ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ TIMENTIN 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κόνις για ενέσιμο διάλυμα/διάλυμα προς έγχυση (3+0,2)g/vial Ticarcillin Disodium 3,343g ισοδυναμεί με Ticarcillin 3,000g Clavulanate Potassium 0,238g ισοδυναμεί με Clavulanic Acid 0,200g Κόνις για διάλυμα προς έγχυση (5+0,2)g/vial Ticarcillin Disodium 5,572g ισοδυναμεί με Ticarcillin 5,000g Clavulanate Potassium 0,238g ισοδυναμεί με Clavulanic Acid 0,200g 3. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Κόνις για ενέσιμο διάλυμα/διάλυμα προς έγχυση (3+0,2)g/vial Κόνις για διάλυμα προς έγχυση (5+0,2)g/vial 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές Ενδείξεις Το TIMENTIN ενδείκνυται στις ακόλουθες λοιμώξεις που προκαλούνται από ευαίσθητα στελέχη αεροβίων και αναεροβίων μικροοργανισμών: οξείες και χρόνιες λοιμώξεις του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος λοιμώξεις δέρματος και μαλακών μορίων περιλαμβανομένων μολυσμένων τραυμάτων και εγκαυμάτων ουρολοιμώξεις σηψαιμία και ενδοκαρδίτις λοιμώξεις οστών και αρθρώσεων, περιλαμβανομένης της οστεομυελίτιδος ενδοκοιλιακές λοιμώξεις (όπως περιτονίτις) λοιμώξεις της πυέλου και του γεννητικού συστήματος της γυναίκας όπως ενδομητρίτις, φλεγμονές της πυέλου, απόστημα και σαλπιγγίτις προφύλαξη σε χειρουργικούς ασθενείς με διατριταίνον κοιλιακό τραύμα ή καισαρική τομή. Πάντως, δεν θα πρέπει να χορηγείται ως συνήθης αγωγή για χειρουργική προφύλαξη. Ιδιαίτερα, το TIMENTIN, με πλήρεις θεραπευτικές δόσεις, απεδείχθη αποτελεσματικό σε συνδυασμό με αμινογλυκοσίδες για την αντιμετώπιση σοβαρών λοιμώξεων από μικροοργανισμούς αρνητικούς κατά Gram, ιδίως σε πάσχοντες από λευκοπενία.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Ενήλικες: Σε σοβαρές γενικευμένες λοιμώξεις και επιπλεγμένες λοιμώξεις του ουροποιητικού: (3+0,2)g/vial, κάθε 4-6 ώρες ανάλογα με την βαρύτητα της λοιμώξεως. (5+0,2)g/vial, 3-4 φορές την ημέρα όταν υποπτευόμεθα ή είμεθα βέβαιοι για λοίμωξη από ψευδομονάδα. Παιδιατρική χρήση: Δεν χορηγείται σε βρέφη και παιδιά κάτω των 12 ετών. Δόσεις επί νεφρικής ανεπαρκείας Ενήλικες: Η δόση πρέπει να εξατομικεύεται ανάλογα με τον βαθμό της νεφρικής ανεπάρκειας. * Μόνο το φιαλίδιο των (3+0,2)g/vial είναι κατάλληλο για χορήγηση σε ασθενείς με σοβαρή ή μετρίου βαθμού νεφρική ανεπάρκεια. *Το φιαλίδιο των (5+0,2)g/vial μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με ελαφρά νεφρική ανεπάρκεια (clearence κρεατινίνης>των 30ml/λεπτό). Η δόση πρέπει να προσαρμόζεται κατά το ακόλουθο σχήμα: Φιαλίδια TIMENTIN (3+0,2)g/vial (5+0,2)g/vial Δόσεις σε νεφρική ανεπάρκεια ενηλίκων (clearence κρεατινίνης ml/λεπτό) 10 10-30 30-60 Αιμοδιάλυση* (3+0,2)g/vial (3+0,2)g/vial (3+0,2)g/vial (3+0,2)g/vial ανά 24ωρο ανά 12ωρο ανά 8ωρο - - (5+0,2)g/vial Δεν χορηγείται ανά 8ωρο * Πρόσθετη δόση να χορηγείται μετά από κάθε αιμοδιάλυση Τρόπος χορήγησης Κατ ευθείαν ενδοφλέβια ένεση: Φιαλίδιο (3+0,2)g/vial: Το διάλυμα για κατ ευθείαν ενδοφλέβια ένεση πρέπει να παρασκευάζεται με 20ml ενέσιμου νερού. Για την αποφυγή ερεθισμού της φλέβας, η ένεση πρέπει να γίνεται όσο το δυνατό βραδέως. Μετά τη διάλυση, πρέπει να χορηγείται μέσα σε 6 ώρες. Ενδοφλέβια στάγδην έγχυση: Η φιάλη των (5+0.2)g/vial προορίζονται μόνο για στάγδην έγχυση. Για την αποφυγή ερεθισμού της φλέβας η έγχυση πρέπει να γίνεται όσο το δυνατό βραδέως. Τα ενδοφλέβια διαλύματα για συνεχή στάγδην έγχυση πρέπει να παρασκευάζονται με κατάλληλο διάλυμα για ενδοφλέβια έγχυση. Χορηγήσετε στάγδην σε διάρκεια 20-30 λεπτών. Ο ελάχιστος όγκος διαλύματος που πρέπει να χρησιμοποιηθεί έχει ως ακολούθως: φιαλίδιο (3+0,2)g/vial : 100ml φιαλίδιο (5+0,2)g/vial : 100ml Η νατριούχος τικαρκιλλίνη ισοδύναμη με 1g, περιέχει 4,75mEq νατρίου. 2

Το κλαβουλανικό κάλιο ισοδύναμο με 200mg, περιέχει 0,3mEq καλίου. 4.3 Αντενδείξεις Δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με υπερευαισθησία προς την πενικιλλίνη. Ορισμένες εργασίες υποδεικνύουν ότι η τικαρκιλλίνη παρεμβαίνει στο μηχανισμό πήξεως, αλλά αυτό είναι λιγότερο πιθανό να συμβεί εν σχέσει με την καρβενικιλλίνη διότι χορηγούνται μικρότερες δόσεις. Κατά τη θεραπεία ασθενών στους οποίους ενδείκνυται περιορισμός άλατος, πρέπει να ληφθεί υπ όψη ότι 1g τικαρκιλλίνης ενδοφλεβίως, περιέχει 4,75 χιλιοϊσοδύναμα νατρίου (περίπου 109mg). 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Σοβαρές και σε μερικές περιπτώσεις θανατηφόρες αντιδράσεις υπερευαισθησίας (αναφυλακτικές) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς υπό θεραπεία με πενικιλλίνη. Αυτές οι αντιδράσεις είναι περισσότερο πιθανό να συμβούν σε άτομα με ιστορικό υπερευαισθησίας στις πενικιλλίνες ή/και ιστορικό υπερευαισθησίας σε διάφορα αλλεργιογόνα. Έχουν αναφερθεί περιστατικά με ιστορικό υπερευαισθησίας στις πενικιλλίνες που παρουσίασαν σοβαρές αντιδράσεις όταν έλαβαν κεφαλοσπορίνες. Πριν από την έναρξη της θεραπείας με TIMENTIN να λαμβάνεται προσεκτικό ιστορικό που να αφορά προηγούμενες αντιδράσεις υπερευαισθησίας στις πενικιλίνες, κεφαλοσπορίνες ή άλλα αλλεργιογόνα. Εάν συμβεί αλλεργική αντίδραση, η αγωγή με ΤΙΜΕΝΤΙΝ θα πρέπει να διακοπεί και να αρχίσει η κατάλληλη θεραπεία. Σοβαρές αναφυλακτικές