REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

Transcript

1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 1495/2009/01 Anexa 1' 1496/2009/ /2009/ /2009/01 Rezumatul Caracteristicilor Produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Glimepiride WALMARK 1 mg comprimate Glimepiride WALMARK 2 mg comprimate Glimepiride WALMARK 3 mg comprimate Glimepiride WALMARK 4 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Glimepiride WALMARK 1 mg comprimate Un comprimat conţine glimepiridă 1 mg Glimepiride WALMARK 2 mg comprimate Un comprimat conţine glimepiridă 2 mg Glimepiride WALMARK 3 mg comprimate Un comprimat conţine glimepiridă 3 mg Glimepiride WALMARK 4 mg comprimate Un comprimat conţine glimepiridă 4 mg Excipient: Conţin lactoză monohidrat. Fiecare comprimat Glimepiride WALMARK 1 mg conţine lactoză monohidrat 71,08 mg. Fiecare comprimat Glimepiride WALMARK 2 mg conţine lactoză monohidrat 141,90 mg. Fiecare comprimat Glimepiride WALMARK 3 mg conţine lactoză monohidrat 141,10 mg. Fiecare comprimat Glimepiride WALMARK 4 mg conţine lactoză monohidrat 140,00 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat Glimepiride WALMARK 1 mg este un comprimat oblong, de culoare roz, gravat cu GM şi 1 şi cu o linie mediană pe o faţă şi cu o linie mediană pe cealaltă faţă. Glimepiride WALMARK 2 mg este un comprimat oblong, de culoare verde deschis, gravat cu GM şi 2 şi o linie mediană pe o faţă şi cu o linie mediană pe cealaltă faţă. Glimepiride WALMARK 3 mg este un comprimat oblong, de culoare galben deschis, gravat cu GM şi 3 şi o linie mediană pe o faţă şi cu o linie mediană pe cealaltă faţă. Glimepiride WALMARK 4 mg este un comprimat oblong, de culoare albastru deschis, gravat cu GM şi 4 şi o linie mediană pe o faţă şi cu o linie mediană pe cealaltă faţă. Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale. 1

2 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Glimepirida este indicată în tratamentul diabetului zaharat de tip 2, atunci când numai dieta, exerciţiile fizice şi reducerea greutăţii nu au rezultat. 4.2 Doze şi mod de administrare Pentru administrare orală Baza unui tratament eficace pentru diabetul zaharat o constituie o dietă adecvată, o activitate fizică practicată cu regularitate, precum şi efectuarea periodică a analizelor de sânge şi de urină. Antidiabeticele orale sau insulina nu pot compensa pacientul dacă nu respectă dieta recomandată. Doza se stabileşte în funcţie de rezultatele glicemiei şi glicozuriei. Doza iniţială este 1 mg glimepiridă pe zi. Dacă se obţine un control eficient, această doză trebuie utilizată pentru tratamentul de întreţinere. În cazul în care nu se obţine un control satisfăcător, doza trebuie crescută pe baza controlului glicemic, în etape cu un interval de circa 1-2 săptămâni între ele, până la 2, 3 sau 4 mg glimepiridă pe zi. O doză mai mare de 4 mg glimepiridă pe zi determină rezultate mai bune numai în cazuri excepţionale. Doza maximă recomandată este 6 mg glimepiridă pe zi. La pacienţii cu control inadecvat la o doză maximă zilnică de glimepiridă dacă este necesar, poate fi iniţiat tratamentul concomitent cu insulină. Menţinând doza de glimepiridă, tratamentul cu insulină se începe cu o doză mică, care se creşte apoi treptat în funcţie de nivelul de control metabolic dorit. Tratamentul asociat trebuie iniţiat sub strictă supraveghere medicală. În mod normal, este suficientă o doză unică zilnică de glimepiridă. Se recomandă ca această doză să fie administrată cu puţin timp înainte de un mic dejun substanţial sau în timpul acestuia sau dacă micul dejun este omis cu puţin timp înainte de prima masă principală sau în timpul acesteia. Dacă o doză este omisă, acest lucru nu trebuie corectat crescând doza următoare. