazul în care pravastatina a fost administrată cu o oră înainte sau la patru ore după colestiramină sau o oră înainte de colestipol nu s-a observat o scădere semnificativă clinic a biodisponibilităţii sau a efectului terapeutic (vezi pct. 4.2). Acid fusidic Riscul de miopatie, inclusiv de rabdomioliză poate fi crescut prin administrarea concomitentă de acid fusidic sistemic cu statine. Mecanismul acestei interacțiuni (dacă este farmacodinamic sau farmacocinetic, sau ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienţii la care se administrează această combinaţie. Dacă tratamentul cu acid fusidic sistemic este necesar, tratamentul cu pravastatină trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi, de asemenea, pct Ciclosporină Administrarea concomitentă de pravastatină şi ciclosporină determină o creştere de aproximativ patru ori a expunerii sistemice la pravastatină. Cu toate acestea, la anumiţi pacienţi, creşterea expunerii la pravastatină poate fi mai mare. Se recomandă monitorizarea clinică şi biochimică a pacienţilor la care se administrează această asociere (vezi pct. 4.2). Warfarina şi alte anticoagulante orale Parametrii de biodisponibilitate la starea de echilibru pentru pravastatină nu au fost modificaţi de administrarea de warfarină. Administrarea de lungă durată a celor două medicamente nu a determinat modificări ale activităţii anticoagulante a warfarinei. Medicamente metabolizate prin intermediul citocromului P450 Pravastatina nu este metabolizată într-o proporţie semnificativă clinic prin sistemul citocromului P450. De aceea, medicamentele care sunt metabolizate prin intermediul sistemului citocromului P450 sau inhibitori ai acestuia pot fi adăugaţi la un tratament stabil cu pravastatină fără să determine modificări semnificative ale concentraţiilor plasmatice de pravastatină, aşa cum a fost observat în cazul altor statine. Absenţa interacţiunilor farmacocinetice semnificative cu pravastatină a fost demonstrată în mod specific pentru mai multe medicamente, în special cele care sunt substraturi sau inhibitori ai izoenzimei CYP3A4, de exemplu diltiazem, verapamil, itraconazol, ketoconazol, inhibitori de protează, suc de grapefruit şi inhibitori ai izoenzimei CYP2C9 (de exemplu fluconazol). Într-unul din cele două studii de interacţiune cu pravastatină şi eritromicină s-a observat o creştere semnificativă statistic a ASC (70%) şi a C max (121%) pentru pravastatină. Într-un studiu similar cu claritromicină, s-a observat o creştere semnificativă statistic a ASC (110%) şi C max (127%). Deşi aceste schimbări au fost minore, se recomandă precauţie la asocierea pravastatinei cu eritromicină sau claritromicină. Alte medicamente 5

6 În studiile de interacţiune cu acid acetilsalicilic, antiacide administrate cu o oră înainte de pravastatină, acid nicotinic sau probucol, nu s-au observat diferenţe semnificative statistic privind biodisponibilitatea pravastatinei. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Pravastatina este contraindicată în timpul sarcinii iar la femeile aflate la vârsta fertilă trebuie administrată numai în cazul în care este puţin probabil ca aceste paciente să rămână gravide şi au fost informate asupra riscului potenţial. Se recomandă precauţie specială la adolescentele aflate în perioada fertilă pentru a asigura o bună înţelegere a riscului potenţial asociat tratamentului cu pravastatină în timpul sarcinii. Dacă pacienta intenţionează să rămână gravidă sau rămâne gravidă, medicul trebuie informat imediat şi trebuie întrerupt tratamentul cu pravastatină datorită riscului potenţial pentru făt. Alăptarea O cantitate mică de pravastatină se excretă în laptele matern, ca urmare, pravastatina este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Pravastatina nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje trebuie să se ţină cont de faptul că în timpul tratamentului pot să apară ameţeli sau tulburări vizuale. 