SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA Buprenorfin Sandoz 0,4 mg sublingvalne tablete Buprenorfin Sandoz 2 mg sublingvalne tablete Buprenorfin Sandoz 8 mg sublingvalne tablete 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Buprenorfin Sandoz 0,4 mg Jedna tableta sadrži 0,4 mg buprenorfina (u obliku buprenorfinklorida). Pomoćna tvar: 44,8 mg laktoze hidrat. Buprenorfin Sandoz 2 mg Jedna tableta sadrži 2 mg buprenorfina (u obliku buprenorfinklorida). Pomoćna tvar: 73,2 mg laktoze hidrat. Buprenorfin Sandoz 8 mg Jedna tableta sadrži 8 mg buprenorfina (u obliku buprenorfinklorida). Pomoćna tvar: 292,7 mg laktoze hidrat. Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1. 3. FARMACEUTSKI OBLIK Sublingvalna tableta Buprenorfin Sandoz 0,4 mg Bijele do gotovo bijele, ovalne tablete (8,0 x 4,0 mm). Buprenorfin Sandoz 2 mg Bijele do gotovo bijele, ovalne tablete s razdjelnim urezom na obje strane (9,4 x 4,0 mm). Tablete se mogu razdijeliti u jednake polovice. Buprenorfin Sandoz 8 mg Bijele do gotovo bijele, ovalne tablete s razdjelnim urezom na obje strane (13,5 x 6,6 mm). Tablete se mogu razdijeliti u jednake polovice. 4. KLINIČKI PODACI 4.1. Terapijske indikacije Nadomjesno liječenje ovisnosti o opojnim drogama u okviru zajedničkog medicinskog, socijalnog i psihološkog postupka liječenja. Liječenje je namijenjeno odraslim osobama i adolescentima s navršenih 15 godina i starijim, koji su pristali na liječenje ovisnosti. 1
4.2. Doziranje i način primjene Liječenje se mora provoditi pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju bolesnika ovisnih o opioidima. Rezultat liječenja ovisi o propisanoj dozi, kao i o pridruženim medicinskim, psihološkim, socijalnim i edukacijskim mjerama poduzetim u praćenju bolesnika. Kod uvođenja liječenja buprenorfinom liječnik treba voditi računa o parcijalnom agonističkom djelovanju buprenorfina, koje može pospješiti nastanak apstinencijske krize u bolesnika ovisnih o opioidima. Buprenorfin se veže na µ i ĸ opijatne receptore. Buprenorfin se primjenjuje sublingvalno. Liječnik mora upozoriti bolesnike da jedino stavljanje tablete pod jezik osigurava djelotvornost i dobru podnošljivost lijeka. Tabletu treba držati pod jezikom dok se ne rastopi, što obično traje 5 do 10 minuta. Uvođenje liječenja Početna doza iznosi od 0,8 mg do 4 mg, a daje se jedanput dnevno. Ovisnici o opojnim drogama koji nisu prošli apstinencijsku krizu: jednu dozu buprenorfin tableta treba uzeti sublingvalno najmanje 6 sati nakon zadnjeg uzimanja opojnih droga ili kod pojave prvih simptoma apstinencijske krize. Bolesnici koji primaju metadon: prije započinjanja liječenja buprenorfinom, dozu metadona treba smanjiti na najviše 30 mg dnevno. Buprenorfin može pospješiti nastanak simptoma apstinencijske krize kod bolesnika ovisnih o metadonu, stoga se buprenorfin ne smije primijeniti u periodu kraćem od 24 sata od zadnje doze metadona. Prilagođavanje doze i doza održavanja Dozu buprenorfina treba progresivno povećavati u skladu s kliničkim učinkom postignutim kod pojedinog bolesnika. Prosječna dnevna doza održavanja iznosi 8 mg. Većini bolesnika je dovoljna dnevna doza do 16 mg buprenorfina. U kliničkim pokusima ispitivana je djelotvornost i sigurnost tableta u dozama od 24 mg dnevno. Doza se titrira sukladno ponovljenoj procjeni kliničkog stanja i općem zbrinjavanju bolesnika. Nezadovoljavajući terapijski učinak uz dnevnu