Θετική συσχέτιση μεταξύ οπίσθιας υπογονάτιας περιοχής και υπόφυσης στην ψυχωτική κατάθλιψη: μια ογκομετρική μελέτη

Ἄτη N ο 8 / Νοέμβριος 2015 Θετική συσχέτιση μεταξύ οπίσθιας υπογονάτιας περιοχής και υπόφυσης στην ψυχωτική κατάθλιψη: μια ογκομετρική μελέτη Κ. Βασιλοπούλου 1, Μ. Παπαθανασίου 2, Ι. Μιχόπουλος 1, Φ. Μπουφίδου 3, Ν. Κελέκης 2, Λ. Λύκουρας 1, Π. Ουλής 4, C. Pantelis 5, Α. Δουζένης 1 1 Β Ψυχιατρική Κλινική ΕΚΠΑ, Π.Γ.Ν. Αττικόν 2 Β Εργαστήριο Ακτινολογίας ΕΚΠΑ, Π.Γ.Ν. Αττικόν 3 Εργαστήριο Βιοπαθολογίας και Ανοσολογίας ΕΚΠΑ, Αιγινήτειο Νοσοκομείο 4 Α Ψυχιατρική Κλινική ΕΚΠΑ, Αιγινήτειο Νοσοκομείο 5 Melbourne Neuropsychiatry Centre, Department of Psychiatry, The University of Melbourne and Melbourne Health, Australia Σκοπός: Ο φλοιός της οπίσθιας υπογονάτιας περιοχής της έλικας του προσαγωγίου (ΟΥΠΕΠ) εμπλέκεται συστηματικά στην παθοφυσιολογία της Μείζονος Καταθλιπτικής Διαταραχής (ΜΚΔ) σε μελέτες δομικής και λειτουργικής απεικόνισης του εγκεφάλου. Παρομοίως, η υπερδραστηριότητα του άξονα υποθάλαμος-υπόφυση-επινεφρίδια (ΥΥΕ) στην ΜΚΔ είναι επαρκώς τεκμηριωμένη, με μεγαλύτερη απορρύθμιση στην ψυχωτική μορφή της. Η οπίσθια περιοχή της έλικας του προσαγωγίου εμφανίζει μια ανασταλτική επίδραση στον άξονα ΥΥΕ. Ο στόχος της παρούσας μελέτης ήταν η διερεύνιση της σχέσης μεταξύ των όγκων της ΟΥΠΕΠ και της υπόφυσης, που θεωρείται ένας αξιόπιστος δείκτης του άξονα ΥΥΕ. Υποθέσαμε μια διαφοροποίηση της σχέσης αυτής στην ψυχωτική κατάθλιψη. Μέθοδος: Υπολογίστηκε ο όγκος της ΟΥΠΕΠ και της υπόφυσης σε Μαγνητικές τομογραφίες εγκεφάλου και διερευνήθηκε η μεταξύ τους σχέση, σε 17 ασθενείς με ψυχωσική ΜΚΔ, 22 με μελαγχολική ΜΚΔ και 18 υγιείς μάρτυρες. Αποτελέσματα: Βρέθηκαν ισχυρές συσχετίσεις μεταξύ αμφότερων των όγκων της δεξιάς και της αριστερής ΟΥΠΕΠ και της υπόφυσης μόνο στην ομάδα της ψυχωτικής ΜΚΔ (Αρ: rs=0,77, p<0,001, Δ: rs=0,67, p=0,003). Αυτές οι ισχυρές συσχετίσεις επιβεβαιώθηκαν μετά από έλεγχό τους σε σχέση με την ηλικία των ασθενών και τον τύπο της φαρμακευτικής αγωγής που ελάμβαναν μέσω γραμμικής παλινδρόμησης. Αντίθετα, δε βρέθηκαν σημαντικές συσχετίσεις στις ομάδες των μελαγχολικών ασθενών και των φυσιολογικών μαρτύρων. Συμπέρασμα: Τα ευρήματα αυτά επιβεβαιώνουν την υπόθεσή μας ότι η οπίσθια περιοχή της έλικας του προσαγωγίου εμπλέκεται στην παθοφυσιολογία των ψυχωτικών συμπτωμάτων στην ΜΚΔ. Λέξεις κλειδιά: Οπίσθια υπογονάτια περιοχή της έλικας του προσαγωγίου, υπόφυση, ογκομέτριση, ψυχωτική κατάθλιψη [ ] 32 Η οπίσθια υπογονάτια περιοχή της έλικας του προσαγωγίου (ΟΥΠΕΠ), η οποία καταλαμβάνει την περιοχή 25 κατά Broadman (ΒΑ25), έχει συνδεθεί με τη Μείζονα Καταθλιπτική Διαταραχή (ΜΚΔ), σε μελέτες δομικής 1,2 και λειτουργικής απεικόνισης 3. Επιπρόσθετα, έχει τεκμηριωθεί επαρκώς μια σχέση μεταξύ του άξονα Υποθάλαμος-Υπόφυση-Επινεφρίδια (ΥΥΕ) και της ΜΚΔ, και ιδιαίτερα στην ψυχωτική μορφή της 4. Πιο συγκεκριμένα, έχει βρεθεί μια μεγαλύτερη απορρύθμιση του άξονα ΥΥΕ σε ασθενείς με ψυχωτική ΜΚΔ συγκριτικά με ασθενείς με μη-ψυχωτική ΜΚΔ 5 και με μελαγχολική ΜΚΔ, όπως προκύπτει σε μια μετα-ανάλυση 6. Παρόμοια αποτέλεσματα αναφέρονται σε ασθενείς με μελαγχολική ΜΚΔ με ψυχωτικά στοιχεία σε σύγκριση με ασθενείς με μελαγχολική ΜΚΔ χωρίς ψυχωτικά στοιχεία 7. Στη μελέτη αυτή προτείνεται η υπόθεση μιας ειδικής συσχέτισης της απορρύθμισης του άξονα με τα ψυχωτικά συμπτώματα. Υψηλές συγκέντρωσεις κορτικοστεροειδικών υπο-