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu puţin lichid. Dacă un pacient are o reacţie hipoglicemică la doza de 1 mg glimepiridă pe zi, acest lucru arată că diabetul poate fi controlat numai prin dietă. Pe parcursul tratamentului, ca o îmbunătăţire a controlului diabetului zaharat, asociat cu creşterea sensibilităţii la insulină, necesarul de glimepiridă poate să scadă. Pentru a se evita hipoglicemia, trebuie luată în considerare reducerea la timp a dozei sau oprirea tratamentului. De asemenea, poate fi necesară modificarea dozei dacă apar modificări ale greutăţii sau ale stilului de viaţă al pacientului sau alţi factori care cresc riscul de hipoglicemie sau hiperglicemie. Trecerea de la alte antidiabetice orale la Glimepiride WALMARK În general, se poate trece de la alte antidiabetice orale la glimepiridă. Pentru a se trece la glimepiridă, trebuie luate în considerare concentraţia şi timpul de înjumătăţire plasmatică ale medicamentului utilizat anterior. În unele cazuri, mai ales pentru antidiabeticele cu un timp de înjumătăţire plasmatică lung (de exemplu: clorpropamida), se recomandă câteva zile de pauză de tratament, pentru a reduce la minim riscul de reacţii hipoglicemice datorate efectului aditiv. Doza iniţială recomandată este 1 mg glimepiridă pe zi. În funcţie de răspuns, doza de glimepiridă poate fi crescută treptat, după cum am menţionat mai sus. Trecerea de la insulină la Glimepiride WALMARK În cazuri excepţionale, în care la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 s-a obţinut controlul glicemiei cu insulină, poate fi indicată schimbarea tratamentului la glimepiridă. Schimbarea tratamentului se face sub strictă supraveghere medicală. 2

3 Utilizare în caz de insuficienţă renală sau hepatică Vezi punctul 4.3 Contraindicaţii Copii si adolescenţi Nu sunt disponibile date privind utilizarea glimepiridei la pacienţii cu vârsta sub 8 ani. Pentru copii cu vârste cuprinse între 8 şi 17 ani există date limitate privind utilizarea glimepiridei în monoterapie (vezi pct. 5.1 şi 5.2). Datele disponibile privind siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi sunt insuficiente şi de aceea utilizarea la aceşti pacienţi nu este recomandată. 4.3 Contraindicaţii Glimepirida nu trebuie utilizată în următoarele cazuri: diabet zaharat insulino-dependent, comă diabetică, cetoacidoză, tulburări funcţionale renale sau hepatice severe, hipersensibilitate la glimepiridă, alte sulfoniluree sau sulfonamide sau la oricare dintre excipienţi. În cazul unor tulburări funcţionale renale sau hepatice severe, este necesară trecerea la insulină. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Glimepirida trebuie administrată cu puţin timp înaintea sau în timpul mesei. Dacă mesele nu sunt luate la ore regulate sau sunt omise, tratamentul cu glimepiridă poate determina hipoglicemie. Posibilele simptome de hipoglicemie includ: cefalee, senzaţie intensă de foame, greaţă, vărsături, apatie, somnolenţă, tulburări ale somnului, nelinişte, agresivitate, tulburări de concentrare, ale atenţiei şi ale timpului de reacţie, depresie, confuzie, tulburări de vorbire şi de vedere, afazie, tremor, pareze, tulburări senzoriale, ameţeli, stare de slăbiciune, pierderea auto-controlului, delir, convulsii cerebrale, pierderea conştienţei mergând până la şi incluzând comă, respiraţie superficială, bradicardie. În plus, pot exista semne de contrareglare adrenergică, cum sunt: transpiraţie, tegumente umede şi reci, anxietate, tahicardie, hipertensiune arterială, palpitaţii, angină pectorală şi aritmii cardiace. Tabloul clinic al unei crize severe de hipoglicemie poate fi asemănător cu cel al unui accident vascular cerebral.aproape întotdeauna, simptomele pot fi controlate imediat prin aportul rapid de carbohidraţi (zahăr). Îndulcitorii artificiali nu au nici un efect. Se cunoaşte de la alte sulfoniluree că, în pofida contramăsurilor iniţiale aplicate cu succes, hipoglicemia poate reapare. Hipoglicemia severă sau prelungită, ţinută numai temporar sub control cu cantităţile obişnuite de zahăr, necesită tratament medical imediat şi, ocazional, spitalizare. Factorii care favorizează hipoglicemia includ: - lipsa cooperării sau (mai frecvent la pacienţii vârstnici) incapacitatea pacientului de a coopera, - subnutriţie, ore de mese neregulate, mese