Επίσημη Εφημερίδα τών Εύρωπαϊκόν Κοινοτήτων Αριθ. N 147/ 1 ΟΔΗΓΙΑ ΤΟΥ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟΥ. τής 20ής Μαΐου 1975

54 Επίσημη Εφημερίδα τών Εύρωπαϊκών Κοινοτήτων 375L0318 9. 6. 75. Επίσημη Εφημερίδα τών Εύρωπαϊκόν Κοινοτήτων Αριθ. N 147/ 1 ΟΔΗΓΙΑ ΤΟΥ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟΥ τής 20ής Μαΐου 1975 περί τής προσεγγίσεως τών νομοθεσιών τών Κρατών μελών πού άφοροΰν τίς άναλυττκές, τοξικοφαρμακολογικές και κλινικές προδιαγραφές καί πρωτόκολλα στόν τομέα τών δοκιμών τών φαρμακευτικών ιδιοσκευασμάτων (75/318/ ΕΟΚ) ΤΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ ΤΩΝ ΕΥΡΩΠΑΪΚΩΝ ΚΟΙΝΟΤΗΤΩΝ, "Εχοντας ύπόψη : τή συνθήκη περί Ιδρύσεως της Εύρωπαϊκής Οίκονομικής Κοινότητος, καί ίδίως τό άρθρο 100, τήν πρόταση τής Επιτροπής, ' Εκτιμώντας : δτι, είναι σημαντικό άφενός νά συνεχισθεί ή προσέγγιση, ή όποία άρχισε μέ τήν όδηγία 65/65/ ΕΟΚ τοϋ Συμβουλίου τής 26ης Ιανουαρίου 1965 πού άφορά τήν προσέγγιση τών νομοθετικών κανονιστικών καί διοικητικών διατάξεων, πού σχετίζονται μέ τά φαρμακευτικά Ιδιοσκευάσματα (0, καί άφετέρου νά διασφαλισθεί ή έφαρμογή τών άρχών πού ή όδηγία αύτή θέτει ' δτι, άφενός, μεταξύ τών διαφορών πού ύπάρχουν έκεϊνες πού σχετίζονται μέ τόν έλεγχο τών φαρμακευτικών ιδιοσκευασμάτων παρουσιάζουν θεμελιώδη σπουδαιότητα καί άφετέρου τό άρθρο 4 παράγραφος δεύτερη περίπτωση 8 τής άνωτέρω όδηγίας, προβλέπει τήν ύποβολή πληροφοριακών στοιχείων καί έγγράφων πού άφοροϋν τά άποτελέσματα τών δοκιμών πού έχουν πραγματοποιηθεί έπί τοϋ φαρμακευτικού ιδιοσκευάσματος τό όποΐο άποτελεΐ τό άντικείμενο αιτήσεως άδείας κυκλοφορίας ' δτι, οί προδιαγραφές καί τά πρωτόκολλα γιά τήν έκτέλεση τών δοκιμών έπί τών φαρμακευτικών ιδιοσκευασμάτων, πού είναι ένα άποτελεσματικό μέσο γιά τόν έλεγχο αύτών τών προϊόντων καί έπομένως γιά τή διαφύλαξη τής δημοσίας ύγείας, δύνανται νά διευκολύνουν τήν κυκλοφορία τών φαρμακευτικών Ιδιοσκευασμάτων μέ τή θέσπιση κοινών κανόνων γιά τή διεξαγωγή τών δοκιμών, τή συγκρότηση τών φακέλλων καί τήν έξέταση τών αίτήσεων " ( i) ΕΕ άριθ. 22 τής 9. 2. 1965, σ. 369/65. δτι ή υιοθέτηση τών ιδίων προδιαγραφών και πρωτοκόλλων άπό δλα τά Κράτη μέλη θά έπιτρέψει στίς άρμόδιες άρχές νά άποφασίζουν βάσει όμοιομόρφων δοκιμών καί ένιαίων κριτηρίων, καί M συμβάλει έπομένως, στό νά προλαμβάνονται οί διαφορές έκτιμήσεως ' δτι οί φυσικοχημικές, βιολογικές ή μικροβιολογικές δοκιμές, πού προβλέπονται στό άρθρο 4 παράγραφος δεύτερη περίπτωση 8 τής όδηγίας 65/ 65/ΕΟΚ είναι στενά συνδεδεμένες μέ τίς περιπτώσεις 3, 4, 6 καί 7 τής Ιδίας παραγράφου καί είναι έπομένως άναγκαϊο νά όρίζονται έπίσης έπακριβώς τά στοιχεία πού πρέπει νά παρέχονται δυνάμει αύτών τών περιπτώσεων ' δτι ή ποιότης τών δοκιμών άποτελεΐ ούσιώδες στοιχείο καί έπομένως οί δοκιμές πού πραγματοποιούνται σύμφωνα μέ τίς παρούσες διατάξεις πρέπει νά λαμβάνονται ύπόψη άνεξάρτητα άπό τήν Ιθαγένεια τών έμπειρογνωμόνων πού τίς διεξάγουν καί τή χώρα δπου πραγματοποιούνται * δτι οί ννοιες τοϋ «έπιβλαβοος» καί τής «.