REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

Transcript

1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8122/2015/01 Anexa 2 NR. 8123/2015/01 NR. 8124/2015/01 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Moderiba 200 mg comprimate filmate Moderiba 400 mg comprimate filmate Moderiba 600 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine ribavirină 200 mg. Fiecare comprimat filmat conţine ribavirină 400 mg. Fiecare comprimat filmat conţine ribavirină 600 mg. Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine 15 mg 30 mg 45 mg lactoză (sub formă de monohidrat). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat [200 mg:] Comprimat filmat, de culoare albastră, în formă de capsulă, fără linie mediană, cu dimensiunile de 12,0 mm x 6,0 mm, inscripţionat pe una dintre feţe cu 3RP pe cealaltă faţă cu 200. [400 mg:] Comprimat filmat, de culoare albastră, în formă de capsulă, fără linie mediană, cu dimensiunile de 17,5 mm x 7,0 mm, inscripţionat pe una dintre feţe cu 3RP pe cealaltă faţă cu 400. [600 mg:] Comprimat filmat, de culoare albastră, în formă de capsulă, fără linie mediană, cu dimensiunile de 18,6 mm x 7,6 mm, inscripţionat pe una dintre feţe cu 3RP pe cealaltă faţă cu DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Moderiba este indicat pentru tratamentul hepatitei cronice de tip C (HCC) în asociere cu alte medicamente. 4.2 Doze mod de administrare Tratamentul trebuie iniţiat monitorizat de către un medic cu experienţă în tratamentul hepatitei cronice de tip C. Consultaţi de asemenea Rezumatul caracteristicilor produsului al medicamentului(elor) utilizat (e) concomitent cu Moderiba pentru tratamentul hepatitei C. 1

2 Mod de administrare Moderiba comprimate filmate se administrează oral, divizat în două prize (dimineaţa seara) concomitent cu ingestia de alimente. Datorită potenţialului teratogen al ribavirinei, comprimatele filmate nu trebuie sparte sau sfărâmate. Doze Dozele recomandate Doza de Moderiba depinde de greutatea pacientului, genotipul viral de medicamentul care este utilizat în asociere (vezi Tabelul 1). Moderiba comprimate se utilizează oral, zilnic, dizizat în două prize (dimineaţa seara) concomitent cu ingestia de alimente. Tabel 1: Doza recomandată de Moderiba în funcţie de medicamentul(ele) utilizat(e) în asociere Medicamentul utilizat în asociere Antivirale cu acţiune direct (AAD) PegIFN alfa-2a cu AAD Doza zilnică de Moderiba Număr de comprimate 200/400/600 mg < 75 kg = 1000 mg 5 x 200 mg (2 dimineaţă, 3 seara) sau 2 x 400 mg (1 dimineaţa, 1 seara) + 1 x 200 mg (seara) 75 kg = 1200 mg 6 x 200 mg (3 dimineaţa, 3 seara) sau 2 x 600 mg (1 dimineaţa, 1 seara) < 75 kg = 1000 mg 5 x 200 mg (2 dimineaţa, 3 seara) sau 2 x 400 mg (1 dimineaţa, 1 seara) + 1 x 200 mg (seara) 75 kg = 1200 mg 6 x 200 mg (3 dimineaţa, 3 seara) sau 2 x 600 mg (1 dimineaţa, 1 seara) 2

3 Medicamentul utilizat în asociere PegIFN alfa-2afără AAD IFN alfa-2a fără AAD Doza zilnică de Moderiba Genotip 2/3 tratament la pacienţi care nu au mai fost trataţi anterior Genotip 2/3/4 cu infecţie concomitentă HIV 800 mg Genotip 1/4 Genotp 2/3 tratament la pacienţi care nu au mai fost trataţi anterior Genotip 1 cu infecţie concomitentă HIV < 75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg Număr de comprimate 200/400/600 mg 4 x 200 mg(2 dimineaţa, 2 seara) sau 2 x 400 mg(1 dimineaţa, 1 seara) 5 x 200 mg (2 dimineaţa, 3 seara) sau 2 x 400 mg (1 dimineaţa, 1 seara) + 1 x 200 mg (seara) 6 x 200 mg (3 dimineaţa, 3 seara) sau 2 x 600 mg (1 dimineaţa, 1 seara) < 75 kg = 1000 mg 5 x 200 mg (2 dimineaţa, 3 seara) sau 2 x 400 mg (1 dimineaţa, 1 seara) + 1 x 200 mg (seara) 75 kg = 1200 mg 6 x 200 mg (3 dimineaţa, 3 seara) sau 2 x 600 mg (1 dimineaţa, 1 seara) 3

4 Medicamentul utilizat în asociere PegIFN alfa-2bcu sau fără AAD Doza zilnică de Moderiba Număr de comprimate 200/400/600 mg < 65 kg = 800 mg 4 x 200 mg(2 dimineaţa, 2 seara) sau 2 x 400 mg(1 dimineaţa, 1 seara) kg = 1000 mg 5 x 200 mg (2 dimineaţa, 3 seara) sau 2 x 400 mg (1 dimineaţa, 1 seara) + 1 x 200 mg (evening) kg = 1200 mg 6 x 200 mg (3 dimineaţa, 3 seara) sau 2 x 600 mg (1 dimineaţa, 1 seara) > 105 kg = 1400 mg 7 x 200 mg (3 dimineaţa, 4 seara) sau 2 x 600 mg (1 dimineaţa, 1 seara) + 1 x 200 mg (seara ) Durata tratamentului Durata tratamentului depinde de medicamentul(ele) cu care Moderiba este asociat și poate fi influențată de anumite caracteristici ale pacienților sau ale virusului, inclusiv genotipul, stadiul infecțiilor concomitente, istoricul tratamentelor anterioare sau răspunsul la tratament. Consultaţi Rezumatele Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru medicamentul (ele) care sunt utilizate în asociere cu Moderiba. Modificări ale dozelor ca urmare a reacţiilor adverse apărute Modificarea dozei de Moderiba depinde de medicamentul (ele) cu care este asociat. Dacă un pacient prezintă o reacţie adversă gravă, posibil asociată cu administrarea de ribavirină, doza de ribavirină trebuie modificată sau administrarea trebuie întreruptă, în funcţie de necesitate, până ce reacţia adversă se remite sau scade în severitate. Tabelul 2 prezintă recomandări privind modificarea dozei întreruperea administrării, în funcţie de concentraţia de hemoglobină de statusul cardiac al pacientului. 4

