بررسی خواص ضد باکتری و سنتز پیدرپی تریآزولها از الکلها و اپوکسیدها در آب

Transcript

1 مجله علمي- پژوهشي شيمي کاربردي سال دوازدهم شماره 4 بهار 96 بررسی خواص ضد باکتری و سنتز پیدرپی -تریآزولها از الکلها و اپوکسیدها در آب محمد جواهریان, فؤاد کاظمی محمد رجب کالنترزاده حسین معتمدی گروه شیمی دانشکده علوم دانشگاه شهید چمران اهواز ایران گروه شیمی دانشگاه تحصیالت تکمیلی در علوم پایه زنجان ایران گروه زیستشناسی دانشکده علوم دانشگاه شهید چمران اهواز ایران تاريخ پذيرش: 94 /4/ تاريخ دريافت: 94// تاريخ تصحيح: 94//9 چکيده هستههای تریآزول بخش بسیار مهمی از داروهای ضد میکروبی ضد درد و ضد التهاب را تشکیل میدهند. در این مقاله سنتز تعدادی از - در آب توضیح داده شده تریآزولها به روش آزیددار کردن متوالی الکلها و اپوکسیدها و سپس واکنش حلقهزایی آزید-آلکین کاتالیز شده با مس )I( بررسی است. ویژگی بیولوژیکی تعدادی از این ترکیبات هتروسیکل نسبت به فعالیتهای ضد میکروبی با استفاده از روش پخش قرص کیربی-بوئر شدهاند. نتایج بررسیهای دقیق بیولوژیکی این ترکیبات بسیار جالب توجه بوده است به طوری که برخی از این ترکیبات نسبت به داروهای استاندارد شناخته شده از قابلیت ضد میکروبی بیشتری برخوردار بودند. واژگان کلیدی: ضد میکروبی -تریآزولها آلکیل آزیدها اپوکسیدها واکنش کلیک -مقدمه ترکیبات هتروسیکل نیتروژندار پنج حلقهای نقش بسیار مهمی در سیستمهای بیولوژیکی دارند ][. -تریآزولها در سالهای اخیر در میان ترکیبات هتروسیکل به دلیل فعالیتهای بیولوژیکی مانند ضد ایدز ضد قارچ ضد حساسیت و همین طور سنتز آسان به روش کلیک از اهمیت زیادی برخوردار شدهاند ]4-[. واکنش حلقهزایی -دوقطبی گرمایی بین در دهۀ آلکینها و آزیدها بیش از یک قرن است که شناخته شده است. بررسی مکانیزمی این واکنش به وسیلۀ هوسجن و کوچ 95 انجام شده است] 5 [. مشخص شده است که افزایش کاتالیزگر مس )I( سرعت واکنشهای حلقهزایی را تا 7 افزایش میدهد و همچنین موجب ایجاد ایزومر جهتگزین- 4 به شکل غالب میشود ]6[. با توجه به این که -تریآزولها کاربردهای دارویی ویژهای از خود نشان میدهند از این رو معرفی روشهای ساده و مؤثر برای سنتز این ترکیبات در یک مرحله میتواند بسیار در خور توجه باشد ]7 و [. 9.نویسنده مسئوول: استادیار شیمی آلی گروه شیمی دانشکده علوم دانشگاه شهید چمران اهواز ایران m.javaherian@scu.ac.ir Cu (I)-Catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition (CuAAC) Kirby-Bauer Disc Diffusion method Huisgen and Koch

