الكممات المفتاحية: محاكاة بيولوجية ثالثي ) ٢ -بيرديل ميثيل( امين تنشيط األكسجين الجزيئي الحديد الثنائي.

Transcript

1 مجمة جامعة تشرين لمبحوث والد ارسات العممية _ سمسمة العموم الصحية المجمد )38( العدد )6( 2016 Tishreen University Journal for Research and Scientific Studies - Health Sciences Series Vol. (38) o. (6) 2016 معقدات الحديد الثنائي مع مرتبطات عطرية مستبدلة الموقع )α( من نمط ثالثي ) ٢ -بيرديل ميثيل( امين: تأثير المتبادالت والفعالية بالمحاكاة البيولوجية. 1 الدكتور ناصر ثالج ) )تاريخ اإليداع.2016 / 9 / 8 ق ب ل لمنشر في 2016/ 11 / 29 ممخ ص تؤدي المحاكاة البيولوجية لعممية االكسدة لممواقع الفعالة لبروتينات الحديد إلى تشكل فوق االكاسيد وبشكل محدد الماء األكسيجيني حيث يمثل األخير عامل مؤكسد قوي ومرضي الى حد بعيد ويتميز بعدم السمية وبالتكمفة المنخفضة. في العديد من الحاالت توظف الطبيعة األكسجين الجزيئي لعمميات االكسدة وبشكل خاص تحت شروط ساحبة. تمت د ارسة معقدات الحديد مع المرتبطات من نمط تريس ( ٢ -بيرديل ميثيل( امين لممحاكاة البيولوجية لممواقع الفعالة حيويا واثبتت أىميتيا الحيوية. يدرس ىذا البحث إمكانية الحصول عمى معقدات الحديد الثنائي مع مرتبطات عطرية من نمط ثالثي )٢- بيرديل ميثيل( امين عمى الموقع ألفا من ذرة اآلزوت مع اختبار الفعالية تجاه األكسيجين الجزيئي لمعقد واحد تم اختياره من المعقدات المصنعة. الكممات المفتاحية: محاكاة بيولوجية ثالثي ) ٢ -بيرديل ميثيل( امين تنشيط األكسجين الجزيئي الحديد الثنائي. 1 مدرس -كمية الصيدلة -الجامعة السورية الخاصة -دمشق -سورية. 19

2 معقدات الحديد الثنائي مع مرتبطات عطرية مستبدلة الموقع )α( من نمط ثالثي ثالج مجمة جامعة تشرين لمبحوث والد ارسات العممية _ سمسمة العموم الصحية المجمد )38( العدد )6( 2016 Tishreen University Journal for Research and Scientific Studies - Health Sciences Series Vol. (38) o. (6) 2016 Ferrous complexes with aromatic α-substituted tris(2-pyridylmethyl)amine ligands: effect of the substituents and biomimetic reactivity. Dr. asser Thallaj 2 (Received 8 / 9 / Accepted 29 / 11 / 2016) ABSTRACT Biomimetic oxidations at active sites of iron proteins involve peroxides, especially hydrogen peroxide which is a strong and very convenient reagent since it is inexpensive and does not release any toxic by-products. In many cases however, mother ature uses molecular dioxygen to carry out major oxidation reactions in particularly attractive conditions. The biomimetic interest of iron complexes in the tris(2-pyridylmethyl)amine series TPA is no longer to demonstrate. We prepared various α-substituted TPA-based ligands with the idea to modulate the electronic properties at the metal centre. We then checked the reactivity of a one example of complexes towards molecular dioxygen. Keywords: Biomimetic, tris(2-pyridylmethyl)amine, iron (II), Molecular dioxygen activation. 2 Assistant Professor- Faculty of Pharmacy- Syrian Private University- Damascus- Syria. 20

3 مجلة جامعة تشرين العلوم الصحية المجلد )38( العدد )6( 2016 Tishreen University Journal. Health Sciences Series مقدمة: د رست الوساطة لعممية انتقال األكسجين الى ركازة عضوية بشكل جيد في البيولوجيا وتتحقق ىذه العممية بواسطة انزيمات بزمر ضمية )بروتينات بم اركز معدنية( وكمثال عمييا انزيمات السيتوكروم (cytochrome P-450) P-450 )الم اركز حاوية عمى الحديد من النمط الييمي ) او االنزيمات الالىيميية كمثال عمييا انزيم الميثان احادي األكسجيناز 1] oxygenase) ). methan mono يتحقق ىذا التفاعل باستخدام األكسجين الجزيئي وبيذه الحالة يجب تثبيت األكسجين الجزيئي ومن ثم يتم تشكيل صنف ىيدروبيروكسو فعال وبعدىا يتم فصم ال اربطة.O-O الحالة االخيرة وبعد فصم ال اربطة يتشكل لدينا صنف فعال جدا ىو معدن احادي األكسجين [2-5] oxo.metal- وفق االلية الموضحة )بالشكل آلية بيولوجية لتنشيط األكسجين الجزيئي. 1( وىذه االلية ىي الشكل 1 : يوضح م ارحل تفاعل المواقع الفعالة حيويا مع األكسجين الجزيئي وفق الية حيوية. ا اختصار تمت د ارسة معقدات الحديد مع نمط من المرتبطات ( )Ligands رباعي المخمب او رباعي السن معروف Tetradent- TPA او ثالثي ( ٢ -بيرديل ميثيل( امين tris(2-pyridyl methyl)amine (TPA) ومشتقاتيا الوظيفية المتعددة بشكل جيد في السنوات االخيرة بعضيا اعطت مماثالت وظيفية لبعض انزيمات الحديد الالىيمييو والتي تقع ضمن مجال تنشيط األكسجين الجزيئي [6-8] فوق اكسيد الييدروجين )الماء األكسجيني( كعامل معطي لألكسجين مع االخذ باالعتبار انو بأغمب الحاالت يتم استخدام [9-16] عمى الرغم من استخدام األكسجين الجزيئي ولكن يجب مالحظة انو ال يتفاعل اال مع الحديد الثنائي والذي ىو مرتبط مع الركازة والتي تمعب دو ار بتنشيط المعدن [16-19] كالكاتيكوالت والثيوالت )Catechols and Thiols( سبيل المثال. في السنوات العشر األخيرة تمت د ارسة معقدات الحديد الثنائي مع المرتبطات من نمط مستبدالت متعددة بشكل موسع TPA [20-24] عمى مع يؤدي االستبدال في الموقع -الفا بالنسبة لذرة النتروجين لعممية تعقيد لممعدن بنمط رباعي السن او ثالثي السن وذلك حسب نوع الممح المعدني المستخدم وحسب نمط الربائط و الزمر الوظيفية المتواجدة عمييا. 21

