ΑΣΘΜΑ ΑΠΟ ΑΣΠΙΡΙΝΗ ΚΑΙ ΑΛΛΑ ΜΗ ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΠΝΕΥΜΟΝΟΛΟΓΙΚΗ ΦΥΜΑΤΙΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: Ο ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΖΑΡΟΓΟΥΛΙΔΗΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ 2011-2012 Αρ. Διατριβής 2315 ΑΣΘΜΑ ΑΠΟ ΑΣΠΙΡΙΝΗ ΚΑΙ ΑΛΛΑ ΜΗ ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΓΚΑΝΑΒΙΑΣ Κ. ΛΑΜΠΡΟΣ ΠΝΕΥΜΟΝΟΛΟΓΟΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2011

Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΓΚΙΟΥΛΕΚΑΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΠΑΤΑΚΑΣ ΛΑΖΑΡΟΣ ΣΙΧΛΕΤΙΔΗΣ ΟΜ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΟΜ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΟΜ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΓΚΙΟΥΛΕΚΑΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΠΑΤΑΚΑΣ ΛΑΖΑΡΟΣ ΣΙΧΛΕΤΙΔΗΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΖΑΡΟΓΟΥΛΙΔΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΗΛΟΝΙΔΗΣ ΠΑΠΑΚΩΣΤΑ-ΚΟΝΤΑΚΙΩΤΗ ΔΕΣΠΟΙΝΑ ΠΙΤΣΙΟΥ ΓΕΩΡΓΙΑ ΟΜ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΟΜ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΟΜ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΕΠ. ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΛΕΚΤΟΡΑΣ «Η έγκρισις της Διδακτορικής Διατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, δεν υποδηλοί αποδοχήν των γνωμών του συγγραφέως». (Νόμος 5343/32, αρθρ. 202 2 και ν. 1268/82, αρθρ. 50 8) 2

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΤΑΡΛΑΤΖΗΣ 3

4

Στους γονείς μου Στη σύζυγό μου 5

6

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ 13 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΟ ΒΡΟΓΧΙΚΟ ΑΣΘΜΑ 2. ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΟ ΑΣΘΜΑ ΑΠΟ ΑΣΠΙΡΙΝΗ 3. ΕΠΙΠΤΩΣΗ 4. ΦΥΣΙΚΗ ΠΟΡΕΙΑ ΚΑΙ ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ 5. ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ 19 21 23 24 28 6. ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΜΕΤΑ ΤΗΝ ΛΗΨΗ ΑΣΠΙΡΙΝΗΣ ΚΑΙ ΜΣΑΦ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΕΑΔΑ 7. ΤΟ ΕΚΠΝΕΟΜΕΝΟ MONOΞΕΙΔΙΟ ΤΟΥ ΑΖΩΤΟΥ ΣΤΙΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΤΟΥ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ. 34 38 8. ΚΑΤΗΓΟΡΙΕΣ ΜΗ ΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΠΟΥ ΕΠΙΔΕΙΝΩΝΟΥΝ ΤΗΝ ΕΑΔΑ 8.1. Ασπιρίνη και εκλεκτικοί COX-1 αναστολείς 8.2. Ασθενείς αναστολείς της COX-1 8.3. Μερικώς εκλεκτικοί αναστολείς της COX-2 8.4. Εκλεκτικοί αναστολείς της COX-2 39 41 41 42 9. ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΗΣ ΕΑΔΑ 9.1. Δοκιμασία πρόκλησης με από του στόματος χορήγηση ασπιρίνης. 46 9.2. Δοκιμασία πρόκλησης με εισπνοή διαλύματος Λυσίνης -Ασπιρίνης. 48 9.3. Δοκιμασία πρόκλησης με ρινική χορήγηση Λυσίνης -Ασπιρίνης. 49 7

10. ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΕΑΔΑ 10.1. Αποφυγή Ασπιρίνης και ΜΣΑΦ και αντιμετώπιση αντιδράσεων σε αυτά. 10.2. Αντιμετώπιση υποκείμενων παθήσεων του αναπνευστικού 10.3. Απευαισθητοποίηση στην ασπιρίνη. 50 51 53 Β. ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ 59 2. ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ 2.1. Ασθενείς 2.2. Σχεδιασμός της μελέτης 59 64 2.3. Μεθοδολογία 2.3.1. Σπιρομέτρηση 65 2.3.2. Δοκιμασία πρόκλησης βρογχόσπασμου με εισπνεόμενη μεταχολίνη 2.3.3. Μέτρηση εκπνεόμενου οξειδίου του αζώτου 65 68 2.3.4.Δοκιμασία πρόκλησης με από του στόματος χορήγηση ασπιρίνης 69 2.3.5. Δοκιμασία πρόκλησης με από του στόματος χορήγηση COX-1 και COX-2 αναστολέα. 71 2.3.6. Αναζήτηση συχνότητας δυσανεξίας σε ΜΣΑΦ ασθματικού πληθυσμού. 2.3.7. Στατιστική επεξεργασία των αποτελεσμάτων 72 72 3. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 3.1.Επίδραση της δοκιμασίας πρόκλησης με ασπιρίνη στο εκπνεόμενο ΝΟ 8 74

3.2. Επίδραση της δοκιμασίας πρόκλησης με COX-1 αναστολέα (νιμεσουλίδη) στο εκπνεόμενο ΝΟ 81 3.3. Επίδραση της δοκιμασίας πρόκλησης με COX-1 αναστολέα στον FEV 1 85 3.4. Σχέση μεταξύ FeNO και FEV 1 κατά την της δοκιμασία πρόκλησης με COX-1 αναστολέα. 86 3.5. Επίδραση της δοκιμασίας πρόκλησης με COX-2 αναστολέα (σελεκοξίμπη) στο εκπνεόμενο ΝΟ 89 3.6. Επίδραση της δοκιμασίας πρόκλησης με COX-2 αναστολέα στον FEV 1 94 3.7. Μεταβολές στα επίπεδα του FeNO κατά την χορήγηση διαφόρων κατηγοριών ΜΣΑΦ στους ασθενείς με ΕΑΔΑ. 3.8. Επαναληψιμότητα σπιρομέτρησης 3.9. Επαναληψιμότητα μέτρησης εκπνεόμενου NO 4. ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΠΕΡΙΛΗΨΗ SUMMARY ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 95 99 100 102 111 115 119 123 9