dozu od 16 mg može biti uzrokovan nepravilnim provođenjem liječenja ili istovremeno prisutnom psihijatrijskom bolešću. U tom je slučaju potrebno razmotriti primjenu drugih načina liječenja. Tijekom uvođenja terapije, preporuča se svakodnevno izdavanje buprenorfina. Kasnije, nakon stabilizacije, bolesniku se može dati zaliha lijeka dovoljna za nekoliko dana liječenja. Međutim, preporučuje se količinu danog lijeka ograničiti za najviše 7 dana liječenja. Smanjivanje doze i prekid liječenja: Nakon što je postignuto zadovoljavajuće razdoblje stabilizacije, doze buprenorfina se postupno mogu smanjiti do nižih doza održavanja; u nekim povoljnim slučajevima liječenje buprenorfinom može se i prekinuti. Dostupnost sublingvalnih tableta od 0,4 mg, 2 mg (djeljivo na 2 x 1 mg) i 8 mg (djeljivo na 2 x 4 mg), omogućava postupno smanjivanje doze. Bolesnike treba pratiti nakon prekida liječenja buprenorfinom zbog moguće ponovne pojave simptoma bolesti. Bolesnici se također moraju primjereno obavijestiti o mogućem gubitku tolerancije na opiode nakon prestanka njihova uzimanja, kao i o posljedičnim opasnostima koje nastaju u slučaju ponovnog uzimanja droge. 2
Bolesnici sa smanjenom funkcijom jetre Podaci o učinku oštećenja jetre na farmakokinetiku buprenorfina nisu poznati. Budući da se buprenorfin opsežno metabolizira, može se očekivati da će koncentracije buprenorfina u plazmi biti znatno više kod bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre. Budući da farmakokinetika buprenorfina može biti promijenjena kod bolesnika s jetrenom insuficijencijom, preporučuju se niže početne doze lijeka i oprezno titriranje doze kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre. 4.3. Kontraindikacije - preosjetljivost na djelatnu tvar ili bilo koju drugu pomoćnu tvar - djeca i adolescenti mlađi od 15 godina - teška respiratorna insuficijencija - teška insuficijencija jetre - akutni alkoholizam ili delirium tremens 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Upozorenja Buprenorfin sublingvalne tablete se preporučuju isključivo za liječenje ovisnosti o opioidima. Također se preporučuje da liječenje propisuje onaj liječnik koji osigurava sveobuhvatno zbrinjavanje ovisnika o drogama. Posebni rizici zamjenskog liječenja Bolesnika se mora obavijestiti o mogućoj smrtnoj opasnosti pri istovremenoj primjeni buprenorfina s tvarima koje inhibiraju funkciju središnjeg živčanog sustava kao što su alkohol, ilegalne droge, benzodiazepini ili hipnotici. Bolesnika se mora obavijestiti o mogućim opasnostima intravenske zloupotrebe lijeka: respiratornom arestu, šoku, tromboflebitisu, emboliji, endokarditisu, sepsi i oštećenju jetre. Liječnik treba razmotriti rizik zloupotrebe ili nepravilne primjene lijeka (npr. intravenska primjena), posebno na početku terapije. Zbog rizika pogrešne primjene, naročito intravenskim putem te potrebe za prilagođavanjem doze, vremenska razdoblja između propisivanja lijeka moraju biti što kraća, naročito na početku liječenja. Da bi se osigurala što bolja suradljivost bolesnika, potrebno je, ako je to moguće, osigurati kontrolirano ili barem djelomično kontrolirano izdavanje lijeka. Ukoliko se primjenjuju visoke doze, posebno treba paziti da se izbjegne zloporaba lijeka. U slučaju pratećih bolesti, moguće je ''maskiranje'' njenih simptoma analgetskim učincima buprenorfina, što iziskuje odgovarajući nadzor bolesnika. Respiratorna depresija: prijavljeni su smrtni slučajevi zbog respiratorne depresije, osobito kad se buprenorfin koristio u kombinaciji s benzodiazepinima (vidjeti dio 4.5) ili u slučaju njegove pogrešne primjene. Hepatitis, oštećenja jetre: prijavljeni su slučajevi teškog, akutnog oštećenja jetre nastali kod pogrešne primjene (naročito intravenskim putem). Ta oštećenja uglavnom su zapažena pri visokim dozama i moguća su posljedica toksičnog učinka na mitohondrije. Od ranije postojeća ili novostečena oštećenja mitohondrija (genetske bolesti, virusne infekcije, pogotovo kronični hepatitis C, zloporaba alkohola, anoreksija, pridruženi mitohondrijski toksini kao npr. acetilsalicilatna kiselina, izonijazid, valproična kiselina, amiodaron, analozi antiretrovirusnih nukleozida), mogla bi potaknuti pojavu spomenutih oštećenja jetre. Ovi prateći čimbenici moraju se uzeti u obzir prije propisivanja buprenorfina i za vrijeme praćenja liječenja. Kad se posumnja na oštećenje jetre, potrebna je daljnja biološka i etiološka procjena. Ovisno o dobivenim nalazima, moguće je prekinuti liječenje buprenorfinom, ali oprezno, kako ne bi došlo do razvoja apstinencijskog sindroma i povratka ovisnosti o drogama. Ako se nastavi s liječenjem, potreban je pažljiv nadzor jetrenih funkcija. Ovaj lijek može uzrokovati simptome ustezanja ako se daje bolesniku ovisnom o opioidima u razmaku kraćem od 4 sata od zadnjeg uzimanja opioida (vidjeti dio 4.2.). 3
Prekid liječenja može dovesti do sindroma ustezanja koji može biti produžen. Ovaj lijek može uzrokovati omamljenost, koju mogu pojačati druge tvari koje djeluju na središnji živčani sustav, kao što su: alkohol, trankvilizatori, sedativi i hipnotici (vidjeti dio 4.5). Ovaj lijek može uzrokovati ortostatsku hipotenziju. Ispitivanja na životinjama, kao i kliničko iskustvo, pokazali su da buprenorfin može izazvati ovisnost, ali u manjoj mjeri nego morfin. Stoga je važno slijediti preporuke za uvođenje terapije, prilagođavanje doze i nadzor bolesnika (vidjeti dio 4.2). Primjena u djece Ne postoje podaci o primjeni u djece mlađe od 15 godina, stoga se buprenorfin ne smije primjenjivati u djece mlađe od 15 godina. Mjere opreza Buprenorfin treba oprezno primjenjivati kod bolesnika s: - astmom ili respiratornom insuficijencijom (postoje izvješća o slučajevima respiratorne depresije uz primjenu buprenorfina) - insuficijencijom bubrega (30% od primijenjene doze se izlučuje putem bubrega te izlučivanje putem bubrega može biti produljeno) - insuficijencijom jetre (metabolizam buprenorfina u jetri može biti promijenjen). Kao i pri uzimanju drugih opioida tako je i kod uzimanja buprenorfina potreban oprez u bolesnika s: - ozljedom glave i povišenim intrakranijalnim tlakom - hipotenzijom - hipertrofijom prostate i stenozom uretre Sportaši trebaju znati da ovaj lijek može uzrokovati pozitivne rezultate ''anti-doping'' testova. Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, manjkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze, ne smiju uzimati ovaj lijek. 4.5. Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Kombinacija lijekova koja nije preporučljiva - naltrekson: rizik izazivanja apstinencijskog sindroma - alkohol: alkohol pojačava sedativni učinak buprenorfina, što može biti opasno za osobe koje upravljaju vozilima ili strojevima Kombinacije lijekova koje zahtijevaju pojačan oprez - Kombinacije s benzodiazepinima mogu uzrokovati smrt zbog respiratorne depresije centralnog porijekla. Zato se moraju primijeniti najniže doze, a ova se kombinacija lijekova ne smije koristiti ako postoji rizik zlouporabe (vidjeti dio 4.4 ). Prije propisivanja ove kombinacije potrebno je izvršiti odgovarajuću medicinsku procjenu omjera koristi i rizika primjene. - Drugi depresori središnjeg živčanog sustava: drugi opiodni derivati (analgetici i antitusici), neki antidepresivi, antagonisti H1-receptora sa sedativnim učinkom, barbiturati, benzodiazepini, drugi anksiolitici osim benzodiazepina, neuroleptici, klonidin i njemu slične tvari: ove kombinacije povećavaju depresiju središnjeg živčanog sustava. To može uzrokovati smanjenu razinu budnosti, što može biti opasno tijekom upravljanja vozilima i strojevima. - MAO inhibitori (inhibitori monoaminooksidaze): moguće je povećanje učinaka opioida (temeljeno na iskustvu s morfinom). - CYP3A4 inhibitori: ispitivanje interakcija buprenorfina s ketokonazolom (jak inhibitor CYP3A4) pokazalo je da dolazi do povećanja Cmax (za 70%) i AUC (područje ispod krivulje) (za 50%) buprenorfina i, u manjoj mjeri, norbuprenorfina. Bolesnike koji primaju buprenorfin u kombinaciji s jakim inhibitorom CYP3A4 (npr. inhibitore proteaze kao što su ritonavir, nelfinavir ili indinavir ili azolne antimikotike, kao što su ketokonazol ili itrakonazol) treba pažljivo nadzirati, jer kod njih može biti potrebno smanjiti dozu. 4
- CYP3A4 induktori: interakcija između buprenorfina i induktora enzima CYP3A4 nije ispitivana, stoga se kod istodobne primjene buprenorfina i induktora enzima (npr. fenobarbital, karbamazepin, fenitoin, rifampicin) preporuča pažljivo nadziranje bolesnika. - Učinci buprenorfina na ostale lijekove: Buprenorfin je u in vitro uvjetima dokazao inhibirajući učinak na CYP2D6 i CYP3A4. Čini se da je rizik inhibicije uz terapijske koncentracije lijeka nizak, ali se ipak ne može isključiti. Kada se buprenorfin (pretežno u visokim dozama) kombinira s lijekovima koji su supstrati za CYP2D6 ili CYP3A4, može doći do porasta koncentracija tih lijekova u plazmi, kao i neželjenih dozno ovisnih učinaka. Buprenorfin ne inhibira CYP2C19 in vitro. Učinak na druge enzime koji sudjeluju u metabolizmu lijekova nije ispitan. Do sada nisu primijećene značajnije interakcije buprenorfina s kokainom. 4.6. Trudnoća i dojenje Trudnoća Za sada ne postoje dostatni podaci za procjenu mogućih toksičnih učinaka (malformacije ili fetotoksičnost) buprenorfina primijenjenog u trudnoći. Pri kraju trudnoće, visoke doze lijeka, čak i ako se uzimaju kratko vrijeme, mogu dovesti do respiratorne depresije novorođenčadi. U zadnjem tromjesečju trudnoće, kronično uzimanje buprenorfina može dovesti do pojave apstinencijskog sindroma u novorođenčeta. Stoga se primjena buprenorfina ne preporučuje u drugom i trećem tromjesečju trudnoće. Dojenje Buprenorfin i njegovi metaboliti izlučuju se u mlijeko. U studijama na štakorima dokazano je da buprenorfin inhibira laktaciju. Stoga dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja buprenorfinom. 4.7. Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Buprenorfin može dovesti do omamljenosti, naročito kad se koristi zajedno s alkoholom ili depresorima središnjeg živčanog sustava. Stoga se savjetuje oprez pri upravljanju vozilima i strojevima (vidjeti dio 4.5). 