άρθρο Πίνακας 1. Δημογραφικά, βιολογικά, ογκομετρικά και φαρμακευτικά χαρακτηριστικά του δείγματος ανά ομάδες και οι τιμές p για τις μεταξύ τους συγκρίσεις. Ψυχωτική ΜΚΔ Μελαγχολική ΜΚΔ Μάρτυρες P (n=17) (n=22) (n=18) Έτη (χρόνια) (μέση τιμή, σταθερή απόκλιση) 52,88 ± 10,8 52,09 ± 8,2 46,61 ± 7,5 0,08 Χρήση αντικαταθλιπτικών (ναι/όχι) 17/17 22/22-0,37* Χρήση κλασσικών αντιψυχωτικών (ναι/όχι) 3/17 4/22-0,96* Χρήση άτυπων αντιψυχωτικών (ναι/όχι) 15/17 8/22-0,001* Χρήση βενζοδιαζεπινών (ναι/όχι) 9/17 9/22-0,45* Όγκος δ. οπίσθιας υπογονάτιας περιοχής (μέση τιμή, σταθερή απόκλιση) 424,2 ± 68,3 417,6 ± 108,7 426,2 ± 92,1 0,74 Όγκος αρ. οπίσθιας υπογονάτιας περιοχής (μέση τιμή, σταθερή απόκλιση) 407,3 ± 56,7 438,4 ± 129,7 442,1 ± 92,5 0,55 Όγκος υπόφυσης (μέση τιμή, σταθερή απόκλιση) 666.56 ± 217.1 689.5 ± 136.2 640.7 ± 129.5 0.50 *οι μάρτυρες δεν συμπεριλήφθηκαν στις συγκρίσεις Εικόνα 1. Εικόνες σχεδιασμού της οπίσθιας υπογονάτιας περιοχής (αριστερά) και της υπόφυσης (δεξιά) δοχέων εντοπίζονται όχι μόνο στον ιππόκαμπο 8, αλλά, επίσης, και στο οπίσθιο τμήμα του φλοιού της έλικας του προσαγωγίου, που καταλαμβάνει την ΒΑ 25 9. Αυτή η συγκεκριμένη περιοχή αποτελεί μέρος μιας ευρύτερης περιοχής, η οποία ονομάζεται έσω προμετωπιαίος φλοιός (medial prefrontal cortex) και θεωρείται ότι διαμεσολαβεί μια ανασταλτική επίδραση των γλυκοκορτικοειδών στην προκαλούμενη από stress δράση του άξονα ΥΥΕ, μέσω αμφίδρομων προβολών στον έσω υποθάλαμο 10,11. Σύμφωνα με τους Kandel και συν 12, ο έσω προμετωπαίος φλοιός συνίσταται στις περιοχές του οπίσθιου φλοιού της κάψουλας (rostral insular cortex) και της έσω οπίσθιας κορυφής της έλικας του προσαγωγίου. Όσον αφορά στον ιππόκαμπο, αναφέρεται μια αρνητική συσχέτιση μεταξύ του όγκου του (απώλεια νευρώνων) και της δραστηριότητας του άξονα ΥΥΕ σε ζώα 13 και υγιή άτομα 14. Αν και οι σχετικές μελέτες έχουν αποτύχει να επιβεβαιώσουν αυτό το εύρημα σε ασθενείς με ΜΚΔ 15,16, εξ όσων γνωρίζουμε καμιά δεν έχει διερευνήσει τη σχέση της ΟΥΠΕΠ με δείκτες του άξονα ΥΥΕ σε αυτή την ομάδα ασθενών. Ο όγκος της υπόφυσης θεωρείται ως αξιόπιστος δείκτης της λειτουργίας του άξονα ΥΥΕ 17, ο οποίος αυξάνεται σε άτομα με απουσία αρνητικής ανατροφοδότησης του συστήματος stress και σε ασθενείς με ΜΚΔ 18,19. Ο σκοπός αυτής της μελέτης ήταν η διερεύνιση της σχέσης μεταξύ του όγκου της ΟΥΠΕΠ και του όγκου της υπόφυσης σε ασθενείς με ψυχωτική ΜΚΔ συγκριτικά με υγιείς μάρτυρες και ασθενείς με μελαγχολική ΜΚΔ. Ο μελαγχολικός τύπος της ΜΚΔ συνδέεται, επίσης, με μια σημαντική απορρύθμιση του άξονα ΥΥΕ σε μερικές μελέτες 6, αλλά υπάρχουν ενδείξεις ότι δεν έιναι τόσο σημαντική όσο στον ψυχωτικό τύπο. Κατά συνέπεια, συμπεριλάβαμε στη μελέτη και μια ομάδα μελαγχολικών ασθενών για να εξετάσουμε αν μια τέτοιου είδους συσχέτιση θα ήταν ειδική για την ΜΚΔ με ψυχωτικά στοιχεία. Στη βάση της υπάρχουσας γνώσης, υποθέσαμε μια διαφορετική σχέση μεταξύ του όγκου της ΟΥΠΕΠ και της υπόφυσης στην ομάδα των ασθενών με ψυχωτική ΜΚΔ. [ 33]