omise sau perioade de post alimentar, - modificări în dietă, - dezechilibru între efortul fizic şi aportul de carbohidraţi - consumul de alcool, mai ales în asociere cu mese omise - insuficienţă renală - disfuncţie hepatică gravă - supradozaj cu glimepiridă - anumite tulburări necompensate ale sistemului endocrin, care afectează metabolismul glucidic şi contra-reglarea hipoglicemiei (în anumite tulburări ale funcţiei tiroidei şi în insuficienţa hipofizară anterioară sau în insuficienţa corticosuprarenaliană) - administrarea concomitentă a altor medicamente (vezi punctul "Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune"). Tratamentul cu glimepiridă necesită monitorizarea regulată a glicemiei şi glicozuriei. În plus, se recomandă să se determine proporţia de hemoglobină glicozilată. Tratamentul cu glimepiridă necesită periodic monitorizare hepatică şi hematologică (mai ales a leucocitelor şi trombocitelor) pe parcursul tratamentului cu glimepiridă. 3

4 În condiţii de stres (de exemplu accidente, intervenţii chirurgicale imediate, infecţii cu febră etc.), poate fi indicată trecerea temporară la tratamentul cu insulină. Nu a fost dobândită experienţă privind utilizarea glimepiridei la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sau la pacienţii cărora li se efectuează dializă. La pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică severă se recomandă trecerea la tratamentul cu insulină. Tratamentul pacienţilor cu deficit de G6PD cu medicamente sulfonilureice poate determina apariţia anemiei hemolitice. Având în vedere faptul că glimepirida face parte din clasa chimică a medicamentelor sulfonilureice, este necesară prudenţă la pacienţii cu deficit de G6PD şi trebuie luată în considerare alternativa utilizării unui medicament non-sulfonilureic. Acest medicament conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune În cazul în care glimepirida este administrată simultan cu anumite alte medicamente, poate apărea atât o creştere, cât şi o scădere nedorită a acţiunii glimepiridei de reducere a glicemiei. Din acest motiv, alte medicamente trebuie să se administreze numai după ce a fost informat medicul (sau dacă medicul prescrie acest lucru). Glimepirida este metabolizată de către izoenzima 2C9 a citocromului P450 (CYP2C9). Acest lucru trebuie luat în considerare în cazul admininistrării concomitente de inductori (de exemplu rifampicină) sau inhibitori CYP2C9 (de exemplu fluconazol) ai CYP2C9. Pe baza experienţei cu glimepiridă şi cu alte sulfoniluree, trebuie menţionate următoarele interacţiuni. Rezultatele provenite dintr-un studiu de interacţiune in vivo, raportate în literatura de specialitate, arată că ASC a glimepiridei este crescută de aproximativ 2 ori de către fluconazol, unul dintre cei mai puternici inhibitori ai CYP2C9. Poate interveni potenţarea efectului de scădere a glicemiei şi, prin urmare, în unele situaţii poate apărea hipoglicemia, în cazul administrării uneia dintre următoarele substanţe active concomitent cu glimepirida : - fenilbutazonă, azapropazonă şi oxifenbutazonă, sulfinpirazonă - insulină şi medicamente antidiabetice orale - anumite sulfonamide cu durată lungă de acţiune - metformină - tetracicline - salicilaţi şi acid p-amino-salicilic - inhibitori MAO - steroizi anabolizanţi şi hormoni sexuali masculini - antibiotice chinolonice - cloramfenicol - probenecid - anticoagulante cumarinice - miconazol - fenfluramină - pentoxifilina (doze mari parenteral) - fibraţi - tritoqualină - inhibitori ECA - fluconazol - fluoxetină - alopurinol - simpatolitice - ciclofosfamida, trofosfamidă şi ifosfamidă 4