αντιδράσεις απαιτούν άμεση αντιμετώπιση με επινεφρίνη, οξυγόνο, ενδοφλέβια στεροειδή και υποστήριξη της αναπνοής περιλαμβανομένης της διασωλήνωσης. Με τις αμινοπενικιλλίνες υπάρχει κίνδυνος εμφάνισης δερματικών εκδηλώσεων σε περιπτώσεις συνδυασμού με αλλοπουρινόλη, όμως τέτοια περιστατικά δεν έχουν ποτέ παρατηρηθεί με την τικαρσιλλίνη. Ψευδομεμβρανώδης κολίτις έχει αναφερθεί με όλα σχεδόν τα αντιμικροβιακά φάρμακα, περιλαμβανομένου και του TIMENTIN. Δια τούτο πρέπει να γίνεται προσεκτική εξέταση και διάγνωση σε ασθενείς οι οποίοι παρουσιάζουν διάρροια επακόλουθη της χορήγησης αντιμικροβιακών. Γενικώς, ενώ το ΤΙΜΕΝΤΙΝ έχει τα χαρακτηριστικά των πενικιλινών, δηλαδή χαμηλή τοξικότητα, συνιστάται περιοδική αξιολόγηση των λειτουργιών οργάνων και συστημάτων, περιλαμβανομένης νεφρικής, ηπατικής και αιμοποιητικής λειτουργίας (βλέπε 4.5) επί παρατεταμένης θεραπείας. Αιμορραγικές εκδηλώσεις παρατηρήθηκαν σε μερικούς ασθενείς που παίρνουν β-λακταμικά αντιβιοτικά. Οι αντιδράσεις αυτές οφείλονται σε ανωμαλίες της πήξεως όπως του χρόνου πήξεως, της συγκολλήσεως των αιμοπεταλίων και του χρόνου προθρομβίνης και είναι περισσότερο πιθανό να συμβούν σε ασθενείς με νεφρική βλάβη. Εάν εμφανισθούν αιμορραγικές εκδηλώσεις, η χορήγηση ΤΙΜΕΝΤΙΝ πρέπει να διακοπεί και να γίνει η κατάλληλη θεραπεία. Το ΤΙΜΕΝΤΙΝ σπανίως ανεκοινώθη ότι προκαλεί υποκαλιαιμία, αλλά πρέπει να έχουμε αυτό υπόψη μας, ιδίως σε ασθενείς με διαταραχή της ισορροπίας των ηλεκτρολυτών. Συνιστάται η παρακολούθηση του καλίου επί παρατεταμένης θεραπείας. 3

Η παρουσία του κλαβουλανικού οξέος στο ΤΙΜΕΝΤΙΝ μπορεί να προκαλέσει μη ειδική σύνδεση της IgG με την λευκωματίνη από τις κυτταρικές μεμβράνες των ερυθρών αιμοσφαιρίων που οδηγεί σε ψευδώς θετικά αποτελέσματα Coombs. Το θεωρητικό περιεχόμενο σε νάτριο είναι 4,75mEq (109mg/gr ΤΙΜΕΝΤΙΝ). Αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπ όψιν σε ασθενείς με άναλο δίαιτα. Η πιθανότητα επιλοιμώξεων με μύκητες ή άλλα παθογόνα, πρέπει να λαμβάνεται υπ όψιν, ιδιαιτέρως κατά τη μακροχρόνια θεραπεία. Εάν συμβεί επιλοίμωξη, πρέπει να ληφθούν τα κατάλληλα μέτρα. Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, η δόσολογία θα πρέπει να ρυθμίζεται ανάλογα με το βαθμό της βλάβης (βλέπε 4.2). 