Ἄτη N ο 8 / Νοέμβριος 2015 Εικόνα 2. Διάγραμματα διασποράς των ατομικών συσχετίσεων μεταξύ των όγκων της αριστερής και δεξιάς οπίσθιας υπογονάτιας περιοχής της έλικας του προσαγωγίου και του όγκου της υπόφυσης στις ομάδες του δείγματος (ασθενείς με ψυχωτική ΜΚΔ, ασθενείς με μελαγχολική ΜΚΔ και μάρτυρες). Όγκος αρ. υπογονάτιας περιοχής Όγκος δ. υπογονάτιας περιοχής 1400 1400 1200 1200 1000 1000 Όγκος υπόφυσης 800 600 Όγκος υπόφυσης 800 600 400 400 200 200 200 300 400 500 600 700 800 200 300 400 500 600 700 800 ΟΜΑΔΕΣ Ψυχωτική ΜΚΔ Μελαγχολική ΜΚΔ Μάρτυρες [ 34] Υλικό και μέθοδοι Δείγμα Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν 17 ασθενείς με ψυχωτική ΜΚΔ, 22 με μελαγχολική ΜΚΔ και 18 υγιείς μάρτυρες. Οι μάρτυρες συλλέχθηκαν μέσω αναζήτησης από στόμα σε στόμα. Όλοι οι συμμετέχοντες ενημερώθηκαν για τους στόχους και το πρωτόκολλο της μελέτης και έδωσαν τη γραπτή τους συγκατάθεση. Η μελέτη εγκρίθηκε από το Επιστημονικό Συμβούλιο του Π.Γ.Ν. Αττικόν και του Αιγινητείου Νοσοκομείου. Η ηλικία του δείγματος ήταν μεταξύ 20-65 έτη, όλοι οι συμμετέχοντες ήταν δεξιόχειρες και δεν είχαν ιστορικό νευρολογικής διαταραχής ή μεταλλικά στοιχεία στο σώμα τους. Η διάγνωση των ασθενών (μοναδικό μείζον καταθλιπτικό επεισόδιο ή υποτροπιάζουσα μείζονα καταθλιπτική διαταραχή) επιβεβαιώθηκε μέσω του Structured Clinical Interview for DSM-IV (SCID-IV). Δεν υπήρχε συννοσηρότητα με άλλες ψυχικές διαταραχές του άξονα Ι ή ΙΙ και για κανέναν από τους ασθενείς με ψυχωτική ΜΚΔ δεν πληρούνταν κριτήρια και για μελαγχολική ΜΚΔ. Οι μάρτυρες και οι πρώτου βαθμού συγγενείς τους δεν ανέφεραν ιστορικό ψυχικών διαταραχών. Όλοι οι συμμετέχοντες υποβλήθηκαν σε: 1) λεπτομερή κλινική συνέντευξη από έμπειρη ψυχίατρο εκπαιδευμένη στη χορήγηση του SCID-IV, 2) αιμοληψία, προκειμένου να μετρηθούν τα επίπεδα της TSH (αποκλεισμός μεταβολών όγκου υπόφυσης λόγω απορύθμισης του άξονα υποθάλαμος-υπόφυση-θυρεοειδής) και 3) μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου (ΜΤ). Όλοι οι ασθενείς ελάμβαναν αντικαταθλιπτικά. Μαγνητικές τομογραφίες Οι μαγνητικές ογκομετρικές τομογραφίες πραγματοποιήθηκαν σε μαγνητικό τομογράφο 1,5 T Philips Intera, χρησιμοποιώντας ακολουθία T1-3D/FFE βαθμιδωτού πεδίου με τις ακόλουθες παραμέτρους: TR/TE 14,3/3,3 msec, flip angle 30º, field of view 240, μήτρα 256x256, πάχος τομής 3 με αλληλοεπικάλυψη 1,5 mm. Όλα τα δεδομένα ελήφθησαν σε στεφανιαία τομή. Η ανάλυση των εικόνων πραγματοποιήθηκε σε σταθμό μετεπεξεργασίας View Forum (Philips Medical Systems), με λογισμικό Philips Medical Systems Release 4,1, V1L2.