4 معقدات الحديد الثنائي مع مرتبطات عطرية مستبدلة الموقع )α( من نمط ثالثي ثالج لقد تم اصطناع مجموعة من ىذه المرتبطات وتمت الد ارسة االولية لمعقداتيا ومدى فعاليتيا مع األكسجين الجزيئي ومدى تأثير المستبدالت عمى الفاعمية وعمى نمط التعقيد وكان اليدف من ىذا االصطناع ىو إعداد نظام صناعي ييدف الى محاكات األنظمة البيولوجية والتي تقوم بتنشيط األكسجين الجزيئي بنفس اآللية الحيوية. لقد تم االصطناع العضوي ليذه المرتبطات و من ثم تعقيد بعضيا مع الحديد الثنائي و أ خضعت ىذه المعقدات لشروط تفاعمية خاصة وتم تتبع الفعالية بعدة تقنيات منيا مطيافية الفوق بنفسجية ومطيافية االطنين النووي المغناطيسي لممعقد من نمط الطردية. اصطناع المرتبطات : تم اصطناع مجموعة من المرتبطات من نمط ( )TPA أحادي االستبدال بحيث تم اختيار مستبدالت تنشط ىذا النمط من المعقدات (PhCH 2 OH, PhCH 2 H 2, PhH 2, PhOH, PhC, PhCHCH 2 ) تم اختيار الزمر الوظيفية المذكورة أعاله بناء عمى د ارسة مسبقة لمفاىيم اليندسة الجزيئية والمحاكاة البيولوجية )Biomimetic( لممواقع الفعالة حيوي ا مع األخذ بعين االعتبار تحسين تأثير الزمر المضافة عمى فعالية ىذه الم اركز الفعالة والتي يتم اصطناعيا لمحاكاة الم اركز الفعالة حيويا. لقد تم االصطناع بم ارحل متعددة مع اختيار اصطناع زمر جديدة ومتنوعة لحمقة البيريدين كونو يعطي مردودا جيدا جدا. سوزوكي ( Synthesis )Susuki coupling إلضافة I) :Br 2, HBr, ao 2, H 2 O, 0 C. II) : BS, dibenzoylperoxyde,ccl 4,reflux 15h. III) : a 2 CO 3 inch 3 C reflux 16h. 22

5 مجلة جامعة تشرين العلوم الصحية المجلد )38( العدد )6( 2016 Tishreen University Journal. Health Sciences Series IV) Pd(PPh) 4, Toluene, reflux, 25h, 105C مشكمة البحث يحاول ىذا البحث إثبات إمكانية تنشيط األكسجين الجزيئي عن طريق معقدات الحديد الثنائي مع مرتبطات من نمط ثالثي ( ٢ -بيرديل ميثيل( امين (TPA) tris(2-pyridyl methyl)amine تتم ىذه العممية عن طريق المرتبطات المصنعة في ىذا البحث والتي يمكن ان تشكل معقدات خماسية التساند coordination( ) Penta أو معقدات سداسية التساند coordination( )Hexa والتي تختمف بالفعالية مع األكسجين الجزيئي. 23