5 Tabelul 2: Recomandări de modificare a dozelor pentru tratamentul anemiei determinate de terapie Rezultate de laborator pentru hemoglobină Reducerea de Moderiba la [1]/[2] dacă: Întreruperea Moderiba dacă:** Pacienţii fără afecţiuni <10g/dl <8,5g/dl cardiace Pacienţi cu antecedente de afecţiuni cardiace stabile scăderea hemoglobinei 2 g/dl în timpul oricărei perioade de 4 săptămâni în timpul tratamentului (reducere permanentă a dozei) < 12 g/dl, în pofida reducerii dozei timp de 4 săptămâni [1] Pentru pacienții cărora li se administrează o doză de 1000 mg (<75 kg) sau 1200 mg (>75 kg), doza de Moderiba trebuie redusă la 600 mg/zi (administrată ca un comprimat de 200 mg dimineaţa două comprimate de 200 mg sau un comprimat de 400 mg seara). În cazul în care reacția anormală dispare, se poate reveni la doza zilnică de Moderiba de 600 mg doza poate fi crescută ulterior la 800 mg zilnic în funcție de decizia medicului curant. Cu toate acestea, nu este recomandată revenirea la doze mai ridicate. [2] Pentru pacienții cărora li se administrează o doză de 800 mg (<65 kg), 1000 mg (65-80 kg), 1200 mg ( kg) sau 1400 mg (>105 kg), prima reducere a dozei de Moderiba este cu 200 mg/zi (exceptând pacienții care primesc 1400 mg, pentru care reducerea dozei trebuie să fie de 400 mg/zi). Dacă este necesar, doza de Moderiba este redusă a doua oară cu încă 200 mg/zi. Pacienții a căror doză de Moderiba este redusă la 600 mg pe zi primesc un comprimat de 200 mg dimineața și două comprimate de 200 mg seara. Consultaţi Rezumatele Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru peginterferon alfa sau interferon alfa pentru informaţii privind modificarea dozei și/sau întrerupere în cazul apariției unor reacții adverse grave care pot fi asociate cu aceste medicamente. Grupe speciale de pacienţi Utilizarea în insuficienţa renală La pacienţii cu insuficienţă renală, schemele terapeutice recomandate de ribavirină (ajustate în funcţie de greutate până la 75 kg) au determinat o creştere substanţială a concentraţiilor plasmatice ale ribavirinei. La pacienţii cu clearance-ul creatininei mai mic sau egal cu 50 ml/min se recomandă reducerea dozei zilnice totale de Moderiba, aşa cum este prezentată în Tabelul 3. (vezi pct. 5.2). Tabel 3: Modificarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală Clearance-ul creatininei Doza de ribavirină (zilnică) ml/min Doze alternative de 200 mg 400 mg o dată la 2 zile < 300 ml/min 200 mg zilnic Pacienţi hemodializaţi 200 mg zilnic Tratamentul trebuie început (sau continuat dacă insuficienţa renală a apărut în timpul terapiei) cu prudenţă extremă este necesară monitorizarea atentă a hemoglobinemiei, precum măsuri corective care trebuie implementate în cursul terapiei, dacă este necesar (vezi pct. 4.4). Dacă apar reacţii adverse severe sau valori anormale ale rezultatelor testelor de laborator, tratamentul cu Moderiba trebuie întrerupt, dacă este necesar, până la dispariţia sau atenuarea reacţiilor adverse. Dacă intoleranţa persistă după reiniţierea tratamentului cu Moderiba, Moderiba trebuie întrerupt. Nu există date clinice disponibile privind utilizarea la pacienţii copii adolescenţi cu insuficienţă renală. Utilizarea în insuficienţa hepatică Funcţia hepatică nu influenţează farmacocinetica ribavirinei (vezi pct 5.2). De aceea, la pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu este necesară nicio ajustare a dozelor de Moderiba. 5

6 Utilizarea la pacienţi cu vârsta peste 65 de ani La vârstnici, nu s-a dovedit existenţa nici unui efect semnificativ asupra farmacocineticii ribavirinei. Cu toate acestea, ca la pacienţii tineri, funcţia renală trebuie evaluată înaintea administrării Moderiba. Utilizarea la pacienţii cu vârsta sub 18 ani Tratamentul cu Moderiba nu este recomandat pentru utilizare la copii adolescenţi (<18 ani) datorită insuficienţei datelor privind siguranţa eficacitatea în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tartamentul hepatitei C. La copii adolescenţi (6-18 ani) în asociere cu peginterferon alfa-2a, sunt disponibile doar date limitate privind siguranţa eficacitatea.o evaluare a raportului beneficiu/risc privind utilizarea Moderiba la copii trebuie efectuată pentru fiecare caz în parte (vezi pct. 4.4) Contraindicaţii Moderiba este contraindicat în următoarele cazuri: - hipersensibilitate la ribavirină sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct gravide (vezi pct 4.4). Tratamentul cu Moderiba nu trebuie început, până când nu se obţine un test de sarcină negativ imediat înainte de iniţierea terapiei. - femei care alăptează (vezi pct. 4.6). - afecţiuni cardiace severe preexistente, inclusiv afecţiuni cardiace instabile sau necontrolate terapeutic în ultimele 6 luni. - insuficienţă hepatică severă sau ciroză hepatică decompensată. - hemoglobinopatii (de exemplu talasemie, siclemie). Consultaţi Rezumatele Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru medicamentul (ele) care este (sunt) utilizat(e) în asociere cu Moderiba pentru informaţii privind contraindicaţiile asociate utilizării acestor medicamente. 4.4 Atenţionări precauţii speciale pentru utilizare Nu este recomandată administrarea de Moderiba în monoterapie. Terapia asociată de ribavirină și (peg)interferon alfa Există mai multe reacții adverse severe legate de această terapie cu ribavirină în asociere cu (peg)interferon alfa. Acestea includ: - Efecte psihiatrice și la nivelul sistemului nervos central severe (precum depresie, idei suicidale, tentativă de suicid și comportament agresiv, etc.) - Tulburări de vedere severe - Tulburări dentare periodontale - Inhibare a creșterii la copii și adolescenți care poate fi ireversibilă la unii pacienți Înainte de inițierea terapiei, vă rugăm să consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru (peg)interferon alfa pentru informaţii suplimentare privind recomandările de urmărire și management referitoare la aceste reacții adverse. Teratogenitate ( vezi pct 4.6) Înainte de începerea terapiei cu ribavirină, medicul trebuie să informeze în mod cuprinzător pacientul privind riscul teratogen al ribavirinei, despre necesitatea contracepţiei eficace continue, posibilitatea ca metodele de contracepţie să eşueze posibilele consecinţe ale apariţiei unei sarcini în timpul terapiei cu ribavirină. Pentru monitorizarea de laborator a sarcinii vezi Teste de laborator. Carcinogenitate: În unele studii in vitro in vivo asupra genotoxicităţii, ribavirina s-a dovedit a fi mutagenă. Nu poate fi exclus un potenţial efect carcinogen al ribavirinei (vezi pct 5.3). Hemoliza aparatul cardiovascular La până la 15% dintre pacienţii trataţi cu ribavirină în doze de 1000/1200 mg ribavirină timp de 48 de săptămâni în asociere cu peginterferon alfa-2a până la 19% dintre pacienţii trataţi cu interferon 6