άρθρο Σχεδιασμός εγκεφαλικών σχηματισμών Όλοι οι όγκοι υπολογίστηκαν με χειροκίνητο σχεδιασμό του εμβαδού της αντίστοιχης περιοχής σε όλες τις στεφανιαίες τομές, στις οποίες εμφανιζόταν ο κάθε σχηματισμός, σύμφωνα με περιγραφείσες στη βιβλιογραφία αξιόπιστες μεθόδους 20,21. Τα εμβαδά των τομών που αντιστοιχούσαν στον ίδιο σχηματισμό αθροίστηκαν και το άθροισμά τους πολλαπλασιάστηκε επί το πάχος τομής, προκειμένου να καθοριστεί ο όγκος των εγκεφαλικών σχηματισμών για το κάθε άτομο. Υπολογίστηκε, επίσης, ο ενδοκρανιακός (ΕΚ) όγκος για όλα τα άτομα, σύμφωνα με περιγραφείσα μέθοδο 22, προκειμένου οι αρχικοί όγκοι της ΟΥΠΕΠ και της υπόφυσης να υποστούν επεξεργασία βάση αυτού, ώστε να είναι συγκρίσιμοι μεταξύ τους 23. Οι σχεδιασμοί πραγματοποιήθηκαν από δύο έμπειρες εκτιμήτριες (Κ.Β. και Μ.Π.). Η αξιοπιστία της κύριας εκτιμήτριας υπολογίστηκε βάση δεύτερου σχεδιασμού από την ίδια (intra-rater reliability) και από τη δεύτερη εκτιμήτρια (inter-rater reliability) και είχε ως εξής: Intra-rater ΟΥΠΕΠ=0,95, Υπόφυση=0,88, ΕΚ=0,99, Inter-rater ΟΥΠΕΠ=0,94, Υπόφυση=0,98, ΕΚ=0,99. Ανατομικά όρια σχηματισμών Οι περιοχές σχεδιάστηκαν για την ΟΥΠΕΠ, την υπόφυση (εικ. 1) και τον ΕΚ, σύμφωνα με περιγραφείσες μεθόδους 1,17. Το περίγραμμα των υποφύσεων σχεδιάστηκε γύρω από τα ευκρινή όρια του πρόσθιου και του οπίσθιου λοβού της, αποκλείοντας το μίσχο της. Προκειμένου να εντοπιστεί το πρόσθιο και το οπίσθιο άκρο της υπόφυσης αξιόπιστα, κατ αρχήν οι υποφύσεις εντοπίζονταν στη μέση οβελιαία τομή 24. Δε διαπιστώθηκαν κενά τουρκικά εφίππια στο δείγμα. Η ταυτοποίηση της ΟΥΠΕΠ πραγματοποιήθηκε χωρίς δυσκολία, καθώς το εγκεφαλονωτιαίο υγρό, η λευκή ουσία και οι αύλακες που την περιβάλουν αναδείκνυαν σαφώς τα όριά της. Σχεδιάστηκε από τη στεφανιαία τομή στην οποία εμφανιζόταν η έσω κάψα μέχρι το φυσικό τέλος της έλικας, με ανώτερο όριο το κατώτερο όριο του μεσολοβίου και κατώτερο, το έσω όριο της ευθείας έλικας 1. Στατιστική ανάλυση Για τη στατιστική ανάλυση χρησιμοποιήθηκε το SPSS (Version 16.0) για τα Windows. Οι ακόλουθες δοκιμασίες χρησιμοποιήθηκαν για τη στατιστική ανάλυση των δεδομένων: το χ 2 test για τις συγκρίσεις ποσοστών, το t-test για τη σύγκριση μεταβλητών με κανονική κατανομή και το Mann-Whitney U test για τις μεταβλητές που δεν είχαν κανονική κατανομή. Οι συσχετίσεις ελέγχθηκαν με το Spearman s rho coefficient. Οι επιδράσεις της ηλικίας και της λήψης φαρμακευτικής αγωγής στις ογκομετρήσεις εξετάσθηκαν με ανάλυση γραμμικής παλινδρόμησης. Αποτελέσματα Αμφότερες οι ομάδες ασθενών με ψυχωτική και μελαγχολική ΜΚΔ εμφάνισαν μια οριακά στατιστικά σημαντική διαφορά συγκριτικά με τους υγιείς μάρτυρες ως προς την ηλικία (p=0,08) (Πίνακας 1), ενώ δεν είχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ τους ως προς το φύλο και την έμμηνο ρύση. Όλοι οι ασθενείς ήταν υπό φαρμακευτική αγωγή (αντικαταθλιπτικά, κλασσικά και άτυπα αντιψυχωτικά, βενζοδιαζεπίνες) και, όπως φαίνεται στον Πίνακα 1, διέφεραν μεταξύ τους σε επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας μόνο ως προς τη χρήση άτυπων αντιψυχωτικών -ποσοστό ασθενών που έκαναν χρήση προς ασθενείς που δεν έκαναν (x 2 =6,3, p=0,012). Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές ως προς τους όγκους της δεξιάς ΟΥΠΕΠ (F=0,62, p=0,54), της αριστερής ΟΥΠΕΠ (F=0,046, p=0,95) και της υπόφυσης (p=0,49) μεταξύ των 3 ομάδων (Πίνακας 1). Στην ομάδα των ψυχωτικών ασθενών, ο όγκος της δεξιάς και της αριστερής ΟΥΠΕΠ συσχετίσθηκε σημαντικά με τον όγκο της υπόφυσης (δεξιά: r s=0,67, p=0,003, αριστερά: r s=0,77, p<0,001), ακόμα και μετά την εφαρμογή γραμμικής παλινδρόμησης, προκειμένου να ελεγχθεί η επίδραση των διαφορών μεταξύ των ομάδων ως προς την ηλικία και τη χρήση άτυπων αντιψυχωτικών (Δεξιά: B=0,696, p=0,006, Αριστερά: B=0,588, p=0,027). Αντίθετα, στην ομάδα των μελαγχολικών ασθενών, παρατηρήθηκε μια ασθενής αρνητική συσχέτιση μόνο μεταξύ των όγκων δεξιάς ΟΥΠΕΠ και υπόφυσης (Δεξιά: r s=-0,451, p=0,035, Αριστερά: r s=-0,238, p=0,287), η οποία χάθηκε μετά την εφαρμογή γραμμικής παλινδρόμησης, όταν πραγματοποιήθηκε ο αντίστοιχος έλεγχος (Δεξιά: B=-0,215, p=0,393). Ομοίως, η αρνητική συσχέτιση μεταξύ των όγκων δεξιάς και αριστερής ΟΥΠΕΠ και υπόφυσης δεν ήταν στατιστικά σημαντική στην ομάδα των μαρτύρων (Δεξιά: r s=-0,228, p=0,379, Αριστερά: r s=- 0,108, p=0,680). Συζήτηση Εξ όσων γνωρίζουμε, στη μελέτη αυτή διερευνάται για πρώτη φορά η ογκομετρική σχέση μεταξύ της ΟΥΠΕΠ και της υπόφυσης. Στους ασθενείς με ψυχωτική ΜΚΔ, βρέθηκε μια αμφοτερόπλευρη θετική συσχέτιση μεταξύ των όγκων, κατά την οποία ο όγκος της ΟΥΠΕΠ συμμεταβάλλεται με τον όγκο της υπόφυσης. Το εύρημα αυτό έρχεται σε αντίθεση με την έλλειψη στατιστικά σημαντικών συσχετίσεων μεταξύ των όγκων στις ομάδες των ασθενών με μελαγχολική ΜΚΔ και των υγιών μαρτύρων της μελέτης μας. Παρομοίως, έρχεται σε αντίθεση με την αρνητική σχέση μεταξύ δεικτών του άξονα ΥΥΕ και αμφότερων των όγκων του ιπποκάμπου και της πρόσθιας υπογονάτιας περιοχής της έλικας του προσαγωγίου σε ποντίκια, η οποία προτείνεται ότι αντιπροσωπεύει την άμεση τοξική επίδραση των γλυκοκορτικοειδών στον εγκέφαλο 13,25. Οι αντίθετες συσχετίσεις μεταξύ των όγκων στις ομάδες των ασθενών μας, θετική στους ασθενείς με ψυχω- [ 35]

Ἄτη N ο 8 / Νοέμβριος 2015 τική ΜΚΔ και αρνητική στους ασθενείς με μελαγχολική ΜΚΔ και στους μάρτυρες (αν και όχι σημαντική στις 2 τελευταίες ομάδες) προκαλεί το ενδιαφέρον. Μπορεί να μην είμαστε σε θέση να διευκρινήσουμε τη σημασία τους, ωστόσο έχει ενδιαφέρον ότι σε μια μελέτη αναφέρεται μια θετική συσχέτιση μεταξύ της ενεργοποίησης του άξονα ΥΥΕ και των λειτουργικών συνδέσεων στην ΒΑ 25 περιοχή υπό συνθήκες stress σε εφήβους 26. Ακόμα, μια μελέτη αναφέρει συμμεταβολή μεταξύ των επιπέδων κορτιζόλης πλάσματος και της εγκεφαλικής ροής αίματος στην ίδια περιοχή σε ασθενείς με PTSD που είχαν εκετεθεί σε συνθήκες μάχης, ενώ δεν βρέθηκαν σε υγιή άτομα που είχαν εκτεθεί σε μάχη, ούτε και σε υγιείς μάρτυρες 27. Αμφότερες οι μελέτες προτείνουν μια μεγαλύτερη σχετιζόμενη με το stress ανταπόκριση της περιοχής ΒΑ 25 σε σύγκριση με άλλες περιοχές του εγκεφάλου, που έρχεται σε αντίθεση με το μοτίβο των τοξικών επιδράσεων της υπερδραστηριότητας του άξονα ΥΥΕ στους νευρώνες του ιπποκάμπου. Προτείνουμε την υπόθεση ότι η ισχυρή θετική συσχέτιση μεταξύ του όγκου της ΟΥΠΕΠ και της υπόφυσης στην ψυχωτική κατάθλιψη αντικατοπτρίζει τη μεταξύ τους λειτουργική σχέση και, πιο συγκεκριμένα, την αποτυχία του φυσιολογικού ανασταλτικού μηχανισμού που διαμεσολαβείται από την ΟΥΠΕΠ μέσω των γλυκοκορτικοειδικών υποδοχέων της. Ως αποτέλεσμα αυτού, είναι πιθανό ότι οι νευρώνες της εν λόγω περιοχής υπερδραστηριοποιούνται ως ανταπόκριση στην αυξημένη δραστηριότητα των κορτικοτρόφων της πρόσθιας υπόφυσης, προκειμένου να αντισταθμίσουν αυτή την αποτυχία. Η υπόθεσή μας είναι θεωρητική, αλλά συμφωνεί με τα ευρήματα άλλων μελετών που προτείνουν ότι στην ψυχωτική ΜΚΔ μπορεί να παρατηρείται μια πιο ισχυρή αποτυχία στο μηχανισμό του ανασταλτικού ελέγχου που διαμεσολαβείται