ΠΙΤΑΒΑΣΤΑΤΙΝΗ ΝΕΟΤΕΡΑ ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ. Ι. Γ. Στυλιάδης ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ Β ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΓΝΘ ΠΑΠΑΓΕΩΡΓΙΟΥ

ΠΙΤΑΒΑΣΤΑΤΙΝΗ ΝΕΟΤΕΡΑ ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Ι. Γ. Στυλιάδης ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ Β ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΓΝΘ ΠΑΠΑΓΕΩΡΓΙΟΥ

2012 1/3 από το σύνολο των θανάτων CVD 17.000.000

2002 1/3 από το σύνολο των θανάτων CVD 17.000.000 2020 Καρδιαγγειακά νοσήματα 1 η αιτία θανάτου 20.000.000 ασθενών

ΔΟΜΗ ΚΑΙ ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΟ ΠΡΟΦΙΛ ΤΗΣ ΠΙΤΑΒΑΣΤΑΤΙΝΗΣ 6

Χημικές ιδιότητες της πιταβαστατίνης ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ: ΕΤΑΙΡΙΚΟΣ ΚΩΔΙΚΟΣ: NK-104 Ασβεστιούχος πιταβαστατίνη ΧΗΜΙΚΗ ΟΝΟΜΑΣΙΑ: (+)-monocalcium bis{3r,5s,6e}-7- ΧΗΜΙΚΗ ΔΟΜΗ: [2-cyclopropyl-4-(4- fluorophenyl)- 3-quinolinyl]-3,5- Κυκλοπροπυλική dihydroxy-6- ομάδα heptenoate} Mukhtar RYL et al. Intl J Clin Pract 2005;59(2):239 252. 7

Σύγκριση της λιποφιλικότητας των στατινών Λιποφιλία Σιμβαστατίνη (μορφή λακτόνης) Σιμβαστατίνη (μορφή οξέος) Φλουβαστατίνη Ατορβαστατίνη Πιταβαστατίνη Υδροφιλία Πραβαστατίνη Ροσουβαστατίνη Ose L. Clin Lipidol 2010;5(3):309 323. 8

Φαρμακοκινητική της πιταβαστατίνης Μετρίως λιπόφιλη, καλή απορρόφηση μετά την απο του στόματος χορήγηση, υψηλή βιοδιαθεσιμότητα (51%) και μέτρια διάρκεια ημίσειας ζωής (t½ 9 12 ώρες) Η παρατεταμένη δράση προσφέρει τη δυνατότητα χορήγησης άπαξ ημερησίως Η απουσία επίδρασης της τροφής στην απορρόφηση συμβάλλει στην απλούστευση της θεραπείας Γραμμική φαρμακοκινητική, με δόσεις *1 64 mg σε υγιείς εθελοντές Η πιταβαστατίνη δεν μεταβολίζεται από το CYP3A4 και υποβάλλεται σε ελάχιστο μεταβολισμό πρώτης διόδου Απεκριση χολή νεφρά 5% Mukhtar RYA et al. Int J Fam Prac 2005;59(2):239 252. 9

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ

Μέση % μεταβολή του επιπέδου λιπιδίων Μέση % μεταβολή από τα αρχικά επίπεδα λιπιδίων Καμία σημαντική διαφορά μεταξύ συγκρίσιμων δόσεων πιταβαστατίνης και ατορβαστατίνης την Εβδομάδα 12 Πιταβαστατίνη 2mg QD (n=315) Πιταβαστατίνη 4mg QD (n=298) Ατορβαστατίνη 10mg QD (n=102) Ατορβαστατίνη 20mg QD (n=102) TG: τριγλυκερίδια, TC: ολική χοληστερόλη, HDL-C: χοληστερόλη υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης, LDL-C: χοληστερόλη χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης. Adapted from Budinski D et al. Clin Lipidol 2009;4(3):291 302. 11

Μέση LDL-C (mg/dl) Μέση μεταβολή (±SD) των επιπέδων LDL-C Έναρξη Βασική μελέτη Βασική μελέτη Πιταβαστατίνη 4mg/ημέρα (n=274) Ατορβαστατίνη 20mg/ημέρα (n=136) Μελέτη επέκτασης Μελέτη επέκτασης Χρόνος (εβδομάδες) Πιταβαστατίνη 4mg/ημέρα (n=141) Ατορβαστατίνη 20 ή 40 mg/ημέρα (n=71) Παρατηρήθηκε μέση μεταβολή της LDL-C άνω του 40% στη διάρκεια της βασικής μελέτης, τόσο με την πιταβαστατίνη όσο και με την ατορβαστατίνη, και διατηρήθηκε σε όλη τη διάρκεια της μελέτης επέκτασης 7 ασθενείς έλαβαν αύξηση της δόσης της ατορβαστατίνης από 20 σε 40 mg στην έναρξη της μελέτης επέκτασης. * Αξιολόγηση της Εβδομάδας 12 ή προώθηση της τιμής της τελευταίας μέτρησης (LOCF). Εβδομάδα 12 της αρχικής περιόδου θεραπείας. Αξιολόγηση της Εβδομάδας 16 ή της Εβδομάδας 44 ή LOCF. Τιμές έναρξης βάσει των μέσων τιμών από τις εβδομάδες -2, -1, -1 επαναληπτική μέτρηση και εβδομάδα 0. Gumprecht J et al. Obes Metab 2011;13(11):1047 55. 12