4.8 Reacţii adverse Frecvenţele reacţiilor adverse sunt clasificate utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente ( 1/10); frecvente ( 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente ( 1/1000 şi < 1/100); rare ( 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Studii clinice Pravastatina comprimate a fost studiată pentru doza de 40 mg în cadrul a şapte studii clinice randomizate, dublu-orb, placebo controlate, incluzând peste de pacienţi trataţi cu pravastatină (N=10764) sau la care s-a administrat placebo (N=10719), reprezentând peste pacienţi-ani de expunere la pravastatină. Mai mult de de pacienţi au fost urmăriţi o perioadă mediană de 4,8-5,9 ani. Următoarele reacţii adverse au fost raportate; niciuna dintre ele nu a apărut cu o frecvenţă mai mare de 0,3% în grupul cu pravastatină comparativ cu grupul placebo. Tulburări ale sistemului nervos Mai puţin frecvente: ameţeli, cefalee, tulburări de somn, insomnie. Tulburări oculare Mai puţin frecvente: tulburări de vedere (inclusiv vedere înceţoşată şi diplopie). Tulburări gastrointestinale Mai puţin frecvente: dispepsie/pirozis, dureri abdominale, greaţă/vărsături, constipaţie, diaree, flatulenţă. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente: prurit, erupţii cutanate tranzitorii, urticarie, modificări la nivelul scalpului sau părului (inclusiv alopecie). Tulburări renale şi ale căilor urinare 6

7 Mai puţin frecvente: tulburări de micţiune (inclusiv disurie, poliurie, nicturie). Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului Mai puţin frecvente: disfuncţii sexuale. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Mai puţin frecvente: fatigabilitate. Evenimente adverse de interes clinic special Musculo-scheletice În timpul studiilor clinice au fost raportate efecte la nivel musculo-scheletic, de exemplu durere musculo-scheletică, inclusiv artralgie, crampe musculare, mialgie, slăbiciune musculară şi valori crescute ale CK. Incidenţa mialgiei (1,4% pentru pravastatină faţă de 1,4 % pentru placebo) şi a slăbiciunii musculare (0,1% pentru pravastatină faţă de < 0,1 % pentru placebo) şi incidenţa valorilor CK > 3 x LSVN şi > 10 x LSVN în studiile CARE, WOSCOPS şi LIPID a fost similară cu placebo (1,6% pentru pravastatină faţă de 1,6% pentru placebo şi, respectiv, 1,0% pentru pravastatină faţă de 1,0% pentru placebo) (vezi pct. 4.4). Efecte hepatice: Au fost raportate creşteri ale transaminazelor serice. În cele trei studii de lungă durată, placebo controlate, CARE, WOSCOPS şi LIPID, modificări semnificative ale ALT şi AST (> 3 x LSVN) au apărut cu frecvenţă similară ( 1,2%) în ambele grupuri de pacienţi. După punerea pe piaţă a medicamentului În plus, faţă de cele enumerate mai sus următoarele evenimente adverse au fost raportate după punerea pe piaţă a pravastatinei: Tulburări ale sistemului nervos Foarte rare: polineuropatie periferică, în special dacă se utilizează o perioadă lungă de timp, şi parestezii. Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare: reacţii de hipersensibilitate : anafilaxie, angioedem, sindrom asemănător lupusului eritematos diseminat. Tulburări gastrointestinale Foarte rare: pancreatită. Tulburări hepatobiliare Foarte rare: icter, hepatită, necroză hepatică fulminantă. Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjuctiv Foarte rare: rabdomioliză care poate fi însoţită de insuficienţă renală acută secundară mioglobinuriei, miopatie (vezi pct.4.4), miozită, polimiozită. Cu frecvenţă necunoscută: miopatie necrotizantă mediată imun (vezi pct.4.4). Cazuri izolate de afectare a tendoanelor, uneori complicate cu ruptură. La unele statine s-au raportat următoarele evenimente adverse: Coşmaruri; Amnezie; Depresie; Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lunga durată (vezi pct. 4.4). Diabet zaharat: Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glucoza din sânge à jeun 5,6 mmol/l, IMC> 30kg/m 2, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arterială). 7