4.8. Nuspojave Pri procjeni nuspojava njihova se učestalost definira na sljedeći način: vrlo ( 1/10); ( 1/100 do < 1/10); manje ( 1/1000 do < 1/100); rijetko ( 1/10000 do < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10000), nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na temelju dostupnih podataka). Nuspojave buprenorfina su zabilježene tijekom kliničkih ispitivanja te ispitivanja nakon stavljanja lijeka u promet. Organski sustav Poremećaji imunološkog sustava vrlo rijetko Psihijatrijski poremećaji vrlo manje Poremećaji živčanog sustava Poremećaji oka Srčani poremećaji Krvožilni poremećaji Nuspojave anafilaktički šok, angioedem nesanica anksioznost, nervoza, omamljenost halucinacije omaglica, glavobolja poremećaj u izlučivanju suza produženje QT intervala nesvjestica, ortostatska hipotenzija 5
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja manje vrlo rijetko Poremećaji probavnog sustava Poremećaji jetre i žuči manje Poremećaji kože i potkožnog tkiva Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene vrlo rinitis respiratorna depresija bronhospazam konstipacija, proljev, mučnina, povraćanje, bol u abdomenu nekroza jetre, hepatitis* znojenje astenija, sindrom ustezanja bol u leđima,osjećaj hladnoće *U slučaju intravenske primjene zabilježene su lokalne reakcije, ponekad septičke i potencijalno teški oblik akutnog hepatitisa (vidjeti dio 4.4). 4.9.Predoziranje Kod slučajnog predoziranja, treba primijeniti opće potporne mjere, uključujući pomno praćenje respiratornog i kardijalnog statusa bolesnika. Glavni simptom, koji zahtijeva intervenciju je respiratorna depresija, koja može dovesti do respiratornog aresta i smrti. Ako bolesnik povraća, treba spriječiti aspiraciju povraćenog sadržaja. Liječenje Potrebno je primijeniti simptomatsko liječenje respiratorne depresije i potom primijeniti standardne mjere intenzivne njege. Kad je potrebno, osigurava se prohodnost dišnih putova te asistirana ili kontrolirana ventilacija. Bolesnika treba premjestiti u ustanovu gdje postoji kompletna oprema za oživljavanje. Preporuča se uporaba antagonista opioida (tj. naloksona), usprkos umjerenom učinku koji taj antagonist može imati u otklanjanju respiratornih simptoma predoziranja buprenorfinom u usporedbi s njegovim učincima na čiste opioidne agoniste. Potrebno je voditi računa o dugom djelovanju buprenorfina, pri određivanju trajanja liječenja predoziranja. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1. Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: lijekovi za liječenje ovisnosti o opioidima, ATK oznaka: N07BC01. Buprenorfin je opioidni parcijalni agonist/antagonist koji se veže na μ i κ receptore u mozgu. Njegova djelotvornost u opioidnoj terapiji održavanja pripisuje se sporoj reverzibilnoj vezi na μ receptorima, što tijekom duljeg razdoblja, može u ovisnog bolesnika umanjiti potrebu za drogama. Tijekom kliničkih ispitivanja provedenim na ovisnicima o opijatima, buprenorfin je pokazao visoki učinak na brojne parametre, uključujući pozitivno raspoloženje bolesnika, osjećaj dobrog učinka i respiratornu depresiju. 5.2. Farmakokinetička svojstva Apsorpcija Nakon peroralne primjene, buprenorfin podliježe metabolizmu prvog prolaza kroz jetru N-dealkilacijom i konjugacijom s glukuronskom kiselinom u tankom crijevu i jetri. Zbog toga je primjena ovog lijeka peroralnim putem neprikladna. 6