Η πιταβαστατίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με την ατορβαστατίνη στη μείωση των επιπέδων LDL-χοληστερόλης Μελέτη ή υποομάδα Πιταβαστατίνη Μεταβολή, % (n) Ατορβαστατίνη Μεταβολή, % (n) Πιταβαστατίνη 2 mg έναντι ατορβαστατίνης 10 mg Μέση διαφορά (95% CI) Μέση διαφορά στην επί τοις εκατό μεταβολή της LDL-χοληστερόλης Υποσύνολο Πιταβαστατίνη 4 mg έναντι ατορβαστατίνης 20 mg Υποσύνολο Σύνολο Χρησιμοποιήθηκε η μέθοδος της αντίστροφης σταθμισμένης ποικιλότητας για τη συγκέντρωση των τιμών μέσης διαφοράς και την εκτίμηση του διαστήματος εμπιστοσύνης 95%. Υπέρ της πιταβαστατίνης Υπέρ της ατορβαστατίνης Adapted from Poolsup N et al. J Clin Pharm Ther 2012;37:166-172. 1. Lee et al. Clin Ther 2007;29:2365 2373 2. Sakabe et al. Int J Cardiol 2008;125:136 138 3. Yokoto et al. Atheroscl 2008;201:345 352. 6. Budinski et al. Clin Lipidol 2009;4:291 302. 4. Nozue et al. Atheroscl Thromb 2008;15:146 153. 7. Kawarshiri et al. Clin Pharm Ther 2008;83:731 739. 5. Sasaki et al. Clin Ther 2008;30:1089 101. 13

Μέση % μεταβολή του επιπέδου λιπιδίων Μέση % μεταβολή από τα αρχικά επίπεδα λιπιδίων Η αποτελεσματικότητα της πιταβαστατίνης ήταν παρόμοια με της σιμβαστατίνης την Εβδομάδα 12 Πιταβαστατίνη 4mg QD (n=233) Σιμβαστατίνη 40mg QD (n=118) TG: τριγλυκερίδια, TC: ολική χοληστερόλη, HDL-C: χοληστερόλη υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης, LDL-C: χοληστερόλη χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης. Hounslow N et al. Abstract 890 EAS 2010. Eriksson M et al. Adv Ther 2011;28(9):811 823. 14

Η πιταβαστατίνη μειώνει σημαντικά την LDLχοληστερόλη σε διαβητικούς ασθενείς Μέση τιμή ± S.D. Σακχαρώδης διαβήτης (-) Σακχαρώδης διαβήτης (+) Kawai Y et al. Drug Des Devel Ther 2011;5:283 97. 15

Η μείωση των λιπιδίων σχετίζεται με την αποτελεσματικότητα των στατινών και την επιλογή φαρμάκου Η πιταβαστατίνη συγκαταλέγεται στις πιο ισχυρές στατίνες για τη μείωση της LDL-χοληστερόλης Ατορβαστατίνη Φλουβαστατίνη Λοβαστατίνη Πραβαστατίνη Σιμβαστατίνη Ροσουβαστατίνη Πιταβαστατίνη Ose L. Clin Lipidol 2010;5(3):309 323. 16

Μέσο επίπεδο HDL-C (mg/dl) Η πιταβαστατίνη αυξάνει τα επίπεδα HDLχοληστερόλης σε βάθος χρόνου Χρονική εξέλιξη των επιπέδων της HDL-χοληστερόλης επί 52 εβδομάδες Υποανάλυση της μελέτης LIVES 5 Ασθενείς με αρχική HDL-χοληστερόλη <40 mg/dl Περίοδος μελέτης (εβδομάδα) Τα δεδομένα εκφράζονται ως μέση τιμή συν τυπική απόκλιση Adapted from Sasaki J. Vasc Health Risk Manag 2010;6:997 1005. 1. Teramoto T et al. J Clin Therap Med 2001;17(6):885 913. 2. Sasaki J et al. Clin Ther 2008;30(6):1089 1101. 3. Ose L et al. Atherosclerosis 2010;210(1):202 208. 4. Noji Y et al. Atherosclerosis 2002;163(1):157 164. 5. Teramoto T et al. J Atheroscler Thromb 2009;16(5):654 661. 17