2 بررسي خواص ضد باکتري و سنتز پيدرپي -تريآزولها... جواهريان و همکاران آزیدهای آلی ترکیبات میانی باارزشی در سنتز آلی محسوب میشوند. از زمان تهیۀ اولین آزیدها در سال 64 به وسیلۀ تا کنون این ترکیبات انعطافپذیر و پرانرژی مورد توجه بسیار پژوهشگران بودهاند] 9 [. با وجود آن که در میان پیتر گریب انواع روشهای تهیۀ آزیدها واکنش جایگزینی هستهدوستی آلکیل یا آریل هالیدها به عنوان یکی از کارآمدترین روشها معرفی میشود اما این روش دارای مشکالتی مانند پیچیدگی و سمی بودن واکنشگرهای مورد استفاده زمانهای طوالنی شرایط سخت واکنش و همین طور بازدههای پایین میباشد] 6- [. با وجود گزارشهای متعدد در مورد واکنشهای حلقهگشایی اپوکسیدها ولی بر اساس اطالعات ما تنها تعداد بسیار اندکی گزارش درخصوص باز کردن حلقههای اپوکسید به وسیلۀ آزیدها یا سایر هستهدوستها بدون حضور انواع کاتالیزگرها وجود دارد] 4-7 [. بدون تردید آب به دلیل ارزان و در دسترس و ایمن بودن از نظر کاری و محیطی یکی از سبزترین حاللهای موجود در سنتز آلی است] -5 [. در این مقاله روش سبز مالیم و مؤثری برای سنتز آلکیل آزیدها و آزیدوالکلها و سپس -تریآزولها در آب گزارش شده است. -بخش تجربی - -مواد شيميايي و معرفهاي مورد استفاده تمامی مواد شیمیایی و حاللهای مورد استفاده در این پژوهش از شرکتهای مرک فلوکا و آلدریچ خریداری و بدون خالصسازی مجدد استفاده شدند. آلکیل توسیالتها بر اساس روش مرجع شمارۀ 9 سنتز شدند. به منظور بررسی پیشرفت واکنش از روش کروماتوگرافی الیه نازک )TLC( با صفحه آلومینیومی و سیلیکاژل- 6 F54 با ضخامت /5 میلیمتر )مرک( و المپ فرابنفش UV 54-6 nm و مخزن ید استفاده شد. دمای ذوب محصوالت سنتز شده با دستگاه نقطۀ ذوب بوچی مدل 545-D اندازهگیری شداند. طیفهای IR به وسیلۀ دستگاه طیفسنج مادون قرمز جین باپتیست آو بومم مدل توسط دستگاه بروکر آوانس DPX 45 با استفاده از قرص پتاسیم برمید گزارش شده است. همچنین طیفهای H MR با دستگاه بروکر آوانس با قدرت با قدرت 4 مگاهرتز در حالل CDCl با استاندارد داخلی TMS و طیفهای C MR 75 مگاهرتز به دست آمده است. دستگاه ریزموج استفاده شده نیز مدل Micro SYTH Labstation med CHEM Kit P/ 74 بوده است. -- روش عمومي سنتز آزيدها ( سدیم آزید )g mmol 4/5 5( تریاتیلنگلیکول دیتوسیالت )g g( در یک هاون خشک پتاسیم کربنات ( ریخته شد. پس از مخلوط کردن مناسب و اولیۀ این ترکیبات مخلوط در دستگاه ml( ) و DMF mmol /95 Peter Grieβ

3 مجله علمي- پژوهشي شيمي کاربردي سال دوازدهم شماره 4 بهار 96 TLC ریزموج به مدت دقیقه مورد تابش قرار گرفت. پس از اطمینان از پایان واکنش به وسیلۀ پیگیری با ) 5 ml( ظرف واکنش در دمای اتاق خنک شد. سپس محصول واکنش به وسیلۀ اتر )CCl 4/EtAc,,4: v/v( استخراج و با آب ml( 5 ( برای حذف DMF باقی مانده شسته شد. حالل با منیزیم سولفات خشک و با دستگاه تبخیرکن چرخان تبخیر شد. آزید مربوط با بازده %95 به دست آمد. -- روش عمومي سنتز تريآزولها به مخلوط حاوی یک آلکیل آزید mmol( ( و فنیلاستیلن mmol( ( در آب خالص ml( ( مس سولفات پنج آبه )/5 mmol و سدیم آسکوربات mg( افزوده و در دمای اتاق به شدت هم زده شد. پس از )/5 mmol mg( اطمینان از پایان واکنش به وسیلۀ پیگیری با TLC مخلوط واکنش با آب ml( 5( رقیق شد. یک رسوب زرد رنگ به وسیلۀ صاف کردن وزنی به دست آمد. رسوب پس از شستوشو با آب سرد ml( 5 ( در دمای اتاق خشک شد. محصول خام به دست آمده به روش تبلور مجدد در آب و اتانول خالصسازی شد. سپس نقطۀ ذوب تریآزول خالص شده اندازهگیری و طیف- های مربوط گرفته شد. 4-- داده هاي طيفي برخي محصوالت سنتز شده جدول ردیف - phenylpropyl azide IR (neat): v, 99, 6, 97, 6, 497, 454, 57,, 76, 699 cm - ; H MR (4 MHz, CDCl δ / ppm): (5H, m),. (H, t, J= Hz),.75 (H, t, J= Hz),. (H, dt, J= Hz),; C MR ( MHz, CDCl, δ / ppm): 4.,.6, 9., 7., 5.7,.6,.. جدول ردیف 4 Diethylene glycol diazide IR (neat): v 96, 6, 7, 44, 44, 9,, 76 cm - ; H MR (4 MHz, CDCl δ / ppm):.64 (H, t, J= 4 Hz),.4 (H, t, J= 4 Hz); C MR ( MHz, CDCl, δ / ppm): 69.99, 5.6. جدول ردیف -ctyl azide IR (neat): v 96, 55, 95, 466, 77, 55,, 7 cm - ; H MR (4 MHz, CDCl δ / ppm):.4 (H, t, J= Hz),.55 (H, q, J= Hz),.-.4 (H, m),.7 (H, t, J= Hz); C

