REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI. Comprimate filmate. Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, marcate cu 100 pe una din feţe.

Transcript

1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 2429/2010/ Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI TAXIER 100 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat conţine sildenafil 100 mg, sub formă de citrat de sildenafil. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct FORMA FARMACEUTICĂ Comprimate filmate. Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, marcate cu 100 pe una din feţe. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul bărbaţilor cu disfuncţie erectilă, care nu pot realiza sau menţine o erecţie suficientă pentru un act sexual satisfăcător. Pentru ca TAXIER să fie eficace este necesară stimularea sexuală. 4.2 Doze şi mod de administrare Pentru utilizare orală. Utilizarea la adulţi Doza recomandată este de 50 mg administrată la nevoie, cu aproximativ o oră înainte de activitatea sexuală. În funcţie de eficacitate şi tolerabilitate, doza poate fi crescută la 100 mg sau scăzută până la 25 mg. Doza maximă recomandată este de 100 mg. Frecvenţa maximă de administrare recomandată este o dată pe zi. Dacă sildenafilul se administrează cu alimente, debutul acţiunii poate fi întârziat, comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar (vezi pct. 5.2). Utilizarea la vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici. Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă renală Dozele recomandate prezentate în paragraful Utilizarea la adulţi sunt valabile şi în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei = ml/min). Deoarece clearance-ul sildenafilului este redus la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min), trebuie luată în considerare utilizarea unei doze de 25 mg. În funcţie de eficacitate şi de tolerabilitate, doza poate fi crescută la 50 mg sau la 100 mg. 1

2 Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică Deoarece clearance-ul sildenafilului este redus la pacienţii cu insuficienţă hepatică (de exemplu ciroză), trebuie avută în vedere administrarea unei doze de 25 mg. În funcţie de eficacitate şi de tolerabilitate, doza poate fi crescută la 50 mg sau 100 mg. Utilizarea la copii şi adolescenţi TAXIER nu este indicat la persoane cu vârsta sub 18 ani. Utilizarea la pacienţii care urmează tratament concomitent cu alte medicamente Cu excepţia ritonavirului, situaţie în care nu se recomandă administrarea concomitentă a sildenafilului (vezi pct. 4.4), la pacienţii care urmează tratament concomitent cu inhibitori ai CYP3A4 trebuie avută în vedere administrarea unei doze iniţiale de 25 mg (vezi pct. 4.5). Pentru minimalizarea potenţialului de apariţie a hipotensiunii ortostatice, pacienţii trebuie să fie stabilizaţi hemodinamic cu un tratament cu alfa-blocante, înainte de iniţierea tratamentului cu sildenafil. În plus, trebuie avută în vedere iniţierea tratamentului cu sildenafil cu o doză de 25 mg (vezi pct. 4.4 şi 4.5). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. În concordanţă cu efectele cunoscute ale sildenafilului asupra căii oxid nitric/guanozin monofosfat ciclic (GMPc) (vezi pct. 5.1), s-a demonstrat că acesta potenţează efectele hipotensoare ale nitraţilor, iar administrarea concomitentă a sildenafilului cu donori de oxid nitric (cum este nitritul de amil) sau cu nitraţii sub orice formă este, din acest motiv, contraindicată. Medicamentele utilizate pentru tratamentul disfuncţiei erectile, inclusiv sildenafilul, nu trebuie utilizaţi la bărbaţi la care activitatea sexuală nu este recomandată (de exemplu, pacienţi cu afecţiuni cardiovasculare severe, cum sunt angina instabilă sau insuficienţa cardiacă severă). Sildenafilul este contraindicat la pacienţii cu cecitate unilaterală determinată de neuropatia optică anterioară ischemică non-arteritică (NOAIN), indiferent dacă acest episod a fost sau nu legat de expunerea anterioară la un inhibitor de PDE5 (vezi pct. 4.4). Siguranţa tratamentului cu sildenafil nu a fost studiată la următoarele subgrupe de pacienţi la care utilizarea sa este, din acest motiv, contraindicată: insuficienţă hepatică severă, hipotensiune arterială (tensiune arterială <90/50 mmhg), antecedente recente de accident vascular cerebral sau de infarct miocardic şi afecţiuni retiniene degenerative ereditare cunoscute, cum este retinita pigmentară (un procent mic dintre aceşti pacienţi au anomalii genetice ale fosfodiesterazelor retiniene). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Înainte de a se lua în considerare tratamentul farmacologic, sunt necesare efectuarea anamnezei şi a examenului clinic, pentru diagnosticarea disfuncţiei erectile şi stabilirea factorilor cauzali potenţiali Înainte de iniţierea oricărui tratament pentru disfuncţia erectilă, medicii trebuie să evalueze statusul cardiovascular al pacienţilor, deoarece există un grad de risc cardiac asociat activităţii sexuale. Sildenafilul are proprietăţi vasodilatatoare, care determină o reducere uşoară şi tranzitorie a tensiunii arteriale (vezi pct. 5.1). Înainte de a prescrie sildenafil, medicii trebuie să evalueze cu atenţie dacă pacienţii cu anumite afecţiuni de fond pot prezenta reacţii adverse determinate de aceste efecte vasodilatatoare, în special în asociere cu activitatea sexuală. Pacienţii cu o sensibilitate crescută la vasodilatatoare includ pacienţii cu obstrucţie la nivelul căii de ejecţie a ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă) sau pacienţii cu sindroame rare de atrofie sistemică multiplă, manifestate printr-o afectare severă a controlului autonom al tensiunii arteriale. 2

3 Sildenafilul potenţează efectul hipotensor al nitraţilor (vezi pct. 4.3). După punerea pe piaţă, în asociere temporală cu utilizarea de sildenafil, au fost raportate evenimente cardiovasculare severe, incluzând infarct miocardic, angină pectorală instabilă, moarte subită de etiologie cardiacă, aritmii ventriculare, hemoragii cerebro-vasculare, accidente ischemice tranzitorii, hipertensiune şi hipotensiune arterială. Majoritatea, dar nu toţi, dintre aceşti pacienţi aveau factori de risc cardiovascular preexistenţi. Multe evenimente raportate au survenit în timpul sau după o scurtă perioadă de la contactul sexual, iar câteva au fost raportate ca instalându-se la scurt timp după utilizarea de sildenafil şi fără desfăşurare a actului sexual. Este imposibil de stabilit dacă aceste evenimente sunt legate direct de aceşti factori sau sunt determinate de alţi factori. Medicamentele utilizate pentru tratamentul disfuncţiei erectile, inclusiv sildenafilul, trebuie administrate cu prudenţă la pacienţii cu deformări anatomice ale penisului (cum sunt angularea, fibroza corpilor cavernoşi sau boală Peyronie) sau la pacienţii care au afecţiuni care i-ar putea predispune la priapism (cum sunt anemie drepanocitară, mielom multiplu sau leucemii). Siguranţa şi eficacitatea asocierii sildenafilului cu alte tratamente pentru disfuncţia erectilă nu au fost studiate. Din acest motiv, astfel de asocieri nu sunt recomandate. În asociere cu administrarea sildenafilului şi a altor inhibitori ai PDE5, au fost raportate tulburări de vedere şi neuropatie optică anterioară ischemică non-arteritică. Pacienţii trebuie avertizaţi ca, în cazul apariţiei subite a unei tulburări de vedere, să oprească tratamentul cu TAXIER şi să se adreseze imediat unui medic (vezi pct. 4.3). Nu este recomandată administrarea concomitentă a sildenafilului cu ritonavir (vezi pct. 4.5). Se recomandă precauţie în cazul administrării de sildenafil la pacienţii trataţi cu un alfa-blocant, deoarece administrarea concomitentă poate determina hipotensiune arterială simptomatică la unele persoane susceptibile (vezi pct. 4.5). Aceasta este cel mai probabil să survină în decurs de 4 ore după administrarea sildenafilului. Pentru minimalizarea potenţialului de apariţie a hipotensiunii arteriale ortostatice, pacienţii trebuie să fie stabilizaţi hemodinamic sub tratamentul cu un alfa-blocant, înainte de iniţierea tratamentului cu sildenafil. Trebuie avută în vedere iniţierea tratamentului cu sildenafil cu o doză de 25 mg (vezi pct. 4.2). În plus, medicii trebuie să sfătuiască pacienţii ce să facă în cazul apariţiei simptomelor de hipotensiune arterială ortostatică. Studiile efectuate pe trombocite umane indică faptul că sildenafilul potenţează in vitro efectul antiagregant plachetar al nitroprusiatului de sodiu. Nu există informaţii referitoare la siguranţa administrării sildenafilului la pacienţii cu tulburări hemoragice sau cu ulcere gastro-duodenale active. Din acest motiv, sildenafilul trebuie administrat la aceşti pacienţi numai după o evaluare atentă a raportului risc-beneficiu. Nu este indicată utilizarea sildenafilului la femei. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Efectele altor medicamente asupra sildenafil Studii in vitro Metabolizarea sildenafilului este mediată în principal de izoenzimele 3A4 (calea principală) şi 2C9 (calea minoră) ale citocromului P450 (CYP). Din acest motiv, inhibitorii acestor izoenzime pot reduce clearance-ul sildenafilului. Studii in vivo Analiza farmacocinetică populaţională a datelor provenite din studii clinice a indicat o reducere a clearance-ului sildenafilului în cazul administrării concomitente cu inhibitori ai CYP3A4 (cum sunt ketoconazol, eritromicină, cimetidină). Deşi la aceşti pacienţi nu a fost observată o incidenţă crescută a evenimentelor adverse atunci când sildenafilul a fost administrat concomitent cu inhibitori ai CYP3A4, trebuie avută în vedere administrarea unei doze iniţiale de 25 mg. 3

4 La starea de echilibru, administrarea concomitentă a inhibitorului de protează HIV, ritonavir, care este şi un inhibitor potent al P450 (500 mg de 2 ori pe zi) cu sildenafil (100 mg în doză unică) a determinat o creştere cu 300% (de 4 ori) a C max a sildenafilului şi o creştere cu 1000% (de 11 ori) a ASC a sildenafilului. La 24 de ore, concentraţia plasmatică a sildenafilului era în continuare de aproximativ 200 ng/ml, comparativ cu o concentraţie de aproximativ 5 ng/ml, înregistrată atunci când sildenafilul a fost administrat în monoterapie. Aceste rezultate sunt concordante cu efectele marcate ale ritonavirului asupra unui spectru larg de substraturi ale citocromului P450. Sildenafilul nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii ritonavirului. Pe baza acestor date de farmacocinetică, administrarea concomitentă de sildenafil cu ritonavir nu este recomandată (vezi pct. 4.4) şi, în niciun caz, doza maximă de sildenafil nu trebuie să depăşească 25 mg într-un interval de 48 ore. La starea de echilibru, administrarea concomitentă de saquinavir, un inhibitor de protează HIV şi al CYP3A4 (1200 mg de 3 ori pe zi) cu sildenafil (100 mg în doză unică) a determinat o creştere cu 140% a C max a sildenafilului şi o creştere cu 210% a ASC a sildenafilului. Sildenafilul nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii saquinavirului (vezi pct. 4.2). Este de aşteptat ca inhibitorii mai puternici ai CYP3A4, cum sunt ketoconazolul şi itraconazolul, să aibă efecte mai importante. Atunci când a fost administrată o doză unică de sildenafil 100 mg concomitent cu eritromicina (500 mg de 2 ori pe zi, timp de 5 zile), un inhibitor specific al CYP3A4, la starea de echilibru s-a înregistrat o creştere cu 182% a expunerii sistemice la sildenafil (ASC). La voluntari sănătoşi de sex masculin, nu s-a evidenţiat niciun efect al azitromicinei (500 mg pe zi, timp de 3 zile) asupra ASC, C max, t max, constantei vitezei de eliminare sau a timpului de înjumătăţire plasmatică ale sildenafilului sau ale principalilor săi metaboliţi circulanţi. Cimetidina (800 mg), un inhibitor al citocromului P450 şi un inhibitor nespecific al CYP3A4, a determinat o creştere cu 56% a concentraţiilor plasmatice ale sildenafilului, atunci când a fost administrată concomitent cu sildenafil (50 mg) la voluntari sănătoşi. Sucul de grapefruit este un inhibitor slab al CYP3A4, implicat în metabolizarea de la nivelul peretelui intestinal şi poate determina creşteri modeste ale concentraţiilor plasmatice ale sildenafilului. Dozele unice de medicamente antiacide (hidroxid de magneziu /hidroxid de aluminiu) nu au influenţat biodisponibilitatea sildenafilului. Deşi nu au fost efectuate studii specifice de interacţiune pentru toate medicamentele, studiile populaţionale de farmacocinetică au demonstrat că farmacocinetica sildenafilului nu a fost influenţată de administrarea concomitentă de inhibitori ai CYP2C9 (cum sunt tolbutamida, warfarina, fenitoina), inhibitori ai CYP2D6 (cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei, antidepresivele triciclice), diuretice tiazidice şi cele înrudite cu acestea, diuretice de ansă şi diuretice care economisesc potasiul, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, blocante ale canalelor de calciu, antagonişti ai receptorilor beta-adrenergici sau