Μέση εκατοστιαία αλλαγή της HDL (%) Οι στατίνες διαφέρουν ως προς την ικανότητά τους να αυξάνουν τα επίπεδα HDL-χοληστερόλης Πραβαστατί Σιμβαστατίνη Φλουβαστατίνη Ατορβαστατίνη Πιταβαστατίνη Ροσουβαστατίνη Ose L. Clin Lipidol 2010;5(3):309 323. 18

Μέση % μεταβολή της ApoB (mg/dl) Μέση % μεταβολή της ApoΑ1 (mg/dl) Μέση % μεταβολή από τα αρχικά επίπεδα ApoB και ApoA1 Καμία σημαντική διαφορά μεταξύ συγκρίσιμων δόσεων πιταβαστατίνης και ατορβαστατίνης την Εβδομάδα 12 ApoB ApoA1 Πιταβαστατίνη 2mg QD (n=315) Πιταβαστατίνη 4mg QD (n=298) Ατορβαστατίνη 10mg QD (n=102) Ατορβαστατίνη 20mg QD (n=102) Adapted from Budinski D et al. Clin Lipidol 2009;4(3):291 302. 19

Μέση % μεταβολή της ApoB (mg/dl) Μέση % μεταβολή της ApoΑ1 (mg/dl) Μέση % μεταβολή από τα αρχικά επίπεδα ApoB και ApoA1 την εβδομάδα 12 Καμία σημαντική διαφορά μεταξύ πιταβαστατίνης και σιμβαστατίνης την εβδομάδα 12 ApoB Πιταβαστατίνη Σιμβαστατίνη ApoA1 Πιταβαστατίνη Σιμβαστατίνη Eriksson M et al. Adv Ther 2011;28(9):811 823. 20

% ασθενών % ασθενών Ασθενείς (%) που πέτυχαν τους στόχους LDL-C κατά NCEP ATP III και EAS Καμία σημαντική διαφορά μεταξύ συγκρίσιμων δόσεων πιταβαστατίνης και ατορβαστατίνης την Εβδομάδα 12 Στόχος LDL-C κατά NCEP ATP III Πιταβαστατίνη 2mg QD (n=315) Πιταβαστατίνη 4mg QD (n=298) Στόχος LDL-C κατά EAS Ατορβαστατίνη 10mg QD (n=102) Ατορβαστατίνη 20mg QD (n=102) Adapted from Budinski D et al. Clin Lipidol 2009;4(3):291 302. NCEP ATP III. JAMA 2001;285:2486 2497. Graham I et al. Atherosclerosis 2007;194:1 45. 21

% ασθενών % ασθενών Το ποσοστό επίτευξης του στόχου LDL-C κατά NCEP ATP III/EAS ήταν παρόμοιο με την πιταβαστατίνη και τη σιμβαστατίνη EAS NCEP Πιταβαστατίνη Σιμβαστατίνη Πιταβαστατίνη Σιμβαστατίνη Οι διαφορές μεταξύ των ομάδων δεν είναι στατιστικά σημαντικές. NCEP ATP III. JAMA 2001;285:2486 2497. Graham I et al. Atherosclerosis 2007;194:1 45. Adapted from Hounslow N et al. Abstract 890 EAS 2010. 22

Πιταβαστατίνη: σημαντική μείωση του PV (όγκου πλάκας) της καρωτίδας, ισοδύναμη με αυτήν της ατορβαστατίνης, σε ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (ACS) Μείωση των επιπέδων LDLχοληστερόλης σε ασθενείς με Μεταβολή ACS της LDL-χοληστερόλης Πιταβαστατίνη 4 mg Ατορβαστατίνη 20 mg Μείωση του όγκου της πλάκας σε ασθενείς με ACS Μεταβολή του όγκου της πλάκας Πιταβαστατίνη 4 mg Ατορβαστατίνη 20 mg Hiro T et al. J Am Coll Cardiol 2009;54:293 302. 23

Διάμεση τιμή (mg/dl) Η πιταβαστατίνη μείωσε σημαντικά την hs-crp ορού, ανεξάρτητα από τη βελτίωση του προφίλ λιπιδίων Επίδραση της πιταβαστατίνης 1-2 mg/ημέρα στα επίπεδα hs-crp (mg/l) Άτομα με διαβήτη τύπου 2 (hs-crp) - 39% μετά από 12 μήνες Μήνες CRP: C-αντιδρώσα πρωτεΐνη. Koshiyama H et al. J Atheroscler Thromb 2008;15:345 350. 24