7 alfa-2a s-a observat o scădere a valorii hemoglobinei la 10 g/dl. Atunci când ribavirina în doze de 800 mg ribavirină a fost administrată concomitent cu peginterferon alfa-2a timp de 24 de săptămâni, 3% dintre pacienţi au prezentat o scădere a valorii hemoglobinei la < 10 g/dl. Riscul dezvoltării anemiei este mai mare la femei. De ribavirina nu are efecte directe cardiovasculare, anemia asociată administrării ribavirinei poate determina deteriorarea funcţiei cardiace sau exacerbarea simptomelor afecţiunilor coronariene sau ambele. De aceea, la pacienţii cu afecţiuni cardiace preexistente, Moderiba trebuie administrat cu prudenţă. Funcţia cardiacă trebuie evaluată înainte de începerea tratamentului monitorizată clinic în timpul terapiei; dacă apar modificări, terapia trebuie întreruptă (vezi pct. 4.2). Pacienţii cu antecedente de insuficienţă cardiacă congestivă, infarct miocardic /sau afecţiuni cardiace anterioare sau curente trebuie monitorizaţi cu atenţie. Se recomandă ca la pacienţii cu afecţiuni cardiace preexistente să se efectueze electrocardiograme înainte în timpul tratamentului. Aritmiile cardiace (în special cele supraventriculare) răspund, de obicei, la tratamentul convenţional, dar pot necesita întreruperea tratamentului. În literatura de specialitate, a fost raportată apariţia pancitopeniei supresiei medulare în decurs de 3 până la 7 săptămâni după administrarea ribavirinei a peginterferonului concomitent cu azatioprină. Această mielotoxicitate a fost reversibilă în decurs de 4 până la 6 săptămâni de la întreruperea tratamentului antiviral al VHC tratamentului concomitent cu azatioprină nu a reapărut după reintroducerea niciunuia dintre tratamente în monoterapie (vezi pct. 4.5). Administrarea ribavirinei în asociere cu peginterferon alfa-2a pentru tratamentul pacienţilor cu hepatită C cronică la care tratamentul iniţial a eşuat, nu a fost studiată adecvat la pacienţii la care s-a întrerupt tratamentul anterior ca urmare a reacţiilor adverse hematologice. Medicii care iau în considerare tratamentul la aceşti pacienţi trebuie să evalueze atent riscurile comparativ cu beneficiile unui nou tratament. Hipersensibilitate acută: Dacă apare o reacţie de hipersensibilitate acută (de exemplu, urticarie, angioedem, bronhoconstricţie, anafilaxie), tratamentul cu Moderiba trebuie întrerupt imediat trebuie iniţiat tratament adecvat. Nu este necesară întreruperea tratamentului dacă apare erupţie cutanată tranzitorie. Funcţia hepatică: La pacienţii la care apare decompensare hepatică în timpul tratamentului, administrarea Moderiba în asociere cu alte medicamente trebuie întreruptă. Tratamentul trebuie întrerupt atunci când creşterea valorilor ALT este progresivă semnificativă clinic, de dozele au fost reduse sau atunci când este însoţită de creşterea bilirubinei directe. Insuficienţă renală: La pacienţii cu insuficienţă renală, farmacocinetica ribavirinei este modificată din cauza scăderii clearance-ului aparent la aceşti pacienţi (vezi pct. 5.2). De aceea, se recomandă ca funcţia renală să fie evaluată la toți pacienţii înainte de iniţierea terapiei cu Moderiba, de preferat prin măsurarea clearance-ului plasmatic al creatininei la pacientul respectiv. La pacienţii cu creatininemia 2 mg/dl sau cu clearance-ului plasmatic al creatininei 50 ml/minut, s-a observat o creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale ribavirinei, de aceea la aceşti pacienţi sunt recomandate ajustări ale dozelor de Moderiba (vezi pct ). În timpul tratamentului, valoarea hemoglobinei trebuie monitorizată cu atenţie, dacă este necesar, trebuie luate măsuri corectoare (vezi pct. 4.2). Transplant: Siguranţa eficacitatea tratamentului cu peginterferon-alfa-2a ribavirină nu au fost stabilite la pacienţii cu transplant hepatic alte tipuri de transplant. În cazul administrării peginterferon-alfa-2a în monoterapie sau în asociere cu ribavirină a fost raportat rejetul de grefă în transplantul hepatic renal. Infecţie concomitentă HIV/VHC A se vedea Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru medicamentul(ele) antiretroviral(e) care trebuie administrat(e) în acela timp cu terapia pentru VHC, pentru atenţionări managementul toxicităţii specifice fiecărui medicament pentru potenţialul de a se suprapune peste toxicitatea ribavirinei a celorlalte medicamente. În studiul NR15961, la pacienţii trataţi concomitent cu 7

8 stavudină interferon, cu sau fără ribavirină, incidenţa pancreatitei /sau a acidozei lactice a fost de 3% (12/398). Pacienţii cu hepatită cronica virală de tip C infectaţi concomitent cu HIV la care se administrează Terapie anti-retrovirală cu activitate intensă (HAART) pot prezenta un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse grave (de exemplu, acidoză lactică, neuropatie periferică, pancreatită). Pacienţii cu infecţie concomitentă care au ciroză avansată urmează terapie HAART pot prezenta, de asemenea, un risc crescut de decompensare hepatică posibil de deces dacă sunt trataţi cu ribavirină în asociere cu interferoni. Variabilele iniţiale la pacienţii cirotici cu infecţie concomitentă care pot fi asociate cu decompensare hepatică includ: bilirubină serică crescută, hemoglobină scăzută, fosfatază alcalină crescută sau număr scăzut de plachete sanguine, precum tratament cu didanozină (ddi). Se recomandă precauţie la asocierea peginterferon alfa-2a Moderiba la HAART (vezi pct. 4.5). Nu se recomandă utilizarea concomitentă a Moderiba zidovudinei, datorită riscului crescut de apariţie a anemiei (vezi pct. 4.5) În timpul tratamentului, pacienţii cu infecţie concomitentă trebuie atent monitorizaţi, pentru decelarea semnelor simptomelor de decompensare hepatică (incluzând ascită, encefalopatie, sângerare variceală, afectarea funcţiei de sinteză hepatică; de exemplu, scor Child-Pugh mai mare sau egal cu 7). Clasificarea Child-Pugh poate fi influenţată de factori legaţi de tratament (de exemplu hiperbilirubinemia indirectă, scăderea albuminemiei) nu este neapărat determinată de decompensarea hepatică. Tratamentul cu Moderiba în asociere cu alte medicamente trebuie întrerupt imediat la pacienţii cu decompensare hepatică. Administrarea asociată de Moderiba didanozină nu este recomandată din cauza riscului de toxicitate mitocondrială (vezi pct. 4.5). Mai mult, administrarea asociată de Moderiba stavudină trebuie evitată pentru a limita riscul suprapunerii toxicităţilor mitocondriale. Teste de laborator La toţi pacienţii trebuie să se efectueze înainte de iniţierea terapiei teste hematologice standard teste biochimice (hemoleucograma completă cu formula leucocitară diferenţial, numărul de trombocite, electroliţi, glicemie, creatininemie, testele funcţionale hepatice, acid uric). Valorile iniţiale acceptabile care pot fi considerate ca reper înainte de iniţierea terapiei cu Moderiba: Hemoglobina : 12 g/dl (la femei); 13 g/dl (la bărbaţi) La pacienţii infectaţi concomitent cu HIV-HVC, datele de eficacitate siguranţă sunt limitate (N=51) pentru pacienţii cu un număr de celule CD 4 mai mic de 200 celule/μl. Este recomandată precauţie la pacienţii cu număr scăzut de celule CD 4. Evaluările de laborator trebuie efectuate în săptămânile 2 4 de tratament apoi periodic, după cum este adecvat clinic. Pentru femeile de vârstă fertilă: Pacientele trebuie să efectueze lunar teste de sarcină de rutină în timpul tratamentului timp de 4 luni după încheierea tratamentului. Partenerele pacienţilor de sex masculin trebuie să efectueze lunar teste de sarcină de rutină în timpul tratamentului timp de 7 luni după încheierea tratamentului. Datorită hemolizei, acidul uric poate să crească în timpul tratamentului cu ribavirină, de aceea, pacienţii predispu, trebuie atent monitorizaţi pentru apariţia gutei. Tulburări dentare periodontale: La pacienţii cărora li se administrează terapie asociată cu peginterferon alfa-2a ribavirină, s-au raportat tulburări dentare periodontale care pot duce la pierderea dinţilor. În plus, în timpul tratamentului de lungă durată cu asocierea peginterferon alfa-2a ribavirină, uscăciunea gurii poate avea un efect negativ asupra dinţilor asupra mucoaselor de la nivelul cavităţii bucale. Pacienţii 8