μέσω της ΟΥΠΕΠ 1, σε σύγκριση με άλλα μονοπάτια απορρύθμισης της αναστολής των γλυκοκορτικοειδών 8. Η εξειδίκευση του ευρήματος στην ψυχωτική ΜΚΔ μπορεί να σημαίνει μια εμπλοκή της υπερδραστηριότητας του άξονα ΥΥΕ στην εκδήλωση των ψυχωτικών συμπτωμάτων, η οποία μπορεί να προκύπτει διαμέσου μιας δευτερογενούς αύξησης της ντοπαμινεργικής δραστηριότητας από τα γλυκοκορτικοειδή στο μεσο-μεταιχμιακό σύστημα 28,29. Ένας περιορισμός της μελέτης, πλέον του σχετικά μικρού δείγματος, είναι η πιθανότητα η χρήση φαρμάκων να αποτελεί συγχυτικό παράγοντα στην απουσία διαφορών μεταξύ των τριών ομάδων ως προς τους όγκους της ΟΥΠΕΠ και της υπόφυσης. Πράγματι, και τα αντικαταθλιπτικά και τα άτυπα αντιψυχωσικά αναφέρεται ότι επαναφέρουν της υπερδραστηριότητα του άξονα ΥΥΕ σε φυσιολογικά επίπεδα, κι έτσι πιθανώς να εξασκούν προστατευτική δράση στους νευρώνες του εγκεφάλου 16,30,31. Ωστόσο, η σημαντική συσχέτιση μεταξύ των όγκων της ΟΥΠΕΠ και της υπόφυσης στην ψυχωτική ομάδα παρέμεινε σημαντική μετά την εφαρμογή γραμμικής παλινδρόμησης στην οποία συμπεριλήφθηκε ως μεταβλητή και η χρήση άτυπων αντιψυχωτικών που ήταν υψηλότερη σε αυτή την ομάδα. Επίσης, τα κλασσικά αντιψυχωτικά, αν και θεωρούνται ότι επηρεάζουν την υπόφυση 24, 32, δεν είναι πιθανό να έχουν επηρεάσει τα αποτελέσματα, εφόσον και οι δύο ομάδες ασθενών δε διέφεραν ως προς την χρήση τους, αλλά διέφεραν ως προς τις συσχετίσεις των ευρημάτων μας. Συμπέρασμα Εξ όσων γνωρίζουμε, η μελέτη μας είναι η πρώτη ογκομετρική μελέτη που διερευνά τη σχέση μεταξύ της υπόφυσης, ως δείκτη του άξονα υποθάλαμος-υπόφυση-επινεφρίδια, και της οπίσθιας υπογονάτιας περιοχής της έλικας του προσαγωγίου σε διακριτές διαγνωστικές υποομάδες ασθενών με ΜΚΔ. Το κύριο εύρημά μας είναι η διαφοροποιημένη θετική συσχέτιση μεταξύ των όγκων σε ασθενείς με ψυχωτική ΜΚΔ. Παρά τους ελάσσονες περιορισμούς, αυτή η έντονη θετική συσχέτιση, ειδικά στην ομάδα με ψυχωτική ΜΚΔ, υποστηρίζει την υπόθεση ότι η οπίσθια υπογονάτια περιοχή μπορεί να αποτελεί σημαντικό συστατικό στοιχείο των παθοφυσιολογικών μηχανισμών των ψυχωτικών συμπτωμάτων στην ΜΚΔ. Ευχαριστίες Η μελέτη αυτή κατέστη δυνατή χάρις στην καταλυτική συμβολή του Καθηγητή κ. Λευτέρη Λύκουρα. Ο αείμνηστος Καθηγητής την υποστήριξε θερμά και με τον ενθουσιασμό του υπερκεράστηκαν εμπόδια που προέκυψαν στην πορεία της. Ανεκτίμητη ήταν η συμβολή του στην ανεύρεση χρηματοδότησης για την εκτέλεση των μαγνητικών τομογραφιών. Ήταν μεγάλη μου τιμή που συνεργάστηκα μαζί του και τον ευχαριστώ θερμά για την έμπιστοσύνη που έδειξε και για τη συνεχή υποστήριξη και καθοδήγησή του. [ 36]

άρθρο Abstract Positive correlation between posterior subgenual area and pituitary gland in psychotic depression: a volumetric study Κ. Vasilopoulou 1, Μ. Papathanasiou 2, Ι. Μihopoulos 1, F. Boufidou 3, Ν. Κelekis 2, L. Lykouras 1, P. Oulis 4, C. Pantelis 5, Α. Douzenis 1 12nd Psychiatric Clinic UoA, P.G.H. Αttikon 2 2nd Radiology Laboratory UoA, P.G.H. Αttikon 3 Biopathology and Immunology Laboratory UoA, Aeginition Hospital 4 1st Psychiatric Clinic UoA, Aeginition Hospital 5 Melbourne Neuropsychiatry Centre, Department of Psychiatry, The University of Melbourne and Melbourne Health, Australia Aim: Cingulate gyrus posterior subgenual area cortex (CGPSAC) is regularly involved in the pathophysiology of major depression disorder (MDD) according to structural and functional brain imaging studies. Similarly, hyperactivation of hypothalamic-hypophysial-adrenal (HHA) axis is