10

ΣΥΝΤΜΗΣΕΙΣ ΕΑΔΑ= Έξαρση Αναπνευστικής Δυσλειτουργίας από Ασπιρίνη (Σύντμηση στα Ελληνικά του AERD) AERD= Aspirin Exacerbated Respiratory Disease (Αναπνευστική νόσος επιδεινούμενη από την ασπιρίνη) FeNO= Fraction of exhaled Nitric Oxide (Κλάσμα εκπνεόμενου μονοξειδίου του αζώτου) ΜΣΑΦ= Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα COX-1= Κυκλοοξυγενάση-1 COX-2= Κυκλοοξυγενάση-2 GM-CSF= Granocytes-Macrophages Colony Stimulating Factor (παράγοντας διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων-μακροφάγων) LTs= Leukotrienes (Λευκοτριένια) LTC 4 S= Συνθετάση των LTC 4 λευκοτριενίων ILs= Interleukins (Ιντερλευκίνες) ECP= Eosinophilic cationic protein (εωσινοφιλική κατιονική πρωτεΐνη) MBP= Major Basic Protein (Μείζονα Βασική Πρωτεΐνη) BAL= Broncho-Alveolar Lavage (βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα) PGs= Prostaglandins (Προσταγλανδίνες) LO= Lipooxygenase (Λιποοξυγενάση) EPs= E-Prostanoid receptors (Υποδοχείς προστανοειδών) SNPs=Single Nucleotide Polymorphisms (Πολυμορφισμοί απλών νουκλεοτιδίων) ulte 4 = urinary leukotrienes E 4 (Λευκοτριένια E 4 μετρούμενα στα ούρα) 11

OAC= Oral Aspirin Challenge (Δοκιμασία πρόκλησης με χορήγηση ασπιρίνης από του στόματος) FEV 1 = Forced Expiratory Volume in one second (Βιαίως εκπνεόμενος όγκος σε ένα δευτερόλεπτο) IAC= Inhaled Aspirin Challenge (Δοκιμασία πρόκλησης με εισπνοή διαλύματος ασπιρίνης) NAC= Nasal Aspirin Challenge (Δοκιμασία πρόκλησης με ρινική ενστάλαξη διαλύματος ασπιρίνης) CysLT 1 RA= Cysteinyl leukotriene receptor antagonist 1 (Ανταγωνιστές λευκοτριενικού υποδοχέα 1) PC 20 = Provocative Concentration 20 (Ελάχιστη συγκέντρωση ουσίας που απαιτείται ώστε ο FEV 1 να πέσει κάτω από το 20% της αρχικής του τιμής) PD 20 = Provocative Dose 20 (Ελάχιστη δόση ουσίας που απαιτείται ώστε ο FEV 1 να πέσει κάτω από το 20% της αρχικής του τιμής) 12

ΠΡΟΛΟΓΟΣ Το σαλικυλικό οξύ υπήρξε από την αρχαιότητα μία από τις πλέον γνωστές φαρμακευτικές ουσίες. Ιστορικοί της Ιατρικής αναφέρουν ότι από τον 5 ο π.χ. αιώνα, ο Ιπποκράτης χρησιμοποιούσε μια πικρή σκόνη από το φλοιό της ιτιάς (Salix Alba) για να αντιμετωπίσει τον πυρετό και τον πόνο ασθενών του. Το 1829 ο Leroux ανακάλυψε ότι το ενεργό συστατικό του φλοιού της ιτιάς ήταν το σαλικυλικό οξύ, και το 1859 ο Kolbe πέτυχε τη χημική παρασκευή του. Ο Γερμανός χημικός Felix Hoffman στην προσπάθειά του να αντιμετωπίσει αποτελεσματικότερα την αρθρίτιδα του πατέρα του, ακετυλίωσε το σαλικυλικό οξύ ώστε να το καταστήσει λιγότερο ερεθιστικό για το γαστρικό βλεννογόνο, και η εταιρεία Bayer κυκλοφόρησε το 1897 το ακετυλοσαλικυλικό οξύ με την ονομασία Aspirin. Μολονότι έχουν περάσει περισσότερα από εκατό χρόνια από την κυκλοφορία της, η ασπιρίνη παραμένει ένα από τα ασφαλέστερα, φθηνότερα, και πλέον χρησιμοποιούμενα αναλγητικά με ετήσια κατανάλωση περίπου 35.000 τόνων ή 100 δισεκατομμυρίων δισκίων παγκοσμίως. Εκτός από τις αναλγητικές και αντιπυρετικές της ιδιότητες, η ασπιρίνη διαθέτει και αντιαιμοπεταλιακές ιδιότητες και χρησιμοποιείται ευρέως για προφύλαξη σε ασθενείς με ιστορικό ισχαιμικών εγκεφαλικών επεισοδίων, ασταθούς στηθάγχης και εμφράγματος του μυοκαρδίου. Ωστόσο, οι επιδράσεις της ασπιρίνης στον ανθρώπινο οργανισμό δεν είναι μόνο ευεργετικές. Το 1922 o Widal και συν. δημοσίευσαν το πρώτο άρθρο όπου περιγράφεται ο συσχετισμός ευαισθησίας στην ασπιρίνη, άσθματος και ρινικών πολυπόδων. Η περιγραφή αυτού του συνδρόμου δεν έτυχε ευρύτερης αναγνώρισης μέχρι τα τέλη της δεκαετίας του 1960 όπου οι Samter και Beers δημοσίευσαν δύο εργασίες περιγράφοντας την προαναφερθείσα τριάδα, ονομάζοντάς την τριάδα του Samter. Από τότε, πολλοί όροι έχουν χρησιμοποιηθεί για να περιγράψουν το σύνδρομο αυτό, όπως: άσθμα επαγόμενο από ασπιρίνη, άσθμα ευαίσθητο 13