θεραπευτικής ένεργείας»., πού άναφέρονται στό άρθρο 5 τής όδηγίας 65/65/ ΕΟΚ δύνανται νά έξετάζονται μόνον ώς πρός τήν άμοιβαία μεταξύ τους σχέση καί έχουν μόνο σχετική σημασία, ή όποία έκτιμ&ται σέ συνάρτηση μέ τήν πρόοδο τής έπιστήμης, λαμβάνοντας ύπόψη τόν προορισμό τοϋ φαρμακευτικού Ιδιοσκευάσματος ' δτι τά έγγραφα καί τά πληροφοριακά στοιχεία πού πρέπει νά συνάπτονται στήν αίτηση άδειας κυκλοφορίας πρέπει νά καθιστούν έκδηλο τό θετικό άποτέλεσμα τής σταθμίσεως μεταξύ της άποτελεσματικότητος καί τών κινδύνων πού ένυπάρχουν, δτι, σέ περίπτωση άρνητικοϋ άποτελέσματος, ή αίτηση πρέπει νά άπορρίπτεται " δτι ή έκτίμηση τοο «έπιβλαβοος» καί τής «θεραπευτικής ένεργείας» δύναται νά μεταβάλλεται κατόπιν νέων άνακαλύψεων καί δτι

Επίσημη Εφημερίδα τών Εύρωπαϊκών Κοινοτήτων 55 oi προδιαγραφές καί τά πρωτόκολλα πρέπει νά προσαρμόζονται περιοδικά πρός τήν έπιστημονική πρόοδο, ΕΞΕΔΩΣΕ ΤΗΝ ΠΑΡΟΥΣΑ ΟΔΗΓΙΑ : "Αμσρο 1 Τά Κράτη μέλη λαμβάνουν όλα τά κατάλληλα μέτρα ώστε τά πληροφοριακά στοιχεία καί τά έγγραφα πού' πρέπει νά συνάπτονται στήν αίτηση άδείας κυκλοφορίας ένός φαρμακευτικού Ιδιοσκευάσματος, δυνάμει τοϋ άρθρου 4 παράγραφος δεύτερη περιπτώσεις 3, 4, 6, 7 καί 8 τής όδηγίας 65/65/ΕΟΚ, νά ύποβάλλονται άπό τούς ένδιαφερομένους σύμφωνα μέ τό παράρτημα της παρούσης όδηγίας. Στήν περίπτωση, πού δυνάμει τοο άρθρου 4 παράγραφος δεύτερη περίπτωση 8 ύπό α) ή β) της άνωτέρω όδηγίας, ύποβάλλεται βιβλιογραφική τεκμηρίωση, ή παρούσα όδηγία έφαρμόζεται άνάλογα. "Aptfpo 2 Τά Κράτη μέλη λαμβάνουν δλα τά κατάλληλα μέτρα ώστε οί άρμόδιες άρχές νά έξετάζουν τά πληροφοριακά στοιχεία καί τά έγγραφα πού ύποβάλλονται γιά τήν ύποστήριξη της αΐτήσεως άδείας κυκλοφορίας, σύμφωνα μέ τά κριτήρια τοο παραρτήματος τής παρούσης όδηγίας, μέ τήν έπιφύλαξη τών διατάξεων άλλων όδηγιών πού άφοροον φαρμακευτικά Ιδιοσκευάσματα. "Αρ#ρο 3 Τά Κράτη μέλη θέτουν σέ ίσχύ τά μέτρα πού είναι άναγκαΐα γιά νά συμμορφωθούν πρός την παρούσα όδηγία έντός προθεσμίας δέκα όκτώ μηνών άπό τής κοινοποιήσεώς της καί ένημερώνουν άμέσως έπ' αύτοϋ τήν Επιτροπή. Τά Κράτη μέλη φροντίζουν νά άνακοινώσουν στήν Επιτροπή τά κείμενα τών κυρίων διατάξεων έσωτερικοο δικαίου, πού υιοθετοον στόν τομέα πού διέπεται άπό τήν παρούσα όδηγία. "Αρ&ρο 4 Ή παρούσα όδηγία άπευουνεται στά Κράτη μέλη. Έγινε στίς Βρυξέλλες, στίς 20 Μαΐου 1975. Γιά τό Συμβούλιο Ό Πρόεδρος R. RYAN

56 Επίσημη Εφημερίδα τών Εύρωπαϊκών Κοινοτήτων ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΦΥΣΙΚΟ-ΧΗΜΙΚΕΣ, ΒΙΟΑΟΠΚΕΣ H ΜΙΚΡΟΒΙΟΑΟΠΚΕΣ ΔΟΚΙΜΕΣ ΕΠΙ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΙΔΙΟΣΚΕΥΑΣΜΑΤΩΝ A. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΤΩΝ ΣΥΣΤΑΤΙΚΩΝ Τά πληροφοριακά στοιχεία καί τά έγγραφα πού πρέπει νά συνάπτονται στήν αίτηση άδείας δυνάμει τοΰ άρθρου 4 παράγραφος δεύτερη περίπτωση 3 τής όδηγίας 65/65/ ΕΟΚ ύποβάλλονται σύμφωνα μέ τούς άκόλουθους κανόνες. 1. Σάν «ποιοτική σύνθεση» δλων τών συστατικών τοΰ φαρμακευτικού Ιδιοσκευάσματος, πρέπει νά νοείται ό προσδιορισμός ή ή περιγραφή : - τοΰ ή τών δραστικών συστατικών, - τοΰ ή τών συστατικών τοΰ έκδόχου, όποιασδήποτε φύσεως καί γιά όποιαδήποτε ποσότητα πού έχει χρησιμοποιηθεί, περιλαμβανομένων τών χρωστικών ύλών, τών συντηρητικών, τών σταθεροποιητικών, τών πυκνωτικών, τών γαλακτοματοποιητικών, τών διορθωτικών τής γεύσεως, τών άρωματικών κλπ, - τών στοιχείων τής φαρμακοτεχνικής