6 معقدات الحديد الثنائي مع مرتبطات عطرية مستبدلة الموقع )α( من نمط ثالثي ثالج أىمية البحث وأىدافو: أىداف البحث: - إثبات أن معقدات الحديد الثنائي مع المرتبطات من نمط ثالثي ( ٢ -بيرديل ميثيل ) امين tris(2-pyridyl (TPA) methyl)amine قادرة عمى تنشيط األكسجين المختمفة. الجزيئي وتتبع حركية ىذا التفاعل عن طريق المطيافيات - إج ارء اختبار بسيط لعممية نقل األكسجين الجزيئي بعد التنشيط بيذا النمط من المعقدات لركازة عضوية اي - اختبار وساطة ىذه المعقدات لعممية نقل األكسجين الجزيئي. تحديد الشروط المثمى لعممية الحفز باستخدام األكسجين الجزيئي ومحاولة تحسين الشروط التفاعمية ووضع اسس لتطوير ىذه المرتبطات بما يخدم ىذه العممية. أىمية البحث: تكمن أىمية ىذا البحث في المحاكاة البيولوجية لممواقع الفعالة في األنزيمات والتي تؤمن شروط تفاعمية لطيفة وباستخدام أكسجين اليواء والتي يمكن تطويرىا مستقبال باالرتباط إما ببروتين من النوع الناقل لإللكترونات أو بسطوح معدنية نانوية بحيث يستفاد من محاسن الوساطة النانوية ومن جية اخرى يسمح غرس ىذه المعقدات عمى سطوح معدنية ب تامين مصدر لإللكترونات والذي يسمح بإرجاع الحديد الثالثي الناتج عن عممية االكسدة الى حديد ثنائي. فرضيات البحث: تقوم ىذه الد ارسة عمى مبدأ تحديد الشروط الواجب تحسينيا في المرتبطات لناحية الشرط الف ارغي من حيث التحكم بنوع التساند خماسي أو سداسي والشرط اإللكتروني من حيث تحديد المجموعات الساحبة والمجموعات المعطية لإللكترونات الواجب إضافتيا لتحسين الشروط التفاعمية. من جية أخرى تم استقصاء ماىية تأثير درجة الح ارر ة عمى نمط التعقيد. منيجية البحث: تم اصطناع ىذه المرتبطات عن طريق االصطناع العضوي متعدد الم ارحل وتم استخدام مختمف التقنيات في ىذه الد ارسة مثل عواميد الفصل لعمميات التنقية بعد التفاعالت وتحميالت مطيافية الطنين النووي المغناطيسي ومطيافية االمتصاص لألشعة فوق البنفسجية القريبة من تحت األحمر والتحميل عن طريق كرموتوغ ارفيا الطور الغازي وتم ت د ارسة العوامل المختمفة المؤثرة عمى التفاعمية ومقارنتيا ببعض النتائج الموجودة عمى نطاق البحوث المنشورة عمى ىذا الصعيد. 1 -طريقة عامة نتشكيم معقدات انحديد انثنائي تم تعقيد ىذه المرتبطات مع ممح كمور الحديد الثنائي الالمائي مع العمم أن ممح كمور الحديد الثنائي الالمائي ىو مركب صمب ناصع البياض. 24

7 ي أ مجلة جامعة تشرين العلوم الصحية المجلد )38( العدد )6( 2016 Tishreen University Journal. Health Sciences Series )CH 3 C يستمر تفاعل التعقيد لمدة خمس ساعات باستخدام محل اسيتونتريل ( أو رباعي ىيدروالفو ارن أي عدم وجود الماء فييا وبما أن أمالح الحديد الثنائي حساسة )THF( مع م ارعاة التقطير الجيد والحديث لممحالت ألكسجين اليواء يجري التفاعل بجو خامل ويستخدم ليذه الغاية غاز األرغون وفق المعادلة التالية: L + FeCl 2 THF Or CH 3 C Argon/ 5 h LFeCl 2 إلى الحالة الصمبة تصبح مركبات حمولة بالمحالت مثل االسيتونتريل بعد تجفيف وتحويل المعقدات الم عدة ( )CH3C تمييدا لد ارستيا باستخدام التقنيات التالية: مطيافية االمتصاص لألشعة فوق البنفسجية الجياز المستخدم من نوع: )Varian CARY 05E UV-vis-IR( الطنين النووي المغناطيسي من نمط المغناطيسية الطردية الجياز المستخدم من نوع:.(Bruker AC 300 fonctionnant à MHz ) 2 -د ارسة وتوصيف معقدات بعض ىذه المرتبطات باستخدام مطيافية االمتصاص لألشعة فوق البنفسجية UV-visible Spectrum معقدات امالح ثنائي كموريد الحديد ( 2 )FeCl مع ىذا النمط من المرتبطات: CPhTPA - تعطي عصابتي امتصاص شديدة ومميزة عند الطول الموجي) nm, 256,5 وnm = (. 283,6 CH 2 CHPhTPA - وفي حالة المعقد مع CH 2 CHPhTPA عصابتي االمتصاص تكون عند.) = 270,5 nm, 300,0 nm( H 2 PhTPA - أما حالة H 2 PhTPA فتكون ىذه العصابات 290,0( nm,.) = 260,0. انعصابات انمزدوجة هي عصابة توصف انترافق نزمر انفينيهية انمستبدنة مع حهقة انبيريدين وهي تعود نالنتقال =389,0 nm, 383,0 nm 323,0 nm أما عصابة االمتصاص الضعيفة والتي توجد عند. π π* Fe L π عمي التوالي فيي توصف انتقال الشحنة من مدا ارت الحديد من النمط d الى المدا ارت لمبيري دين انتقال الشحنة من المعدن الى المرتبطة ( الشكل 2(. 25

8 معقدات الحديد الثنائي مع مرتبطات عطرية مستبدلة الموقع )α( من نمط ثالثي ثالج الشكل 2: مطيافية لألشعة فوق البنفسجية لممعقدات الموضحة اعاله في بعض الحاالت تغير مطيافية االمتصاص لألشعة فوق البنفسجية مع تغير درجة الح اررة يشير بقوة لتغير التساند من خماسي لسداسي و بالعكس أو تشكل معقدات ثنائية النوى لذلك تم د ارسة مطيافية االمتصاص لألشعة فوق البنفسجية لممعقد (, 2 )CPhTPAFe (II) Cl بدرجات ح اررة متنوعو والتي تشير الى عدم تغير في مطيافية االمتصاص مع تغير درجة الح اررة الشكل 3. الشكل 3: مطيافية االمتصاص لألشعة فوق البنفسجية لممعقد (, 2 )CPhTPAFe (II) Cl بدرجات ح اررة متنوعو. 26