sufficiently documented with greater deregulation in the psychotic type of MDD. Cingulate gyrus posterior area seems to inhibit HHA axis. The aim of the present study is to explore the relation between CGPSAC volume and hypophysis volume, which is considered a valid measurement for HHA axis. We assumed a differentiated relation in psychotic depression. Methods: The volume of CGPSAC and hypophysis were calculated by brain magnetic resonance tomography and their relation was explored, in 17 patients with psychotic MDD, 22 with melancholic MDD and 18 healthy controls. Results: Strong correlations were found between both left and right CGPSAC and hypophysis volume in the group of psychotic MDD (L: rs=0.77; p<0.001, R: rs=0.67; p=0.003). These correlations were confirmed after controlling by linear regression for patient age and pharmacological therapy type. On the contrary, no significant correlation was found in the groups of melancholic depression and healthy controls. Conclusion: Our findings confirm the assumption that cingulate gyrus posterior area is involved in the pathophysiology of psychotic symptoms in MDD. Key Words: Cingulate gyrus posterior subgenual area cortex, pituitary, volumetry, psychotic depression Βιβλιογραφία 1. Coryell W, Nopoulos P, Drevets W, et al. Subgenual prefrontal cortex volumes in major depressive disorder and schizophrenia: diagnostic specificity and prognostic implications. Am. J. Psychiatry 2005; 162: 1706-1712. 2. Yucel K, McKinnon MC, Chahal R et al. Anterior cingulate volumes in nevertreated patients with major depressive disorder. Neuropsychopharmacology 2008; 33:3157-3163. 3. Skaf CR, Yamada A, Garrido GEJ, et al. Psychotic symptoms in major depressive disorder are associated with reduced regional cerebral blood flow in the subgenual anterior cingulate cortex: a voxel-based single photon emission computed tomography (SPECT) study. J. Affect. Disord. 2002; 68: 295-305. 4. Swaab DF, Bao A-M, Lucassen PJ. The stress system in the human brain in depression and neurodegeneration. Ageing Res. Rev. 2005; 4:141-194. 5. Coryell W, Pfohl B, Zimmerman M. The clinical and neuroendocrine features of psychotic depression. J. Nerv. Ment. Dis. 1984; 172: 521-528. 6. Nelson JC and Davis JM. DST studies in psychotic depression: a meta-analysis. Am. J. Psychiatry 1997; 154: 1497-1503. 7. Contreras F, Menchon JM, Urretavizcaya M, et al. Hormonal differences between psychotic and nonpsychotic melancholic depression. J Affect. Disord. 2007; 100: 65-73. 8. Sapolsky RM, Krey LC, MacEwen BS. Glucocorticoidsensitive hippocampal neurons are involved in terminating the adrenocortical stress response. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1984; 81: 6174-6177. 9. MacEwen BS, De Kloet ER, Rostene WH. Adrenal steroid receptors and actions in the nervous system. Physiol. Rev. 1986; 66: 1121-1150. 10. Diorio D, Viau V, Meaney MJ. The role of the medial prefrontal cortex (cingulate gyrus) in the regulation of hypothalamic-pituitary-adrenal responses to stress. J.Neurosci. 1993; 13: 3839-3847. 11. Ongur D and Price JL. The organization of networks within the orbital and medial prefrontal cortex of rats, monkeys and humans. Cereb. Cortex 2000; 10: 206-219. 12. Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM, Siegelbaum SA, Hudspeth AJ. Principles of Neural Science (5th Ed). McGraw Hill Professional, 2013. 13. Sapolsky RM, Packan DR, Vale WW. Glucocorticoid toxicity in the hippocampus: in vitro demonstration. Brain Res. 1988; 453(1-2):367-371. 