4 بررسي خواص ضد باکتري و سنتز پيدرپي -تريآزولها... جواهريان و همکاران MR ( MHz, CDCl, δ / ppm): 7.,., 9., 9.4,., 6.74,.66, 4.. جدول ردیف Diethyleneglycolbis-H-,,-triazole mp ( C) 5-6; IR (KBr): v 5, 6, 66, 464,, 96, 5, 759 cm - ; H MR (4 MHz, C D 6S δ / ppm): 7.79 (H, s), 7.74 (H, d, J= 7.66 Hz), 7. (H, m, J= 5.6 Hz), 4.59 (H, t, J= 5. Hz),.94 (H, t, J= 5. Hz); C MR ( MHz, C D 6S, δ / ppm): 47.7,.,., 5.,.76, 69., 5.4. جدول ردیف 6 -ctyl-4-phenyl-h-,,-triazole mp ( C) -; IR (KBr): v, 954, 99, 4, 494, 7, 759, 96 cm - ; H MR (4 MHz, C D 6S δ / ppm):.5 (H, s), (5H, m), 4. (H, t, J= 6.9 Hz),.4 (H, q, J= 6. Hz),.4-. (H, m),. (H, t, J= 6. Hz); C MR ( MHz, C D 6S, δ / ppm): 4.5, 9.45,., 5.55,.69, 49.97,.6,.6,.96,., 6.,.5, بحث و نتایج امروزه پژوهشگران نیاز مبرمی برای طراحی دستههای جدیدتری از عوامل ضد میکروبی با ساختارهای شیمیایی متنوعتر و عملکرد مؤثرتر در مقایسه با داروهای سنتی احساس میکنند. از این رو این گروه پژوهشی در ادامۀ تالشهای خود جهت سنتز مولکولهای فعال دارویی رویکرد پیدرپی را برای سنتز ترکیبات جدید -تریآزولها از آزیددار کردن الکلها و اپوکسیدها و سپس انجام یک واکنش کلیلک بین آزیدها و فنیلاستیلن در آب طراحی کرده است. در این روش ابتدا الکل در شرایط بدون حالل و به روش سایش با توسیل کلرید به آلکیل توسیالت تبدیل شد. سپس آلکیل توسیالت به دست آمده با سدیم آزید در یک اجاق ریزموج مورد تابش قرار گرفت] -9 [. همچنین اپوکسیدها در یک روش سبز بسیار کاربردی و ساده در اثر واکنش با سدیم آزید در آب بدون افزایش هر گونه کاتالیزگر یا افزودنی دیگر در شرایط تقطیر برگشتی به آزیدوالکلها با بازده باال و زمان کوتاه تبدیل شدند )شکل جدول (. R + TsCl K C R Ts a, DMF R Grinding MW (7 o C) 5 min - min, 94-9% R a, H Reflux,.5-6h up to 9% R شکل - سنتز آلکیل آزیدها از الکلها و اپوکسیدها