9 مجلة جامعة تشرين العلوم الصحية المجلد )38( العدد )6( 2016 Tishreen University Journal. Health Sciences Series 3 -مطيافية الطنين النووي المغناطيسي لممغناطيسية الطردية Para magnetic MR 1 H spectroscopy تممك كافة المعقدات المتشكمة من المرتبطات والحديد الثنائي مغناطيسية طردية وىذا النمط من المركبات يدرس منذ سنوات عديدة عن طريق مطيافية الطنين النووي المغناطيسي لممغناطيسية الطردية وتعتمد ىذه التقنية عمى تم اإلشا ارت في المطيافية وذلك لد ارسة حالة السبين لممعدن. [25] [25] وبشكل عام ي الحظ آلية تأثير نواة العنصر ذو المغناطيسية الطردية باالتصال المباشر عن طريق ال اربطة يز الكيميائية وىذا ناتج عن التأثر ثنائي القطب داخل الصنف نفسو. يسمح ىذا النمط من المطيافيات بد ارسة حالة السبين لممركز المعدني وتأثيره عمى االنزياح لمطنين بشكل ممحوظ وقد تمت د ارسة معقدين سابقا وىما, 2 BrTPAFe (II) Cl Br 2 TPAFe (II) Cl 2 حيث ن شر عنيما بحث ميم مما مكن من أخذىما كمركبين مرجعين لتحديد اليندسة الف ارغية لممعقد إما خماسي التساند أو سداسي التساند باالعتماد عمى شكل اإلشا ارت في ىذا النوع من المطيافيات وباالستفادة من مطيافيات االمتصاص لألشعة فوق البنفسجية كما ىو موضح بالشكل بيذين المعقدين ومعقدين من معقدات المرتبطات التي تم اصطناعيا في ىذا البحث 2. وتبين المقارنة بين اشكال االشا ارت (BrTPAFe (II) Cl 2, ) 2 Brامكانية 2 TPAFe (II) Cl 2, CPhTPAFe (II) Cl 2, H 2 PhTPAFe (II) Cl التنبؤ بالشكل الف ارغي بالحالة السائمة لممعقدين حيث يدل ربط أشكال اإلشا ارت بالنسبة لمعقد BrTPAFe (II) Cl 2 )Hexacoordination) أما معقد ( Br 2 TPAFe (II) Cl 2 ) مطيافية المعقدات الجديدة مع المعقدين المرجعيين نجد الناتجة وأشكاليا كما ىو موضح بالشكل 4 والشكل 5. فيو خماسي التساند أن إشا ارت األطياف عمى أ نو سداسي التساند )Pentacoordination) وبمقارنة قريبة من التساند السداسي من حيث القمم ' Br Cl Fe Cl ' ' CH2 ' 1 ' (ppm) Br Cl * Fe * ' Cl ' * Br * CH2 * (ppm) الشكل :4 يوضح مطيافية الطنين النووي المغناطيسي لممعقدين المرجعين ونمط التساند BrTPAFe (II) Cl 2, Br 2 TPAFe (II) Cl 2 27

10 معقدات الحديد الثنائي مع مرتبطات عطرية مستبدلة الموقع )α( من نمط ثالثي ثالج H 2 + FeCl 2 THF 295 K Complexe أصقر اللون de couleur معقد jaune C + FeCl 2 THF 295 K معقد برتقالي اللون Complexe de couleur orange (ppm) الشكل :5 يوضح مطيافية الطنين النووي المغناطيسي لممعقدين 2. CPhTPAFe (II) Cl 2, H 2 PhTPAFe (II) Cl 4 -د ارسة مثال عن فعالية ىذا النمط من المعقدات مع األكسجين الجزيئي: نأخذ كمثال عن ىذه الفعالية المعقد, CPhTPAFe (II) Cl 2 وذلك كون الم ستبدل الموجود عمى المرتبطة ساحب لإللكترونات مما ي عزز حموضة لويس لممركز المعدني [25-28]. ونقوم بحقن األكسجين الجزيئي بخمية القياس بوسط المائي وبجو من غاز األرغون الخامل ونقوم بالقياس قبل حقن األكسجين وبعد مرة كل والتي ىي 30 ثانية ثم نقوم بالقياس بمعدل 15 دقيقة ونالحظ تغير شكل الطيف وتطوره عمما ان التفاعل انتيى بغضون ساعة كما ىو موضح بالد ارسة المطيافية وقد استخدمت نفس الشروط في نوعين من المطيافيات )الشكل 6( و )الشكل 7( كما ىو موضح بمطيافية الطنين النووي المغناطيسي من نوع المغناطيسية الطردية حيث توضح غياب جميع القمم من المنطقة ذات المغناطيسية الطردية وانزياحيا لمنطقة المغناطيسية العكسية عند التفاعل مع األكسجين الجزيئي وىو يوصف بشكل تقميدي تشكل الصنف. µ-oxo إن الصنف المتشكل ىو من نمط االمتصاص فوق البنفسجية عند الطول الموجي القيمة بينما ال نالحظ تغي ارت تط أر عمى مكان القمم األخرى. µ-oxo ان وليذا النمط من األصناف طيف امتصاص بمطيافية = 350 0, nm حيث الحظنا تشكل طيف االمتصاص عند ىذه 28