9 trebuie să se spele pe dinţi minuţios, de două ori pe zi, să facă examinări dentare regulate. În plus, unii pacienţi pot prezenta vărsături. Dacă aceste reacţii apar, pacienţii trebuie sfătuiţi să- clătească gura minuţios după. Lactoză Acest medicament conţine lactoză: pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţa la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente alte forme de interacţiune Au fost efectuate studii asupra interacţiunilor dintre ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2a interferon alfa-2b antiacide. Concentraţiile plasmatice ale ribavirinei sunt similare în cazul administrării în monoterapie sau în asociere cu interferon alfa-2b sau peginterferon alfa-2a. După întreruperea tratamentului cu ribavirină, datorită timpului lung de înjumătăţire plasmatică al Moderiba, orice potenţial de interacţiune poate persista până la 2 luni (de 5 ori timpul de înjumătăţire plasmatică al ribavirinei). Rezultatele studiilor in vitro care au utilizat atât preparate microzomale hepatice, atât de la om cât au şobolan, au indicat că ribavirina nu prezintă metabolizare mediată de enzimele citocromului P 450 pentru ribavirină. Ribavirina nu inhibă enzimele citocromului P 450. Studiile de toxicitate nu au evidenţiat nicio dovadă că ribavirina induce enzimele hepatice. De aceea, există un potenţial minim de interacţiuni la nivelul enzimelor citocromului P450. Antiacide După administrarea orală a 600 mg ribavirină, biodisponibilitatea a fost redusă de administrarea concomitentă cu un antiacid conţinând magneziu, aluminiu meticonă; ASC tf a scăzut cu 14%. În acest studiu este posibil ca scăderea biodisponibilităţii să apară ca urmare a tranzitului întârziat al ribavirinei sau modificării ph-ului. Această interacţiune nu este considerată semnificativă clinic. Analogi nucleozidici Studiile in vitro, au dovedit că ribavirina inhibă fosforilarea zidovudinei stavudinei. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei constatări. Cu toate acestea, aceste constatări in vitro indică posibilitatea ca utilizarea concomitentă a ribavirinei și zidovudinei sau stavudinei să determine creşterea viremiei HIV. De aceea, la pacienţii trataţi cu Moderiba concomitent cu oricare dintre cele două medicamente, se recomandă ca valorile ARN HIV să fie monitorizate atent. Dacă valoarea ARN HIV creşte, trebuie reconsiderată utilizarea ribavirinei concomitent cu inhibitori de revers-transcriptază. Didanozină (ddi) Administrarea asociată a ribavirinei didanozinei nu este recomandată. Expunerea la didanozină sau metaboliţii săi activi (dideoxiadenozin 5 -trifosfat) creşte in vitro, când didanozina este administrată în asociere cu ribavirină. În cazul asocierii cu ribavirină, au fost raportate insuficienţă hepatică letală, precum neuropatie periferică, pancreatită hiperlactatemie/acidoză lactică simptomatică. Azatioprină Prin efectul său inhibitor asupra inozin-monofosfat dehidrogenazei, ribavirina poate interfera cu metabolizarea azatioprinei putând determina acumularea 6-metiltioinozinei monofosfat (6-MTIMP), care a fost asociată cu mielotoxicitate la pacienţii trataţi cu azatioprină. Trebuie evitată administrarea de ribavirinei peginterferon alfa-2a concomitent cu azatioprină. În cazurile individuale în care beneficiul administrării ribavirinei concomitent cu azatioprina depăşeşte riscul potenţial, se recomandă monitorizarea hematologică atentă în timpul administrării concomitente de azatioprină pentru a identifica semnele de mielotoxicitate, moment în care tratamentul cu aceste medicamente trebuie oprit (vezi pct. 4.4). 9