5 مجله علمي- پژوهشي شيمي کاربردي سال دوازدهم شماره 4 بهار 96 ب آ و اپوکسیدها جدول. نتایج حاصل از تهیۀ آلکیل آزیدها و آزیدوالکلها از الکلها ردیف الکل یا اپوکسید آلکیل آزید یا آزیدو الکل زمان )دقیقه( بازده پ )%( 94 CH CH 96 H C CH H C CH (I) 9 (II) Cl Cl 5 55 ناچیز 6 )ساعت( 4 5

6 بررسي خواص ضد باکتري و سنتز پيدرپي -تريآزولها... جواهريان و همکاران آ شرایط واکنش مرحلۀ )(: الکل ) میلیمول( توسیل کلرید )5 میلیمول( پتاسیم کربنات یا پتاس )5 گرم( و سایش. مرحلۀ )(: آلکیل توسیالت ) میلیمول( سدیم آزید ) میلیمول( ) میلیلیتر( و تابش ریزموج. ب- شرایط واکنش: اپوکسید ) میلیمول( سدیم آزید )5 میلیمول( در آب و تقطیر برگشتی. پ- بازدهها مربوط به محصوالت جداسازی شده است. DMF با توجه به نتایج جدول انواع الکلهای بنزیلی الیگو اتیلن گلیکولها و اپوکسیدهای به کار برده شده به ترکیبات آزید و آزیدوالکل مربوط با موفقیت تبدیل شدهاند. واکنشها با بازدههای باال و زمانهای کوتاه در شرایط بدون حالل تابش ریزموج و محیط آبی انجام شدهاند. از جمله نتایج باارزش این سنتزها میتوان به تهیۀ گروههای عاملی دیآزید از اتیلن گلیکولها بدون هر گونه سختی یا محصوالت جانبی و مشکالت جداسازی محصول اشاره کرد. بنابراین شرایط مالیم واکنش که نقش آن در تسریع واکنشهای شیمیایی به خوبی شناخته بازدههای باال و همین طور سنتز آلی به کمک تابش ریزموج شده است این روش را به عنوان یک روش سرراست و آسان در تهیۀ آزیدها معرفی میکند. در تهیۀ آزیدوهیدرین از استیرن اکسید )ردیف 9( دادههای TLC و طیفی MR حاکی از تولید دو محصول I و II بودند که البته ترکیب I محصول غالب واکنش بود. پس از تهیۀ آزیدهای مورد نظر از الکلها و اپوکسیدها مرحلۀ نهایی واکنش شامل سنتز حلقۀ پنج تایی تریآزول به وسیلۀ حلقهزایی آزید-آلکین کاتالیز شده با مس ) I ( یعنی انجام یک واکنش کلیک بین آزیدها و فنیلاستیلن در حضور کاتالیزگر مس سولفات و سدیم آسکوربات در آب در دمای اتاق بود )شکل جدول (. CuS 4.5H (5 mol%) R a Ascorbate (5 mol%) R C CH or R + or R H, rt,5 min - 7h 67-9% شکل - سنتز -تریآزولها از آلکیل آزیدها در آب ردیف آ جدول. نتایج حاصل از سنتز -تریآزولها از واکنش حلقهزایی آزید-آلکین کاتالیز شده با مس )I( در آب آلکیل آزید تریآزول زمان )دقیقه( بازده )%( نقطۀ ذوب پ ) C( a Microwave-Assisted rganic synthesis; MAS 4

7 مجله علمي- پژوهشي شيمي کاربردي سال دوازدهم شماره 4 بهار b c d 4 CH 9 روغنی e 6f 6 7g H C CH h (I) 9 روغنی (II) روغنی 69 7 )ساعت( 5