11 Absorbance Absorbance مجلة جامعة تشرين العلوم الصحية المجلد )38( العدد )6( 2016 Tishreen University Journal. Health Sciences Series C + FeCl2 + (O2) (ppm) ) الشكل 6 : يوضح تفاعل المعقدCl CPhTPAFe (II) مع األكسجين الجزيئي وتشكل الصنف معدن ميو اوكسو µ-oxo( T ,9 1,4 0,9 t = 0 t = 30 sec. t = 15 min t = 30 min. t = 45 min. t = 60 min. 0,4-0, Wavelength, nm Wavelength, nm الشكل 7: قياسات التفاعل مع األكسجين الجزيئي باستخدام مطيافية االمتصاص لألشعة فوق البنفسجية 5 -د ارسة الختبار تفاعل األكسجين الجزيئي مع ركازة: تظير آلية تفاعل ىذا النمط من المعقدات مع األكسجين الجزيئى )الشكل 1( أنو يجب تشكل الحديد الرباعي كحالة وسطية Fe (IV) oxo ىذه الحالة تمثل الصنف الفعال بعممية نقل األكسجين الجزيئي عن طريق االلية الحيوية والتي نسعى لمحاكاتيا. أجرينا اختبار تحويل حمقي اليكسان إلى حمقي اليكسانون بواسطة نموذجين من المعقدات التي تم تحضيرىا وتم إج ارء اختبار لممح الحديد الثنائي وممح الحديد الثالثي لمعرفة دور المرتبطات بفعالية نقل األكسجين الى الركازة وقد تم استخدام مرجع وىو ممغم الزنك) )zinc amalgam لتامين عممية إرجاع الحديد الثالثي إلى ثنائي.Fe III /Fe II تمت عممية د تحدي الناتج وحساب المردود عن طريق كروموتوغ ارفيا الطور الغازية CPG [cyclohexanone]=1.2[acetophenone]*air(cyclohexanone)/air(acetophenone) TO=[cyclohexanone]/[catalyst] 29

12 معقدات الحديد الثنائي مع مرتبطات عطرية مستبدلة الموقع )α( من نمط ثالثي ثالج H 2 PhTPAFeCl 2 CPhTPAFeCl 2 FeCl 2 FeCl 3 TO =18 = ىذه النتائج تدل عمى فعالية ىذه المعقدات تجاه األكسجين الجزيئي من حيث التنشيط وتفاعل الصنف المنشط مع ركازة وغياب ىذه الفعالية تماما عن امالح الحديد الثنائي والثالثي. النتائج والمناقشة: الجزء العممي: اصطناع 2 -برمو- 6 ميثيل بيري دين : 2-Bromo-6-Methylpyridine [28]. : 27 غ ارم ( 250 ميمي مول( من 2- امينو- 6- ميثيل بريدين حمت في 150 مل من بروميد الييدروجين تخفض درجة ح اررة المزيج التفاعمي حتى الدرجة صفر درجة مئوية باستخدام حمام من مزيج الثمج وممح الطعام يتم تحريك المزيج بمحرك خارجي من نمط خالطات التحريك ذات الساعد كون المزيج يصبح شديد المزوجة وعممية التحريك بيذا النوع من الخالطات يؤمن عممية تجانس ح ارري جيدة والتي ال تؤمنيا عممية التحريك باستخدام المحركات مغناطيسية المعروفة. 38 ميمي لتر من البر وم تضاف بشكل تنقيط أي نقطة فنقطة الى مزيج التفاعل عمى درجة الح اررة عند الدرجة صفر مئوية ودون تخطييا لدرجة الصفر. يتم اذابة 40 غ ارم ( 623 ميمي مول ) من نتريت الصوديوم في بطيء الى المزيج التفاعمي وخالل فترة 60 دقيقة. الصوديوم في بنياية ىذه المرحمة يكون التفاعل قد 100 ممي لتر ماء مقطر باستخدام كبريتات الصوديوم الالمائية مخفف بقيمة ) تم ومن ثم يتم تعديل وسط التفاعل باستخدام محمول ويتم استخالص الناتج عدة م ارت باستخدام االيثر ( a 2 SO 4 ويرشح المزيج ثم يبخر اإليثر 15 ميمي متر زئبقي القطفة الناتجة بين درجة ح اررة عديم المون يتبمور عند التبريد الى درجة الصفر درجة مئوية خالل 40 دقيقة يتم الحفاظ 100 ممي لتر ماء مقطر و تضاف بشكل 80 غ ارم ىيدروكسيد تجمع الخالصة وتجفف. يتم تقطير الناتج تحت ضغط درجة مئوية ىي المركب والذي يكون زيت MR 1 H, (CDCl 3, ppm) , (1Hγ, t,j1= 9 ;J2=9) ; (1Hβ, d, J=6); (1Hβ,d, J=9); 2.52, 3H, s(ch 3 ). اصطناع 2 -برومو- 6 - برومو ميثيل بيريدين 2-Bromo-6-Bromomethylpyridine [29-31] : يذاب 4 غ ارم ) 23.3 ميمي مول( من 2 -برمو- 6 ميثيل بيردين في 200 ميمي لتر من رباعي كمور الكربون 30