5 Poate apărea diminuarea efectului de scădere a glicemiei şi, prin urmare, valori crescute ale glicemiei, în cazul administrării uneia dintre următoarele substanţe active concomitent cu glimepiridă, de exemplu: - estrogeni şi progestogeni, - saluretice, diuretice tiazidice, - tireostimulante, glucocorticoizi, - derivaţi de fenotiazină, clorpromazină, - adrenalina şi simpatomimetice, - acid nicotinic (doze mari) şi derivaţi ai acidului nicotinic, - laxative (utilizare pe termen lung), - fenitoină, diazoxid, - glucagon, barbiturice şi rifampicină, - acetazolamidă. Antagoniştii H 2, beta-blocantele, clonidina şi rezerpina pot determina fie o potenţare, fie o diminuare a efectului de scădere a glicemiei. Sub influenţa substanţelor active simpatolitice, cum sunt beta-blocantele, clonidina, guanetidina şi rezerpina, semnele de contrareglare adrenergică a hipoglicemiei pot fi reduse sau absente. Este posibil ca aportul de alcool etilic să potenţeze sau să scadă acţiunea de reducere a glicemie a glimepiridei, într-un mod care nu poate fi prevăzut. Glimepirida poate fie să potenţeze, fie să reducă efectele derivaţilor cumarinici. 4.6 Sarcina şi alăptarea Sarcina Riscuri legate de diabetul zaharat Valorile anormale ale glicemiei în timpul sarcinii sunt asociate cu o incidenţă mai mare a anomaliilor congenitale şi a mortalităţii perinatale. De aceea, glicemia trebuie monitorizată cu atenţie în timpul sarcinii pentru a evita riscul teratogen. În astfel de situaţii, este necesar să se utilizeze insulină. Pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie să comunice medicului acest lucru. Riscuri legate de glimepiridă Nu există date adecvate privind utilizarea glimepiridei la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, care sunt probabil legate de acţiunea farmacologică (hipoglicemie) a glimepiridei (vezi pct. 5.3). În consecinţă, glimepirida nu trebuie utilizată pe toată perioada sarcinii. În cazul tratamentului cu glimepiridă, dacă pacienta intenţionează să rămână gravidă sau dacă este diagnosticată o sarcină, trebuie trecut cât mai curând posibil la tratamentul cu insulină. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă substanţa este excretată în laptele matern. Glimepirida este excretată în laptele femelelor de şobolan. Deoarece alte sulfoniluree sunt excretate în laptele uman şi deoarece există un risc de hipoglicemie la sugari, nu se recomandă alăptarea în timpul tratamentului cu glimepiridă. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Capacitatea pacientului de a se concentra şi de a reacţiona poate fi afectată ca urmare a hipoglicemiei sau a hiperglicemiei sau, de exemplu, ca urmare a tulburărilor de vedere. Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi au o importanţă specială (de exemplu în timpul conducerii unui vehicul sau al folosirii de utilaje). Pacienţii trebuie sfătuiţi să ia măsuri de precauţie astfel încât să evite apariţia hipoglicemiei în timp ce conduc un vehicul. Acest aspect este deosebit de important mai ales în cazul persoanelor cu simptome reduse sau absente de avertizare a hipoglicemiei sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. 5

6 În aceste condiţii, este necesar să se ia în considerare oportunitatea recomandării de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Pe baza experienţei cu glimepiridă şi cu alte sulfoniluree, trebuie menţionate următoarele reacţii adverse. Tulburări ale sistemului imunitar În cazuri foarte rare, reacţiile uşoare de hipersensibilitate se pot transforma în reacţii grave cu dispnee, scăderea marcată a tensiunii arteriale şi, uneori, şoc. În cazuri foarte rare au fost raportate vasculite alergice. Sunt posibile alergii încrucişate cu sulfoniluree, sulfonamide sau alte substanţele înrudite. Tulburări hematologice şi limfatice În timpul tratamentului cu glimepiridă, modificările hematologice sunt rare. Pot apărea tulburări moderate până la severe, printre care amintim: trombocitopenie, leucopenie, eritrocitopenie, granulocitopenie, agranulocitoză, anemie hemolitică şi pancitopenie. În general, aceste probleme sunt reversibile după întreruperea administrării medicamentului. Tulburări metabolice şi de nutriţie Au fost observate, în cazuri rare, reacţii hipoglicemice, după administrarea glimepiridei. În majoritatea cazurilor, aceste reacţii apar imediat, pot fi severe şi nu sunt întotdeauna uşor de corectat. Apariţia acestor reacţii depinde, similar altor tratamente