10 Pacienţi cu infecţie concomitentă HIV-VHC Nu s-au observat dovezi clare de interacţiuni medicamentoase la 47 de pacienţi cu infecţie concomitentă HIV-VHC care au încheiat un substudiu farmacocinetic cu durata de 12 săptămâni, pentru examinarea efectului ribavirinei asupra fosforilării intracelulare a câtorva inhibitori nucleozidici de reverstranscriptază (lamivudină zidovudină sau stavudină). Totu, datorită variabilităţii foarte mari, intervalul de încredere este relativ larg. Expunerea plasmatică la ribavirină nu pare afectată de administrarea concomitentă de inhibitori nucleozidici de revers transcriptază (INRT). Agravarea anemiei ca urmare administrării ribavirinei a fost raportată în cazul în care zidovudina a fost administrată în cadrul schemei terapeutice utilizate pentru tratamentul HIV, de mecanismul exact rămâne să fie elucidat. Nu se recomandă utilizarea concomitentă a ribavirinei zidovudinei, din cauza riscului crescut de apariţie a anemie (vezi pct.4.4). Trebuie luată în considerare înlocuirea zidovudinei în schema terapeutică combinată ART, dacă aceasta este deja stabilită. Acest aspect poate fi important în mod special la pacienţii cu antecedente personale de anemie indusă de zidovudină. 4.6 Fertilitatea, sarcina alăptarea Date preclinice Pentru ribavirină, a fost demonstrat un potenţial teratogen /sau embriocid semnificativ la toate speciile de animale la care s-au efectuat studii adecvate, aceste efecte apărând la doze mult mai mici decât cele recomandate la om. Au fost observate malformaţii ale craniului, bolţii palatine, ochilor, maxilarelor, membrelor, scheletului tractului gastro-intestinal. Incidenţa gravitatea efectelor teratogene au crescut cu creşterea dozei de ribavirină. Au fost reduse rata de supravieţuire a fătului a nou-născutului. Pacienţi de sex feminin La gravide, administrarea Moderiba este contraindicată (vezi pct. 4.3 pct. 4.4). La pacienţii de sex feminin sunt necesare precauţii speciale pentru a evita apariţia sarcinii. Tratamentul cu Moderiba nu trebuie iniţiat până când nu se obţine un rezultat negativ la testul de sarcină, imediat înainte de iniţierea terapiei. Orice metodă contraceptivă poate eşua. De aceea, este foarte important ca femeile de vârstă fertilă partenerii lor să utilizeze o metodă de contracepţie eficace în timpul terapiei timp de 4 luni după încheierea tratamentului; în acest timp, trebuie efectuate lunar teste de sarcină, de rutină. Dacă intervine o sarcină în timpul terapiei sau în perioada de 4 luni de la întreruperea terapiei, pacienta trebuie informată asupra riscului teratogen semnificativ al ribavirinei asupra fătului. Pacienţii de sex masculin partenerele lor Trebuie acordată o deosebită atenţie evitării apariţiei unei sarcini la partenerele pacienţilor de sex masculin care sunt trataţi cu Moderiba. Ribavirina se acumulează la nivel intracelular se elimină foarte lent din organism. În studiile efectuate la animale, ribavirina a determinat modificări ale spermei la doze mai mici decât doza administrată la om. Nu se ştie dacă ribavirina conţinută în spermă exercită un efect teratogen asupra fertilizării ovulului. De aceea, pacienţilor de sex masculin sau partenerelor acestora de vârstă fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze o metodă de contracepţie eficace în timpul tratamentului cu Moderiba încă o perioadă de 7 luni după încheierea terapiei. Femeile trebuie să aibă test de sarcină negativ, înainte de începerea tratamentului. Pacienţii de sex masculin ale căror partenere sunt gravide trebuie să fie instruiţi să utilizeze prezervativul pentru a reduce la minimum transportul de ribavirină către parteneră. Alăptarea Nu se ştie dacă ribavirina se excretă în laptele matern uman. Datorită reacţiilor adverse potenţiale la sugar, alăptarea trebuie întreruptă înainte de începerea tratamentului. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule de a folosi utilaje Moderiba nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, peginterferon alfa, interferon alfa,sau alte medicamente utilizate în asociere cu Moderiba pot să aibă un efect. Pentru informaţii suplimentare a se vedea RCP pentru medicamentul(ele) utilizat(e) în asociere cu Moderiba. 10

11 4.8 Reacţii adverse Cea mai mare problemă de siguranță a ribavirinei este anemia hemolitică care apare în primele săptămâni de tratament. Anemia hemolitică asociată terapiei cu ribavirină poate determina deteriorarea funcției cardiace și/sau agravarea bolii cardiace preexistente. La unii pacienți s-a observat, de asemenea, o creștere a valorilor acidului uric și bilirubinei indirecte asociată cu hemoliza (vezi mai jos și pct. 4.4). Evenimentele adverse enumerate în acest capitol au fost raportate iniţial în studii clinice /sau ca reacţii adverse spontane la pacienţii atunci când ribavirina a fost utilizată în asociere cu interferon alfa- 2a sau peginterferon alfa-2a. Evenimentele adverse la pacienţii cărora li se administrează ribavirină în asociere cu interferon alfa-2a sunt esenţial acelea cu cele raportate pentru ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2a. În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. A se vedea informaţiile din Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru medicamentul(ele) utilizat(e) în asociere cu Moderiba, referitor la informaţii suplimentare privind reacţiile adverse pentru aceste medicamente. Hepatita cronică C Cel mai frecvent raportate evenimente adverse în cazul administrării ribavirinei în asociere cu peginterferon alfa-2a 180 micrograme, au fost, în cea mai mare parte, uşoare până la moderate ca severitate. Cele mai multe dintre ele au fost controlabile, fără a fi necesară întreruperea tratamentului. Tratamentul hepatitei cronice C la pacienţii care nu au răspuns anterior la tratament În general, profilul de siguranţă pentru ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2a a fost similar la pacienţii care nu au răspuns anterior la tratament la pacienţii care nu au fost trataţi anterior. În cadrul unui studiu clinic efectuat la pacienţi care nu au răspuns anterior la tratamentul cu interferon alfa-2b pegilat/ribavirină, expu la tratament pentru 48 sau 72 de săptămâni, frecvenţa retragerii din studiu ca urmare a evenimentelor adverse sau a rezultatelor anormale ale testelor de laborator apărute în timpul tratamentului cu ribavirină peginterferon alfa-2a a fost de 6%, respectiv 7% în braţele de tratament cu durata de 48 de săptămâni de 12%, respectiv 13%, în braţele de tratament cu durata de 72 de săptămâni. Similar, pentru pacienţii cu ciroză sau cu evoluţie clinică spre ciroză, frecvenţa retragerii din studiu în cazul tratamentului cu peginterferon alfa-2a ribavirină a fost mai mare în braţele de tratament cu durata de 72 de săptămâni (13% 15%) comparativ cu braţele de tratament cu durata de 48 de săptămâni (6% 6%). Pacienţii care s-au retras din studiile anterioare efectuate cu interferon alfa-2b pegilat/ribavirină ca urmare a efectelor toxice hematologice apărute nu au fost înrolaţi în acest studiu clinic. În cadrul unui alt studiu clinic, pacienţii cu fibroză avansată sau ciroză care nu au răspuns la tratament (scorul Ishak cuprins între 3 6) numărul iniţial al trombocitelor nu mai mic de 50000/mm3 au fost trataţi timp de 48 de săptămâni. Rezultatele anormale hematologice ale testelor de laborator, observate în cursul primelor 20 de săptămâni ale studiului clinic, au inclus anemie (26% dintre pacienţi au prezentat hemoglobinemia <10 g/dl), neutropenie (30% din pacienţi au prezentat numărul absolut al neutrofilelor (NAN) <750/mm3) trombocitopenie (13% din pacienţi au prezentat un număr de trombocite <50000/ mm3) (vezi pct. 4.4). Infecţia concomitentă cu virusul hepatitei cronice C virusul imunodeficienţei umane La pacienţii infectaţi concomitent cu HIV-VHC, profilele evenimentelor adverse clinice raportate pentru peginterferon alfa-2a ca monoterapie sau în asociere cu ribavirină au fost similare acelora observate la pacienţii infectaţi numai cu VHC. La pacienţii infectaţi cu HIV-VHC, cărora li se administrează terapie asociată cu ribavirină peginterferon alfa-2a, au fost raportate la 1% până la 2% dintre pacienţi alte reacţii adverse: hiperlactacidemie/acidoză lactică, gripă, pneumonie, labilitate emoţională, apatie, tinitus, durere faringo-laringiană, cheilită, lipodistrofie dobândită cromaturie. Tratamentul cu peginterferon alfa-2a a fost asociat cu scăderea numărului absolut de celule CD4+ în 11