8 Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Supradozaj Până în prezent experienţa privind supradozajul cu pravastatină este limitată. Nu există tratament specific în caz de supradozaj. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic şi măsurile suportive instituite în funcţie de necesităţi. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: hipolipemiante; hipocolesterolemiante şi hipotrigliceridemiante; inhibitori ai HMG CoA reductază; codul ATC: C10AA03 Mecanism de acţiune Pravastatina este un inhibitor competitiv al 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductaza, enzima care catalizează etapa iniţială limitativă în biosinteza colesterolului şi determină scăderea lipidelor prin două mecanisme. În primul rând, prin inhibarea competitivă reversibilă şi specifică a HMG-CoA reductazei, influenţează modest scăderea sintezei de colesterol intracelular. Acesta determină creşterea numărului de receptori de LDL-colesterol pe suprafaţa celulară şi creşte catabolismul mediat de receptori şi clearence-ul LDL-colesterolului din circulaţie. În al doilea rând, pravastatina inhibă producţia de LDL-colesterol prin inhibarea sintezei hepatice de VLDL colesterol, precursor al LDL-colesterolului. Atât la subiecţii sănătoşi cât şi la pacienţii cu hipercolesterolemie, pravastatina sodică scade valorile următoarelor lipide: colesterol total, LDL-colesterol, apolipoproteina B, VLDL-colesterol şi trigliceride, în timp ce HDL-colesterolul şi apolipoproteina A sunt crescute. Eficacitate clinică Prevenţie primară "Studiul de Prevenţie Coronariană West of Scotland (WOSCOPS)" a fost un studiu randomizat, dubluorb, placebo-controlat, care a inclus 6595 de pacienţi de sex masculin cu vârsta cuprinsă între 45 şi 64 de ani cu hipercolesterolemie moderată până la severă (LDL-C: mg/dl [4,0-6,0 mmol/l]) şi fără antecedente de infarct miocardic, la care s-a administrat pe o perioadă medie de 4,8 ani fie pravastatină în doză zilnică de 40 mg, fie placebo ca adjuvant la dietă. La pacienţii trataţi cu pravastatină rezultatele au arătat: - O scădere a riscului de mortalitate prin boală coronariană şi prin infarct miocardic neletal (reducerea riscului relativ RRR a fost 31%; p = 0,0001 cu un risc absolut de 7,9% în grupul placebo şi 5,5 % la pacienţii trataţi cu pravastatină); efectele asupra incidenţei cumulate a acestor evenimente cardiovasculare devin evidente cel mai devreme după 6 luni de tratament; - O scădere a numărului total de decese prin evenimente cardiovasculare (RRR 32%; p = 0,03) - Când factorii de risc au fost luaţi în considerare, o RRR de 24% (p = 0,039) de mortalitate totală a fost, de asemenea, observată la pacienţii trataţi cu pravastatină; 8

9 - O scădere a riscului relativ de a efectua proceduri de revascularizaţie miocardică (intervenţia chirurgicală de by-pass coronarian sau angioplastie coronariană) cu 37% (p = 0,009) şi de angiografie coronariană cu 31% (p = 0,007). Beneficiul tratamentului în ceea ce priveşte criteriile indicate mai sus nu este cunoscut la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani, care nu au putut fi incluşi în studiu. În absenţa datelor provenite de la pacienţi cu hipercolesterolemie asociată cu valori ale trigliceridelor serice mai mari de 6 mmol/l (5,3 g/l) după 8 săptămâni de dietă, în acest studiu, beneficiul tratamentului cu pravastatină nu a fost stabilit la această grupă de pacienţi. Prevenţie secundară Studiul "Intervenţia pe termen lung cu pravastatină în boala ischemică (LIPID)" a fost un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, care a comparat efectele pravastatinei (în doză de 40 mg administrată o dată pe zi) cu placebo la 9014 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 31 şi 75 de ani pe o durată medie de 5,6 ani cu valori ale colesterolului seric de la normale până la valori crescute (colesterolul total iniţial = 155 până la 271 mg/dl [4,0-7,0 mmol/l], valoare medie a colesterolului total = 219 mg/dl [5,66 mmol/l]) şi cu valori ale trigliceridelor serice variabile până la 443 mg/dl [5,0 mmol/l] şi cu antecedente de infarct miocardic sau angină pectorală instabilă în ultimele 3 până la 36 de luni. Tratamentul cu pravastatină a scăzut semnificativ riscul relativ de deces prin boală coronariană (BC) cu 24% (p = 0,0004, cu un risc