Apsolutna bioraspoloživost buprenorfina nakon sublingvalne primjene nije točno utvrđena, ali se procjenjuje da iznosi između 15 i 30%. Vršne koncentracije u plazmi postižu se 90 minuta nakon sublingvalne primjene, a odnos maksimalne doze i koncentracije u plazmi je linearan, u rasponu doza od 2 mg do 16 mg. Raspodjela Nakon apsorpcije buprenorfina dolazi do brze raspodjele, uz poluvrijeme od 2 do 5 sati. Metabolizam i eliminacija Buprenorfin se oksidativno metabolizira 14-N-dealkilacijom u N-desalkil-buprenorfin (poznat i kao norbuprenorfin) putem enzima P450 CYP3A4 te konjugacijom s glukuronskom kiselinom ishodne molekule i dealkiliranog metabolita. Norbuprenorfin je μ agonist sa slabim intrinzičkim djelovanjem. Eliminacija buprenorfina je dvo- ili troeksponencijalna, s dugom fazom terminalne eliminacije od 20 do 50 sati, dijelom zbog ponovne apsorpcije buprenorfina nakon intestinalne hidrolize konjugiranog derivata, a dijelom zbog velike lipofilnosti buprenorfina. Buprenorfin se nakon ekskrecije glukurokonjugiranih metabolita putem žuči odstranjuje stolicom (70%), dok se ostatak izlučuje mokraćom. 5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene Akutna toksičnost buprenorfina je ispitivana nakon oralne i parenteralne primjene lijeka miševima i štakorima. Srednje letalne doze (LD 50 ) kod miševa iznosile su 26, 94 i 261 mg/kg za intravensku, intraperitonealnu odnosno oralnu primjenu. Srednje letalne doze (LD 50 ) za štakore iznosile su 35, 243 i 600 mg/kg kod intravenske, intraperitonealne odnosno oralne primjene. Buprenorfin je pokazao značajno nisku tkivnu i biokemijsku toksičnost nakon subkutane primjene u trajanju od mjesec dana u beagle pasa. Slični rezultati toksičnosti su postignuti nakon oralne primjene buprenorfina u trajanju od mjesec dana rhezus majmunima kao i nakon intramuskularne primjene u trajanju od 6 mjeseci štakorima i babunima. Ispitivanja teratogenosti provedena na štakorima i zečevima pokazala su da buprenorfin ne dovodi do embriotoksičkog ni teratogenog učinka te da nema znatan učinak na prestanak dojenja mladunčeta. Nije bilo neželjenih učinaka na fertilnost i reprodukciju štakora, iako su kod najviših intramuskularnih doza (5 mg/kg/dan), ženke imale teškoće pri okotu i višu smrtnost mladunčadi. Nakon oralne primjene buprenorfina u dozi od 75 mg/kg/dan u pasa, u trajanju od 52 tjedna, primijećena je blaga do umjerena hiperplazija žučovoda uz peribilijarnu fibrozu. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1. Popis pomoćnih tvari citratna kiselina, laktoza hidrat manitol natrijev citrat natrijev sterilfumarat škrob, prethodno geliran (kukuruzni) 6.2. Inkompatibilnosti Nije primjenjivo. 7
6.3. Rok valjanosti 18 mjeseci 6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja. 6.5. Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika) PVC/PVDC/Al blister Veličine pakovanja: 7 ili 28 sublingvalnih tableta Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja. 6.6. Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka Nema posebnih zahtjeva. 7. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET Sandoz d.o.o., Maksimirska 120, 10000 Zagreb, Hrvatska 8. KLASA RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET Buprenorfin Sandoz 0,4 mg: UP/I-530-09/12-01/159 Buprenorfin Sandoz 2 mg: UP/I-530-09/12-01/160 Buprenorfin Sandoz 8 mg: UP/I-530-09/12-01/161 9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET/ DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET 19.12.2012./- 10. DATUM REVIZIJE SAŽETKA OPISA SVOJSTAVA LIJEKA / 8