12 cursul primelor 4 săptămâni, fără reducerea procentajului de celule CD4+. Scăderea numărului de celule CD4+ a fost reversibilă după reducerea dozei sau întreruperea terapiei. Utilizarea peginterferon alfa-2a nu a avut impact negativ observabil asupra controlului viremiei HIV în timpul terapiei sau ulterior. La pacienţii cu infecţie concomitentă, cu număr de celule CD4+ < 200/µl sunt disponibile date de siguranţă limitate (N=51) (vezi RCP peginterferon alfa-2a). În tabelul 4 sunt prezentate reacţiile adverse raportate la pacienţii trataţi cu ribavirină initial în asociere cu peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a. Tabelul 4. Reacţii adverse raportate la pacienţii infectaţi cu VHC, trataţi cu ribavirină initial în asociere cu peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a în funcţie de sisteme Foarte frecvente ( 1/10) Infecţii infestări Frecvente ( 1/100 to < 1/10) Infecţii ale tractului respirator superior, brontă, candidoză orală, herpes simplex Tulburări hematologice limfatice Anemie, Trombocitopenie, neutropenie limfadenopatie Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări endocrine Hipotiroidism, hipertiroidism Tulburări metabolice de nutriţie Anorexie Tulburări psihice Depresie, insomnie Schimbări de dispoziţie, tulburări emoţionale, anxietate, agresivitate, nervozitate, scăderea libidoului Mai puţin frecvente ( 1/1000 to < 1/100) Infecţii ale tractului respirator inferior, pneumonie, infecţii ale tractului urinar,infecţii cutanate Sarcoidoză, tiroidită Diabet zaharat Deshidratare Ideaţie suicidară, halucinaţii, furie 12 Rare ( 1/10,000 to < 1/1000) Endocardită, Otită externă Pancitopenie Anafilaxie, lupus eritematos sistemic, poliartrită reumatoidă Suicid, tulburări psihotice Foarte rare (< 1/10,000) Anemie aplastică Purpură trombocitopeni că idiopatică sau trombotică Frecvenţă necunoscută (Identificate după punerea pe piaţă) Aplazie eritrocitară pură Rejet de grefă hepatică renală, boală Vogt-Koyanagi- Harada Manie, tulburări bipolare, ideaţie de omucidere

13 Foarte frecvente ( 1/10) Frecvente ( 1/100 to < 1/10) Mai puţin frecvente ( 1/1000 to < 1/100) Rare ( 1/10,000 to < 1/1000) Foarte rare (< 1/10,000) Frecvenţă necunoscută (Identificate după punerea pe piaţă) Tulburări ale sistemului nervos Cefalee, Tulburări de ameţeli, memorie, sincopă, dificultăţi de slăbiciune, concentrare migrenă, hipoestezie, hiperestezie, parestezie, tremor, modificarea gustului, coşmaruri, somnolenţă Tulburări oculare Vedere înceţoşată, durere oculară, inflamaţie oculară, xeroftalmie Tulburări acustice vestibulare Neuropatie periferică Hemoragie retiniană Comă, convulsii, paralizie facială Neuropatie optică, edem papilar, tulburări vasculare retiniene, retinopatie, ulcer cornean Ischemie cerebrovascula ră Pierderea vederii Dezlipire seroasă de retină Vertij, otalgii, tinitus Surditate Tulburări cardiace Tahicardie, palpitaţii, edeme periferice Infarct miocardic, insuficienţă cardiacă congestivă, angină pectorală, tahiaritmie supraventricu lară, fibrilaţie atrială, pericardită Tulburări vasculare Hiperemie facială, hipotensiune arterilală Hipertensiune arterială Hemoragie cerebrală, vasculită Tulburări respiratorii, toracice mediastinale 13

14 Foarte frecvente ( 1/10) Frecvente ( 1/100 to < 1/10) Mai puţin frecvente ( 1/1000 to < 1/100) Rare ( 1/10,000 to < 1/1000) Foarte rare (< 1/10,000) Frecvenţă necunoscută (Identificate după punerea pe piaţă) Dispnee, tuse Dispnee de efort, epistaxis, rinofaringită, congestia sinusurilor, congestie nazală, rinită, durere faringiană Tulburări gastrointestinale Diaree, greaţă, Vărsături, durere dispepsie, abdomina disfagie, ulceraţii lă orale, sângerări gingivale, glosită, stomatită, flatulenţă, constipaţie, xerostomie Tulburări hepatobiliare Wheezing Sângerări gastrointestina le, cheilită, gingivită Disfuncţie hepatică Afecţiuni cutanate ale ţesutului subcutanat Alopecie, dermatită, prurit, xerodermie Erupţie cutanată tranzitorie, transpiraţie abundentă, psoriazis, urticarie, eczeme, manifestări cutanate, reacţii de fotosensibilitate, transpiraţii nocturne Tulburări musculo-scheletice ale ţesutului conjunctiv Mialgie, artralgie Dureri lombare, artrită, slăbiciune musculară, dureri osoase, dureri cervicale, dureri musculoscheletice, crampe musculare Pneumonită interstiţială cu evoluţie letală, embolism pulmonar Ulcer peptic, pancreatită Insuficienţă hepatică, colangită, steatoză hepatică Miozită Necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens- Johnson, angioedem, eritem polimorf Colită ischemică, colită ulcerativă, pigmentarea limbii Rabdomioliză 14

15 Foarte frecvente ( 1/10) Frecvente ( 1/100 to < 1/10) Tulburări renale ale căilor urinare Mai puţin frecvente ( 1/1000 to < 1/100) Tulburări ale aparatului genital ale sânului Impotenţă Tulburări generale la nivelul locului de administrare Pirexie, frisoane, durere, astenie, fatigabilitate, iritabilitate Investigaţii Leziuni, intoxicaţii Dureri toracice, sindrom pseudogripal, stare generală de rău, letargie, bufeuri, sete Scădere în greutate Rare ( 1/10,000 to < 1/1000) Supradozaj Foarte rare (< 1/10,000) Frecvenţă necunoscută (Identificate după punerea pe piaţă) Insuficienţă renală, sindrom nefrotic Rezultatele analizelor de laborator În studiile clinice care au evaluat administrarea ribavirinei în asociere cu peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a, majoritatea cazurilor de modificări ale rezultatelor analizelor de laborator au fost tratate prin ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2). În cazul tratamentului asociat cu peginterferon alfa-2a ribavirină, până la 2% dintre pacienţi au prezentat valori crescute ale ALT care au determinat modificarea dozei sau întreruperea tratamentului. Hemoliza este reacţia adversă toxică care limitează doza în cazul tratamentului cu ribavirină. Până la 15% dintre pacienţii trataţi cu ribavirină în doze de 1000/1200 mg ribavirină timp de 48 de săptămâni în asociere cu peginterferon alfa-2a la până la 19% dintre pacienții trataţi în asociere cu interferon alfa-2a au observat o scădere a hemoglobinemiei la valori 10 g/dl. Când ribavirina în doze de 800 mg a fost administrată concomitent cu peginterferon alfa-2a timp de 24 de săptămâni, 3% dintre pacienţi au prezentat o scădere a hemoglobinemiei la valori <10 g/dl. În majoritatea cazurilor scăderea valorilor hemoglobinei a apărut în prima perioadă a tratamentului s-a stabilizat odată cu o creştere compensatorie a reticulocitelor. Majoritatea cazurilor de anemie, leucopenie trombocitopenie au fost uşoare (gradul 1 OMS). Modificări ale rezultatelor testelor de laborator de gradul 2 OMS au fost raportate pentru hemoglobină (4% dintre pacienţi), leucocite (24% dintre pacienţi) trombocite (2% dintre pacienţi). La 24% (216/887) respectiv 5% (41/887) dintre pacienţii la care s-a administrat ribavirină în doze de 1000/1200 mg timp de 48 de săptămâni în asociere cu peginterferon alfa-2a au fost observate neutropenie moderată (numărul absolut de neutrofile (NAN): 0,749-0,5 x 109/l) severă (NAN: 0,5 x 109 /l). 15