διαμορφώσεως πού προορίζονται γιά κατάποση, ή γενικά πού χορηγούνται στόν άσθενή, όπως κάψουλες ή κάψουλες άπό ζελατίνα, δστιες, περιβλήματα ύποθέτων, κλπ. ΟΙ ένδείξεις αύτές συμπληρώνονται μέ κάθε χρήσιμο πληροφοριακό στοιχείο γιά τόν περιέκτη καί ένδεχομένως τόν τρόπο κλεισίματός του. 2. Σάν «συνήθεις όροι» πού προορίζονται γιά τόν προσδιορισμό τών συστατικών τοΰ Ιδιοσκευάσματος, πρέπει νά νοοΰνται, μέ τήν έπιφύλαξη τής έφαρμογής τών λοιπών διατάξεων πού προβλέπονται στό άρθρο 4 παράγραφος δεύτερη περίπτωση 3 τής όδηγίας 65/65/ ΕΟΚ : - γιά τά προϊόντα πού παρατίθενται στήν εύρωπαϊκή φαρμακοποιία ή, έλλείψει αύτοΰ, στήν έθνική φαρμακοποιία ένός τών Κρατών μελών, ύποχρεωτικά ή κύρια όνομασία πού δίνει ή σχετική μονογραφία, μέ άναφορά στήν οικεία φαρμακοποιία, - γιά τά λοιπά προϊόντα, ή διεθνής κοινή όνομασία πού έχει ύποδειχθεΐ άπό τήν Παγκόσμια 'Οργάνωση Υγείας, δυναμένη νά συνοδεύεται άπό άλλη κοινή όνομασία ή, έλλείψει αύτής, ή άκριβής έπιστημονική όνομασία. Τά προϊόντα πού στεροΰνται κοινής διεθνούς όνομασίας ή άκριβοΰς έπιστημονικής όνομασίας, προσδιορίζονται μέ περιγραφή τής προελεύσεως καί τοΰ τρόπου παρασκευής τους, πού συμπληρώνεται, κατά περίπτωση, μέ κάθε χρήσιμη λεπτομέρεια, - γιά τίς χρωστικές ύλες, ό προσδιορισμός μέ τόν κώδικα «E», πού τούς παρέχεται μέ μεταγενέστερη όδηγία τοΰ Συμβουλίου σχετικά μέ τήν προσέγγιση τών νομοθεσιών τών Κρατών μελών όσον άφορά τίς ύλες πού δύνανται νά προστίθενται στά φαρμακευτικά Ιδιοσκευάσματα γιά τό χρωματισμό τους. 3. Γιά τήν παροχή τής «ποσοτικής συνθέσεως» δλων τών δραστικών συστατικών τοϋ Ιδιοσκευάσματος, πρέπει, άνάλογα μέ τή. φαρμακοτεχνική μορφή, νά προσδιορίζεται, γιά τά δραστικά συστατικά, τό βάρος ή ό άριθμός τών διεθνών μονάδων, είτε άνά μονάδα λήψεως, είτε άνά μονάδα βάρους ή όγκου. 01 ένδείξεις αύτές συμπληρώνονται : - γιά τά ένέσιμα παρασκευάσματα, μέ τό βάρος κάθε δραστικοϋ συστατικοί) πού περιέχεται στόν περιέκτη μιος δόσεως, λαμβανομένου ύπόψη τοο όγκου πού δύναται νά χρησιμοποιηθεί, - γιά τά Ιδιοσκευάσματα πού πρέπει νά χορηγούνται σέ σταγόνες, μέ τό βάρος κάθε δραστικού συστατικού πού περιέχεται στόν άριθμό τών σταγόνων πού άντιστοιχούν στή μέση λήψη, - γιά τά σιρόπια, τά γαλακτώματα, τά παρασκευάσματα κοκκώδους μορφής καί τίς άλλες φαρμακοτεχνικές μορφές πού πρέπει νά χορηγούνται μέ μετρητές δόσεως, μέ τό βάρος κάθε δραστικού συστατικού άνά μετρητή δόσεως. Τά δραστικά συστατικά εύρίσκονται ύπό μορφή ένώσεων ή παραγώγων, προσδιορίζονται ποσοτικά μέ τό συνολικό τους βάρος καί, έφόσον αύτό είναι άναγκαϊο ή έχει σημασία, μέ τό βάρος τοΰ ή τών δραστικών τμημάτων τοΰ μορίου (π. χ. γιά τήν παλμιτική χλωραμφενικόλη προσδιορίζονται άντιστοίχως τό βάρος τοΰ έστέρα καί τό βάρος της χλωραμφενικόλης). Οί βιολογικές μονάδες τών μή χημικά καθορισμένων προϊόντων, γιά τίς όποϊες δέν ύπάρχει άρκετή βιβλιογραφική τεκμηρίωση, έκφράζονται κατά τρόπο πού νά παρέχεται σαφής ένημέρωση έπί της δραστικότητος τής ουσίας. B. ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΟΥ ΤΡΟΠΟΥ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗΣ Ή «περιληπτική περιγραφή τοΰ τρόπου παρασκευής» πού συνάπτεται στήν αίτηση άδείας, δυνάμει τοΰ άρθρου 4 παράγραφος δεύτερη περίπτωση 4 τής όδηγίας 65/65/ ΕΟΚ διατυποΰται κατά τρόπο πού δίνει μία Ικανοποιητική εικόνα τής φύσεως τών έργασιών πού έχουν πραγματοποιηθή. Γιά τό λόγο αύτόν, αύτή περιλαμβάνει τουλάχιστον : - άναφορά τών διαφόρων σταδίων τής παραγωγής πού έπιτρέπει νά έκτιμηθεί άν οί μέθοδοι πού έχουν χρησιμοποιηθεί γιά τήν φαρμακοτεχνική διαμόρφωση, είναι δυνατόν νά έχουν προκαλέσει άλλοίωση τών συστατικών, - σέ περίπτωση συνεχοΰς παραγωγής, δλα τά πληραφοριακά στοιχεία πού άφοροΰν τίς έγγυήσεις γιά τήν όμοιογένεια τοΰ τελικοΰ παρασκευάσματος, - τόν παραγματικό τύπο παραγωγής, μέ ποσοτική ένδειξη δλων τών ούσιών πού χρησιμοποιούνται ' οί

Επίσημη Εφημερίδα τόν Εύρωπαϊκών Κοινοτήτων 57 ποσότητες, έν τούτοις, τών εκδόχων δύνανται, νά δίνονται κατά προσέγγιση, κατά τό μέτρο πού άπαιτεΐ ή φαρμακοτεχνική μορφή. Γίνεται μνεία τών προϊόντων πού έξαφανίζονται κατά τή διάρκεια τής παραγωγής, - τόν προσδιορισμό τών σταδίων τής παραγωγής στά όποϊα πραγματοποιείται δειγματοληψία μέ σκοπό τίς δοκιμές, κατά τή διάρκεια τής παραγωγής, όσες φορές προκύπτει άπό τά λοιπά στοιχεία τοϋ φακέλου ότι αύτές είναι άναγκαΐες γιά τόν έλεγχο τής ποιότητος τοϋ ιδιοσκευάσματος. Γ. ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΩΝ ΠΡΩΤΩΝ ΥΛΩΝ Γιά τήν έφαρμογή τής παρούσης παραγράφου, σάν «πρώτες ύλες» πρέπει νά νοοϋνται όλα τά συστατικά τοϋ ιδιοσκευάσματος καί, άν είναι άνάγκη, ό περιέκτης καθώς αύτά άναφέρονται στό κεφάλαιο A περίπτωση 1. Τά πληροφοριακά στοιχεϊα.καί τά έγγραφα πού, δυνάμει τοϋ άρθρου 4 παράγραφος δεύτερη περιπτώσεις 7 καί 8, τής όδηγίας 65/65/ΕΟΚ πρέπει νά συνάπτονται στήν αίτηση άδειας, περιλαμβάνουν Ιδίως τά άποτελέσματα τών δοκιμών πού άναφέρονται στόν έλεγχο τής ποιότητας όλων τών συστατικών πού έχουν χρησιμοποιηθεί. Τά πληροφοριακά στοιχεία καί τά έγγραφα ύποβάλλονται σύμφωνα μέ τούς άκόλουθους κανόνες : 1. Πρώτες ύλες έγγεγραμμένες στίς φαρμακοποιίες Οί μονογραφίες τής εύρωπαϊκής φαρμακοποιίας, έπιβάλλονται γιά δλα τά παρατιθέμενα σ' αύτή προϊόντα. Γιά τά λοιπά προϊόντα, κάθε Κράτος μέλος δύναται νά έπιβάλλει γιά τίς παραγωγές πού πραγματοποιούνται στήν έπικράτειά του, τήν τήρηση τής έθνικής του φαρμακοποιίας. Ή συμφωνία τών συστατικών μέ τίς προδιαγραφές τής εύρωπαϊκής φαρμακοποιίας ή τής φαρμακοποιίας ένός άπό τά Κράτη μέλη άρκεϊ γιά τήν έφαρμογή τοϋ άρθρου 4 παράγραφος δεύτερη περίπτωση 7 τής όδηγίας 65/65/ ΕΟΚ. Στήν περίπτωση αύτή, ή περιγραφή τών μεθόδων άναλύσεως δύναται νά άντικαθίσταται άπό τή λεπτομερή άναφορά στήν ύπόψη φαρμακοποιία. Πάντως, δταν μία πρώτη ύλη έγγεγραμμένη στήν εύρωπαϊκή φαρμακοποιία ή στή φαρμακοποιία ένός Κράτους μέλους έχει παρασκευασθεί σύμφωνα μέ μέθοδο πού ένδέχεται νά καταλείπει προσμίξεις οί όποιες δέν μνημονεύονται στή μονογραφία αύτής τής φαρμακοποιίας, οί προσμίξεις αύτές πρέπει νά δηλώνονται μαζί μέ τήν ένδειξη τοϋ μέγιστου έπιτρεπτοϋ ποσοστοϋ καί πρέπει νά προτείνεται κατάλληλη μέθοδος έρεύνης. Ή άναφορά σέ όποιαδήποτε φαρμακοποιία τρίτων χωρών δύναται νά έπιτρέπεται άν ή ούσία δέν περιγράφεται ούτε στήν εύρωπαϊκή φαρμακοποιία ούτε στή σχετική έθνική φαρμακοποιία. Στήν περίπτωση αύτή ύποβάλλεται τό κείμενο τής μονογραφίας πού