Επίπτωση συνολικών επεισοδίων Διάγραμμα κατά Kaplan-Meier για τη σχέση ανάμεσα στην επίτευξη των στόχων της θεραπείας για την LDL- C και τα συνολικά καρδιακά επεισόδια Ο στόχος της θεραπείας για την LDL-C δεν επιτεύχθηκε (1527/6374 ασθενείς, 24,0%) Η αθροιστική επίπτωση των συνολικών επεισοδίων ήταν σημαντικά χαμηλότερη στην ομάδα που πέτυχε τους στόχους της θεραπείας για την LDL-C* από ό,τι στην ομάδα που δεν τους πέτυχε Ο στόχος της θεραπείας για την LDL-C επιτεύχθηκε (4847/6374 ασθενείς, 76,0%) Αναλογία κινδύνου: 0,43 (0,32-0,59) log-rank test: p<0,0001 (έτη) Αρ. σε κίνδυνο Δεν επιτεύχθηκε Επιτεύχθηκε Teramoto T et al. Jpn Pharmacol Ther 2011:39(9):789 803. 25

Επίπτωση συνολικών επεισοδίων Διάγραμμα κατά Kaplan-Meier για τη σχέση ανάμεσα στην επίτευξη των στόχων της θεραπείας για την ΗDL-C και τα συνολικά καρδιακά επεισόδια Ο στόχος της θεραπείας για την ΗDL-C (πάνω από 40 mg/dl) δεν επιτεύχθηκε (481/6446 ασθενείς, 7,5%) Ο στόχος της θεραπείας για την ΗDL-C (πάνω από 40 mg/dl) επιτεύχθηκε (5965/6446 ασθενείς, 92,5%) Η αθροιστική επίπτωση των συνολικών επεισοδίων ήταν σημαντικά χαμηλότερη στην ομάδα που πέτυχε τους στόχους της θεραπείας για την HDL-C* Αναλογία κινδύνου: 0,41 (0,28-0,62) log-rank test: p<0,0001 Αρ. σε κίνδυνο Δεν επιτεύχθηκε Επιτεύχθηκε (έτη) Teramoto T et al. Jpn Pharmacol Ther 2011:39(9):789 803. 26

Επίπτωση συνολικών επεισοδίων Διάγραμμα κατά Kaplan-Meier για τη σχέση ανάμεσα στην επίτευξη των στόχων της θεραπείας για την LDL- C και την ΗDL-C και τα συνολικά καρδιακά επεισόδια Η αθροιστική επίπτωση των συνολικών επεισοδίων ήταν σημαντικά χαμηλότερη στην ομάδα που πέτυχε τους στόχους της θεραπείας τόσο για την LDL-C όσο και για την HDL-C* Αρ. σε κίνδυνο LDL-C Στόχος θεραπείας Επιτεύχθηκε Επιτεύχθηκε Δεν επιτεύχθηκε Δεν επιτεύχθηκε ΗDL-C Στόχος θεραπείας Επιτεύχθηκε Δεν επιτεύχθηκε Επιτεύχθηκε Δεν επιτεύχθηκε log-rank test: p<0,0001 LDL-C: Δεν επιτεύχθηκε ΗDL-C: Δεν επιτεύχθηκε (164/6264 ασθενείς, 2,6%) LDL-C: Δεν επιτεύχθηκε ΗDL-C: Επιτεύχθηκε (1345/6264 ασθενείς, 21,5%) LDL-C: Επιτεύχθηκε ΗDL-C: Δεν επιτεύχθηκε (299/6264 ασθενείς, 4,8%) LDL-C: Επιτεύχθηκε ΗDL-C: Επιτεύχθηκε (4456/6264 ασθενείς, 71,1%) (έτη) * Στόχοι της θεραπείας σύμφωνα με την Κατευθυντήρια οδηγία της Ιαπωνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης (JAS) για τη διάγνωση και την πρόληψη της αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου στους Ιάπωνες. Teramoto T et al. Jpn Pharmacol Ther 2011:39(9):789 803. 27

Αθροιστική επίπτωση Αθροιστική επίπτωση των καρδιαγγειακών και αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων Συνολικά επεισόδια Καρδιαγγειακά επεισόδια Αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια Ο συνολικός αριθμός των ασθενών που ανέπτυξαν επεισόδια στη διάρκεια της μελέτης ήταν 184 στους 6580 συμμετέχοντες (2,8%) (έτος) Teramoto T et al. Jpn Pharmacol Ther 2011:39(9):789 803. 28