16 La unii pacienţi trataţi cu ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a s-a observat o creştere a valorilor acidului uric a bilirubinemiei indirecte asociată cu hemoliză, iar valorile au revenit la nivelul iniţial într-o perioadă de 4 săptămâni după încheierea tratamentului. În cazuri rare (2/755), acestea au fost asociate cu manifestări clinice (episod acut de gută). Rezultatele analizelor de laborator la pacienţi cu infecţie concomitentă HIV-VHC Chiar dacă toxicitatea hematologică, reprezentată de neutropenie, trombocitopenie anemie, apare mai frecvent la pacienţii cu infecţie concomitentă cu HIV-VHC, majoritatea pot fi controlate prin modificarea dozei utilizarea factorilor de creştere sau, mai puţin frecvent, prin întreruperea prematură a tratamentului. Scăderea numărului absolut al neutrofilelor sub 500 celule/mm 3 a fost observată la 13% 11% dintre pacienţii trataţi cu peginterferon alfa-2a în monoterapie, respectiv în terapie combinată. Scăderea numărului trombocitelor sub 50000/mm 3 a fost observată la 10% 8% dintre pacienţii trataţi cu peginterferon alfa-2a în monoterapie, respectiv în terapie combinată. Anemia (hemoglobina <10 g/dl) a fost raportată la 7% 14% dintre pacienţii trataţi cu peginterferon alfa-2a în monoterapie, respectiv în terapie combinată. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului a Dispozitivelor Medicale Supradozaj În studiile clinice nu a fost raportat nici un caz de supradozaj cu Moderiba. Hipocalcemia hipomagnezemia au fost observate la pacienţii cărora li s-a administrat o doză de patru ori mai mare decât doza maximă recomandată. În cele mai multe dintre aceste cazuri ribavirina s-a administrat intravenos. Datorită volumului mare de distribuţie, cantităţi semnificative de ribavirină nu sunt eliminate eficient prin hemodializă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: nucleozide nucleotide (exclusiv inhibitori de reverstranscriptază), codul ATC: J05AB04. Mecanism de acţiune Ribavirina este un analog nucleozidic de sinteză care are activitate in vitro împotriva unor virusuri ARN ADN. Nu este cunoscut mecanismul prin care ribavirina este eficace împotriva VHC. Nivelurile ARN-VHC scad bifazic la pacienţii cu hepatită de tip C care au răspuns la tratament cărora li s-au administrat 180 micrograme peginterferon alfa-2a. Prima fază a scăderii apare la 24 până la 36 de ore de la administrarea primei doze de peginterferon alfa-2a este urmată de a doua fază care continuă în următoarele 4 până la 16 săptămâni la pacienţii cu răspuns susţinut. Ribavirina nu a avut efecte semnificative asupra cineticii virale iniţiale în primele 4-6 săptămâni la pacienţii trataţi cu ribavirină peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a. În mai multe studii clinice a fost investigată administrarea orală a ribavirinei în monoterapie pentru tratamentul hepatitei cronice de tip C. Rezultatele acestor studii au arătat că ribavirina administrată în monoterapie nu are efect în eliminarea virusului hepatitic (ARN VHC) sau în ameliorarea histologiei hepatice după 6-12 luni de tratament după 6 luni de monitorizare. 16

17 Eficacitate clinică siguranţă Ribavirina în asociere cu AAD Consultaţi Rezumatele Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru medicamentul(ele) antiviral(e) cu acţiune directă, corespunzătoare, pentru o descriere completă a datelor clinice cu o astfel de asociere. Acest RCP pentru Moderiba detaliază numai descrierea utilizării ribavirinei în asociere cu (peg)interferon. Moderiba în asociere cu peginterferon alfa-2a Predictibilitatea răspunsului Vezi RCP-ul produsului peginterferon alfa-2a Rezultatele studiilor clinice în cazul pacienţilor care nu au fost trataţi anterior Eficacitatea siguranţa tratamentului combinat ribavirină peginterferon alfa-2a a fost stabilită în două studii pivot (NV NV 15942), ce au inclus 2405 pacienţi. Pacienţii inclu în studii nu au urmat tratament anterior cu interferon, au HCC confirmată prin niveluri plasmatice detectabile de ARN VHC, valori ridicate de ALT biopsie hepatică care confirmă hepatita cronică C. În studiul NR au fost inclu numai pacienţi cu infecţie concomitentă HIV-VHC (vezi tabelul 13). Aceşti pacienţi aveau boală HIV stabilă media numărului celulelor T CD4+ a fost de aproximativ 500 celule/ l. Studiul NV 15801(1121 pacienţi trataţi) a comparat eficacitatea tratamentului timp de 48 de săptămâni cu peginterferon alfa-2a (180 mcg o dată pe săptămână) ribavirină ( mg/zi) faţă de peginterferon alfa-2a monoterapie sau terapie combinată, interferon alfa-2b ribavirină. Asocierea peginterferon alfa-2a ribavirină a fost semnificativ mai eficientă decât asocierea interferon alfa-2b ribavirină sau peginterferon alfa-2a monoterapie. Studiul NV15942 (1284 pacienţi trataţi) a comparat eficacitatea în funcţie de durata tratamentului (24 de săptămâni sau 48 de săptămâni) pentru două tipuri de doze de ribavirină (800 mg 1000/1200 mg). A se vedea tabelele 5,6, 7, respectiv tabelul 13, pentru pacienţii numai cu infecţie numai cu VHC, cu infecţie concomitentă cu HIV-VHC, pentru schemele de tratament, durata tratamentului rezultatele studiului. Răspunsul virologic a fost definit ca ARN VHC nedetectabil la testul VHC COBAS AMPLICORTM versiunea 2.0 (limita de detectare 100 copii/ml echivalent cu 50 Unităţi Internaţionale/ml) răspunsul susţinut reprezentat de un test negativ la aproximativ 6 luni după întreruperea tratamentului. Tabelul 5. Răspunsul virologic în populaţia generală (incluzând pacienţi cu sau fără ciroză) Răspunsul la încheierea tratamentului Studiul NV Studiul NV /1200 mg 1000/1200 mg Peginterferon alfa-2a Peginterferon alfa- 180 micrograme 2a 180 micrograme (N=436) 48 de săptămâni (N=453) 48 de săptămâni 68% 69% 52% 1000/1200 mg Interferon alfa-2b 3 milioaneui (N=444) 48 de săptămâni 17