στην ασπιρίνη, υπερευαισθησία στην ασπιρίνη, δυσανοχή στην ασπιρίνη κ.α. Όλοι αυτοί οι χαρακτηρισμοί αναφέρονται στην ίδια ομάδα των ασθενών, η οποία εκτός από το άσθμα, τους ρινικούς πολύποδες και την ευαισθησία στην ασπιρίνη, φαίνεται να εμφανίζει σε μεγάλο βαθμό και χρόνια υπερπλαστική εωσινοφιλική παραρινοκολπίτιδα (Chronic Hyperplastic Eosinophilic Sinusitis). Για να υποδηλωθεί η κοινή συμμετοχή του ανώτερου και κατώτερου αναπνευστικού στους ασθενείς αυτούς, καθώς και για να τονιστεί ο ρόλος της ασπιρίνης ως εκλυτικού και όχι ως αιτιολογικού παράγοντα, τα τελευταία χρόνια για την περιγραφή του συνδρόμου χρησιμοποιείται όλο και περισσότερο ο όρος Έξαρση Αναπνευστικής Δυσλειτουργίας από Ασπιρίνη (Aspirin Exacerbated Respiratory Disease-ΕΑΔΑ) για την περιγραφή του συνδρόμου αυτού. Η γνώση μας για την παθοφυσιολογία της φλεγμονώδους αντίδρασης που προκαλείται όταν ασθενείς με ΕΑΔΑ λάβουν ασπιρίνη, έχει βελτιωθεί πολύ τα τελευταία χρόνια, με τη μελέτη διαφόρων μεσολαβητών της φλεγμονής (τρυπτάση, μεταλλοπρωτεϊνάσες, προϊόντα μεταβολισμού των λευκοτριενίων) του αναπνευστικού συστήματος των ασθενών αυτών. Οι μεταβολές ωστόσο του εκπνεόμενου μονοξειδίου του αζώτου (FeNO), το οποίο αποτελεί επί του παρόντος το συχνότερα και ευκολότερα προσδιοριζόμενο στην κλινική πράξη δείκτη φλεγμονής των αεραγωγών, προς το παρόν έχουν μελετηθεί ελάχιστα, χωρίς να υπάρχει ως σήμερα στη διεθνή βιβλιογραφία μελέτη που να εξετάζει τις μεταβολές του FeNO κατά τη διάρκεια πρόκλησης με από του στόματος χορήγηση ασπιρίνης ή άλλων Μη Στεροειδών Αντιφλεγμονωδών Φαρμάκων (ΜΣΑΦ). Η παρούσα μελέτη αναπτύσσεται σε δύο μέρη. Το πρώτο (Γενικό μέρος) περιλαμβάνει μια ανασκόπηση της ΕΑΔΑ με επιμέρους κεφάλαια που αναφέρονται στην επιδημιολογία, κλινική εικόνα, παθοφυσιολογία, διάγνωση και αντιμετώπιση της νόσου. Το δεύτερο (Ειδικό μέρος) περιλαμβάνει τα χαρακτηριστικά των ασθενών που συμπεριλήφθησαν στη συγκεκριμένη μελέτη, τη μεθοδολογία που χρησιμοποιήθηκε στη διεξαγωγή της, τα αποτελέσματα αυτής και τέλος τη συζήτηση επί των αποτελεσμάτων και τα συμπεράσματα που εξάγονται. 14

Η παρούσα μελέτη εκπονήθηκε στην Πνευμονολογική Κλινική του Α.Π.Θ. και συγκεκριμένα στο Εξωτερικό Ιατρείο Βρογχικού Άσθματος και Αλλεργικών Βρογχοπνευμονοπαθειών. Οφείλω να εκφράσω τις θερμότατες ευχαριστίες μου στον επιβλέποντα της διδακτορικής διατριβής Ομότιμο Καθηγητή Πνευμονολογίας κ. Δημήτριο Γκιουλέκα, τόσο για την εμπιστοσύνη που μου έδειξε αναθέτοντας μου το συγκεκριμένο θέμα της Διδακτορικής Διατριβής, όσο και για τη συνεχή και αγόγγυστη υποστήριξή του κατά την εκπόνηση αυτής. Η στάση, οι συμβουλές και οι παραινέσεις του βοήθησαν να ξεπεραστούν εμπόδια που κατά καιρούς φαινόταν ανυπέρβλητα. Ευχαριστώ θερμά τον Ομότιμο Καθηγητή Πνευμονολογίας κ. Δημήτριο Πατάκα, μέλος της τριμελούς συμβουλευτικής επιτροπής, τόσο για τις πολύτιμες επισημάνσεις του σε όλα τα στάδια της μελέτης, όσο και για τις πολυετείς συνεχείς προσπάθειές του να μου εμφυσήσει την κλινική και επιστημονική του κατάρτιση. Θα ήθελα να ευχαριστήσω τον Ομότιμο Καθηγητή Πνευμονολογίας κ. Λάζαρο Σιχλετίδη, μέλος της τριμελούς συμβουλευτικής επιτροπής, για τη συνεχή βοήθεια και τις εύστοχες επισημάνσεις που μου προσέφερε σε όλη τη διάρκεια της μελέτης. Οφείλω να ευχαριστήσω επίσης τον Καθηγητή Πνευμονολογίας κ. Κωνσταντίνο Ζαρογουλίδη, μέλος της επταμελούς εξεταστικής επιτροπής, για τις εύστοχες επισημάνσεις και την ουσιαστική υποστήριξή του, ως Διευθυντή της Πανεπιστημιακής Πνευμονολογικής Κλινικής, στην ολοκλήρωση του κλινικού μέρους της Διατριβής. Θερμές ευχαριστίες οφείλω στην Επίκουρη Καθηγήτρια Πνευμονολογίας κ. Δέσποινα Παπακώστα, μέλος της επταμελούς εξεταστικής επιτροπής, για την υπομονή και το ενδιαφέρον που απλόχερα επέδειξε, αλλά και τις εύστοχες επισημάνσεις και λύσεις που μου προσέφερε ιδίως στο σχεδιασμό και στη διεξαγωγή του κλινικού μέρους της μελέτης. 15