8 بررسي خواص ضد باکتري و سنتز پيدرپي -تريآزولها... جواهريان و همکاران - ب Cl )ساعت( Cl - ب H 4 )ساعت( a 4 آ: شرایط واکنش: آلکیل یا سدیم آزید ) میلیمول( فنیلاستیلن ) میلیمول( کاتالیزگر مس )%5 مول( در آب و هم زدن در دمای اتاق. ب: وکنش کامل نشده است. پ: نقاط ذوب بر اساس مرجع شمارۀ 9. افزایش سرعت واکنشها تا - 6 در میسل به خوبی شناخته شده است] [. بر اساس جستوجوی انجام شده در منابع شیمی هیچ گونه گزارشی مبنی بر استفاده از سورفاکتانتها به عنوان کاتالیزگرهای تسریع کنندۀ واکنشهای کلیک مشاهده نشد. به مظور توسعۀ اهداف این پژوهش تصمیم گرفته شد که برخی از انواع سورفاکتانتها به عنوان کاتالیزگر انتقال (SDS) فاز مانند سدیم دودسیل سولفات آنیونی آزمایش شوند. بر خالف انتظار واکنش در مقایسه با محیط آبی در زمان طوالنیتری انجام شد. به همین منظور برای مطالعۀ جنبههای مختلف به کارگیری میسلها در این واکنشها سورفاکتانت آزمایش شدند. بررسیها حاکی از عدم وجود و غیرآنیونی تریتون -X (CTAB) کاتیونی ستیلتریمتیلآمونیوم برمید اختالف قابل مالحظه بین سرعت واکنشها با حضور این سورفاکتانتها و بدون آنها بود. بنابراین با توجه بر ناتوانی سورفاکتانتهای انتخاب شده در تسریع واکنش و همچنین مشکالت عملی مربوط به جداسازی میسل از محیط آبی و محصوالت متقاعد شدیم که از آب به عنوان یک حالل سبز فراوان و ایمن و همچنین مؤثر در پیشبرد واکنش کلیک استفاده شود. مطالعات جدید نشانگر ارزش باالی دارویی ترکیبات -تریآزولها است ]5-[. از اینرو تصمیم گرفته شد که جدولهای 7 فعالیت ضد باکتری تعدادی از تریآزولهای سنتز شده )ردیفهای 6 4 و ( بررسی شوند. برای این منظور در روش پخش دیسک کیربی بوئر 4 میکروارگانیزمهای باسیلوس سابتیلیس (66 5 (ATCC و استافیلوکوکوس Anionic Sodium dodecyl Sulfate; SDS Cetyltrimethylammonium bromide; CTAB Triton X- 4 Kirby-Bauer disc diffusion method 5 Bacillus subtilis 6

9 مجله علمي- پژوهشي شيمي کاربردي سال دوازدهم شماره 4 بهار 96 (ATCC 59) به عنوان گونههای گرم مثبت و اشریکیا کولی و سودوموناس اروژینوسا (ATCC 65) اوروس 4 (97 (ATCC به عنوان گونههای گرم منفی انتخاب شدند. این گونههای باکتری در صفحات استریل آگار مولر-هینتون )مرک آلمان( با پنبه استریل استفاده شدند. غلظتهای متفاوت انتخاب شده از تریآزولهای شامل 4 mg/ml و 5 )6/4 در حالل DMS تهیه شدند. دیسکهای شاهد استریل mm( با این ترکیبات اشباع شدند. تأثیر دوز بر دیسک به ترتیب / mg و /6 / /4 بود. همچنین دیسکهای شاهد با حالل DMS اشباع و به عنوان کنترل منفی در نظر گرفته شدند. دیسکهای تهیه شده در پارچههای کشت ضد عفونی شده قرار داده شدند. کشتها در دمای ثابت 7 C به مدت 4 ساعت نگه داشته شدند. دیسکهای حاوی آنتیبیوتیکهای استاندارد شامل پنیسیلین استرپتومایسین و اریترومایسین نیز به عنوان کنترل مثبت و فعالیتهای ضد باکتری آنها در مقابل باکتریهای آزمون بررسی شدند. در نهایت منطقۀ بازداری اطراف هر دیسک اندازهگیری و بر اساس میلیمتر گزارش شد. بررسیهای دقیق نشان داد که ترکیب 4d اثر بازداری خوبی بر روی باکتریهای گرم منفی در همۀ غلظتها داشت ولی بر روی استافیلوکوکوس اوروس گرم مثبت اثر کم و بر روی باسیلوس سابتیلیس هیچ اثری نداشت. در کمال تعجب ترکیب h اثر بازداری قابل مالحظهای بر روی چهار نوع باکتری گرم منفی و مثبت در غلظت mg/ml )دوز مؤثر /( mg و منفی در غلظت 4 mg/ml )دوز مؤثر /6( mg داشت. این در حالی بود که هیچ کدام از آنتیبیوتیکهای استاندارد چنین گسترۀ عملکرد وسیعی نداشتند. مطالعات دامنهدار نشان داده است که فعالیت بیولوژیک ترکیبات آزول خیلی تحت تأثیر ساختار گروههای عاملی متفاوت و استخالفهای آن- 4 7 C DMS هیچ گونه هاست ]6[. دیسک حاوی منطقۀ بازداری و تأثیر بازداری در دمای ثابت به مدت ساعت نداشت )جدول 4(. Staphylococcus aureus Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa 4 Sterile Muller-Hinton agar plates (Merck, Germany) 7