antidiabetice, de factori individuali cum sunt obiceiurile alimentare şi doza (vezi pct Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare) Tulburări oculare Pot apărea tulburări de vedere tranzitorii, mai ales la iniţierea tratamentului, datorate modificărilor glicemiei. Tulburări gastro-intestinale Acestea constau în greaţă, vărsături şi diaree, senzaţie de plenitudine în stomac, dureri abdominale, care au apărut foarte rar. Aceste manifestări au determinat rareori întreruperea tratamentului. Tulburări hepatobiliare Poate apărea creşterea valorilor enzimelor hepatice. În cazuri foarte rare, poate apărea deteriorarea funcţiei hepatice (de exemplu cu colestază şi icter), precum şi hepatită, care poate evolua până la insuficienţă hepatică. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Pot apărea reacţii de hipersensibilitate la nivel cutanat, cum sunt prurit, erupţii cutanate tranzitorii şi urticarie. Foarte rar fotosensibilitate Investigaţii diagnostice În foarte rare cazuri poate apărea scăderea concentraţiilor plasmatice de sodiu 4.9 Supradozaj După ingestia unei supradoze de glimepiridă, poate apărea hipoglicemia, care durează de la 12 la 72 ore şi poate recidiva după recuperarea iniţială. Este posibil ca simptomele să nu apară timp de până la 24 ore de la ingestie. În general, se recomandă supravegherea în spital. Pot apărea greaţă, vărsături şi dureri epigastrice. În general, hipoglicemia poate fi însoţită de simptome neurologice, cum sunt agitaţie, tremor, tulburări de vedere, tulburări de coordonare, somnolenţă, comă şi convulsii. 6

7 Tratamentul constă în principal în prevenirea absorbţiei prin provocarea vărsăturilor şi apoi ingestia de apă sau limonadă cu cărbune activat (adsorbant) şi sulfat de sodiu (laxativ). În cazul ingestiei de cantităţi mari, se recomandă lavaj gastric, urmat de administrarea de cărbune activat şi sulfat de sodiu. În caz de supradozaj (sever), se recomandă internarea într-o unitate de terapie intensivă. Se începe administrarea de glucoză cât mai curând posibil, dacă este necesar prin injectarea intravenoasă a unei doze în bolus de 50 ml soluţie 50%, urmată de injectarea intravenoasă a unei soluţii 10%, cu monitorizarea strictă a glicemiei. Tratamentul ulterior trebuie să fie simptomatic. În mod special, la tratarea hipoglicemiei sugarilor şi copiilor mici, în urma ingestiei accidentale de glimepiridă, doza de glucoză administrată trebuie atent monitorizată pentru a evita posibilitatea producerii unei hiperglicemii periculoase. Glicemia trebuie monitorizată îndeaproape. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antidiabetice orale, sulfonamide, derivaţi de uree, codul ATC: A10BB12. Glimepirida este o substanţă cu acţiune de scădere a glicemiei, activă pe cale orală, care aparţine grupei sulfoniluree. Poate fi utilizată în diabetul zaharat, non-insulinodependent. Glimepirida acţionează în principal prin stimularea eliberării de insulină din celulele beta pancreatice. Similar altor sulfoniluree, acest efect se bazează pe o creştere a reactivităţii celulelor beta pancreatice la stimulul fiziologic, glucoza. În plus, se pare că glimepirida are efecte extrapancreatice mai pronunţate, descrise, de asemenea, pentru alte sulfoniluree. Eliberarea de insulină Sulfonilureele reglează secreţia de insulină, prin închiderea canalelor de potasiu ATP dependente din membrana celulelor beta. Închiderea canalelor de potasiu determină depolarizarea celulelor beta şi deschiderea canalelor de calciu cu creşterea influxului de calciu în celulă. Aceasta determină eliberarea de insulină prin exocitoză. Glimepirida se leagă cu o viteză mare de disociere de o proteină a membranei celulei beta care este asociată cu canalul de potasiu ATP-dependent, însă care este diferită de locul obişnuit de legare a sulfonilureelor. Activitate extrapancreatică Efectele extrapancreatice sunt, de exemplu, o îmbunătăţire a sensibilităţii ţesutului periferic pentru insulină şi o scădere a captării insulinei de către ficat. Captarea de glucoză din sânge