ΑΣΦΑΛΕΙΑ

Υποψήφιοι παράγοντες κινδύνου για AE Επιλεγμένη συμμεταβλητή Αναλογία κινδύνου 95% CI Τιμή p Φύλο Άνδρες/Γυναίκες 1,081 (0,985 έως 1,187) 0,102 Ηλικία 65/<65 1,064 (0,975 έως 1,162) 0,165 Συγγενής υπερχοληστερολαιμία Παρουσία/Απουσία 1,264 (0,913 έως 1,748) 0,158 Συνυπάρχουσα ηπατική νόσος Παρουσία/Απουσία 1,324 (1,147 έως 1,530) <0,001 Συνυπάρχουσα νεφρική νόσος Παρουσία/Απουσία 1,313 (1,067 έως 1,616) 0,010 Συνυπάρχων σακχαρώδης διαβήτης Παρουσία/Απουσία 1,197 (1,059 έως 1,353) 0,004 Ιστορικό φαρμακευτικής αλλεργίας Παρουσία/Απουσία 2,071 (1,688 έως 2,541) <0,001 Ταυτόχρονη χρήση SU Παρουσία/Απουσία 0,892 (0,754 έως 1,055) 0,182 Ταυτόχρονη χρήση παραγώγων θειαζολιδίνης Παρουσία/Απουσία 0,756 (0,595 έως 0,961) 0,022 Ταυτόχρονη χρήση διγουανιδών Παρουσία/Απουσία 0,705 (0,550 έως 0,905) 0,006 Ταυτόχρονη χρήση ARB Παρουσία/Απουσία 0,869 (0,787 έως 0,961) 0,006 Ημερήσια δόση κατά την πρώτη έναρξη 2 mg/1 mg 0,921 (0,843 έως 1,005) 0,065 4 mg/1 mg 0,570 (0,335 έως 0,971) 0,039 SU: σουλφονυλουρίες, ARB: αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ, AE: ανεπιθύμητη ενέργεια φαρμάκου. Kurihara Y et al. Jpn Pharmacol Ther. 2008;36(8):709 731. 30

Η πιταβαστατίνη και η ατορβαστατίνη είναι καλά ανεκτές σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία και συνδυασμένη δυσλιπιδαιμία Πιταβαστατίνη 2 mg QD (n=316) n (%) Ατορβαστατίνη 10 mg QD (n=102) n (%) Πιταβαστατίνη 4 mg QD (n=300) n (%) Ατορβαστατίνη 20 mg QD (n=103) n (%) Οποιοδήποτε εμφανιζόμενο κατά τη θεραπεία ανεπιθύμητο συμβάν (TEAE) 60 (19) 17 (16,7) 50 (16,7) 23 (22,3) Σοβαρά TEAE 3 (0,9) 1 (1,0) 1 (0,3) 2 (1,9) TEAE που σχετίζονται με τη θεραπεία της μελέτης 20 (6,3) 3 (2,9) 16 (5,3) 2 (1,9) TEAE που οδηγούν σε διακοπή της θεραπείας 5 (1,6) 0 6 (2,0) 0 TEAE που οδηγούν σε θάνατο 0 0 0 0 Budinski D et al. Clin Lipidol 2009;4(3):291 302. 31

ΑΣΦΑΛΕΙΑ ΚΑΙ ΑΝΟΧΗ ΤΗΣ ΠΙΤΑΒΑΣΤΑΤΙΝΗΣ Η πιταβαστατίνη και η σιμβαστατίνη είναι καλά ανεκτές σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία και συνδυασμένη δυσλιπιδαιμία Πιταβαστατίνη 2 mg QD (n=311) n (%) Σιμβαστατίνη 20 mg QD (n=107) n (%) Πιταβαστατίνη 4 mg QD (n=320) n (%) Σιμβαστατίνη 40 mg QD (n=110) n (%) Οποιοδήποτε εμφανιζόμενο κατά τη θεραπεία ανεπιθύμητο συμβάν (TEAE) 110 (35,4) 36 (33,6) 103 (32,2) 30 (27,3) Σοβαρά TEAE 3 (1,0) 2 (1,9) 4 (1,3) 2 (1,8) TEAE που σχετίζονται με τη θεραπεία της μελέτης 52 (16,7) 15 (14,0) 42 (13,2) 9 (8,2) TEAE που οδηγούν σε διακοπή της θεραπείας 13 (4,2) 3 (2,8) 8 (2,5) 1 (0,9) TEAE που οδηγούν σε θάνατο 0 1 (0,9) 0 0 Ose L et al. Curr Med Res Opin 2009;25(11):2755 2764. 32

Η μακροχρόνια θεραπεία με πιταβαστατίνη και η ατορβαστατίνη είναι καλά ανεκτές σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και συνδυασμένη (μικτή) δυσλιπιδαιμία Πιταβαστατίνη 4 mg (n=143) n (%) Ατορβαστατίνη 20 mg (n=71) n (%) Οποιοδήποτε εμφανιζόμενο κατά τη θεραπεία ανεπιθύμητο συμβάν (TEAE) 71 (49,7) 33 (46,5) Οποιοδήποτε σοβαρό TEAE 8 (5,6) 5 (7,0) TEAE που οδηγούν σε διακοπή της θεραπείας 3 (2,1) 1 (1,4) Τα πιο συχνά μεμονωμένα TEAE ( 4% σε οποιαδήποτε ομάδα θεραπείας) Ρινοφαρυγγίτιδα Μυαλγία / μεσοπλεύριος μυαλγία Αρτηριοσκλήρωση Γρίπη Ανεπαρκής έλεγχος του σακχαρώδους διαβήτη Ουρολοίμωξη 10 (7,0) 6 (4,2) 4 (2,8) 3 (2,1) 2 (1,4) 2 (1,4) 2 (2,8) 5 (7,0) 4 (5,6) 3 (4,2) 4 (5,6) 3 (4,2) Gumprecht J et al. Obes Metab 2011;13(11):1047 55 33