inductori ai metabolizării prin intermediul CYP450 (cum sunt rifampicina, barbituricele). Nicorandil este un hibrid între un activator al canalelor de potasiu şi nitrat. Din cauza nitratului din compoziţie, este posibilă interacţiunea puternică cu sildenafilul. Efectele sildenafil asupra altor medicamente Studiile in vitro Sildenafilul este un inhibitor slab al izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4 (CI 50 > 150 μm) ale citocromului P450. Având în vedere concentraţiile plasmatice maxime ale sildenafilului de aproximativ 1 μm atinse după administrarea dozelor recomandate, este improbabil ca sildenafilul să influenţeze clearance-ul substraturilor acestor izoenzime. Nu există date referitoare la interacţiunea sildenafilului cu inhibitori nespecifici ai fosfodiesterazei, cum sunt teofilina sau dipiridamolul. 4

5 Studiile in vivo În concordanţă cu efectele cunoscute ale sildenafilului asupra căii oxid nitric/gmpc (vezi pct. 5.1), s-a demonstrat faptul că acesta potenţează efectele hipotensoare ale nitraţilor şi, din acest motiv, administrarea concomitentă a sildenafilului cu donori de oxid nitric sau cu nitraţi sub orice formă este contraindicată (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă de sildenafil la pacienţii trataţi cu alfa-blocante poate determina hipotensiune arterială simptomatică la unele persoane susceptibile. Acest lucru este cel mai probabil să apară în decurs de 4 ore după administrarea sildenafilului (vezi pct. 4.2 şi 4.4). În trei studii specifice de interacţiune medicamentoasă, alfa-blocantul doxazosin (4 mg şi 8 mg) şi sildenafilul (25 mg, 50 mg sau 100 mg) au fost administrate concomitent la pacienţi cu hiperplazie benignă de prostată (HBP) stabilizaţi sub tratamentul cu doxazosin. La grupele de pacienţi incluse în studiu, au fost observate scăderi suplimentare medii ale tensiunii arteriale măsurate în clinostatism de 7/7 mmhg, 9/5 mmhg şi 8/4 mmhg şi, respectiv, reduceri medii suplimentare ale tensiunii arteriale măsurate în ortostatism de 6/6 mmhg, 11/4 mmhg şi 4/5 mmhg. Când sildenafilul şi doxazosinul au fost administrate concomitent pacienţilor stabilizaţi sub tratamentul cu doxazosin, au fost raportate ocazional cazuri de hipotensiune arterială ortostatică simptomatică. Simptomatologia acestor cazuri raportate a inclus ameţeli şi stare de confuzie, dar nu sincopă. Nu au fost evidenţiate interacţiuni semnificative atunci când sildenafilul (50 mg) a fost administrat concomitent cu tolbutamidă (250 mg) sau warfarină (40 mg), ambele fiind metabolizate prin intermediul CYP2C9. Administrarea de sildenafil (50 mg) nu a potenţat creşterea timpului de sângerare cauzată de acidul acetilsalicilic (150 mg). Administrarea de sildenafil (50 mg) nu a potenţat efectele hipotensoare ale alcoolului etilic la voluntari sănătoşi, cu o medie a alcoolemiilor maxime de 80 mg/dl. S-a demonstrat că profilul reacţiilor adverse în cazul în care se administrează sildenafil la pacienţii care sunt în tratament cu un medicament antihipertensiv aparţinând uneia din următoarele clase - diuretice, beta-blocante, inhibitori ai ECA, antagonişti ai angiotensinei II, vasodilatatoare şi antihipertensive cu acţiune centrală, blocanţi ai neuronilor adrenergici, blocante ale canalelor de calciu şi blocante ale receptorilor alfa-adrenergici, este similar cu profilul reacţiilor adverse observat la pacienţii la care s-a administrat placebo. Într-un studiu de interacţiune specifică, în care sildenafilul (100 mg) a fost administrat concomitent cu amlodipină la pacienţii hipertensivi, s-a observat o reducere suplimentară a tensiunii arteriale sistolice în clinostatism de 8 mmhg. Reducerea suplimentară corespunzătoare a tensiunii arteriale diastolice în clinostatism a fost de 7 mmhg. Aceste reduceri suplimentare ale tensiunii arteriale au avut o magnitudine similară celor înregistrate atunci când sildenafilul a fost administrat în monoterapie la voluntari sănătoşi (vezi pct. 5.1). Sildenafilul (100 mg) nu a influenţat farmacocinetica la starea la echilibru a inhibitorilor de protează HIV, saquinavir şi ritonavir, ambele fiind substraturi ale CYP3A Sarcina şi alăptarea TAXIER nu este indicat pentru utilizare la femei. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi iepuri, nu s-au remarcat reacţii adverse relevante după administrarea de sildenafil pe cale orală. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu au fost efectuate studii care să evalueze efectele sildenafilului asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. 5