Ευχαριστώ θερμά τον Καθηγητή Παθολογίας κ. Γεώργιο Ηλωνίδη και την Λέκτορα Πνευμονολογίας κ. Γεωργία Πίτσιου, μέλη της επταμελούς εξεταστικής επιτροπής, για την υποστήριξη, το ενδιαφέρον και τις εύστοχες παρατηρήσεις τους κατά τη διόρθωση του κειμένου της μελέτης. Θεωρώ υποχρέωση μου να ευχαριστήσω θερμά τον Επίκουρο Καθηγητή Πνευμονολογίας κ. Κοντακιώτη Θεόδωρο, για τις πολλές ώρες που διέθεσε για τη στατιστική επεξεργασία των αποτελεσμάτων, τις πολύτιμες συμβουλές του, και κυρίως τη σε οποιαδήποτε ώρα της ημέρας προθυμία του να ασχοληθεί με τα προβλήματα που του μετέφερα. Ευχαριστώ θερμά τον φίλο και συνάδελφο κ. Δημήτρη Λάτσιο, για την πάντα άμεση και πολύτιμη βοήθεια που μου προσέφερε, σε βάρος του προσωπικού του χρόνου, στο κλινικό μέρος και τη στατιστική επεξεργασία των αποτελεσμάτων. Οφείλω επίσης να ευχαριστήσω τη νοσηλεύτρια του Εξωτερικού Ιατρείου Βρογχικού Άσθματος και Αλλεργικών Βρογχοπνευμονοπαθειών της Πνευμονολογικής Κλινικής του ΑΠΘ Λαμπρινή Μπίνα, για τη βοήθειά της και το άριστο κλίμα συνεργασίας στο χώρο του εργαστηρίου. Θεωρώ υποχρέωση μου να ευχαριστήσω θερμά τους συναδέλφους, συνεργάτες, αλλά πάνω από όλα φίλους της Πνευμονολογικής κλινικής του 424 ΓΣΝΘ, Αρχίατρο Κωνσταντίνο Κατσούλη, και Επιάτρους Παύλο Μιχαηλόπουλο και Χριστόφορο Μπίκα για την ηθική και πρακτική συμπαράσταση που μου προσέφεραν σε όλα τα στάδια αυτής της μελέτης. Τέλος, οφείλω να εκφράσω τις θερμότατες ευχαριστίες μου στη συνάδελφο και σύζυγο μου Χρυσούλα Γκιόκα, για την απεριόριστη βοήθεια και ενθάρρυνση που μου παρείχε, από την αρχή μέχρι και το τέλος αυτής της προσπάθειας. 16

ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 17

18

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΟ ΒΡΟΓΧΙΚΟ ΑΣΘΜΑ Το βρογχικό άσθμα είναι μια χρόνια φλεγμονώδης διαταραχή των αεραγωγών στην οποία συμμετέχουν διάφορα είδη κυττάρων και παράγωγα αυτών. Η χρόνια φλεγμονή προκαλεί αυξημένη υπεραντιδραστικότητα των αεραγωγών η οποία οδηγεί σε επανειλημμένα επεισόδια συρίττουσας αναπνοής, δύσπνοιας, συσφιγκτικού αισθήματος στο στήθος και βήχα ιδιαίτερα κατά τις νυχτερινές και πρώτες πρωινές ώρες. Τα συμπτώματα αυτά συνδυάζονται με άλλοτε άλλο βαθμό περιορισμό της ροής του αέρα που είναι συχνά αναστρέψιμος είτε αυτόματα είτε με την κατάλληλη θεραπευτική αγωγή 1. Το βρογχικό άσθμα αποτελεί ένα παγκόσμιο πρόβλημα υγείας με υψηλό κοινωνικό και οικονομικό κόστος. Παρουσιάζει σημαντική νοσηρότητα και, με δεδομένο το γεγονός ότι πρόκειται για καλοήθη πάθηση, αρκετή θνησιμότητα, εφόσον δεν είναι σωστά ελεγχόμενο. Μεγάλες επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι 17% των ενηλίκων και 43% των παιδιών με άσθμα δεν πήγαν στην εργασία τους ή στο σχολείο αντίστοιχα λόγω της παθήσεώς τους 2. Το άσθμα είναι η πρώτη αιτία απουσίας από το σχολείο και η τέταρτη από την εργασία 3. Επιπλέον 23% των πασχόντων, στην πλειονότητά τους παιδιά, εισάγονται κατ έτος στο νοσοκομείο λόγω ασθματικού παροξυσμού 4. Σύμφωνα με τα τελευταία δεδομένα, ο επιπολασμός του άσθματος ανέρχεται σε περίπου 7% του γενικού πληθυσμού της γης. Η Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας τονίζει ότι το άσθμα είναι μία από τις λίγες χρόνιες παθήσεις των οποίων ο επιπολασμός ακόμη αυξάνεται, ιδιαίτερα στα παιδιά και στους νέους, και επιπλέον η θνησιμότητα δεν παρουσιάζει μείωση παρά την ύπαρξη πολύ αποτελεσματικών φαρμάκων 5. Εντυπωσιακή αύξηση του επιπολασμού συνέβη στην τελευταία 20ετία σε όλες σχεδόν τις χώρες του κόσμου, ιδιαίτερα στα παιδιά. Στην Ελλάδα ο επιπολασμός του παιδικού άσθματος αυξήθηκε από 1,6% σε 4,9% μεταξύ 19