Αθροιστική επίπτωση (%) των AE ΑΣΦΑΛΕΙΑ ΚΑΙ ΑΝΟΧΗ ΤΗΣ ΠΙΤΑΒΑΣΤΑΤΙΝΗΣ Μελέτη LIVES: αθροιστική επίπτωση των AE AEπαρατηρήθηκαν σε 1206 από τους 19.921 συμμετέχοντες (6,1%): Οι περισσότερες ήταν ήπιες Σύνολο Σχετιζόμενες με μυοπάθεια Σχετιζόμενες με ηπατοπάθεια Περίοδος χορήγησης (εβδομάδες) AE: ανεπιθύμητη ενέργεια φαρμάκου. Kurihara et al. Jpn Pharmacol Ther 2008;36:8;709 731. 34

% ασθενών με AE ΑΣΦΑΛΕΙΑ ΚΑΙ ΑΝΟΧΗ ΤΗΣ ΠΙΤΑΒΑΣΤΑΤΙΝΗΣ 3μηνες μελέτες παρακολούθησης: Η πιταβαστατίνη έχει χαμηλή επίπτωση AE Περιστατικά που διερευνήθηκαν (n) Περιστατικά με AE (n) Ατορβαστατίνη Ροσουβαστατίνη Πιταβαστατίνη AE: ανεπιθύμητη ενέργεια φαρμάκου. Hayashi T et al. Expert Opin Pharmacother 2007;8(14):2315 2327. 35

ΟΙ ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΩΣ ΔΙΑΒΗΤΟΓΟΝΟΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ Μελέτη ASCOT-LLA HPS JUPITER WOSCOPS LIPID CORONA PROSPER MEGA AFCAPS/TEXCAPS 4S ALLHAT GISSI HF GISSI PREV Θεραπεία με στατίνη Ατορβαστατίνη 10 mg Σιμβαστατίνη 40 mg Ροσουβαστατίνη 20 mg Πραβαστατίνη 40 mg Πραβαστατίνη 40 mg Ροσουβαστατίνη 20 mg Πραβαστατίνη 40 mg Πραβαστατίνη 10-20 mg Λοβαστατίνη 20-40 mg Σιμβαστατίνη 20-40 mg Πραβαστατίνη 40 mg Ροσουβαστατίνη 10 mg Πραβαστατίνη 20 mg Ray K. Cardiovasc Diabetol. 2013;12 Suppl 1:S3. Sattar N. Lancet. 2010; 375:735-42. 36

Μέση μεταβολή της γλυκόζης αίματος σε σχέση με την έναρξη (%) ΑΣΦΑΛΕΙΑ ΚΑΙ ΑΝΟΧΗ ΤΗΣ ΠΙΤΑΒΑΣΤΑΤΙΝΗΣ Η μέση γλυκόζη αίματος αυξήθηκε σημαντικά με την ατορβαστατίνη αλλά όχι με την πιταβαστατίνη Μέση % μεταβολή της γλυκόζης αίματος από την έναρξη της βασικής μελέτης έως την εβδομάδα 12 και έως την εβδομάδα 44 της μελέτης επέκτασης Βασική μελέτη Πιταβαστατίνη 4 mg/ημέρα (n=275) Ατορβαστατίνη 20 mg/ημέρα (n=137) Μελέτη επέκτασης Πιταβαστατίνη 4 mg/ημέρα (n=143) Ατορβαστατίνη 20 ή 40 mg/ημέρα (n=71) Εβδομάδα 12 Βασική μελέτη Εβδομάδα 44 Μελέτη επέκτασης *p<0,05 έναντι έναρξης (ANOVA) 7 ασθενείς έλαβαν αύξηση της δόσης της ατορβαστατίνης από 20 σε 40 mg στην έναρξη της μελέτης επέκτασης. Gumprecht J et al. Obes Metab 2011;13(11):1047 55 37

Μελέτη LIVES Η πιταβαστατίνη δεν αλλάζει τα επίπεδα HbA1C μετά από 2 έτη θεραπείας Μείωση των επιπέδων HbA 1c μετά από 2 έτη θεραπείας με πιταβαστατίνη Μεταβολή της HbA1c Μέση τιμή ± SD 28% p<0.001 (ANOVA επαναλαμβανόμενων μετρήσεων) Εβδομάδα Οι τιμές παρουσιάζονται ως μέση τιμή ± τυπική απόκλιση. ANOVA: ανάλυση μεταβλητότητας Teramoto T et al. Expert Opin Pharmacother 2010;11:817-828. Teramoto T. Atherosclerosis Supplements 2011;12:285-288. Teramoto T et al. Jpn Pharmacol Ther 2011;39:789-803. 38