absolut de 6,4% pentru grupul placebo şi 5,3% pentru grupul tratat cu pravastatină), riscul relativ de evenimente coronariene (fie deces prin boală coronariană, fie infarct miocardic non-fatal (IM)) cu 24% (p < 0,0001) şi riscul relativ de infarct miocardic fatal sau non-fatal cu 29% (p < 0,0001). La pacienţii trataţi cu pravastatină rezultatele au arătat: - O scădere a riscului relativ de mortalitate totală cu 23% (p < 0,0001) şi mortalitate cardiovasculară cu 25% (p < 0,0001); - O scădere a riscului relativ de a efectua proceduri de revascularizaţie miocardică (intervenţia chirurgicală de by-pass coronarian sau angioplastie coronariană) cu 20% (p < 0,0001); - O reducere a riscului relativ de accident vascular cerebral cu 19% (p = 0,048). Studiul "Colesterolul şi evenimentele recurente (CARE)" a fost un studiu randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, care a comparat efectele pravastatinei (în doză de 40 mg administrată o dată pe zi) asupra mortalităţii prin boală cardiacă coronariană şi infarct miocardic non-fatal pe o perioadă medie de 4,9 ani la 4159 de patienţi cu vârsta cuprinsă între 21 şi 75 de ani, cu valori normale ale colesterolului total (valoare medie iniţială a colesterolului total < 240 mg/dl), care au avut infarct miocardic în ultimele 3 până la 20 de luni. Tratamentul cu pravastatină a redus semnificativ: - Rata evenimentelor coronariene recurente (fie deces prin boală cardiacă coronariană sau infarct nonfatal) cu 24% (p = 0,003, placebo 13,3,%, pravastatină 10,4%); - Riscul relativ de a efectua proceduri de revascularizaţie miocardică (intervenţia chirurgicală de bypass coronarian sau angioplastie coronariană transluminală percutană) cu 27% (p < 0,001). De asemenea, riscul relativ de accident vascular cerebral a fost redus cu 32% (p = 0,032) şi riscul combinat de accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitor (AIT) cu 27% (p = 0,02). Beneficiul tratamentului în ceea ce priveşte criteriile menţionate mai sus nu este cunoscut la pacienţii cu vârstă peste 75 de ani, care nu au putut fi incluşi în studiile CARE şi LIPID. În absenţa datelor provenite de la pacienţi cu hipercolesterolemie asociată cu valori ale trigliceridelor serice mai mari de 4 mmol/l (3,5 g/l sau mai mari de 5 mmol/l (4,45 g/l) după urmarea unei diete timp 9

10 de 4 până la 8 săptămâni, în studiile CARE şi, respectiv, LIPID, beneficiul tratamentului cu pravastatină nu a fost stabilit la această grupă de pacienţi. În studiile CARE şi LIPID, la aproximativ 80% dintre pacienţi s-a administrat acid acetilsalicilic (AAS) ca parte a tratamentului lor. Transplant cardiac şi renal Eficacitatea pravastatinei la pacienţii la care se administrează tratament imunosupresor după: - transplantul cardiac a fost evaluat într-un studiu prospectiv, randomizat, controlat (n=97). Pacienţii au fost trataţi concomitent fie cu sau fără pravastatină sodică (20-40 mg) şi un regim standard imunosupresor cu ciclosporină, prednison şi azatioprină. Tratamentul cu pravastatină a redus semnificativ rata de rejet cardiac cu compromis hemodinamic la un an, a îmbunătăţit supravieţuirea la un an (p=0,025) şi a scăzut riscul vasculopatiei coronariene la nivelul organului transplantat aşa cum s- a stabilit prin angiografie şi necropsie (p=0,049). - transplantul renal a fost evaluat într-un studiu prospectiv, necontrolat, nerandomizat (n=48) cu durata de 4 ani. Pacienţii au fost trataţi concomitent fie cu sau fără pravastatină sodică (20 mg) şi un regim standard imunosupresor cu ciclosporină şi prednison. La pacienţii după transplant renal, pravastatina a scăzut semnificativ incidenţa episoadelor de rejet multiplu şi incidenţa episoadelor de rejet acut dovedit prin biopsie şi utilizarea pulsurilor cu prednisolon şi Muromonab-CD3. Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 8 şi 18 ani) Un studiu dublu-orb, placebo-controlat care a inclus 214 pacienţi copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă a fost efectuat pe o perioadă de 2 ani. Copiii (8-13 ani) au fost repartizaţi aleator să li se administreze placebo (n = 63) sau doze de 20 mg pravastatină zilnic (n = 65) şi adolescenţii (cu vârste cuprinse între 14 şi 18 ani) au fost repartizaţi aleator să li se administreze placebo (n = 45) sau doze de 40 mg pravastatină zilnic (n = 41). Pentru includerea în acest studiu a fost necesar ca un părinte să fie diagnosticat clinic sau molecular cu hipercolesterolemie. Valoarea medie iniţială a LDL-colesterolului plasmatic a fost 239 mg/dl (6,2 mmol/l) şi 237 mg/dl (6,1 mmol/l) în grupul de tratament cu pravastatină (valori cuprinse între 151 şi 405 mg/dl [3,9 10,5 mmol/l]) şi grupul placebo (valori cuprinse între 154 şi 375 mg/dl [4,0-9,7 mmol/l]). A existat o reducere medie procentuală a LDL-colesterolului de -22,9% şi, de asemenea, a colesterolului (-17,2%) din analiza sumată a datelor provenite de la copii şi adolescenţi, similare cu eficacitatea demonstrată pentru doza de 20 mg pravastatină administrată la adulţi. Efectele tratamentului cu pravastatină la cele două grupe de vârstă au fost similare. Valoarea medie a LDL-colesterolului a fost 186 mg/dl (4,8 mmol/l) (valori cuprinse între 67 şi 363 mg/dl [1,7 9,4 mmol/l]) pentru grupul de tratament cu pravastatină faţă de 236 mg/dl (6,1 mmol/l) (valori cuprinse între 105 şi 438 mg/dl [2,7 11,3 mmol/l]) pentru grupul placebo. La subiecţii la care s-a administrat pravastatină nu au existat diferenţe pentru niciunul dintre parametri endocrini monitorizaţi [ACTH, cortizol, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiol (fete) sau testosteron (băieţi)] comparativ cu placebo. Nu există diferenţe în ceea ce priveşte dezvoltarea, modificări de volum testicular sau diferenţe de scor Tanner comparativ cu placebo. Puterea statistică a acestui studiu de a detecta o diferenţă între cele două grupe de tratament a fost scăzută. Nu a fost stabilită eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu pravastatină în copilărie de a reduce morbiditatea şi mortalitatea la vârsta adultă. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie: Pravastatina este administrată pe cale orală, în formă activă. Este rapid absorbită; concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse la 1 până la 1,5 ore după ingestie. În medie, din doza administrată oral 34% este absorbită, cu o biodisponibilitate absolută de 17%. 10

11 Prezenta alimentelor în tractul gastro-intestinal determină o scădere a biodisponibilităţii, dar efectul pravastatinei de scădere a colesterolului seric este identic indiferent dacă administrarea se efectuează cu sau fără alimente. După absorbţie, 66% din pravastatină este supusă extracţiei extensive la primul pasaj hepatic, care este principalul loc de acţiune şi principalul loc unde are loc sinteza colesterolului şi clearance-ul LDLcolesterolului. Studiile in vitro au demonstrat că pravastatina este transportată în hepatocite şi în măsură mai mică în alte celule. Având în vedere acest prim pasaj substanţial hepatic, concentraţiile plasmatice de pravastatină au numai valoare predictivă limitată în ceea ce priveşte efectul hipolipemiant. Concentraţiile plasmatice sunt proporţionale cu dozele administrate. Distribuţie: Aproximativ 50% din pravastatina circulantă se leagă de proteinele plasmatice. Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,5 l / kg. O cantitate mică din pravastatină trece în laptele uman. Metabolizare şi eliminare: Pravastatina nu este metabolizată semnificativ prin intermediul citocromul P450 şi nici nu pare să fie un substrat sau un inhibitor al glicoproteinei-p, ci mai degrabă un substrat pentru alte proteine transportoare. După administrarea orală, 20% din doza iniţială este eliminată prin urină şi 70% prin materiile fecale. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru pravastatina administrată oral este de 1,5 până la 2 ore. După administrare intravenoasă, 47% din doză este eliminată prin excreţie renală şi 53% prin excreţie biliară şi metabolizare. Principalul metabolit al pravastatinei este metabolitul izomeric 3-α-hidroxi. Acest metabolit prezintă 1/10 până la 1/40 din activitatea inhibitoare a HMG-CoA reductazei a compusului primar. Clearance-ul sistemic al pravastatinei este de 0,81 l/oră şi kg şi clearance-ul renal este de 0,38 l/oră şi kg indicând secreţie tubulară. Grupe speciale de pacienţi Copii şi adolescenţi Valoarea medie a Cmax şi ASC pentru pravastatină la pacienţii copii şi adolescenţi indiferent de vârstă sau sex au fost similare cu cele observate la adulţi după o doză orală de 20 mg. Insuficienţă hepatică Expunerea sistemică la pravastatină şi metaboliţii săi la pacienţii cu ciroză alcoolică este crescută cu aproximativ 50% comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală. Insuficienţă renală Nu au fost observate modificări semnificative la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară. Cu toate acestea insuficienţa renală moderată sau severă poate determina o creştere de două ori a expunerii la pravastatină şi metaboliţii săi. 5.3 Date preclinice de siguranţă Studiile convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, nu au evidenţiat alte riscuri pentru pacient cu excepţia celor anticipate ca urmare a mecanismului de acţiune farmacologic. Studiile efectuate cu doze repetate au indicat faptul că pravastatina poate induce grade diferite de hepatotoxicitate şi miopatie; în general, efectele măsurabile la nivelul acestor ţesuturi au fost evidente numai la doze de cel puţin 50 de ori mai mari decât doza maximă la om exprimată în mg/kg. Studiile toxicologice efectuate in vitro şi in vivo nu au evidenţiat potential mutagen. 11

12 La şoareci, între-un studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani efectuat cu pravastatină, la doze de 250 şi 500 mg/kg şi zi ( 310 de ori doza maximă la om exprimată în mg/kg), s-a demonstrat o creştere semnificativă statistic a incidenţei carcinomului hepatocelular la masculi şi femele şi a adenomului pulmonar numai la femele. La şobolani, într-un studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani, la doze de 100 mg/kg şi zi (de 125 de ori doza maximă la om exprimată în mg/kg) s-a demonstrat o creştere semnificativă statistic a incidenţei carcinomului hepatocelular numai la masculi. Atunci când pravastatina este administrată la doze de 5 până la 45 mg/kg/zi la şobolani tineri (4 până la 80 zile postnatale [ZPN]), a fost observată subţierea corpului calos la niveluri serice de pravastatină de aproximativ 1 ori (ASC) faţă de doza maximă de 40 mg pentru copii şi adolescenţi. La niveluri serice ale pravastatinei de aproximativ 2 ori (ASC) mai mari faţă de doza de 40 mg pentru administrare umană s-au observat modificări neuro-comportamentale (reflex de tresărire întârziat şi un număr crescut de greşeli în procesul de învăţare de tip watermaze ). Nu a fost observată subţierea corpului calos la şobolani cărora li s-a administrat pravastatină (250 mg / kg / zi) în intervalul de 35 ZPN - 3 luni, care sugerează o sensibilitate crescută la şobolani tineri. Este necunoscută cauza şi semnificaţia subţierii corpului calos şi efectele neuro-comportamentale la şobolanii tineri. Au fost observate modificarea etapei finale a procesului de spermatogeneză precum şi reducerea fertilităţii la şobolanii masculi, pentru doze ale pravastatinei de 335 de ori (ASC) mai mari faţă de doza maximă la om. Nu s-au observat efecte în ceea ce priveşte funcţia de reproducere la valori ale pravastatinei de 1 (şobolanii masculi) şi 2 (şobolanii femele) ori (ASC) mai mari faţă de doza de 40 mg pentru administrare umană. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor: Lactoză anhidră Stearil fumarat de sodiu Oxid galben de fer (E 172) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25 C în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 4 blistere din PA-Al-PVC/Al a câte 7 comprimate 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 12

13 RANBAXY (U.K.) LIMITED Building 4, Chiswick Park, 566 Chiswick High Road Londra W4 5YE, Marea Britanie 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 8008/2006/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Autorizare: Decembrie DATA REVIZUIRII TEXTULUI Decembrie