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Αλληλεπίδραση με φάρμακα ή εργαστηριακές εξετάσεις: όπως συμβαίνει με όλες τις πενικιλίνες, δεν επιτρέπεται η ανάμιξη ΤΙΜΕΝΤΙΝ με αμινογλυκοσίδες, διότι αδρανοποιείται η αμινογλυκοσίδη. Η προβενεκίδη μειώνει την απέκκριση της τικαρκιλλίνης δια των νεφρικών σωληναρίων. Ταυτόχρονη χορήγηση προβενεκίδης καθυστερεί την νεφρική έκκριση της τικαρκιλλίνης αλλά δεν καθυστερεί την έκκριση του κλαβουλανικού οξέος. Αντίστοιχα με άλλα αντιβιοτικά η τικαρκιλλίνη μπορεί να επηρεάσει την εντερική χλωρίδα, με αποτέλεσμα τη μικρότερη επαναπορρόφηση οιστρογόνων και τη μειωμένη αποτελεσματικότητα των συνδυασμών αντισυλληπτικών από το στόμα. Υψηλές πυκνότητες τικαρκιλλίνης στα ούρα μπορούν να δώσουν ψευδώς θετικά αποτελέσματα υπάρξεως λευκώματος (ψευδοπρωτεϊνουρία) με τις ακόλουθες μεθόδους: Δοκιμασία με σουλφοσαλικιλικό οξύ και δοκιμασία με οξεικό οξύ, βορικό οξύ και νιτρικό οξύ. Η δοκιμασία με βρωμοφαινόλη είναι αξιόπιστη. Η παρουσία του κλαβουλανικού οξέος στο ΤΙΜΕΝΤΙΝ μπορεί να προκαλέσει μη ειδική σύνδεση της IgG με την λευκωματίνη από τις κυτταρικές μεμβράνες των ερυθρών αιμοσφαιρίων που οδηγεί σε ψευδώς θετικά αποτελέσματα Coombs. Αιμορραγικές εκδηλώσεις παρατηρήθηκαν σε μερικούς ασθενείς που παίρνουν β- λακταμικά αντιβιοτικά. Οι αντιδράσεις αυτές οφείλονται σε ανωμαλίες της πήξεως όπως του χρόνου πήξεως, της συγκολλήσεως των αιμοπεταλίων και του χρόνου προθρομβίνης και είναι περισσότερο πιθανό να συμβούν σε ασθενείς με νεφρική βλάβη. Εάν εμφανισθούν αιμορραγικές εκδηλώσεις, η χορήγηση ΤΙΜΕΝΤΙΝ πρέπει να διακοπεί και να γίνει η κατάλληλη θεραπεία. Ως εκ τούτου συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή σε συγχορήγηση με από του στόματος αντιπηκτικά. 4.6 Κύηση και γαλουχία Χρήση κατά την κύηση: Έρευνες όσον αφορά την αναπαραγωγή έγιναν σε επίμυες με δόση μέχρι 1050 mg/kg ημερησίως και δεν απέδειξαν επίδραση του ΤΙΜΕΝΤΙΝ στην αναπαραγωγή ή στο 4

έμβρυο. Δεν υπάρχουν όμως ελεγχόμενες εργασίες όσον αφορά την εγκυμοσύνη. Επειδή οι έρευνες στα ζώα δεν προσδιορίζουν πάντοτε την ανταπόκριση του ανθρώπου, το φάρμακο αυτό πρέπει να χρησιμοποιείται στην εγκυμοσύνη μόνον αν τα δυνητικά οφέλη υπερτερούν των δυνητικών κινδύνων. Χρήση κατά τη γαλουχία: Χρειάζεται προσοχή όταν χορηγείται σε θηλάζουσες μητέρες. 4.7 Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων Ουδεμία 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Όπως συμβαίνει με όλες τις πενικιλίνες, οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι δυνατό να συμβούν: Αντιδράσεις υπερευαισθησίας: Ερύθημα δέρματος, κνησμός, κνίδωση, αρθραλγία, μυαλγία, φαρμακευτικός πυρετός, ρίγη, δυσφορία στο στήθος και αφυλακτικές αντιδράσεις. Φυσαλιδώδεις αντιδράσεις (συμπεριλαμβανομένου του πολύμορφου ερυθήματος, του συνδρόμου Stevens Johnson και της τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης) έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια. Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος: Διαταραχή γεύσεως και οσφρήσεως, στοματίτις, τυμπανισμός, ναυτία, εμετός και διάρροια, επιγαστρικός πόνος. Ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα έχει αναφερθεί σπάνια. Διαταραχές του ήπατος: Αύξηση της SGOT, της SGPT, της αλκαλικής φωσφατάσης και της LDH. Αύξηση της χολερυθρίνης, κρεατινίνης ή της ουρίας. Υπερνατριαιμία, ελάττωση του καλίου και του ουρικού οξέος. Ηπατίτιδα και χολοστατικός ίκτερος έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια. Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών: Υποκαλιαιμία έχει αναφερθεί σπάνια. Αιμορραγική κυστίτιδα έχει αναφερθεί πολύ σπάνια. Διαταραχές του νευρικού συστήματος: Κεφαλαλγία, ζάλη, νευρομυϊκή υπερευαισθησία. Σπασμοί μπορεί να εμφανισθούν σπάνια, ιδιαίτερα σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, η σε αυτούς που λαμβάνουν υψηλές δόσεις.. Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος: Θρομβοκυττοπενία, λεμφοπενία, ουδετεροπενία, ηωσινοφιλία και ελάττωση της αιμοσφαιρίνης και του αιματοκρίτη, αύξηση του χρόνου προθρομβίνης και του χρόνου πήξεως. Εκδηλώσεις αιμοραγίας έχουν παρουσιασθεί. Τοπικές αντιδράσεις: Πόνος, καύσος, διόγκωση και σκλήρυνση και θρομβοφλεβίτις στο σημείο της ενέσεως. 4.9 Υπερδοσολογία 5

Όπως και με όλες τις πενικιλίνες, το ΤΙΜΕΝΤΙΝ είναι δυνατό να προκαλέσει νευρομυϊκή ευαισθησία ή σπασμούς. Η τικαρκιλλίνη μπορεί ν αποβληθεί από την κυκλοφορία με αιμοδιάλυση. Το ίδιο μπορεί να γίνει και για το κλαβουλανικό οξύ. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ Κωδικός ATC: J01CR03 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Η τικαρκιλλίνη είναι ημισυνθετική πενικιλλίνη με ευρύ αντιμικροβιακό φάσμα και είναι μικροβιοκτόνος για θετικούς και αρνητικούς αερόβιους και αναερόβιους οργανισμούς. Η τικαρκιλλίνη είναι όμως ευαίσθητη στις β-λακταμάσες και γι αυτό, το αντιμικροβιακό της φάσμα δεν περιλαμβάνει μικροοργανισμούς που παράγουν τα ένζυμα αυτά. Το κλαβουλανικό οξύ είναι β-λακταμικό, συγγενεύει δομικώς με τις πενικιλλίνες και έχει την ικανότητα να αδρανοποιεί οριστικά ένα μεγάλο αριθμό β-λακταμασών, ενζύμων που βρίσκονται συχνά σε μικροοργανισμούς ανθεκτικούς στις πενικιλλίνες και κεφαλοσπορίνες. Ιδιαίτερα δρα εναντίον των κλινικώς σημαντικών β-λακταμασών που παράγονται από πλασμίδια και είναι συνήθως υπεύθυνες για τη μεταφερόμενη αντίσταση των μικροοργανισμών. Η παρουσία κλαβουλανικού οξέος στο ΤΙΜΕΝΤΙΝ προστατεύει την τικαρκιλλίνη από τις β-λακταμάσες και επεκτείνει αποτελεσματικά το φάσμα της