1977 και 1991 6. Η αύξηση αυτή δεν μπορεί να αποδοθεί σε γενετικές μεταβολές, διότι το χρονικό αυτό διάστημα είναι μικρό για την εμφάνιση μεταβολών τέτοιας φύσεως. Είναι επίσης δύσκολο να αποδώσουμε την αύξηση αυτή σε αλλαγές στις διαγνωστικές μεθόδους, διότι αυτές δεν βελτιώθηκαν τόσο πολύ ώστε από μόνες τους να δικαιολογούν αυτή τη διαφορά. Σε ένα βαθμό μπορεί ν αποδοθεί σε βελτίωση της γνώσης και της διάγνωσης του άσθματος, αλλά και σε αλλαγή των περιβαλλοντικών συνθηκών ή/και σε μεταβολές στην έκθεση σε περιβαλλοντικούς παράγοντες. Η κατηγορία των αιτιολογικών παραγόντων που ευθύνονται για την πρόκληση ασθματικών παροξυσμών σε άτομα που έχουν άσθμα, ονομάζονται εκλυτικοί παράγοντες άσθματος. Η αποφυγή των παραγόντων αυτών, συνιστά τη δευτερογενή αποφυγή, σε αντίθεση με την πρωτογενή αποφυγή των προδιαθεσικών παραγόντων, και αποτελεί σημαντικό μέτρο στη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος, σύμφωνα με τις διεθνείς οδηγίες. Το ιστορικό του ασθενούς σε συνδυασμό με τις εξετάσεις που προσδιορίζουν την ευαισθησία του ατόμου (δερματικές δοκιμασίες, RASTs, πρόκληση με αλλεργιογόνα, πρόκληση με επαγγελματικά υλικά, με άσκηση ή ακόμη και με λήψη ύποπτης τροφής) είναι δυνατόν να προσδιορίσουν με άλλοτε άλλη επιτυχία τους υπεύθυνους εκλυτικούς παράγοντες επιδεινώσεως των συμπτωμάτων 7. Παρακάτω αναγράφονται οι κυριότεροι εκλυτικοί παράγοντες του άσθματος 1. Ενδο- και εξω οικιακά αλλεργιογόνα 2. Ατμοσφαιρική ρύπανση (Ενδο- και εξω- οικιακή) 3. Αναπνευστικές λοιμώξεις 4. Άσκηση και υπεραερισμός 5. Καιρικές μεταβολές 6. Φάρμακα, τροφές 7. Συναισθηματικές διαταραχές 20

8. Κάπνισμα 9. Ερεθιστικοί παράγοντες (εντομοκτόνα, αναθυμιάσεις) Ιδιαίτερη θέση στους εκλυτικούς παράγοντες του άσθματος κατέχουν η ασπιρίνη και τα λοιπά Μη Στεροειδή Αντιφλεγμονώδη Φάρμακα (ΜΣΑΦ). ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΟ ΑΣΘΜΑ ΑΠΟ ΑΣΠΙΡΙΝΗ Το σαλικυλικό οξύ υπήρξε από την αρχαιότητα μία από τις πλέον γνωστές θεραπευτικές ουσίες. Ιστορικοί της Ιατρικής αναφέρουν ότι από τον 5 ο π.χ αιώνα, ο Ιπποκράτης χρησιμοποιούσε μια πικρή σκόνη από το φλοιό της ιτιάς (Salix Alba) για να αντιμετωπίσει τον πυρετό και τον πόνο ασθενών του. Τον 18 ο μχ. αιώνα ο Άγγλος κληρικός Edmund Stone ανέφερε με τη σειρά του ότι μικρή ποσότητα κονιορτοποιημένου φλοιού ιτιάς διαλυμένου σε νερό και λαμβανομένου κάθε τέσσερις ώρες, συνιστούσε μια εξαιρετική αντιμετώπιση για κάθε είδους πόνους. Το 1829 ο Leroux ανακάλυψε ότι το ενεργό συστατικό του φλοιού της ιτιάς ήταν το σαλικυλικό οξύ, και το 1859 ο Kolbe πέτυχε τη χημική παρασκευή του. Ο Γερμανός χημικός Felix Hoffman στην προσπάθειά του να αντιμετωπίσει αποτελεσματικότερα την αρθρίτιδα του πατέρα του, ακετυλίωσε το σαλικυλικό οξύ ώστε να το καταστήσει λιγότερο ερεθιστικό για το γαστρικό βλεννογόνο, και η εταιρεία Bayer κυκλοφόρησε το 1897 το ακετυλοσαλικυλικό οξύ με την ονομασία Aspirin. Μολονότι έχουν περάσει περισσότερα από εκατό χρόνια από την κυκλοφορία της, η ασπιρίνη παραμένει ένα από τα ασφαλέστερα, φθηνότερα, και πλέον χρησιμοποιούμενα αναλγητικά με ετήσια κατανάλωση περίπου 35.000 τόνων ή 100 δισεκατομμυρίων δισκίων παγκοσμίως. Εκτός από τις αναλγητικές και 21

αντιπυρετικές της ιδιότητες, η ασπιρίνη διαθέτει και αντιαιμοπεταλιακές ιδιότητες και χρησιμοποιείται ευρέως για προφύλαξη σε ασθενείς με ιστορικό ισχαιμικών εγκεφαλικών επεισοδίων, ασταθούς στηθάγχης και εμφράγματος του μυοκαρδίου. Ωστόσο, οι επιδράσεις της ασπιρίνης στον ανθρώπινο οργανισμό δεν είναι μόνο ευεργετικές. Το 1922 οι Widal et al 8 δημοσίευσαν το πρώτο άρθρο όπου περιγράφεται ο συσχετισμός ευαισθησίας στην ασπιρίνη, άσθματος και ρινικών πολυπόδων. Η περιγραφή ωστόσο αυτού του συνδρόμου δεν έτυχε ευρύτερης αναγνώρισης μέχρι τα τέλη της δεκαετίας του 1960 όπου οι Samter και Beers δημοσίευσαν δύο εργασίες 9,10 περιγράφοντας την προαναφερθείσα τριάδα, ονομάζοντάς την τριάδα του Samter. Από τότε, πολλοί όροι έχουν χρησιμοποιηθεί για να περιγράψουν το σύνδρομο αυτό, όπως: άσθμα επαγόμενο από ασπιρίνη, άσθμα ευαίσθητο στην ασπιρίνη, υπερευαισθησία στην ασπιρίνη, δυσανοχή στην ασπιρίνη κ.ο.κ. Όλοι αυτοί οι χαρακτηρισμοί αναφέρονται στην ίδια ομάδα των ασθενών, η οποία εκτός από το άσθμα, τους ρινικούς πολύποδες και την ευαισθησία στην ασπιρίνη, φαίνεται να εμφανίζει σε μεγάλο βαθμό και χρόνια υπερπλαστική εωσινοφιλική παραρινοκολπίτιδα 11 (Chronic Hyperplastic Eosinophilic Sinusitis-CHES). Για να υποδηλωθεί η κοινή συμμετοχή του ανώτερου και κατώτερου αναπνευστικού στους ασθενείς αυτούς, καθώς και για να τονιστεί ο ρόλος της ασπιρίνης ως εκλυτικού και όχι ως αιτιολογικού παράγοντα, τα τελευταία χρόνια χρησιμοποιείται όλο και περισσότερο ο όρος Έξαρση Αναπνευστικής Δυσλειτουργίας από Ασπιρίνη (Aspirin Exacerbated Respiratory Disease-ΕΑΔΑ) για την περιγραφή του συνδρόμου αυτού. 22