χρησιμοποιείται, συνοδευόμενο, έφόσον συντρέχει λόγος, άπό μετάφραση πού έγινε μέ εύθύνη τοϋ αίτοϋντος. Οί χρωστικές ύλες πρέπει, σέ κάβε περίπτωση, νά άνταποκρίνονται στίς άπαιτήσεις μελλοντικής όδηγίας τοϋ Συμβουλίου σχετικά μέ τήν προσέγγιση τών νομοθεσιών τών Κρατών μελών όσον άφορά τίς ύλες πού δύνανται νά προστίθενται στά φαρμακευτικά Ιδιοσκευάσματα γιά τό χρωματισμό τους. Γιά τίς συνηθισμένες δοκιμές κάθε παρτίδας πρώτης ΰλης, είναι ύποχρεωτικό μόνο τό μέρος τής φαρμακοποιίας, τό σχετικό μέ τούς έλέγχους (καθαρότης καί ποσοτικός προσδιορισμός), ένώ τά χαρακτηριστικά τής ταυτότητος δέν έπαληθεύονται όλα άναγκαίως, έφόσον έκεΐνα τά όποια έχουν έπιλεγεΐ έπιτρέπουν τό σαφή χαρακτηρισμό. Ή άναφορά στή μονογραφία τής φαρμακοποιίας, γιά τήν όποία γίνεται μνεία άνωτέρω, συνοδεύεται τότε άπό λεπτομέρειες στό θέμα αύτό. Σέ περίπτωση πού μία προδιαγραφή μιάς μονογραφίας τής εύρωπαϊκής φαρμακοποιίας ή τής έθνικής φαρμακοποιίας Κράτους μέλους δέν άρκεϊ γιά τήν έγγύηση τής ποιότητος τοϋ προϊόντος, οί άρμόδιες άρχές δύνανται νά άπαιτήσουν άπό τήν ύπεύθυνο τής κυκλοφορίας τοϋ προϊόντος καταλληλότερες προδιαγραφές. 2. Πρώτες ύλες μή έγγεγραμμένες σέ φαρμακοποιία Τά συστατικά πού δέν παρατίθενται σέ καμμία φαρμακοποιία άποτελοϋν άντικείμενο μονογραφίας πού άναφέρεται σέ κάθε ένα άπό τούς άκόλχ>υθους τίτλους : α) Ή όνομασία τής ούσίας, πού άνταποκρίνεται στίς άπαιτήσεις τοϋ κεφαλαίου A περίπτωση 2, συμπληρώνεται εϊτε μέ τά έμπορικά εϊτε μέ τά έπιστημονικά συνώνυμα. β) Ή περιγραφή της ούσίας, σύμφωνη πρός έκείνη πού έχει έπιλεγεΐ γιά τή σύνταξη ένός άρθρου τής εύρωπαϊκής φαρμακοποιίας, συνοδεύεται άπό δλα τά άναγκαϊα δικαιολογητικά, Ιδίως έφόσον συντρέχει λόγος σέ δ,τι άφορϋ τή μοριακή δομή, όπότε αύτή πρέπει τότε νά συνοδεύεται άπό περιληπτική ένδειξη τοϋ τρόπου συνθετικής παραγωγής. Όσον άφορα τά προϊόντα πού δύνανται νά προσδιορίζονται μόνον άπό τόν τρόπο παρασκευής τους, ή περιγραφή τοϋ τρόπου αύτοϋ πρέπει νά είναι άρκετά λ πτομερής ώστε νά χαρακτηρίζει ένα προϊόν, ώς σταθερό, τόσο ώς πρός τή σύνθεσή του, δσο καί ώς πρός τίς ένέργειές του. γ) 01 μέ&οόοι προσδιορισμού δύνανται νά διαχωρισθοϋν σέ πλήρεις τεχνικές, δπως έκεΐνες πού έχουν χρησιμοποιηθεί κατά τήν άνάπτυξη τοϋ προϊόντος, καί σέ δοκιμές πού πρέπει νά διεξάγονται συνήθως. δ) Οί δοκιμές καθαρότατος περιγράφονται σέ συνάρτηση μέ τό σύνολο τών προβλεψίμων προσμίξεων, Ιδίως έκείνων πού δύνανται νά έχουν έπιβλαβή ένέργεια καί, άν είναι άνάγκη, έκείνων πού, λαμβανομένου ύπόψη τοϋ φαρμακευτικού συνδυασμοϋ ό όποιος άποτελεϊ τό άντικείμενο τής αΐτήσεως, θά ήδύνατο νά έπηρεάσουν δυσμενώς τή σταθερότητα τοϋ Ιδιοσκευάσματος ή νά διαταράξουν τά άναλυτικά άποτελέσματα. ε) ' H τεχνική ή οί τεχνικές τοϋ ποσοτικοϋ προσδιορισμού περιγράφονται λεπτομερώς ώστε νά δύνανται νά άναπαράγονται κατά τούς έλέγχους πού διενεργούνται κατόπιν αίτήσεως τών άρμοδίων άρχών. Ό είδικός έξοπλισμός πού θά ήδύνατο νά χρησιμοποιηθεί, άποτελεϊ άντικείμενο έπαρκοϋς περιγραφής συνοδευομένης ένδεχομένως άπό διάγραμμα καί ό