τικαρκιλλίνης, ώστε να περιλαμβάνει πολλούς μικροοργανισμούς ανθεκτικούς προς την τικαρκιλλίνη και άλλες πενικιλλίνες ή κεφαλοσπορίνες. Έτσι το ΤΙΜΕΝΤΙΝ παρέχει ιδιαίτερες ιδιότητες, δηλαδή είναι ευρέως φάσματος αντιβιοτικό και αναστολέας β-λακταμασών. Η πλειονότητα των στελεχών των ακολούθων μικροοργανισμών είναι ευαίσθητη στο ΤΙΜΕΝΤΙΝ in vitro. Θετικά κατά Gram *Χρυσίζων σταφυλόκοκκος *Επιδερμικός σταφυλόκοκκος Σαπροφυτικός σταφυλόκοκκος Πυογόνος στρεπτόκοκκος (ομάδα Α) ***Εντερόκοκκος Πρασινίζων στρεπτόκοκκος Στρεπτόκοκκος πνευμονίας Αερόβιοι στρεπτόκοκκοι Βάκιλλος του άνθρακος Κορυνοβακτηρίδια της διφθερίτιδος Λιστερία η μονοκυτταρική Αρνητικά κατά Gram Γονόκοκκος Μπρανχαμέλλα η καταρροϊκή Μπορτετέλλα κοκκύτου Κολοβακτηρίδιο Κλεμπσιέλλα πνευμονίας **Εντεροβακτηρίδιο το αεριογόνο **Εντεροβακτηρίδιο κλοάκε **Κιτροβακτηρίδια ((Freundii) Πρωτεύς mirabilis Πρωτεύς vulgaris Πρωτεύς rettgeri Μοργανέλλα morganii Είδη προβιντένσιας Γερσίνια εντεροκολίτιδας Σαλμονέλα τυφοειδούς Σαλμονέλα παρατύφου Είδη Σιγγέλλας **Ψευδομονάδα η αεριογόνος **Σερράτια marcensces Είδη βρουκέλλας Δονάκιο χολέρας Παστερέλλα multocida 6

Λεντζιονέλλα η πνευμονόφιλος Βακτηριοειδής ο εύθραυστος και άλλα αναερόβια, περιλαμβανομένων ειδών Fusobacterium, Βεγιονέλλας, Κλωστριδίων (εκτός του Cl.Difficile), Ευβακτηριδίου, Πεπτοκόκκου, Πεπτοστρεπτοκόκκου * όχι ανθεκτικοί στη μεθικιλλίνη ** επειδή οι β-λακταμάσες, Bush group I (Richmond-Sykes Class I) δεν αναστέλλονται από το κλαβουλανικό οξύ, αρκετά στελέχη από τα μικρόβια αυτά, που είναι ανθεκτικά στην τικαρκιλλίνη και παράγουν αυτήν την επαγώγιμη κεφαλοσπορινάση, είναι ανθεκτικά και στο συνδυασμό τικαρκιλλίνης με κλαβουλανικό οξύ. *** μετρίως ευαίσθητα Όπως και με την τικαρκιλλίνη, έχει διαπιστωθεί συνέργεια in vitro με αμινογλυκοσίδες σε μεγάλο αριθμό αρνητικών κατά Gram μικροοργανισμών. 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες: ΕΠΙΠΕΔΑ ΟΡΟΥ ΣΕ ΕΝΗΛΙΚΕΣ ΜΕΤΑ ΧΟΡΗΓΗΣΗ TIMENTIN ΣΕ ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΑ ΣΤΑΓΔΗΝ ΕΓΧΥΣΗ ΔΙΑΡΚΕΙΑΣ 30 ΛΕΠΤΩΝ ΧΡΟΝΟΣ ΔΟΣΗ 0 15min 30 min 1h. 1.5h 3.5h 5.5h Επίπεδα τικαρσιλλίνης στον ορό (mcg/ml) 3.1g 324 223 176 131 90 27 6 293-388 184-293 135-235 102-195 65-119 19-37 5-7 3.2g 336 214 186 122 78 29 10 301-386 180-258 160-218 108-136 33-113 19-44 5-15 Επίπεδα κλαβουλανικού οξέος στον ορό (mcg/ml) 3.1g 8.0 4.6 2.6 1.8 1.2 0.3 0 5.3-10.3 3.0-7.6 1.8-3.4 1.6-2.2 0.8-1.6 0.2-0.3 3.2g 15.8 8.3 5.2 3.4 2.5 0.5 0 11.7-21.0 6.4-10.0 3.5-6.3 1.9-4.0 1.3-3.4 0.2-0.8 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ: Η μέση περιοχή κάτω από τις καμπύλες της συγκεντρώσεως στον ορό για την τικαρκιλλίνη, ήταν 485mcg/ml/ώρα για τις περιεκτικότητες 3.1g και 3.2g του TIMENTIN. Οι αντίστοιχες περιοχές κάτω από τις καμπύλες της συγκεντρώσεως στον ορό για το κλαβουλανικό οξύ, ήταν 8,2mcg/ml/ώρα και 15,6mcg/ml/ώρα για το TIMENTIN 3.1g και 3.2g αντίστοιχα. 7