în muşchiul periferic şi în ţesutul adipos are loc prin proteine speciale de transport, situate în membrana celulelor. Transportul glucozei în aceste ţesuturi este etapa limitantă în utilizarea glucozei. Glimepirida creşte foarte rapid numărul moleculelor de transport activ al glucozei în celulele musculare şi adipoase, determinând stimularea captării glucozei. Glimepirida creşte activitatea fosfolipazei C specifice glicozil-fosfatidilinozitolului, care poate fi corelată cu inducerea de către medicament a lipogenezei şi glicogenezei în celulele adipoase şi musculare izolate. Glimepirida inhibă sinteza de glucoză la nivelul ficatului prin creşterea concentraţiei intracelulare de fructoză-2,6-bifosfat, care la rândul său inhibă gluconeogeneza. Consideraţii generale La persoanele sănătoase, doza orală minimă eficace este de aproximativ 0,6 mg. Efectul glimepiridei depinde de doză şi este reproductibil. Răspunsul fiziologic la exerciţiile fizice intense, adică reducerea secreţiei de insulină, este încă prezent sub tratamentul cu glimepiridă. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte efectul, indiferent dacă glimepirida a fost administrată cu 30 de minute înainte sau imediat după masă. La pacienţii cu diabet zaharat, se poate obţine un bun control metabolic pe parcursul a 24 de ore, cu o singură doză zilnică. 7

8 Cu toate că metabolitul hidroxilat al glimepiridei a determinat o scădere uşoară, dar semnificativă a glicemiei la persoanele sănătoase, aceasta justifică numai o mică parte din efectul total al medicamentului. Tratamentul asociat cu metformină În cadrul unui studiu, s-a demonstrat un control metabolic îmbunătăţit în cazul tratamentului concomitent cu glimepiridă comparativ cu metformină administrată în monoterapie la pacienţii cu control glicemic inadecvat la doza zilnică maximă de metformină. Tratamentul asociat cu insulină Datele pentru tratamentul asociat cu insulină sunt limitate. La pacienţii cu control glicemic inadecvat la doza maximă de glimepiridă, poate fi iniţiat tratamentul concomitent cu insulină. În cadrul a două studii, asocierea a atins aceeaşi îmbunătăţire a controlului metabolic ca şi insulina administrată în monoterapie; cu toate acestea, în cazul tratamentului combinat a fost necesară o doză medie mai mică de insulină. Copii şi adolescenţi A fost efectuat un studiu clinic controlat activ (glimepiridă până la 8 mg pe zi sau metformină până la 2000 mg pe zi) cu durata de 24 săptămâni la 285 copii şi adolescenţi (cu vârstele cuprinse între 8 şi 17 ani) cu diabet zaharat de tip 2. Atât glimepirida, cât şi metformina au prezentat o reducere semnificativă a HbA 1c faţă de valoarea iniţială (glimepiridă -0,95 (ES 0,41); metformină -1,39 (ES 0,40)). Cu toate acestea, glimepirida nu a îndeplinit criteriile de non-inferioritate faţă de metformină în ceea ce priveşte modificarea medie a HbA 1c faţă de valoarea iniţială. Diferenţa dintre tratamente a fost de 0,44% în favoarea metforminei. Limita superioară (1,05) a intervalului de încredere de 95% pentru diferenţă nu a fost sub marja de non-inferioritate de 0,3%. După tratamentul cu glimepiridă, nu s-au observat probleme de siguranţă noi la copii şi adolescenţi comparativ cu pacienţii adulţi cu diabet zaharat de tip 2. Nu sunt disponibile date privind eficacitatea şi siguranţa pe termen lung la copii şi adolescenţi. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie: Biodisponibilitatea glimepiridei după administrarea orală este completă. Ingestia de alimente nu are o influenţă relevantă asupra absorbţiei, doar viteza de absorbţie este uşor diminuată. Concentraţiile plasmatice maxime (C max ) sunt atinse la aproximativ 2,5 ore de la administrarea orală (medie de 0,3 μg/ml în cazul administrării repetate de 4 mg pe zi) şi există o relaţie liniară între doză, C max şi ASC (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp). Distribuţie: Glimepirida are un volum de distribuţie foarte mic (aproximativ 8,8 litri), care este aproape egal cu spaţiul de distribuţie al