13 مجلة جامعة تشرين العلوم الصحية المجلد )38( العدد )6( 2016 Tishreen University Journal. Health Sciences Series ويضاف 4.5 غ ارم ( 25.3 ميمي مول( من -bromosuccinimide فوق أكسيد البنزوئيل كمبادر لتفاعل البرومة الجذري ويتم التفاعل بالتقطير المرتد وبدرجة ح اررة 5 ساعات وتحت ت أثير مصباح زئبقي طيمة فترة التفاعل. بنياية التفاعل يتم تبخير المحل ثم يحل الناتج بالتولوين ويتم الفصل باستخدام تقنية كرموت ثم يضاف 0.93 ميمي مول من باستخدام السيميس وينتج لدينا 2 -برومو- 6 - ميثيل بيردين وىو مادة صمبة بيضاء بمردود يقارب درجة مئوية لمدة MR 1 H : (CDCl3,, ppm) : , 3Harom, m; 4.4, 2H, s. وغ ارفيا العمود اصطناع ٢ -برومو- ٦ - امينو ميثيل بيريدين (2-bromo 6-aminomethyle) pyridine [32-37] : يذاب من 7.04 غ ارم ( 29.7 ميمي مول ) من 2 -برومو- 6 - برومو ميثيل بيريدين في )DMF( ويضاف اليو ما مقداره 11.8 غ ارم ) 63.9 ميمي مول ) من فتال اميد البوتاسيوم وباضافة بيكربونات الصوديوم ( الغرفة و تم إ ازلة المادة الصمبة البيضاء بالفمترة ارسب ابيض من بروميد الييدروجين والذي يفصل 73.7 ميمي مول( يوضع المزيج بالتقطير المرتد لمدة 50 ميمي لتر من 6.38 غ ارم من 6 ساعات ومن ثم يبرد لدرجة ح اررة وبعدىا ي بخير المحل ويضاف الماء المقطر بشكل تدريجي حتى تشكل ثم تفمتر المادة الصمبة والتي ىي عبارة عن مشتق الفتال اميد يعالج ىذا المركب ب %48 ويوضع المزيج بالتقطير المرتد لمدة ويضاف محمول ىيدروكسيد الصوديوم قموي ph 10 ومن ثم يستخمص المركب 150 ميمي ليتر 15 ساعة يبرد الناتج لترسيب حمض الفتاليك 10 مولي عمى المحمول المتبقي مع التبريد لموصول الى وسط بااليثر )ثنائي إيثيل اإليثر( أكثر من مرة ويج فف الناتج باستخدام كبريتات المغنيزيوم الال مائية يتم بعدىا الفمترة وتبخير المحل فنحصل عمى 2 -برومو- 6 - امينو ميثيل بيريدين بمردود %58. MR 1 H: (CDCl 3,, ppm): 7.6 (dd,1h), (m, 2H), 4.0 (s, 2H), 2.0 (br s). Bis(pyridine-2-ylmethyle)amine (DPA) [29-36] يذاب 5 غ ارم ( 39.2 ميمي مول ) من بيكوليل كمو اريد يذاب في 120 ميمي ليتر من الغول االيثيمي ويضاف اليو غ ارم ( ميمي مول( من 2 - امينو ميثيل بيريدين يتم وضع المزيج لمدة 12 ساعة بالتقطير المرتد في نياية التفاعل يضاف محمول مائي من كربونات البوتاسيوم ومن ثم يضاف ثنائي كمور الميثان يتم فصل الطور العضوي والحاوي عمى المركب المنشود ويتم تجفيف الطور العضوي بواسطة كبريتات المغنيزيوم الالمائية ومن ثم يتم فصل كبريتات المغنيزيوم بالفمترة وتبخير ثنائي كمور الميثان. يتم فصل المركب بالتقطير تحت الضغط المخفض 2-1 ميمي متر زئبقي باستخدام جياز تقطير تحت الضغط المنخفض وىو جياز مصنفر متعدد النيايات )ضرع البقرة( حيث يفصل عند درجة الح اررة درجة مئوية وىي 31

14 (HO) B OH (HO) B (HO) B H (HO) B C (HO) B معقدات الحديد الثنائي مع مرتبطات عطرية مستبدلة الموقع )α( من نمط ثالثي ثالج عبارة عن 2 - امينو ميثيل البيريدين وىي المادة االولية يمكن اعادة استخداميا اما المركب الم طموب فيتقطر عند درجة ح اررة تت اروح بين درجة مئوية وىو عبارة عن مركب زيتي شفاف مائل الى الصفرة. ثنائي بيري دين 2 -ميثيل امين ( DPA ) بمردود %80 وىو MR 1 H: (CDCl 3,, ppm): , (m, 6Harom,); 8.5, (dd 2Harom); 3.82, (s, 4H). (2-bromo-pyridine-6-ylméthyle)Bis(pyridine-2-ylméthyle)amine (BrTPA) [31-33] : ي ذاب 43.2 غ ارم ( 12.2 ميمي مول( من بيس بيردين 2 -ميثيل امين االيثانول ويضاف لممحمول غ ارم ( 12.3 ميمي مول( غ ارم من بيكربونات البوتاسيوم يتم وضع المزيج التفاعمي لمدة ( )DPA في 150 ميمي ليتر من 2 -برومو- 6 - برومو ميثيل بيريدين ويضاف الييا 20 ساعة بالتقطير المرتد عند درجة 4 90 درجة مئوية يجف الناتج بكبريتات الصوديوم الالمائية ويم فصل الصمب عن السائل بالفمترة ويتم الحصول بعد تبخير المحل عمى الناتج باستخالصو بالبن تان المبرد الى درجة ح اررة ( - 20 درجة( وبتبخير البن انت نحصل عمى الناتج عمى شكل بمو ارت ابرية ناصعة البياض بمردود %45 عمما أن ىذه البمو ارت تتحول بدرجة ح اررة الغرفة الى زيت لزج. MR 1 H : (CDCl3,, ppm) 8.54, 2Harom, d; , 9Harom, m; 3.88, 6H, s. تفاعل الحصول عمى ( )TPA احادي االستبدال TPA-mono substitution [34-39] : تحضر ىذه المركبات عن طريق تفاعل سوزوكي باستخدام الوساطة المتجانسة لمباالديوم ومجموعة متنوعة من حمض البورونيك Boronic acides كما ىو موضح ادناه. يذاب 800 ميمي غ ارم من ( Br-TPA 2.17 ميمي مول( بالتولوين المعالج بعممية نزع الغا ازت منو لضمان عدم وجود األكسجين حيث أن ىذا الوسيط حساس لوجود األكسجين ويستخدم أمثال استيكيومترية متساوية ( أي مكافئ الى مكافئ( من حمض البورونيك الموافق ويضاف 7.2 ميمي لتر من محمول كربونات الصوديوم المحضرة حديثا 32