Ο μέσος χρόνος ημιζωής στον ορό της τικαρκιλλίνης και του κλαβουλανικού οξέος σε υγιείς εθελοντές, είναι 68min και 64 min αντίστοιχα μετά από χορήγηση TIMENTIN 3.1g ή 3.2g. Περίπου το 60-70% της τικαρκιλλίνης και το 35-45% του κλαβουλανικού οξέος αποβάλλονται αναλλοίωτα στα ούρα κατά τη διάρκεια των πρώτων ωρών μετά τη χορήγηση μίας εφάπαξ δόσεως TIMENTIN σε φυσιολογικούς εθελοντές με κανονική νεφρική λειτουργία. Δύο ώρες μετά από μία ενδοφλέβια ένεση TIMENTIN 3.1g ή 3.2g, οι συγκεντρώσεις της τικαρκιλλίνης στα ούρα γενικώς υπερβαίνουν τα 1500mcg/ml. Οι αντίστοιχες συγκεντρώσεις του κλαβουλανικού οξέος στα ούρα, γενικώς υπερβαίνουν τα 40mcg/ml και τα 70mcg/ml μετά από χορήγηση δόσεων 3.1g και 3.2g αντίστοιχα. Σε 4-6 ώρες μετά την ένεση, οι συγκεντρώσεις στα ούρα της τικαρκιλλίνης και του κλαβουλανικού οξέος συνήθως μειώνονται σε περίπου 190mcg/ml και 2mcg/ml αντίστοιχα και για τις δύο δόσεις. Κάπως υψηλότερα και μεγαλύτερης διάρκειας επίπεδα στον ορό τικαρκιλλίνης μπορούν να επιτευχθούν με σύγχρονη χορήγηση προβενεσίδης. Πάντως, η χορήγηση προβενεσίδης δεν αυξάνει τα επίπεδα του κλαβουλανικού οξέος στον ορό. Η τικαρκιλλίνη μπορεί να ανιχνευθεί στους ιστούς και στο υγρό του διάμεσου χώρου μετά από παρεντερική χορήγηση. Έχει αποδειχθεί ότι η τικαρκιλλίνη διεισδύει στη χολή, το πλευρικό υγρό και το εγκεφαλονωτιαίο υγρό σε φλεγμαίνουσες μήνιγγες. Τα αποτελέσματα πειραμάτων στα οποία έλαβε χώρα χορήγηση κλαβουλανικού οξέος σε ζώα, υποδηλώνουν ότι αυτή η ουσία, όπως η τικαρκιλλίνη, κατανέμεται καλά στους σωματικούς ιστούς. Μία αντίστροφη σχέση υπάρχει ανάμεσα στο χρόνο ημιζωής της τικαρκιλλίνης στον ορό και της κάθαρσης της κρεατινίνης. Η δόση του TIMENTIN χρειάζεται αναπροσαρμογή μόνο στις περιπτώσεις σοβαρής νεφρικής ανεπάρκειας (κάθαρση κρεατινίνης <60ml/min). Η τικαρκιλλίνη είναι δυνατόν να απομακρυνθεί από ασθενείς που υπόκεινται σε αιμοκάθαρση. Η ποσότητα που απομακρύνεται εξαρτάται από τη διάρκεια και τον τύπο της αιμοκάθαρσης. ΣΥΝΔΕΣΗ ΜΕ ΠΡΩΤΕΪΝΕΣ: Κανένα από τα συστατικά του TIMENTIN δεν έχει υψηλή σύνδεση με πρωτεΐνες. Βρέθηκε ότι η τικαρκιλλίνη συνδέεται σε ποσοστό περίπου 50% με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου ορού και το κλαβουλανικό οξύ, περίπου 25%. 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗ, ΜΕΤΑΛΛΑΞΙΟΓΕΝΕΣΗ, ΑΝΑΣΤΟΛΗ ΤΗΣ ΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑΣ: Δεν έχουν διεξαχθεί μακροχρόνιες μελέτες στα ζώα για ν αξιολογήσουμε το καρκινογόνο ή μεταλλαξιογόνο ενδεχόμενο αποτέλεσμα. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Δεν περιέχει έκδοχα 6.2 Ασυμβατότητες 8