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3 ΕΠΙΠΤΩΣΗ Ο υπολογισμός της ακριβούς επίπτωσης της ΕΑΔΑ είναι δύσκολος. Οι περισσότεροι ασθενείς που πάσχουν από τη νόσο δεν το γνωρίζουν, είτε γιατί δεν έτυχε να καταναλώσουν ασπιρίνη ή άλλα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), είτε συνηθέστερα διότι δεν συσχέτισαν τις εκδηλώσεις από το αναπνευστικό που εμφάνισαν με τη λήψη των ενοχοποιούμενων φαρμάκων. Συνέπεια αυτού του γεγονότος είναι ότι η συχνότητα της ΕΑΔΑ υποεκτιμάται σημαντικά όταν για τον υπολογισμό της χρησιμοποιούνται απλώς ερωτηματολόγια. Σε μια μεγάλη μελέτη με χρήση ερωτηματολογίων για τις ανεπιθύμητες ενέργειες μετά τη λήψη ΜΣΑΦ σε ασθματικούς ασθενείς, η επίπτωση της ΕΑΔΑ υπολογίστηκε σε 3% σε ενήλικες και 2% σε παιδιά 12. Σε μια αντίστοιχη μελέτη με 12.971 ασθματικούς ασθενείς στην Πολωνία, το 4,3% των ασθενών ανέφερε, μέσω ερωτηματολογίων, αναπνευστικά προβλήματα μετά τη λήψη ασπιρίνης 13, ενώ σε ταυτόχρονη μελέτη 516 ασθματικών ασθενών και 1298 ατόμων του γενικού πληθυσμού της Αυστραλίας, η αναφερόμενη επίπτωση της ΕΑΔΑ υπολογίστηκε σε 11% του ασθματικού και 2,5% του γενικού πληθυσμού αντίστοιχα 14. Διάφοροι ερευνητές πραγματοποίησαν προοπτικές μελέτες πρόκλησης με ασπιρίνη από το στόμα σε ασθματικό πληθυσμό για να παρακάμψουν τις αιτίες της υποεκτίμησης που αναφέρθηκαν νωρίτερα. Με τη μέθοδο αυτή το ποσοστό του ασθματικού πληθυσμού με ΕΑΔΑ υπολογίστηκε μεταξύ 10-20% σε μελέτες που διεξήχθησαν πριν το 1990 15,16.Σε μια μετα-ανάλυση 15 μελετών που πραγματοποιήθηκαν μετά το 1990 σε ασθματικούς ασθενείς, η συνδυασμένη επίπτωση έφτασε στο 21% του ασθματικού πληθυσμού 17. Αξίζει να σημειωθεί ότι όταν στο γενικό ασθματικό πληθυσμό που υποβάλλεται σε πρόκληση χρησιμοποιηθούν ως κριτήρια επιλογής η ύπαρξη παραρινοκολπίτιδας και ρινικών πολυπόδων, το ποσοστό των ασθενών που δίνει θετική πρόκληση αυξάνεται σημαντικά φτάνοντας έως και το 40% 18. 23

Με βάση τα προαναφερθέντα προβλήματα της υποεκτίμησης στην επίπτωση της ΕΑΔΑ, θα μπορούσε κανείς να υποθέσει ότι ένα θετικό ιστορικό αναπνευστικού προβλήματος μετά τη λήψη ΜΣΑΦ αρκεί ώστε να επιβεβαιωθεί η διάγνωση. Ωστόσο σε προκλήσεις που διενεργήθηκαν σε ασθματικούς ασθενείς με παρόμοιο ιστορικό το ποσοστό της ΕΑΔΑ κυμάνθηκε από 66-97% 19,20. Είναι πιθανό πολλοί από τους ασθενείς αυτούς να βίωσαν από σύμπτωση μια ασθματική παρόξυνση ενώ κατανάλωσαν ΜΣΑΦ, συσχετίζοντας δύο γεγονότα τα οποία στην περίπτωσή τους δεν είχαν σχέση μεταξύ τους και δημιουργώντας προβλήματα υπερδιάγνωσης της νόσου όταν ως κριτήριο χρησιμοποιείται μόνο το θετικό ιστορικό. Τα ιστορικά τα οποία ήταν τα πλέον αξιόπιστα ήταν (όπως είναι αναμενόμενο) αυτά με πολλαπλούς και σε διαφορετικά χρονικά στιγμιότυπα συσχετισμούς μεταξύ λήψεως ΜΣΑΦ και ασθματικών παροξυσμών. Συμπερασματικά, ενώ η χρήση ερωτηματολογίων για την ανίχνευση της ΕΑΔΑ αποτελεί μια αρκετά καλή πρώτη εκτίμηση, παρουσιάζει εγγενή προβλήματα τόσο υπερ- όσο και υποδιάγνωσης της νόσου. Το γεγονός αυτό καθιστά τις δοκιμασίες πρόκλησης με ασπιρίνη το μόνο πραγματικά αξιόπιστο τρόπο διάγνωσης της ΕΑΔΑ επί του παρόντος. ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4 ΦΥΣΙΚΗ ΠΟΡΕΙΑ ΚΑΙ ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ Η ΕΑΔΑ είναι μια επίκτητη διαταραχή, τα συμπτώματα της οποίας αρχίζουν στην ενήλικη ζωή των ασθενών. Οι δύο μεγαλύτερες μελέτες που έχουν ως τώρα διεξαχθεί πάνω στη φυσική πορεία της νόσου έγιναν στις ΗΠΑ από τον Berges-Gimeno et al (300 ασθενείς) 21, και στην Ευρώπη από τους Szczeklik et al (16 κέντρα σε 10 Ευρωπαϊκές χώρες με 500 ασθενείς) 22. Σύμφωνα με τις μελέτες αυτές η μέση ηλικία έναρξης των συμπτωμάτων της νόσου είναι τα 29 και 34 χρόνια αντίστοιχα. Οι γυναίκες προσβάλλονται 24