6 Având în vedere faptul că, în studiile clinice cu sildenafil a fost raportată apariţia ameţelilor şi a tulburărilor de vedere, pacienţii trebuie să fie conştienţi de modul în care reacţionează atunci când utilizează TAXIER, înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Profilul de siguranţă al sildenafilului se bazează pe datele obţinute de la 8691 pacienţi incluşi în 67 de studii clinice controlate placebo, cărora li s-a administrat schema de dozare recomandată. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în studiile clinice la pacienţii trataţi cu sildenafil au fost cefalee, eritem facial, dispepsie, tulburări de vedere, congestie nazală, ameţeli şi modificări ale vederii în culori. Reacţiile adverse raportate în cursul supravegherii după punerea pe piaţă au fost colectate pe durata unei perioade estimate de >9 ani. Deoarece nu toate reacţiile adverse sunt raportate deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă şi incluse în baza de date de siguranţă, frecvenţele acestora nu pot fi determinate cu certitudine. În tabelul de mai jos sunt incluse, în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe, şi în funcţie de frecvenţă, toate reacţiile adverse cu importanţă clinică, care au survenit în studiile clinice cu o incidenţă mai mare decât în cazul administrării de placebo: foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente ( 1/1000 şi <1/100), rare ( 1/10000 şi <1/1000). În plus, reacţiile adverse cu importanţă clinică raportate în cursul experienţei după punerea pe piaţă sunt raportate ca reacţii adverse cu frecvenţă necunoscută. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Reacţiile adverse cu importanţă clinică raportate în studiile clinice controlate cu o incidenţă mai mare pentru sildenafil comparativ cu placebo şi reacţiile adverse cu importanţă clinică raportate în cursul supravegherii după punerea pe piaţă. Baza de date Frecvenţa MedDRA pe aparate, sisteme şi Reacţia adversă organe Investigaţii Creştere a frecvenţei cardiace diagnostice Tulburări cardiace Palpitaţii, tahicardie Rare Infarct miocardic, fibrilaţie atrială Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Cu frecvenţă necunoscută Foarte frecvente Frecvente Rare Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Aritmii ventriculare, angină pectorală instabilă, moarte subită de cauză cardiacă Cefalee Ameţeli Somnolenţă, hipoestezie Accident vascular cerebral, sincopă Accident ischemic tranzitoriu, convulsii, recurenţă a convulsiilor Tulburări de vedere, modificări ale vederii în culori Tulburări conjunctivale, tulburări oculare, tulburări ale lăcrimării, alte tulburări oculare Neuropatie optică anterioară ischemică nonarteritică (NOAINA), ocluzie a vaselor retiniene, defect de câmp vizual 6

7 Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastrointestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări vasculare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări ale aparatului genital şi sânului Rare Frecvente Rare Frecvente Frecvente Rare Rare Cu frecvenţă necunoscută Vertij, tinitus Surzire* Congestie nazală Epistaxis Dispepsie Vărsături, greaţă, xerostomie Erupţii cutanate tranzitorii Mialgii Eritem facial Hipertensiune arterială, hipotensiune arterială Durere toracică, astenie Reacţii de hipersensibilitate Priapism, erecţie prelungită Tulburări acustice: surditate brusc instalată. Reducerea sau pierderea bruscă a auzului a fost raportată într-un număr mic de cazuri, în cadrul supravegherii după punerea pe piaţă şi în studiile clinice, cu toţi inhibitorii PDE5, inclusiv cu sildenafil. 4.9 Supradozaj În studiile efectuate la voluntari sănătoşi, la care au fost administrate doze unice de până la 800 mg sildenafil, reacţiile adverse au fost similare celor înregistrate la doze mai mici, dar incidenţa şi severitatea au fost mai mari. Dozele de 200 mg sildenafil nu au fost asociate cu o eficacitate superioară, dar reacţiile adverse (cefalee, hiperemie facială, ameţeli, dispepsie, congestie nazală, tulburări de vedere) au avut o incidenţă crescută. În caz de supradozaj, trebuie instituite măsurile de susţinere a funcţiilor vitale, în funcţie de caz. Nu este de aşteptat ca dializa renală să accelereze clearance-ul sildenafilului, având în vedere faptul că acesta se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi nu se elimină prin urină. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul disfuncţiei erectile, codul ATC: G04BE03. 7