Το ΤΙΜΕΝΤΙΝ δεν πρέπει να χρησιμοποιηθεί με διάλυμα διττανθρακικού νατρίου, διαλύματα πρωτεϊνών, αίμα ή πλάσμα ή ενδοφλέβια σκευάσματα λιπιδίων. Αν το ΤΙΜΕΝΤΙΝ χορηγηθεί συγχρόνως με μία αμινογλυκοσίδη, δεν πρέπει ν αναμιγνύεται στην ίδια σύριγγα, ούτε στο ίδιο διάλυμα προς έγχυση, γιατί μπορεί ν αδρανοποιηθεί η αμινογλυκοσίδη. 6.3 Διάρκεια ζωής 24 μήνες σαν κόνις, σε θερμοκρασία κάτω των 25 C και 6 ώρες μετά την ανασύσταση. 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος Τα φιαλίδια διατηρούνται σε θερμοκρασία δωματίου, κάτω των 25 C. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Κουτί ενός φιαλιδίου για κατ ευθείαν ενδοφλέβια ένεση ή στάγδην έγχυση μετά από διάλυση σύμφωνα με τις οδηγίες (βλέπε 4.2). 6.6 Οδηγίες για την χρήση Ίδε Δοσολογία και Χορήγηση Σταθερότητα ενδοφλεβίων διαλυμάτων προς έγχυση: Έρευνα για τη σταθερότητα του σκευάσματος σε διάφορα ενδοφλέβια διαλύματα έδειξε ότι το ΤΙΜΕΝΤΙΝ παρασκευαζόμενο για στάγδην χορήγηση με ένα από τα ενδοφλέβια σκευάσματα που αναφέρονται παρακάτω, θα χάσει λιγότερο από το 10% της δραστικότητάς του, σε θερμοκρασία δωματίου, εντός του χρόνου που αναφέρει κατωτέρω: Ενδοφλέβιο διάλυμα Χρόνος σταθερότητας Ενέσιμο νερό (δις απεσταγμένο) 24 ώρες Διάλυμα χλωριούχου νατρίου (0,9%) 24 ώρες Διάλυμα δεξτρόζης χλωριούχου νατρίου 12 ώρες Μ/6 γαλακτικό νάτριο 12 ώρες Διάλυμα Hartmann 12 ώρες Διάλυμα δεξτρόζης 6 ώρες Διάλυμα σορβιτόλης 6 ώρες Μη χρησιμοποιούμενα διαλύματα πρέπει ν απορρίπτονται μετά την πάροδο των ανωτέρω χρονικών περιόδων. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ GlaxoSmithKline α.ε.β.ε Λεωφ. Κηφισίας 266 15232 Χαλάνδρι Τηλ. 210 6882100 9

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Κόνις για ενέσιμο διάλυμα/διάλυμα προς έγχυση (3+0,2)g/vial: Κόνις για διάλυμα προς έγχυση (5+0,2)g/vial: Κωδικός ιδιοσκευάσματος: Κόνις για ενέσιμο διάλυμα/διάλυμα προς έγχυση (3+0,2)g/vial: 1969903 Κόνις για διάλυμα προς έγχυση (5+0,2) g/vial: 1969904 9. Ημερομηνία της πρώτης άδειας/ανανέωσης της άδειας κυκλοφορίας Κόνις για ενέσιμο διάλυμα/διάλυμα προς έγχυση (3+0,2)g/vial: 1989 Κόνις για διάλυμα προς έγχυση (5+0,2)g/vial: 1989 Πρώτη Ανανέωση της Αδείας: 1994 10. Ημερομηνία της (μερικής) αναθεώρησης του κειμένου: 10