15 مجلة جامعة تشرين العلوم الصحية المجلد )38( العدد )6( 2016 Tishreen University Journal. Health Sciences Series يتم التفاعل ( 21.2 غ ارم تحل ب 100 ميمي لتر ماء( ويضاف الوسيط ) 3 Pd(PPh بجو خامل من غاز االرغون لمدة 25 ساعة بالتقطير المرتد كربونات الصوديوم يجفف ثم يتم تبخير المحل ثم يحل الناتج بثنائي كمور الميثان و يغسل عدة م ارت بمحمول من باستخدام كبريتات المغنيزيوم الالمائية ويبخر المحل ويكون المركب الناتج بمردود.%80 HOPhTPA : MR : H 1, ppm, CDCl3: 8.50 (d, 2H, H ) (dd, 9H) 6.83 (dd, 2H) 3.98 (s, 4H, CH2) 3.92 (s, 2H, CH2) HOCH 2 PhTPA: MR : H 1, ppm, CDCl3: 8.50 (d, 2H, H ) (m, 11H) (s, 2H, CH2OH) (s, 2H, CH2) (s, 4H, CH2). H 2 PhTPA: MR : H 1, ppm, CDCl3: 8.50 (d, 2H, H ) (m, 11H) 6.65(m,2H)3.95(s,4H CH2) 3.98(s, 2H, CH2). CPhTPA: MR : H 1, ppm, CDCl3: 8.50 (d, 2H, H ) (m, 1H) (m, 2H) (m, 11H) (s, 2H, CH2), (s, 4H, CH2). 100 ميمي 160 لتر من االيثر CPhTPA تفاعل ارجاع 600 ممغ ( 1.52 ميمي مول (من CPhTPA تذاب في حديث التقطير يضاف الييا ممغ من ( ثنائي ايثيل اإليثر( ليثيوم المنيوم ىيد ارت LiAlH 4 ىذا المزيج يتم تحريكو لمدة 24 ساعة تحت جو من غاز االرغون بدرجة ح اررة الغرفة ثم يضاف 100 ميمي لتر من الماء المقطر بشكل بطيئ وتدريجي حتى انتياء الفو ارن. يكون المركب المطموب في الطور العضوي الذي يفصل ويجفف ويبخر المذيب ونحصل عمى مردود %98. H 2 CH 2 PhTPA MR : H 1,, ppm, CDCl3: 8.50 (d, 2H, H ) (m, 12H) 3.95 (s, 4H CH 2 ) 3.92 (s, 2H, CH 2 ) 3.98 (s, 2H, CH 2 H 2 ). االستنتاجات والتوصيات: االستنتاجات: باالستعانة بمطيافية األشعة فوق البنفسجية قمنا بد ارسة ألمثمة من معقدات الحديد الثنائي مع ىذا النمط من المرتبطات ( )TPA-PhX و تمت الد ارسة ايضا بمطيافية الطنين النووي المغناطيسي لمعقدين سابقين ) 2 (CPhTPAFe (II) Cl 2, H 2 PhTPAFe (II) Cl باإلضافة لممقارنة مع مركبات مرجعية مدروسة سابقا بشكل معمق ),2 (BrTPAFe (II) Cl 2, Br 2 TPAFe (II) Cl بحيث أمكن التنبؤ بيندسة المعقد من حيث نمط التساند خماسي او سداسي بالحالة السائمة. 33

16 معقدات الحديد الثنائي مع مرتبطات عطرية مستبدلة الموقع )α( من نمط ثالثي ثالج وقد أخضعنا احد ىذه المعقدات ( 2 ) CPhTPAFeCl الختبار الفعالية مع األكسجين الجزيئي بغياب الركازة لمتأكد من القدرة عمى تنشيط األكسجين الجزيئي. يكمن السبب في اختيار ىذا المعقد كون زمرة السيان الموجودة عمى المستبدل العطري تعزز من خاصة حمض لويس عمى المركز المعدني عمى اعتبار أنيا زمرة ساحبة. وكانت النتيجة ايجابية بحيث انو تم تتبع التفاعل بقياسات متعددة بمطيافية االشعة فوق البنفسجية وقد تبين انتياء التفاعل بغضون 60 دقيقة. وبوجود ركازة مثل حمقي اليكسان تم اج ارء اختبار تفاعل االكسدة باستخدام األكسجين الجزيئي والتحول من حمقي اليكسان الى حمقي اليكسانون باستخدام ىذا النمط من المعقدات وكانت النتائج االولية مشجعة وواعدة وقابمة لمتطوير مستقبال عن طريق تغير الزمر الساحبة او المانحة او تعديل بنمط التساند. بينت ىذه الد ارسة وجود زمر وظيفية عمى ىذا النمط من المرتبطات حس ن بشكل جيد من خواص وفعالية معقداتيا )وىو عائد لمتأثير االلكتروني( مع األكسجين الجزيئي. ان ارتباط ىذا النمط من المعقدات مع مواد بروتينية ناقمة لإللكترونات تسمح بإرجاع الحديد الثالثي بعد التفاعل الى حديد ثنائي مما يمكن من تصميم نظم تسمح بالمحاكاة البيولوجية لألنزيمات المؤكسدة والتي تتفاعل بشروط لطيفة وباستخدام أكسجين اليواء ويسمح بتطوير عمميات صناعية غير مكمفة عمى المدى البعيد. ان ربط ىذه المعقدات عمى سطوح نانوية تسمح بإعداد وساطة نانوية ( )ano-catalysis لمعديد من عمميات االكسدة او تشكيل ما يعرف في التحميل العنصري بمواقط األكسجين ( Captor )Oxygen كما ان ربطيا بسطوح صمبة يسمح بتشكيل ما يعرف) electro-catalysis ( او الوساطة عمى سطوح المساري. الم ارجع: (1) A SHORT COURSE. ROAT-MALOE, R.M., Bioinorganic Chemistry : Wiley Interscience. 2002, P45. (2) -Makhlynets OV, Oloo W, Moroz YS, Belaya IG, Palluccio TD, Filatov AS, Müller P, Cranswick MA, Que L Jr, Rybak-Akimova EV.Chem Commun (Camb) Jan 21;50(6): P (3) SOLOMO, E. I., BRUOLD, T. C., DAVIS, M. I., KEMSLEY, J.., LEE, S. K., LEHERT,., EESE, F., SKULA, A. J., YAG, Y. S., ZHOU, J., Chem. Rev., 100, , 2000,P (4) Iyer SR, Javadi MM, Feng Y, Hyun MY, Oloo W, Kim C, Que L Jr.Chem Commun (Camb) ov 18;50(89): P (5) Coordination Chemistry Reviews , , 2000,P (6) KRYATOV, S.V., RYBAK-AKIMOVA, E.V., MMACMURDO, V.L., QUE, L.JR., Inorg Chem 40, , 2001,P (7) Kleespies ST, Oloo W, Mukherjee A, Que L Jr. Inorg Chem Jun 1;54(11): P (8) Oloo W, Que L Jr.Acc Chem Res Sep 15;48(9): doi: /acs.accounts.5b Epub 2015 Aug 17. (9) Prakash J, Rohde GT, Meier KK, Münck E, Que L Jr.Inorg Chem Dec 7;54(23): P (10) Prakash J, Que L. Chem Commun (Camb) Jun 21;52(52): P