8 Sildenafilul este un medicament administrat pe cale orală, pentru tratamentul disfuncţiei erectile. În condiţii naturale, adică în prezenţa stimulării sexuale, sildenafilul restabileşte funcţia erectilă afectată, prin creşterea fluxului sanguin la nivelul penisului. Mecanismul fiziologic responsabil de erecţia penisului implică eliberarea oxidului nitric (NO) în corpii cavernoşi în timpul stimulării sexuale. Oxidul nitric activează apoi enzima guanilat-ciclază, ceea ce duce la creşterea concentraţiilor de guanozin-monofosfat ciclic (GMPc), inducând relaxarea musculaturii netede a corpului cavernos şi favorizând astfel influxul de sânge. Sildenafilul este un inhibitor potent şi selectiv al fosfodiesterazei (PDE5) GMPc specifice de tip 5 în corpul cavernos, unde PDE5 este responsabil de degradarea GMPc. Sildenafilul influenţează erecţia prin acţiunea sa periferică. Sildenafilul nu are un efect relaxant direct asupra ţesutului izolat de corp cavernos uman, dar creşte foarte mult efectul relaxant al NO asupra acestui ţesut. Când calea NO/GMPc este activată, aşa cum se întâmplă în cazul stimulării sexuale, inhibarea PDE5 de către sildenafil determină creşterea nivelului GMPc în corpul cavernos. Din acest motiv, stimularea sexuală este necesară, pentru ca sildenafil să producă efectul farmacologic benefic scontat. Studiile efectuate in vitro au demonstrat faptul că sildenafilul are o acţiune selectivă asupra PDE5, care este implicată în procesul de erecţie. Efectul este mai puternic asupra PDE5 decât asupra altor fosfodiesteraze cunoscute. Selectivitatea este de 10 ori mai mare pentru PDE5, comparativ cu PDE6, care este implicată în fototransducţia retiniană. La dozele maxime recomandate, selectivitatea este de 80 de ori mai mare, comparativ cu PDE1 şi de peste 700 de ori mai mare comparativ cu PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 şi 11. În particular, sildenafilul are o selectivitate de peste 4000 de ori mai mare pentru PDE5 comparativ cu PDE3, izoforma fosfodiesterazei AMPc specifice implicate în controlul contractilităţii cardiace. Două studii clinice au fost concepute special pentru a evalua intervalul de timp dintre administrarea dozei de sildenafil şi apariţia erecţiei, ca răspuns la stimularea sexuală. Într-un studiu care a utilizat pletismografia peniană (RigiScan), efectuat la pacienţi la care s-a administrat sildenafil în condiţii de repaus alimentar, timpul mediu până la debutul acţiunii sildenafilului la cei care au obţinut erecţii cu rigiditate de 60% (suficientă pentru actul sexual) a fost de 25 minute (cu limite cuprinse între 12 şi 37 minute). Într-un alt studiu RigiScan, sildenafilul a fost capabil să producă o erecţie ca răspuns la stimularea sexuală chiar şi după 4-5 ore de la administrare. Sildenafil induce reduceri uşoare şi tranzitorii ale tensiunii arteriale care, în majoritatea cazurilor, nu determină efecte clinice. Media reducerilor maxime ale tensiunii arteriale sistolice în clinostatism după administrarea unei doze de sildenafil de 100 mg a fost de 8,4 mmhg. Modificarea corespunzătoare a tensiunii arteriale diastolice în clinostatism a fost de 5,5 mmhg. Aceste reduceri ale tensiunii arteriale sunt în concordanţă cu efectele vasodilatatoare ale sildenafilului, probabil datorate creşterii concentraţiilor de GMPc la nivelul musculaturii netede vasculare. Administrarea orală a unor doze unice de sildenafil de până la 100 mg la voluntari sănătoşi nu a produs efecte cu relevanţă clinică asupra traseului ECG. Într-un studiu care a evaluat efectele hemodinamice ale unei doze unice orale de 100 mg sildenafil la 14 pacienţi cu boală coronariană severă (stenoză >70% a cel puţin unei artere coronare), media tensiunilor arteriale sistolice şi diastolice în repaus a scăzut cu 7% şi, respectiv 6%, comparativ cu valorile iniţiale. Tensiunea arterială pulmonară medie sistolică a scăzut cu 9%. Sildenafilul nu a avut niciun efect asupra debitului cardiac şi nu a influenţat fluxul sanguin prin arterele coronare stenozate. Într-un studiu clinic dublu orb, controlat placebo, care a utilizat testul de efort la 144 de pacienţi cu disfuncţie erectilă şi angină pectorală stabilă cronică, aflaţi sub tratament stabil cu medicamente antianginoase (cu excepţia nitraţilor), nu au fost demonstrate diferenţe clinic relevante între intervalul de timp până la apariţia episodului de angină pectorală limitativă pentru sildenafil, comparativ cu placebo. 8