58 Επίσημη Εφημερίδα τ<δν Εύρωπαϊκόν Κοινοτήτων τύ*ος τών έργαστηριακών άντιδραστηρίων συμπληρώνεται, έφόσον είναι άναγκαΐο, μέ τόν τρόπο παρασκευής τους. Τό σταθερό σφάλμα της μεθόδου, ή άξιοπιστία της καί τά δρια άποδοχής τών άποτελεσμάτων καθορίζονται έπακριβώς καί, ένδεχομένως, έπεξηγοϋνται. 'Ως πρός τά σύνθετα προϊόντα φυτικής ή ζωικής προελεύσεως, πρέπει νά γίνεται διάκριση μεταξύ τής περιπτώσεως δπου πολλαπλές φαρμακολογικές δράσεις καθιστούν άναγκαΐο τό χημικό, φυσικό ή βιολογικό έλεγχο τών κυρίων συστατικών, καί τής περιπτώσεως προϊόντων πού περιέχουν μία ή περισσότερες όμάδες στοιχείων άναλόγου δράσεως, γιά τίς όποιες δύναται νά γίνει δεκτή μία συνολική μέθοδος ποσοτικού προσδιορισμού. στ) Παρέχονται oi ννχόν Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τήν έναποθήκευση, καθώς καί, έφόσον είναι άναγκαΐο, τά χρονικά δρια διατηρήσεως τής πρώτης ύλης. Δ. ΕΛΕΓΧΟΣ ΣΤΑ ΕΝΔΙΑΜΕΣΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ ΤΗΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ Τά πληροφοριακά στοιχεία καί τά έγγραφα πού πρέπει νά συνάπτονται στην αίτηση άδειας, δυνάμει τοϋ άρθρου 4 παράγραφος δεύτερη περιπτώσεις 7 καί 8 τής όδηγίας 65/ 65/ΕΟΚ, περιλαμβάνουν ιδίως τά σχετιζόμενα μέ τούς έλέγχους οί όποιοι δύνανται νά διεξάγονται στά ένδιάμεσα προϊόντα τής παραγωγής, μέ σκοπό τήν πιστοποίηση τής σταθερότητος τών τεχνολογικών χαρακτηριστικών καί τής όμαλότητος τής παραγωγής. Οί δοκιμές αύτές είναι άπαραίτητες γιά τόν έλεγχο τής συμφωνίας τοο Ιδιοσκευάσματος μέ τή σύνθεση, δταν κατ' έξαίρεση ό αίτών ύποβάλλει μία τεχνική άναλυτικής δοκιμής τοϋ τελικοϋ προϊόντος ή όποία δέν περιλαμβάνει τόν ποσοτικό προσδιορισμό τοϋ συνόλου τών δραστικών συστατικών (ή τών συστατικών τοο έκδόχου πού ύπόκείνται στίς Ιδιες μέ τά δραστικά συστατικά άπαιτήσεις). Τό ίδιο έφαρμόζεται δταν ό έλεγχος τής ποιότητος τοϋ τελικοϋ προϊόντος έξαρτάται άπό τίς έπαληθεύσεις πού πραγματοποιοονται κατά τή διάρκεια τής παραγωγής, ιδίως στήν περίπτωση πού τό προϊόν καθορίζεται βασικά άπό τή μέθοδο παρασκευής του. E. ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΟΥ ΤΕΛΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Τά πληροφοριακά στοιχεία καί τά έγγραφα, πού πρέπει νά συνάπτονται στήν αίτηση άδείας, δυνάμει τοϋ άρθρου 4 παράγραφος δεύτερη περιπτώσεις 7 καί 8 τής όδηγίας 65/ 65/ΕΟΚ, περιλαμβάνουν ιδίως τά σχετιζόμενα μέ τούς έλέγχους πού διεξάγονται στό τελικό προϊόν. 'Υποβάλλονται σύμφωνα μέ τούς άκόλουθους κανόνες : 1. Γενικά χαρακτηριστικά τών διαφόρων φαρμακοτεχνικών μορφών 'Ορισμένοι έλεγχοι τών γενικών χαρακτηριστικών πού δύνανται νά διεξάγονται κατά τή διάρκεια τής παραγωγής περιλαμβάνονται ύποχρεωτικά στίς δοκιμές τοϋ τελικοϋ προϊόντος. Ενδεικτικά, και μέ την επιφύλαξη τών ένδεχομένων διατάξεων τής ευρωπαϊκής φαρμακοποιίας ή τών έθνικών φαρμακοποιιών τών Κρατών μελών, τά γενικά χαρακτηριστικά πού πρέπει νά πιστοποιοονται γιά ποικίλες φαρμακοτεχνικές μορφές παρέχονται κατωτέρω στην περίπτωση 5. ΟΙ δλεγχοι αύτοί άφοροον, κάβε φορά πού συντρέχει λόγος, τόν καθορισμό τών μέσων βαρών καί τών μέγιστων άποκλίσεων, έπί τών μηχανικών, φυσικών ή μικροβιολογικών δοκιμών, έπί τών όργανοληπτικών χαρακτηριστικών δπως ή διαύγεια, τό χρώμα, ή γεύση, έπί τών φυσικών χαρακτηριστικών δπως ή πυκνότης, τό ΡΗ, ό δείκτης διαθλάσεως κλπ. Γιά κάθε ένα άπό τά χαρακτηριστικά αύτά ol προδιαγραφές καί τά δρια πρέπει νά καθορίζονται, σέ κάθε "είδική περίπτωση, άπό τόν αίτοοντα. 