14. Lupien SJ, de Leon M, de Santi S, et al. Cortisol levels during human aging predict hippocampal atrophy and memory deficits. Nat. Neurosci. 1998; 1: 69-73. 15. Colla M, Kronenberg G, Deuschle M, et al. Hippocampal volume reduction and HPA-system activity in major depression. J. Psychiatr. Res. 2007; 41: 553-560. 16. Vythilingam M, Vermetten E, Anderson GM, et al. Hippocampal volume, memory and cortisol status in major depressive disorder: effects of treatment. Biol. Psychiatry 2004; 56: 101-112. 17. Pariante CM, Vassilopoulou K, Velakoulis D, et al. Pituitary volume in psychoses. Br. J. Psychiatry 2004; 185: 5-10. 18. Mineura K, Goto T, Yoneya M, et al. Pituitary enlargement associated with Addison s disease. Clin. Radiol. 1987; 38: 435-437. 19. Krishnan KR, Doraiswamy PM, Lurie SN, et al. Pituitary size in depression. J.Clin. Endocrinol. Metab. 1991; 72: 256-259. 20. Riffkin J, Yücel M, Maruff P, et al. A manual and automated MRI study of anterior cingulate and orbito-frontal cortices and caudate nucleus in obsessivecompulsive disorder: comparison with healthy controls and patients with schizophrenia. Psychiatry Res. 2005; 138(2): 99-113. 21. Renz DM, Hahn HK, Schmidt P, et al. Accuracy and reproducibility of a novel semi-automatic segmentation technique for MR volumetry of the pituitary gland. Neuroradiology 2011; 53(4): 233-44. 22. Eritaia J, Wood SJ, Stuart GW, et al. An optimized method for estimating intracranial volume from magnetic resonance images. Magn. Reson. Med. 2000; 44:973-977. 23. Free SL, Bergin PS, Fish DR, et al. Methods for normalization of hippocampal volumes measured with MR. Am. J. Neuroradiology 1995; 18: 637-643. 24. MacMaster FP, El-Sheikh R, Upadhyaya AR, et al. Effect of antipsychotics on pituitary gland volume in treatment-naïve first-episode schizophrenia: a pilot study. Schizophr. Res. 2007; 92: 207-210. 25. Cerqueira JJ, Catania C, Sotiropoulos I, et al. Corticosteroid status influences the volume of the rat cingulate cortex a magnetic resonance imaging study. J. Psychiatr.Res. 2005; 39(5): 451-60. 26. Thomason ME, Hammilton JP, Gotlib IH. Stressinduced activation of the HPA axis predicts connectivity between subgenual cingulate and salience network during rest in adolescents. J. Child Psychol. Psychiatry 2011; 52(10): 1026-1034. 27. Liberzon I, King AP, Britton JC, Phan KL, Abelson JL, Taylor SF. Paralimbic and medial prefrontal cortical involvement in neuroendocrine responses to traumatic stimuili. Am. J. Psychiatry 2007; 164: 1250-1258. 28. Schatzberg AF and Rothschild AJ. The roles of glucocorticoid and dopaminergic systems in delusional (psychotic) depression. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1988; 537: 462-471. 29. Walker E, Mittal V, Tessner K (2008) Stress and the hypothalamic pituitary adrenal axis in the developmental course of schizophrenia. Annu. Rev. Clin. Psychol.2008; 4: 189-216. 30. Cohrs S, Röher C, Jordan W, et al. The atypical antipsychotics olanzapine and quetiapine, but not haloperidol, reduce ACTH and cortisol secretion in healthy subjects. Psychopharmacology (Berl) 2006; 185: 11-18. 31. Mason BL and Pariante CM. The effects of antidepressants on the hypothalamicpituitary adrenal axis. Drug News Perspect. 2006; 19(1): 603. 32. Pariante CM (2008) Pituitary volume in psychosis: the first review of the evidence. J. Psychopharmacol. (Oxf) 2008; 22(2Suppl): 76-81. [ 37]