Η ΠΙΤΑΒΑΣΤΑΤΙΝΗ ΣΤΗΝ ΚΑΡΔΙΟΜΕΤΑΒΟΛΙΚΗ ΝΟΣΟ: ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΦΙΛ Η ΠΙΤΑΒΑΣΤΑΤΙΝΗ ΕΧΕΙ ΟΥΔΕΤΕΡΗ Ή ΕΥΕΡΓΕΤΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΣΤΟ ΓΛΥΚΑΙΜΙΚΟ ΕΛΕΓΧΟ ΚΥΡΙΕΣ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ: 1. ΜΕΛΕΤΗ J-PREDICT: ΔΙΑΤΑΡΑΓΜΕΝΗ ΑΝΟΧΗ ΣΤΗ ΓΛΥΚΟΖΗ (IGT) Η πιταβαστατίνη 1-2 mg/ημέρα σε συνδυασμό με αλλαγές στον τρόπο ζωής σχετίστηκε με χαμηλότερη επίπτωση διαβήτη από ό,τι οι αλλαγές στον τρόπο ζωής μόνες τους 1 2. ΜΕΛΕΤΗ LIVES: ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΤΥΠΟΥ 2 Μια υποανάλυση της μελέτης LIVES έδειξε σημαντική (0,28%, p<0,001) μείωση των επιπέδων HbA 1c μετά από 104 εβδομάδες θεραπείας με πιταβαστατίνη 2 3. ΜΕΛΕΤΗ CAPITAIN: ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ Η θεραπεία 6 μηνών με πιταβαστατίνη 4 mg δεν μετέβαλε σημαντικά τη μέση γλυκόζη πλάσματος νηστείας (FPG), το δείκτη αξιολόγησης του μοντέλου ομοιόστασης, τα επίπεδα ινσουλίνης, τις αναλογίες ινσουλίνης/γλυκόζης ή τα επίπεδα HbA 1c 3 4. ΜΕΛΕΤΗ PREVAIL-US: ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΥΠΕΡΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ Ή ΜΙΚΤΗ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ Η θεραπεία 12 μηνών με πιταβαστατίνη 4 mg δεν είχε καμία επίδραση στην FPG, την ινσουλίνη πλάσματος νηστείας ή την HbA 1c 4 1. Odawara M et al. Late Breaking Abstract Handout. 73rd Scientific Sessions. July 2013. 62 (suppl. 1A). 2. TeramotoT et al. Expert Opin Pharmacother 2010 Apr;11(5):817-828. 3. Hounslow N et al. Abstract in World Congress for Prevention of Diabetes. Madrid Spain; 2012, 4.. Kryzhanovski V et al. J Am Coll Cardiol 2012;9:E1692. 39

Ποσοστό ανεπιθύμητων συμβάντων R/M SMQ (%) ΑΣΦΑΛΕΙΑ ΚΑΙ ΑΝΟΧΗ ΤΗΣ ΠΙΤΑΒΑΣΤΑΤΙΝΗΣ Η επίπτωση ΑΕ αυξάνεται ανάλογα με τη σοβαρότητα της νεφρικής νόσου. Ο κίνδυνος δεν επηρεάζεται από τη δόση της πιταβαστατίνης (1 4 mg) Πιταβαστατίνη 1 mg Πιταβαστατίνη 2 mg Πιταβαστατίνη 4 mg Υποανάλυση LIVES: (n=720) Φυσιολογικό Ήπια Μέτρια Βαριά ADR: ανεπιθύμητη ενέργεια φαρμάκου egfr: εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης Βαθμός νεφρικής δυσλειτουργίας (κατηγορία egfr) Hounslow N et al. Poster 5549, ESC 2010. 40

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Σπάνια: Μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία, Ηπατική διαταραχή Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Σπάνια: Μυοπάθεια, Ραβδομυόλυση Επιδράσεις της κατηγορίας των στατινών ΑΣΦΑΛΕΙΑ ΚΑΙ ΑΝΟΧΗ ΤΗΣ ΠΙΤΑΒΑΣΤΑΤΙΝΗΣ ΠΧΠ: επιδράσεις μετά την κυκλοφορία του προϊόντος και επιδράσεις κατηγορίας Τα ακόλουθα ανεπιθύμητα συμβάντα έχουν αναφερθεί με ορισμένες στατίνες: Διαταραχές του ύπνου, συμπεριλαμβανομένου του εφιάλτη Απώλεια μνήμης Σεξουαλική δυσλειτουργία Κατάθλιψη Εξαιρετικά περιστατικά διάμεσης πνευμονοπάθειας, ιδίως με τη μακροχρόνια θεραπεία Pitavastatin European Summary of Product Characteristics. 41

ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΤΗΣ ΠΙΤΑΒΑΣΤΑΤΙΝΗΣ/ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ

Η πιταβαστατίνη μεταβολίζεται κυρίως μέσω του CYP2C9 Πιταβαστατίνη Υδρόλυση Υδρόλυση Glu: Σύζευξη με μονογλυκουρονικό οξύ Λακτόνη Αντίδραση αποβολής του τμήματος γλυκουρονικού οξέος Γλυκουρονίδιο πιταβαστατίνης (UM-2) Fujino H et al. Xenobiotica 2003;33(1):27 41. 43

Γονική μορφή και μορφή λακτόνης των στατινών και εμπλοκή της ισομορφής του CYP Μεταβολική κάθαρση* (CL int ) (µl min -1 mg -1 πρωτεΐνης) Ένζυμα CYP Στατίνη Μορφή οξέος Μορφή λακτόνης Αναλογία CL int (λακτόνη/οξύ) Μορφή οξέος Μορφή λακτόνης Ατορβαστατίνη 26 1892 73 CYP3A4 CYP3A4 Σιμβαστατίνη 28 1959 70 CYP3A4 CYP3A4 Σεριβαστατίνη 21 622 30 Φλουβαστατίνη 33 226 7 Ροσουβαστατίνη 1.1 70.7 64 Πιταβαστατίνη 2.5 5.4 2 CYP2C8 CYP3A4 CYP2C9 CYP3A4 CYP2C9 CYP2C8 CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 CYP2C9 CYP2D6 CYP3A4 CYP2D6 * Συγκέντρωση υποστρώματος: 2,5 µm. Ελάσσων εμπλοκή. Fujino H et al. Xenobiotica 2003;33(1):27 41. 44

Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις της πιταβαστατίνης (I) Φάρμακο Επίδραση στην έκθεση στην πιταβαστατίνη Συγχορήγηση με πιταβαστατίνη Κυκλοσπορίνη Σημαντικά αυξημένη Αντενδείκνυται Συνδυασμός λοπιναβίρης/ ριτοναβίρης Μπορεί να αυξηθεί σημαντικά (βάσει δεδομένων με άλλη στατίνη με παρόμοιο προφίλ φαρμακοκινητικής) Αντενδείκνυται Ερυθρομυκίνη Σημαντικά αυξημένη Προσωρινή διακοπή στη διάρκεια της θεραπείας με ερυθρομυκίνη ή άλλα αντιβιοτικά μακρολίδης Ριφαμπικίνη Σημαντικά αυξημένη Δεν πρέπει να υπερβαίνεται μια δόση πιταβαστατίνης 2 mg O/D Εζετιμίμπη Καμία επίδραση Καμία ένδειξη αλληλεπιδράσεων Διγοξίνη Καμία επίδραση Καμία ένδειξη αλληλεπιδράσεων Pitavastatin European Summary of Product Characteristics. 45

Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις της πιταβαστατίνης (ΙI) Φάρμακο Γκεμφιμπροζίλη ή άλλες φιμπράτες Νιασίνη Βαρφαρίνη (R- και S-) Επίδραση στην έκθεση στην πιταβαστατίνη Μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο μυοπάθειας (βάσει μελετών με άλλες στατίνες) Μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανεπιθύμητων συμβάντων στους σκελετικούς μυς Καμία σημαντική επίδραση στο χρόνο προθρομβίνης (PT) και στη διεθνή κανονικοποιημένη αναλογία (INR) Συγχορήγηση με πιταβαστατίνη Χρήση με προσοχή Χρήση με προσοχή Παρακολούθηση του PT και της INR Φουσιδικό οξύ Ιτρακοναζόλη/ χυμός γκρέιπφρουτ Αυξημένος κίνδυνος σοβαρών μυϊκών προβλημάτων εάν συγχορηγηθεί με στατίνες Καμία κλινικά σημαντική επίδραση στα επίπεδα πλάσματος της πιταβαστατίνης Προσωρινή διακοπή της πιταβαστατίνης στη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ Μπορεί να γίνει συγχορήγηση Pitavastatin European Summary of Product Characteristics. 46

ΑΣΦΑΛΗΣ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΗ LDL =40mg SIMVA-20mg ATROVA-5mgROSOU TGL >40mgprava HDL = SIMVA,ROSOU >ATRO,PRAVA

ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΕΙΣ ΔΡΑΣΕΙΣ ΑΝΤΙΘΡΟΜΒΩΤΙΚΕΣ ΕΥΝΟΙΚΗ ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΣΤΟ ΓΛΥΚΑΙΜΙΚΟ ΠΡΟΦΙΛ ΕΥΝΟΙΚΗ ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΣΤΗΝ ΝΕΦΡΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΜΕΙΩΜΕΝΗ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

ΕΛΛΕΙΨΗ ΜΕΛΕΤΩΝ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ

ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