2. Προσδιορισμός τής ταυτότητος καί ποσοτικός προσδιορισμός τοο ή τών δραστικών συστατικών H έκθεση τής τεχνικής τής άναλύσεως τοϋ τελικοϋ προϊόντος περιγράφει μέ έπαρκώς λεπτομερή τρόπο, ώστε νά δύνανται νά άναπαράγονται άμέσως, τίς μεθόδους πού έχουν χρησιμοποιηθεί γιά τόν προσδιορισμό τής ταυτότητος καί τόν ποσοτικό προσδιορισμό τοϋ ή τών δραστικών συστατικών, είτε σέ άντιπροσωπευτικό δείγμα άπό τήν παρτίδα παραγωγής, είτε σέ όρισμένο άριθμό μονάδων λήψεως πού έξετάζονται μεμονωμένα. Σέ κάθε περίπτωση, οί μέθοδοι πρέπει νά άνταποκρίνονται στήν κατάσταση τής έπιστημονικής προόδου, καί νά παρέχουν άκριβή στοιχεία καί έπεξηγήσεις γιά τά σταθερά σφάλματα, τήν άξιοπιστία τής άναλυτικής μεθόδου καί τίς μέγιστες άνεκτές άποκλίσεις. Σέ όρισμένες έξαιρετικές περιπτώσεις, Ιδιαίτερα συνθέτων μειγμάτων, δπου ό ποσοτικός προσδιορισμός τών δραστικών συστατικών, πολυαρίθμων ή περιεχομένων σέ πολύ μικρές ποσότητες, θά άπαιτοϋσε εύαίσθητες έρευνες δυσχερώς έφαρμόσιμες σέ κάθε παρτίδα παραγωγής, γίνεται άνεκτό δτι ό ποσοτικός προσδιορισμός ένός ή περισσοτέρων δραστικών συστατικών στό τελικό προϊόν δύναται νά παραλείπεται, ύπό τό ρητό δρο δτι ol ποσοτικοί προσδιορισμοί διενεργοϋνται σέ ένδιάμεσα προϊόντα τής παραγωγής. Ή έξαίρεση αύτή δέν δύναται νά έκτείνεται στό χαρακτηρισμό τών έν λόγω ούσιών. Ή άπλοποιημένη αύτή τεχνική συμπληρώνεται τότε μέ μέθοδο ποσοτικοϋ ύπολογισμοϋ, πού έπιτρέπει στίς άρμόδιές άρχές νά έπαληθεύουν &ν τό Ιδιοσκεύασμα πού έχει τεθεί σέ κυκλοφορία, συμφωνεί μέ τή σύνθεση. Ή τιτλοδότηση τής βιολογικής δραστικότητος είναι ύποχρεωτική έφόσον oi φυσικοχημικές μέθοδοι είναι άνεπαρκεΐς γιά τήν παροχή πληροφοριακών στοιχείων γιά τήν ποιότητα τοϋ προϊόντος. Όταν οί παρεχόμενες στήν παράγραφο B ένδείξεις έμφαίνουν σημαντική περίσσεια δραστικοϋ συστατικοϋ γιά τήν παραγωγή τοϋ Ιδιοσκευάσματος, ή περιγραφή τών μεθόδων έλέγχου τοϋ τελικοϋ προϊόντος περιλαμβάνει, κατά περίπτωση, τή χημική καί, άκόμη, τήν τοξικοφαρμακολογική μελέτη τής άλλοιώσεως πού έχει ύποστεΐ ή ούσία αύτή, καί ένδεχομένως τό χαρακτηρισμό ή τόν ποσοτικό προσδιορισμό των προϊόντων άποικοδομήσεως.

Επίσημη Εφημερίδα τών Εύρωπαϊκών Κοινοτήτων 59 3. Προσδιορισμός τής ταυτότητος και ποσοτικός προσδιορισμός τών συστατικών τοϋ έκδόχου Εφόσον είναι άναγκαΐο, τά συστατικά τοο έκδόχου άποτελοον τουλάχιστον άντικείμενο χαρακτηρισμού. Ή προτεινόμενη μέθοδος γιά τόν προσδιορισμό τής ταυτότητος τών χρωστικών ύλών πρέπει νά καθιστά δυνατή την έπαλήθευση ότι αύτές παρατίθενται στόν κατάλογο, πόύ προσαρτάται σέ μέλλουσα όδηγία τοο Συμβουλίου σχετικά μέ τήν προσέγγιση τών νομοθεσιών τών Κρατών μελών, όσον άφορά τίς ύλες πού δύνανται νά προστίθενται στά φαρμακευτικά ιδιοσκευάσματα γιά τό χρωματισμό τους. ΆποτελοΟν ύποχρεωτικά άντικείμενο δοκιμής γιά τό άνώτατο δριο, τά συστατικά τοϋ έκδόχου πού ύπάγονται στίς διατάξεις περί τοξικών ούσιών ή πού χρησιμοποιοονται σάν συντηρητικά ' έξάλλου άποτελοον άντικείμενο ποσοτικοο προσδιορισμοϋ τά συστατικά πού ένδέχεται νά έχουν έπίδραση στίς όργανικές λειτουργίες. 