συχνότερα από τους άντρες σε αναλογία περίπου 2,3:1. Η νόσος δεν φαίνεται να έχει φυλετική ή εθνική προδιάθεση, ενώ και η οικογενής προδιάθεση είναι αρκετά σπάνια (6% στην Ευρώπη και λιγότερο από 1% στην Αμερική). Η πρώτη εκδήλωση της νόσου είναι συνήθως η ρινική συμφόρηση, η οποία εμφανίζεται περί το 30 ο έτος της ηλικίας. Στους περισσότερους ασθενείς προηγείται συμπτωματολογία ιογενούς λοιμώξεως του αναπνευστικού. Η ρινική αυτή συμφόρηση χαρακτηρίζεται από υδαρείς εκκρίσεις και πταρμούς, ενώ λιγότερο συχνά παρατηρείται και συμπτωματολογία παραρινοκολπίτιδος. Είναι συνήθως ολοετής και απαντάει φτωχά σε φαρμακευτική αγωγή, οδηγώντας σε έκπτωση της όσφρησης στο 55% των ασθενών. Η εγκατασταθείσα αυτή υποσμία ή ανοσμία παραμένει στους περισσότερους ασθενείς και αποτελεί σημαντικό κλινικό εύρημα η παρουσία ή απουσία του οποίου συσχετίζεται σημαντικά με την πιθανότητα ύπαρξης ΕΑΔΑ 23. Η χρόνια αυτή ρινίτιδα σε διάστημα συνήθως 3-5 ετών εξελίσσεται σε χρόνια υπερπλαστική εωσινοφιλική παραρινοκολπίτιδα (CHES) συνοδευόμενη συνήθως από ρινικούς πολύποδες. Η συμπτωματολογία του άσθματος είτε είναι ήδη παρούσα από την παιδική ή εφηβική ηλικία (σε αυτές τις περιπτώσεις συνήθως πρόκειται για ατοπικό άσθμα) είτε εμφανίζεται στην πλειοψηφία των ασθενών 2 περίπου έτη αργότερα. Οι παράγοντες που ανευρέθηκε ότι πυροδοτούν συχνότερα την πρώτη κρίση άσθματος στους ασθενείς αυτούς είναι 22 : 1. Λοίμωξη ανωτέρου αναπνευστικού (45%) 2. Λήψη ασπιρίνης ή άλλων ΜΣΑΦ (14%) 3. Περιβαλλοντικοί παράγοντες (11%) 4. Άγνωστες αιτίες (30%) Η ευαισθησία στην ασπιρίνη και τα λοιπά ΜΣΑΦ μπορεί να εκδηλωθεί σε οποιοδήποτε φάση της φυσικής πορείας της νόσου, συνηθέστερα όμως εκδηλώνεται 3-4 χρόνια μετά την έναρξη της συμπτωματολογίας του βρογχικού άσθματος (Εικόνα 1) 25

Εικόνα 1: Ηλικία εμφάνισης συμπτωμάτων σε ασθενείς με ΕΑΔΑ Ρινίτιδα Άσθμα Ευαισθησία σε Ασπιρίνη/ΜΣΑΦ Είναι προφανές ότι μέχρι να εκδηλωθεί η ευαισθησία του ασθενούς στην ασπιρίνη, το ερώτημα της ύπαρξης ΕΑΔΑ συνήθως δεν υφίσταται. Η ευαισθησία στην ασπιρίνη, από τη στιγμή που θα εγκατασταθεί παραμένει συνήθως δια βίου. Παρά την αποφυγή της χρήσης ΜΣΑΦ, η φλεγμονή του ανώτερου και κατώτερου αναπνευστικού στους ασθενείς με ΕΑΔΑ είναι εμμένουσα και προϊούσα. Το γεγονός αυτό αποτελεί ισχυρή ένδειξη του ότι οι ουσίες αυτές επιδεινώνουν μια ήδη εγκατεστημένη παθοφυσιολογική διαταραχή, χωρίς ωστόσο να ευθύνονται για την αρχική της εκδήλωση. Όταν οι ασθενείς με ΕΑΔΑ λάβουν θεραπευτικές δόσεις ασπιρίνης ή ΜΣΑΦ, εμφανίζουν σε χρονικό διάστημα 30 λεπτών έως 3 ωρών μια ποικιλία 26

εκδηλώσεων οι οποίες είναι είτε εντοπισμένες στο αναπνευστικό σύστημα είτε, σπανιότερα, συστηματικές. Τα συχνότερα αναφερόμενα συμπτώματα στους ασθενείς αυτούς είναι: 1. Δύσπνοια (88%) 2. Ρινική καταρροή (42%) 3. Δερματικές εκδηλώσεις (ουρτικάρια- ερύθημα) (20%) 4. Επιπεφυκίτιδα (15%) 5. Επιγαστρικό άλγος-τάση προς έμετο (12%) 6. Αγγειοοίδημα (8%) 7. Αναφυλακτικό σοκ με υπόταση και απώλεια συνείδησης (3%) Η βαρύτητα και ο χρόνος που εμφανίζονται οι αντιδράσεις στους ασθενείς αυτούς ποικίλλουν και εξαρτώνται κυρίως από την ικανότητα που έχει το φάρμακο να αναστέλλει την COX-1, τη δόση του φαρμάκου, και την ιδιοσυγκρασία του ασθενούς 24. Οι περισσότεροι (70%) από τους ασθενείς που εμφανίζουν αντιδράσεις αναζητούν ιατρική βοήθεια, και από αυτούς το 30% χρήζει εισαγωγής σε νοσοκομείο 25. Ενδιαφέρουσα είναι η εκτίμηση ότι οι ασθενείς με κρίση άσθματος που χρήζει μηχανικής υποστήριξης της αναπνοής σε ποσοστό μέχρι και 25% πιθανώς να πάσχουν από ΕΑΔΑ 26. Τέλος, το άσθμα των ασθενών με ΕΑΔΑ είναι συνήθως βαρύτερο από αυτό του γενικού ασθματικού πληθυσμού: 50% των ασθενών πάσχουν από βαρύ κορτικοεξαρτώμενο άσθμα, 30% από μέτριο άσθμα και 20% από ήπιο και διαλείπον άσθμα 27. 27