10 بررسي خواص ضد باکتري و سنتز پيدرپي -تريآزولها... جواهريان و همکاران. دادههای بررسی ضد باکتری ترکیبات 6f h 4d و 7g دوز موثر بر دیسک )میلیگرم( جدول گرم مثبت گرم منفی باسیلوس سابتیلیس (ATCC 66) استافیلوکوکوس اوروس (ATCC 65) 7 اشریکیا کولی (ATCC 59) سودوموناس اروژینوسا (ATCC 97) 4 آ / 6 4 /4 / 4d ب 9 /6 /4 4 / /6 h 4 9 / /4 / /6 6f / /4 / /6 7g / آ: قطر منطقۀ بازداری )میلیمتر( ب: حالل: کلروفرم جدول 4. دادههای بررسی ضد باکتری داروهای استاندارد ردیف پنیسیلین استروپتومایسین اریترومایسین کنترل )DMS( )5 mg( 7 5 ) mg( 6 ) mg( باسیلوس سابتیلیس آ (ATCC 66) 6 استافیلوکوکوس اوروس آ (ATCC 65) اشریکیا کولی ب (ATCC 59) سودوموناس اروژینوسا ب (ATCC 97) 4 آ: باکتریهای گرم مثبت ب: باکتریهای گرم منفی 4 -نتیجهگیری در این پژوهش روش آسانی برای تهیۀ -تریآزولها از الکلها و اپوکسیدها به عنوان مواد اولیه از طریق آزیدها و آزیدوهیدرینها در شرایط واکنشی مالیم و سرراست بدون هر گونه واکنش یا محصوالت جانبی معرفی شده است. میتوان

11 مجله علمي- پژوهشي شيمي کاربردي سال دوازدهم شماره 4 بهار 96 مدعی شد که این روش رویکردی سازگار با محیط با زیست و قابل قبول از نظر رعایت اصول شیمی سبز و سنتز کلیک است. عالوه بر این نتایج بررسیهای ضد باکتری برخی از ترکیبات تریآزول سنتز شده نیز نشاندهندۀ فعالیت ضد باکتری مناسب این ترکیبات در مقایسه با داروهای استاندارد مورد استفاده است. همچنین با توجه به انجام چندین واکنش در یک روش واقعا پیدرپی بدون هر گونه پیشآمادهسازی واکنش دهندهها یا نیاز به خالصسازی آزید یا آزیدوهیدرینهای میانی موجب کم کردن زمان کلی واکنش و افزایش بازده شده است. در واقع با توجه عدم به نیاز این روش نسبت به افزایش هر گونه کاتالیزگری برای باز کردن حلقههای اپوکسید با سدیم آزید در آب یا آزیددار کردن الکلها و همین طور انجام تمام مراحل واکنشها در آب یا شرایط بدون حالل نسبت به روشهای گزارش شده قبلی که معموال در حاللهای سمی و زمانهای طوالنی انجام میگیرد موجب ترسیم افقهای گستردهتر در سنتز کلیک میشود. 5- تقدیر و تشکر نویسندگان مقاله از حمایتهای مالی معاونت پژوهشی دانشگاه شهید چمران اهواز صمیمانه تشکر مینمایند. 6- مراجع ][ حسن پور اکبر حسینزاده خانمیری رحیم قربانپور خاطره ابوالحسنی جعفر و موسائی اسکوئی موسی مجله شیمی کاربردی دانشگاه سمنان شماره )9( ص 5. [] D. Kumar, V. B. Reddy and R. S. Varma, Tetrahedron Letters, 5 (9) 65. [] H. C. Kolb, M. G. Fokin and K. B. Sharpless, Angewandte Chemie, International Edition, 4 () 4. [4] M. Meldal and C. W. Tornøe, Chemeical Reviews, () 95. [5] R. Huisgen, Pure & Applied Chemistry, 6 (99) 6. [6] V. Haridas, Y. K. Sharma, S. Sahu, R. P. Varma, S. Sadanandan and B. G. Kacheshwar, Tetrahedron, 67 () 7. [7] J. S. Yadav, B. V. S. Reddy, G. M. Reddy and S. R. Anjum, Tetrahedron Letters, 5 (9) 69. [] J. Albadi, J. A. Shiran and A. Mansournezhad, Journal of Chemical Sciences, 6 (4) 47. [9] S. Bräse, C. Gil, K. Knepper and V. Zimmermann, Angewandte Chemie, International Edition, 44 (5) 5. [] L. E. Martínez, J. L. Leighton, D. H. Carsten and E.. Jacobson, Journal of the American Chemical Society, 7 (995) 597. [] R. S. Varma and K. P. aicker, Tetrahedron Letters, 9 (99) 95. [] A. R. Hajipour, A. Rajaei and A. E. Ruoho, Tetrahedron Letters, 5 (9) 7. [] M. Ito, K-I. Koyakumaru, T. hta and H. Takaya, Synthesis, (995) 76. 9