albuminei, se leagă în procent mare de proteinele plasmatice (> 99%) şi are un clearance mic (aproximativ 48 ml/min). La animale, glimepirida se excretă în lapte. Glimepirida traversează bariera feto-placentară. Trecerea barierei hemato-encefalice se face în proporţie mică. Biotransformare şi eliminare: Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, care este lipsit de relevanţă pentru concentraţiile serice în cazul administrării repetate, este de aproximativ 5-8 ore. După doze mari, au fost observaţi timpi medii de înjumătăţire plasmatică uşor mai lungi. După administrarea unei singure doze de glimepiridă marcată cu izotop radioactiv, 58% din radioactivitate s-a regăsit în urină, iar 35% în materiile fecale. În urină nu s-a detectat substanţă sub formă nemodificată. Atât în urină, cât şi în materiile fecale, au fost identificaţi doi metaboliţi cel mai probabil rezultaţi din metabolizarea hepatică (principala enzimă este CYP2C9)- metabolitul hidroxi şi metabolitul carboxi. După administrarea orală de glimepiridă, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al acestor metaboliţi a fost de 3-6, respectiv 5-6 ore. Compararea dozelor unice cu cele repetate, administrate o dată pe zi, nu a relevat diferenţe semnificative ale parametrilor farmacocinetici, iar variabilitatea intraindividuală a fost foarte mică. Nu există acumulare relevantă. 8

9 Parametrii farmacocinetici au fost similari la bărbaţi şi la femei, precum şi la pacienţii tineri şi cei vârstnici (peste 65 ani). La pacienţii cu clearance mic al creatininei, a existat o tendinţă de creştere a clearance-ului glimepiridei şi de scădere a concentraţiei medii plasmatice, cel mai probabil ca urmare a unei eliminări mai rapide, datorită unei legări mai mici de proteinele plasmatice. Eliminarea celor doi metaboliţi pe cale renală a fost redusă. În general, la aceşti pacienţi nu se aşteaptă la nici un risc suplimentar de acumulare. La cinci pacienţi fără diabet zaharat după o intervenţie chirurgicală de canal biliar, parametrii farmacocinetici au fost similari cu cei observaţi la persoanele sănătoase. Copii si adolescenti Un studiu în condiţii de aport alimentar, care a investigat farmacocinetica, siguranţa şi tolerabilitatea unei doze unice de 1 mg glimepiridă la 30 pacienţi copii şi adolescenţi (4 copii cu vârstele cuprinse între 10 şi 12 ani şi 26 adolescenţi cu vârstele cuprinse între 12 şi 17 ani) cu diabet zaharat de tip 2 a arătat valori medii ale ASC (0-ultima) ale C max şi t 1/2 similare cu cele observate anterior la adulţi. 5.3 Date preclinice de siguranţă Efectele preclinice observate au apărut la expuneri semnificativ mai mari faţă de expunerea umană maximă, indicând o relevanţă redusă pentru utilizarea clinică, sau acestea au fost determinate de acţiunea farmacodinamică a substanţei (hipoglicemie). Această constatare se bazează pe studii convenţionale farmacologice privind evaluareasiguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. În cazul celor din urmă (care cuprind embriotoxicitatea, teratogenitatea şi toxicitatea asupra dezvoltării), reacţiile adverse observate au fost considerate secundare acţiunii hipoglicemiante induse de substanţă la mamă şi la descendenţi. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Lactoză monohidrat Laurilsulfat de sodiu Povidonă Amidonglicolat de sodiu Stearat de magneziu Celuloză microcristalină Oxid roşu de fer (E 172) (comprimate de 1 mg) Oxid galben de fer (E 172) (comprimate de 2 mg şi 3 mg) Indigotină (E 132) (comprimate de 2 şi 4 mg) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 25 o C. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului 15 comprimate într-un blister din PVC-PVDC/aluminiu. Fiecare cutie conţine 2 blistere. 9

10 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ WALMARK, a.s. Oldřichovice 44; Třinec Republica Cehă 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 1495/2009/ /2009/ /2009/ /2009/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Autorizare- Martie DATA REVIZUIRII TEXTULUI Februarie