18 Răspunsul general 63% 54% * 45% * susţinut *IÎ 95% pentru diferenţă: 3% până la 16%; valoarea p (analiză stratificată Cochran-Mantel-Haenszel) =0,003 Răspunsurile virologice la pacienţii cu infecţie VHC, trataţi cu ribavirină peginterferon alfa-2a, pe baza genotipului a încărcăturii virale anterioare tratamentului pe baza genotipului, încărcăturii virale anterioare tratamentului răspunsului virologic rapid în săptămâna 4, sunt prezentate în tabelul 6 respectiv tabelul 7. Rezultatele studiului NV furnizează argumentele pentru recomandările de scheme terapeutice în funcţie de genotip, încărcătura virală iniţială răspunsul virologic în săptămâna 4 (vezi tabelele 1, 6 7). Diferenţa dintre schemele de tratament nu a fost influenţată de prezenţa/absenţa cirozei; ca urmare, recomandările de tratament pentru genotipul 1, 2 sau 3 sunt independente de aceste caracteristici iniţiale. Tabelul 6. Răspunsul virologic susţinut în funcție de genotip încărcătura virală anterioară tratamentului după terapia combinată ribavirină cu peginterferon alfa-2a Studiul NV15942 Studiul NV mg 800 mg Genotip 1 Încărcătu ră virală mică Încărcătu ră virală mare Genotip 2/3 Încărcătu ră virală mică Încărcătu ră virală mare Genotip 4 PEG-IFN alfa-2a 180 mcg 24 de săptămâni 29% (29/101) 41% (21/51) 1000/1200 mg PEG-IFN alfa-2a 180 mcg 24 de săptămâni 42% (49/118) 52% (37/71) 16% (8/50) 26% (12/47) 84% (81/96) 85% (29/34) 84% (52/62) 81% (117/144) 83% (39/47) 80% (78/97) PEG-IFN alfa-2a 180 mcg 48 de săptămâni 41% (102/250)* /1200 mg PEG-IFN alfa-2a 180 mcg 48 de săptămâni 52% (147/271)* 1000/1200 mg PEG-IFN alfa-2a 180 mcg 48 de săptămâni 45% (134/298) 55% (33/60) 65%(55/85) 53% (61/115) 36% (69/190) 47% (87/186) 40% (73/182) 1000/1200 mg Interferon alfa-2b 3MUI 48 de săptămâni 36% (103/285) 44% (41/94) 33% (62/189) 79% (78/99) 80% (123/153) 71% (100/140) 61% (88/145) 88% (29/33) 77% (37/48) 76%(28/37) 65% (34/52) 74% (49/66) 82% (86/105) 70% (72/103) 0% (0/5) 67% (8/12) 63% (5/8) 82% (9/11) 77% (10/13) Încărcătura virală mică= UI/ml; Încărcătura virală mare = > UI/ml 58% (54/93) 45% (5/11) * 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 mcg, 48 de săptămâni versus ribavirină 800 mg + peginterferon alfa-2a 180 mcg, 48 de săptămâni: Risc relativ (IÎ 95%)=1,52 (1,07 până la 2,17); valoarea p (analiză stratificată Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,020 Ribavirin ă 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 mcg, 48 de săptămâni versus ribavirină 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 mcg, 24 de săptămâni : Risc relativ (IÎ 95%)=2,12 (1,30 până la 3,46); valoarea p (analiză stratificată Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,002

19 Posibilitatea scurtării duratei tratamentului la 24 de săptămâni la pacienţii cu genotipul 1 4 a fost examinată pe baza răspunsului virologic rapid susţinut observat la pacienţii cu răspuns virologic rapid în săptămâna 4 a studiului NV15942 ML17131 (vezi Tabelul 7). Tabelul 7. Răspuns virologic susţinut pe baza răspunsului virologic rapid în săptămâna 4 pentru Genotipul 1 4 după Terapia combinată ribavirină cu peginterferon alfa-2a la pacienţii infectaţi cu VHC Studiul NV15942 Studiul ML /1200 mg Peginterferon alfa-2a 180 mcg 1000/1200 mg Peginterferon alfa-2a 180 mcg 1000/1200 mg Peginterferon alfa-2a 180 mcg 24 de săptămâni 48 de săptămâni 24 de săptămâni Genotip 1 RVR 90% (28/31) 92% (47/51) 77% (59/77) Încărcătura virală mică 93% (25/27) 96% (26/27) 80% (52/65) Încărcătura virală mare 75% (3/4) 88% (21/24) 58% (7/12) Genotip 1 non RVR 24% (21/87) 43% (95/220) - Încărcătura virală mică 27% (12/44) 50% (31/62) - Încărcătura virală mare 21% (9/43) 41% (64/158) - Genotip 4 RVR (5/6) (5/5) 92% (22/24) Genotip 4 non RVR (3/6) (4/6) - Încărcătura virală mică= UI/ml; Încărcătura virală mare => UI/ml *RVR= răspuns virologic rapid (ARN VHC nedetectabil) în săptămâna 4 ARN VHC nedetectabil în săptămâna 24. Datele disponibile, de limitate, au arătat că scurtarea duratei tratamentului la 24 de săptămâni poate fi asociată cu un risc crescut de recădere (vezi Tabelul 8). Tabelul 8: Cazuri de recădere a răspunsului virologic la sfârtul tratamentului pentru populaţia cu răspuns virologic rapid 1000/1200 mg Peginterferon alfa-2a 180 mcg Studiul NV /1200 mg Peginterferon alfa-2a 180 mcg Studiul NV /1200 mg Peginterferon alfa-2a 180 mcg Genotip 1 RVR 24 de săptămâni 6,7% (2/30) 48 de săptămâni 4,3% (2/47) 48 de săptămâni 0% (0/24) Încărcătură virală mică Încărcătură virală mare 3,8% (1/26) 25% (1/4) 0% (0/25) 9,1% (2/22) 0% (0/17) 0% (0/7) Genotip 4 RVR (0/5) (0/5) 0% (0/4) Posibilitatea scurtării duratei tratamentului la 16 săptămâni la pacienţii cu genotip 2 sau 3 a fost studiată pe baza răspunsului virologic rapid susţinut observat la pacienţii cu răspuns virologic rapid la săptămâna 4 a studiului NV17317 (vezi Tabelul 9). 19