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5 ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ Η ακριβής παθοφυσιολογία της ΕΑΔΑ είναι προς το παρόν μόνο μερικώς κατανοητή. Βιοψίες που ελήφθησαν από ρινικό βλεννογόνο ασθενών με ΕΑΔΑ έδειξαν εκτεταμένη διήθηση από εωσινόφιλα και αποκοκκιωμένα σιτευτικά κύτταρα 28. Βιοψίες βρογχικού βλεννογόνου έδειξαν αυξημένο αριθμό εωσινοφίλων και σιτευτικών κυττάρων σε σχέση με αντίστοιχα δείγματα ασθενών με άσθμα ανθεκτικό στην ασπιρίνη 29. Η ακριβής αιτία της αυξημένης παρουσίας των κυττάρων αυτών στο αναπνευστικό επιθήλιο των ασθενών με ΕΑΔΑ δεν είναι σαφής και είναι δύσκολο να αποσαφηνιστεί διότι πιθανοί εκλυτικοί παράγοντες όπως ιογενείς λοιμώξεις, ατμοσφαιρική ρύπανση ή έκθεση σε καπνό τσιγάρου μπορεί να συνέβησαν χρόνια πριν. Ανεξάρτητα από το εκλυτικό αίτιο, μόλις η ΕΑΔΑ εκδηλωθεί τα επίπεδα προφλεγμονωδών κυτταροκινών που παράγονται από επιθηλιακά κύτταρα και ενεργοποιημένα Th2 λεμφοκύτταρα, αυξάνονται σημαντικά. Στους παράγοντες αυτούς συμπεριλαμβάνονται οι IL-2,IL-3, IL-4, IL-5, IL-13, GM- CSF και η εωταξίνη 11,30-32. Οι κυτταροκίνες IL-3,IL-4, IL-5, IL-13 και GM-CSF εκτρέπουν την απάντηση των Τ-λεμφοκυττάρων προς τα Th2, στρατολογούν εωσινόφιλα και αυξάνουν δραματικά τη διάρκεια ζωής των, αναστέλλοντας in vitro την απόπτωση 31. Η IL-5 και ο GM-CSF παρουσιάζουν διπλάσια έως τετραπλάσια έκφραση σε εωσινόφιλα και σιτευτικά κύτταρα που διηθούν τον βρογχικό βλεννογόνο ασθενών με ΕΑΔΑ 33. Η εωταξίνη στρατολογεί και ενεργοποιεί τα εωσινόφιλα στο σημείο της φλεγμονής ενώ συνεισφέρει σε σημαντικό βαθμό στην ιστική βλάβη, επάγοντας την απελευθέρωση ενεργών ριζών οξυγόνου 34. Τα λευκοτριένια LTC 4, LTD 4 και LTE 4 αποτελούν επίσης ισχυρούς χημειοτακτικούς παράγοντες των εωσινοφίλων 35. Τα σιτευτικά κύτταρα περιέχουν το ένζυμο υδρολάση της LTA 4 και μετατρέπουν τη LTA 4 σε LTB 4 η οποία επάγει τη δημιουργία από το μυελό των οστών, εωσινοφίλων και πρόδρομων μορφών σιτευτικών κυττάρων 36. Η LTC 4 συνθετάση (LTC 4 S) μετατρέπει τη LTA 4 σε LTC 4 ενεργοποιώντας την οδό των λευκοτριενίων 37. Το 28

τελικό αποτέλεσμα είναι μια μεγάλη αύξηση της συγκέντρωσης εωσινοφίλων και σιτευτικών κυττάρων στο αναπνευστικό επιθήλιο ασθενών με ΕΑΔΑ. Τα ενεργοποιημένα εωσινόφιλα με τη σειρά τους απελευθερώνουν μία πληθώρα κυτταροτοξικών μορίων (εωσινοφιλική κατιονική πρωτεΐνη-ecp, εωσινοφιλική βασική πρωτεΐνη-mbp, εωσινοφιλική νευροτοξίνη και εωσινοφιλική υπεροξειδάση) οι οποίες επιτείνουν τη φλεγμονή και την ιστική βλάβη 38 (Εικόνα 2). Παρά την επιτυχή αναγνώριση των μηχανισμών που αναφέρθηκαν ως τώρα, κανείς τους δεν απαντά αποκλειστικά στους ασθενείς με ΕΑΔΑ. Οι ίδιοι μηχανισμοί μπορούν να αναγνωριστούν σε ασθματικούς ασθενείς χωρίς ΕΑΔΑ οι οποίοι πάσχουν από ρινικούς πολύποδες και CHES, ή σε αλλεργικούς ασθματικούς ασθενείς. Η σημαντικότερη ίσως ιδιαιτερότητα στην παθοφυσιολογία της ΕΑΔΑ αφορά την παραγωγή των λευκοτριενίων. Υπάρχουν σαφή στοιχεία ότι οι περισσότεροι, βεβαίως όχι όλοι, από τους ασθενείς με ΕΑΔΑ συνθέτουν αυξημένες ποσότητες λευκοτριενίων ακόμη και πριν τη λήψη ασπιρίνης ή ΜΣΑΦ 39. Σε ασθενείς με ΕΑΔΑ έχουν ανευρεθεί σαφώς υψηλότερες συγκεντρώσεις LTC 4 και θρομβοξάνης Β 2 στο βρογχοκυψελιδικό τους έκπλυμα (BAL) σε σχέση με ασθματικούς ασθενείς και υγιή άτομα 40. Τέλος, οι Christie et al 41 και Smith et al 42 ήταν οι πρώτοι που ανίχνευσαν αυξημένα επίπεδα LTE4 στα ούρα ασθενών με ΕΑΔΑ ακόμη και πριν οι ασθενείς αυτοί υποβληθούν σε πρόκληση με ασπιρίνη. Στην προσπάθεια αναζήτησης των αιτίων της αυξημένης παραγωγής των λευκοτριενίων βρέθηκε ότι πολλοί από τους ασθενείς με ΕΑΔΑ εμφανίζουν αυξημένη έκφραση της LTC 4 S στα εωσινόφιλα και στα σιτευτικά κύτταρα του βρογχικού τους επιθηλίου 43 και ότι τα κυκλοφορούντα εωσινόφιλα αυτών των ασθενών περιέχουν περισσότερο mrna για την LTC 4 S 44. 29