17 مجلة جامعة تشرين العلوم الصحية المجلد )38( العدد )6( 2016 Tishreen University Journal. Health Sciences Series (11) Klein JE, Dereli B, Que L, Cramer CJ. Chem Commun (Camb) Aug 18;52(69): P (12) MICHAEL P.JESE,STEVE J.LAGE, MARK, EMILY L.que And Lawrence Que, Jr. JACS, 125, , 2003,P (13) LEHERT,., HO, R.Y.., QUE, L.JR., SOLOMO, E.I., J. Am Chem Soc., 123, , 2001, P (14) COSTAS, M., TIPTO A.K., CHE, K., JO, D.H., QUE, L.JR, J. Am Chem Soc., 123, , 2001, P6722. (15) JO, D.H., CHIOU, Y.M., QUE, L.JR., J.Am.Chem.Soc., 40, , 2001,P (16) CHIOU, Y.M., QUE, L.JR., J.Am.Chem.Soc., 117, , 1995, P (17) ZAG, Y., QUE, L.,JR., Inorg Chem 34, , 1995,P (18) MADO, D., MACHKOUR, A., GOETZ, S., WELTER, R., Inorg. Chem Vol.41,o.21, 41, , 2002., P (19) MACHKOUR, A., MADAO, D., WELTER, R., Inorg. Chim. Acta, 358, , 2005, P (20) MIYAURA,., YAAGI, T., SUSUKI, A., SYTH. Commun, 11(7), , 1981, P (21) -Machkour A, Thallaj K, Benhamou L, Lachkar M, Mandon D.Chemistry Aug 25;12(25): P (22) Thallaj K, Rotthaus O, Benhamou L, Humbert, Elhabiri M, Lachkar M, Welter R, Albrecht-Gary AM, Mandon D. Chemistry. 2008;14(22): P (23) Wane A, Thallaj K, Mandon D. Chemistry Oct 12;15(40): P (24) Thallaj K, Orain PY, Thibon A, Sandroni M, Welter R, Mandon D. Inorg Chem Aug 4;53(15): P (25) DA MOTA, M. M.; RODGERS, J.; ELSO, S. M.; J. Chem. Soc. (A). 1969, , P (26) Jaafar H, Vileno B, Thibon A, Mandon D. Dalton Trans Jan 7;40(1): P (27) -Benhamou L, Thibon A, Brelot L, Lachkar M, Mandon D. Dalton Trans Dec 21;41(47): P (28) BERTII, I., LUCHIAT, C., PARIGI, G., Solution RM paramagnetic Molecules. Current Methods in inorganic chemistry, Vol 2, Elsevier, 2001, P14-22, 34-39, (29) TYEKLAR, Z.; JACOBSO, R. R.; WEI,.; MURTHY,. M.; ZUBIETA, J AD KARLI, K. D.; J. AM. Chem. Soc. 1993, 115, , P ,2683. (30) ELSO, M. S.; RODGERS, J.; J. Chem. Soc. (A) , 1968, P (31) V. CAPRIO, J. MA, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, , 1998,P (32) R T. SHUMA, P.L. ORSTEI, J. W. PASCHAL, P.D. GESELLCHE, J. ORG. Chem. 55, , 1990,P739. (33) L. M. BERREAU, S. MAHAPATRA, J. A. HALFE, V. G. YOUG, JR., W. B. Tolman Inorg. Chem. 35, , 1996,P

18 معقدات الحديد الثنائي مع مرتبطات عطرية مستبدلة الموقع )α( من نمط ثالثي ثالج (34) HARATA, M.; JITSUKAWA, K.; MASUDA, H.; EIAGA, H. Chem. Lett. 1995, P (35) W., VÖGTLE, F. Offermann,Synthesis 1977, P (36) W.; VÖGTLE, F.; AGEV. Offermann, Chem., Int. Ed. Engl. 19, 1980,P (37) A. MACHKOUR, D. MADO, M. LACHKAR, R. WELTER, Inorg. Chem. 43, , 2004,P (38) CHUAG, C. L.; DOS SATOS, O.; XU, X.; CAARY, J. W.; Inorg. Chem. 36, , 1997,P (39) PRÉVOT-HALTER, I.; SMITH, T. J.; WEISS, J.; J. ORG. Chem. 62, , 1997, P