9 La unii subiecţi examinaţi pe baza testului Farnsworth-Munsell pe 100 nuanţe, au fost detectate diferenţe uşoare şi tranzitorii în diferenţierea culorilor (albastru/verde), la 1 oră după administrarea unei doze de sildenafil de 100 mg, iar la 2 ore după administrare niciun efect nu mai era evident. Mecanismul presupus al acestei modificări a diferenţierii culorilor este legat de inhibarea PDE6, care este implicată în cascada post-transducţională retiniană. Sildenafilul nu are niciun efect asupra acuităţii vizuale sau a sensibilităţii de detectare a contrastului. Într-un studiu, controlat placebo, efectuat la un număr mic de pacienţi cu degenerare maculară legată de vârstă în stadii incipiente (n=9), sildenafilul (administrat în doză unică de 100 mg) nu a demonstrat modificări semnificative ale testelor de vedere efectuate (acuitate vizuală, grila Amsler, testul simulării semaforului pentru diferenţierea culorilor, perimetrul Humphrey şi fotostresul). După administrarea unor doze unice de 100 mg sildenafil la voluntari sănătoşi, nu s-a înregistrat niciun efect asupra motilităţii sau morfologiei spermei. Informaţii suplimentare obţinute din studiile clinice Sildenafilul a fost administrat în cadrul studiilor clinice la peste 8000 de pacienţi, cu vârsta cuprinsă între 19 şi 87 ani. Au fost reprezentate următoarele grupe de pacienţi: vârstnici (19,9%), pacienţi hipertensivi (30,9%), pacienţi cu diabet zaharat (20,3%), boală coronariană (5,8%), hiperlipidemie (19,8%), leziuni ale măduvei spinării (0,6%), depresie (5,2%), rezecţie transuretrală a prostatei (3,7%), prostatectomie radicală (3,3%). Următoarele grupe nu au fost bine reprezentate sau au fost excluse din studiile clinice: pacienţi cu intervenţii chirurgicale pelvine, pacienţi trataţi anterior prin radioterapie, pacienţi cu insuficienţe severe renale sau hepatice şi pacienţi cu anumite afecţiuni cardiovasculare (vezi pct. 4.3). În studiile efectuate cu doză fixă, procentele de pacienţi care au raportat îmbunătăţirea erecţiei prin tratament au fost de 62% (25 mg), 74% (50 mg) şi 82% (100 mg), comparativ cu 25% din cei la care s-a administrat placebo. În studiile clinice controlate, frecvenţa de întrerupere a tratamentului cu sildenafil din cauza reacţiilor adverse a fost redusă şi similară cu cea observată la placebo. În toate studiile clinice, procentele pacienţilor care au raportat ameliorări în urma tratamentului cu sildenafil au fost următoarele: disfuncţie erectilă psihogenă (84%), disfuncţie erectilă mixtă (77%), disfuncţie erectilă organică (68%), vârstnici (67%), pacienţi cu diabet zaharat (59%), pacienţi cu boală coronariană (69%), pacienţi cu hipertensiune arterială (68%), pacienţi cu rezecţie transuretrală de prostată RTU-P (61%), pacienţi cu prostatectomie radicală (43%), pacienţi cu leziuni ale măduvei spinării (83%), pacienţi cu depresie (75%). Siguranţa şi eficacitatea sildenafil s-au menţinut în studiile pe termen lung. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Sildenafilul este rapid absorbit. Concentraţiile plasmatice maxime observate au fost atinse în decurs de minute (cu o mediană de 60 minute) după administrarea orală în condiţii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea absolută medie după administrarea orală este de 41% (cu limite cuprinse între 25-63%). După administrarea orală de sildenafil, ASC şi C max cresc proporţional cu doza, în intervalul dozelor recomandate ( mg). Când sildenafilul este administrat odată cu alimentele, viteza de absorbţie este redusă, cu o întârziere medie a atingerii t max de 60 minute şi cu o reducere medie a C max de 29%. Distribuţie Volumul mediu de distribuţie (Vd) al sildenafilului la starea de echilibru este de 105 l, indicând distribuţia în ţesuturi. După administrarea orală a unei doze unice de 100 mg, media concentraţiilor plasmatice maxime totale ale sildenafil este de aproximativ 440 ng/ml (VC 40%). Deoarece sildenafilul (şi principalul său metabolit circulant N-demetil) este legat în proporţie de 96% de proteinele plasmatice, rezultă o medie a concentraţiei plasmatice maxime ale sildenafilului liber de 18 9