12 بررسي خواص ضد باکتري و سنتز پيدرپي -تريآزولها... جواهريان و همکاران [4] C. Yu, B. Liu and L. Hu, rganic Letters, () 959. [5]. Iranpoor, H. Firouzabadi, B. Akhlaghinia and. owrouzi, Tetrahedron Letters, 45 (4) 9. [6] L. Rokhum and G. Bez, Journal of the Chemical Sciences, 4 () 67. [7] J. Boruwa, J. C. Borah, B. Kalita and. C. Barua, Tetrahedron Letters, 45 (4) 755. [] G. Prestat, C. Baylon, M-P. Heck and C. Mioskowski, Tetrahedron Letters, 4 () 9. [9] G. Mancilla, M. Femenía-Ríos, A. J. Macías-Sánchez and I. G. Collado, Tetrahedron, 64 () 7. [] G. R. Krishnan and K. Sreekumar, Polymer, 49 () 5. [] V. Polshettiwar and M. P. Kaushik, Catalysis Communications, 5 (4) 55. [] A. R. Kiasat and M. Zayadi, Catalysis Communications, 9 () 6. [] C. Schneider, Synlett, () 4. [4] D. Senthilanthan, V. Tamilmani and P. Venuvanalingam, Journal of the Chemical Sciences, () 79. [5] C. K. Z. Andrade and L. M. Alves, Current rganic Chemistry, 9 (5) 95. [6] D. C. Rideout and R. Breslow, Journal of the American Chemical Society, (9) 76. [7] P. A. Grieco, P. Garner and Z. He, Journal of rganic Chemistry, 5 (9) 7. [] U. M. Lindström, Chemical Reviews, () 75. [9] F. Kazemi, A. R. Massah and M. Javaherian, Tetrahedron, 6 (7) 5. [] M. Javaherian, F. Kazemi and M. Ghaemi, Chinese Chemical Letters, 5 (4) 64. [] G. Singh, P. Sharma, S. Dadhwal, P. Garg, S. Sharma,. Mahajan and S. Rawal, International Journal of Current armaceutical Research, () 5. [] H-J. Schneider and A. Yatsimirsky, In Principles and Methods in Supramolecular Chemistry; John Wiley & Sons: ew York, Ltd, (). [] J-J. Wei, L. Jin, K. Wan and C-H. Zhou, Bulletin of Korean Chemical Society, () 9. [4] Y. Murti, R. Agnihorti and D. Pathak, American Journal of Chemistry, () 4.

13 مجله علمي- پژوهشي شيمي کاربردي سال دوازدهم شماره 4 بهار 96 [5] W. S. Horne, M. K. Yadav, C. D. Stout and R. Ghadiri, Journal of the American Chemical Society, 6 (4) 566. [6] T. Hoffmann and R. Matternich, Angewandte Chemie, International Edition, 5 () 67.

14