10 ng/ml (38 nm). Legarea de proteinele plasmatice este independentă de concentraţiile totale ale medicamentului. La voluntari sănătoşi care au utilizat sildenafil (doză unică de 100 mg), mai puţin de 0,0002% (o medie de 188 ng) din doza administrată a fost prezentă în ejaculat la 90 minute după administrare. Metabolizare Sildenafilul este metabolizat în principal de izoenzimele microzomale hepatice CYP3A4 (calea principală) şi CYP2C9 (calea secundară). Principalul metabolit circulant rezultă din N-demetilarea sildenafilului. Acest metabolit are un profil de selectivitate asupra fosfodiesterazei similar cu cel al sildenafilului şi o potenţă in vitro asupra PDE5 de aproximativ 50% din cea a medicamentului netransformat iniţial. Concentraţiile plasmatice ale acestui metabolit sunt de aproximativ 40% din cele ale sildenafilului. Metabolitul N-demetil este metabolizat în continuare, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 4 ore. Eliminare Clearance-ul total din organism al sildenafilului este de 41 l/oră, rezultând un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 3-5 ore. După administrarea fie orală, fie intravenoasă, sildenafilul este excretat sub formă de metaboliţi, predominant prin materiile fecale (aproximativ 80% din doza administrată pe cale orală) şi într-o proporţie mai mică prin urină (aproximativ 13% din doza administrată pe cale orală). Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi Vârstnici Voluntarii vârstnici sănătoşi ( 65 ani) au prezentat un clearance redus al sildenafilului, observându-se creşteri de aproximativ 90% ale concentraţiilor plasmatice ale sildenafilului şi metabolitului activ N- demetil, comparativ cu cele observate la voluntari sănătoşi tineri (18-45 ani). Datorită legării diferite de proteinele plasmatice în funcţie de vârstă, creşterea corespunzătoare a concentraţiei plasmatice a fracţiunii de sildenafil liber a fost de aproximativ 40%. Pacienţi cu insuficienţă renală La voluntari cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei = ml/min), proprietăţile farmacocinetice ale sildenafilului nu au fost influenţate după administrarea unei doze unice orale de 50 mg. ASC şi C max medii ale metabolitului N-demetil au crescut cu 126% şi, respectiv 73%, comparativ cu valorile înregistrate la voluntari din aceeaşi categorie de vârstă fără disfuncţie renală. Totuşi, din cauza variabilităţii interindividuale, aceste diferenţe nu au fost semnificative statistic. La voluntarii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min), clearance-ul sildenafilului a fost redus, ducând la creşteri medii ale ASC şi C max de 100% şi, respectiv de 88%, comparativ cu valorile înregistrate la voluntari din aceeaşi categorie de vârstă, fără disfuncţie renală. În plus, valorile ASC şi C max ale metabolitului N-demetil au fost semnificativ crescute cu 79% şi, respectiv 200%. Pacienţi cu insuficienţă hepatică La voluntarii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), clearance-ul sildenafilului a fost redus, rezultând în creşteri ale ASC (84%) şi C max (47%), comparativ cu voluntarii de aceeaşi vârstă şi fără insuficienţă hepatică. Nu a fost studiată farmacocinetica sildenafilului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. 10

11 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Hidrogenofosfat de calciu anhidru Celuloză microcristalină (E 460) Croscarmeloză sodică Stearat de magneziu Film Sepifilm 3048 Galben care conţine Hipromeloză (E 464) Celuloză microcristalină Macrogol 40 stearat Dioxid de titan (E 171) Galben de chinolină (E 104) Macrogol Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere cu folie din PVC-PVDC/Al în cutii pliante. Mărimi de ambalaj: 1, 4, 8 comprimate filmate. Fiecare blister conţine 1 sau 4 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Zentiva a.s. Einsteinova Bratislava Republica Slovacă 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 2429/2010/

12 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Autorizare-Februarie DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iunie