4. Δοκιμές άβλαβείας 'Ανεξάρτητα άπό τίς τοξικοφαρμακολογικές δοκιμές πού ύποβάλλονται μέ τήν αίτηση άδειας κυκλοφορίας, στόν άναλυτικό φάκελλο, περιλαμβάνονται δοκιμές άβλαβείας ή τοπικής άνοχής σέ ζώα, κάθε φορά πού τέτοιες δοκιμές πρέπει νά διενεργοϋνται ώς συνήθης διαδικασία γιά νά έξακριβώνεται ή ποιότης τοϋ προϊόντος. 5. Γενικά χαρακτηριστικά πού πρέπει συστηματικά νά έπαλη&εύονται στά τελικά προϊόντα σύμφωνα μέ τή φαρμακοτβχνική μορφή πού παρουσιάζουν Οί άκόλουθες άπαιτήσεις άναφέρονται ένδεικτικά καί μέ τήν έπιφύλαξη τών ένδεχομένων προδιαγραφών τής εύρωπαϊκής φαρμακοποιίας ή τών έθνικών φαρμακοποιιών τών Κρατών μελών " παραδείγματος χάριν, ό μικροβιολογικός έλεγχος τών παρασκευασμάτων πού χορηγοονται άπό τό στόμα, θά έκτελεϊται σύμφωνα μέ τίς προδιαγραφές τής εύρωπάΐκής φαρμακοποιίας. Δισκία καί καταπότια : χρώμα, βάρος καί άνεκτές άποκλίσεις τοο μοναδιαίου βάρους ' έφόσον είναι άναγκαΐο, χρόνος άποσαθρώσεως μέ μέθοδο προσδιορισμοο. Επικαλυμμένα δισκία : χρώμα, χρόνος άποσαθρώσεως μέ μέθοδο προσδιορισμοο * βάρος τών τελικών δισκίων, βάρος τοο πυρήνα καί άνεκτές άποκλίσεις τοο μοναδιαίου βάρους. Κάψουλες καί κάψουλες άπό ζελατίνα : χρώμα, χρόνος άποσαθρώσεως μέ μέθοδο προσδιορισμοο ' δψη καί βάρος τοο περιεχομένου μέ άνεκτές άποκλίσεις τοο μοναδιαίου βάρους. Παρασκευάσματα όξϋανϋ εκτικά (δισκία, κάψουλες άπό ζελατίνα, κοκκώδη παρασκεΰασματα) : έκτός άπό τίς ιδιαίτερες άπαιτήσεις κάθε φαρμακοτεχνικής μορφής, χρόνος άντοχης σέ τεχνητό γαστρικό περιβάλλον μέ μέθοδο προσδιορισμοο ' χρόνος άποσαθρώσεως σέ τεχνητό έντερικό περιβάλλον μέ μέθοδο προσδιορισμοο. Παρασκευάσματα μέ είοίκο προστατευτικό Επικάλυμμα (δισκία, κάψουλες, κάψουλες άπό ζελατίνα, κοκκώδη παρασκευάσματα) : έκτός άπό τίς Ιδιαίτερες άπαιτήσεις κάθε φαρμακοτεχνικής μορφής, έπαλήθευση της άποτελεσματικότητος τοο έπικαλύμματος γιά τόν έπιδιωκόμενο σκοπό. Παρασκευάσματα προοδευτικές απελευθερώσεως τον δραστικού συστατικού : έκτός άπό τίς Ιδιαίτερες άπαιτήσεις κάθε φαρμακοτεχνικης μορφής, άπαιτήσεις πού άφοροον τήν προοδευτική άπελευθέρωση μέ μέθοδο προσδιορισμοο. Ένάζυμα, πακετάκια καί φακελίσκοι : φύση καί βάρος τοο περιεχομένου καί άνεκτές άποκλίσεις τοο μοναδιαίου βάρους. Ένεσιμα παρασκευάσματα : χρώμα, όγκος τοο περιεχομένου καί άνεκτές άποκλίσεις τοϋ όγκου αύτοϋ ' ΡΗ, διαύγεια τοο διαλύματος, δρια μεγέθους τών σωματιδίων προκειμένου περί έναιωρημάτων * έλεγχος άποστεψώσεως, μέ περιγραφή τής μεθόδου ' έκτός είδικών περιπτώσεων, δοκιμή γιά τήν άπουσία πυρετογόνων μέ περιγραφή της μεθόδου γιά τά παρασκευάσματα μοναδιαίας δόσεως ίσης ή μεγαλύτερης τών 10 ml. Φΰοιγγες στερεοί) περιεχομένου : ποσότης προϊόντος κατά φύσιγγα καί έπιτρεπόμενα δρια κυμάνσεως βάρους ' δοκιμές καί άπαιτήσεις βάρους ' δοκιμές καί άπαιτήσεις άποστειρώσεως. Πόσιμες φυσιγγες : χρώμα, δψη, δγκος τοο περιεχομένου καί άνεκτές άποκλίσεις. 'Αλοιφές, κρέμες, κλπ : χρώμα καί σύσταση ' βάρος καί άνεκτά δρια ' φύση τοο περιέκτη " μικροβιολογικός έλεγχος σέ όρισμένες περιπτώσεις. 'Εναιωρήματα : χρώμα " σέ περίπτωση καθιζήσεως, εύχέρεια έπαναφορος σέ έναιώρημα. Γαλάκτωμα : χρώμα, τύπος, σταθερότης. Ύπσ&ετα καί κολπικά ϋπσ&ετα : χρώμα, βάρος καί άνεκτές άποκλίσεις τοο μοναδιαίου βάρους ' θερμοκρασία τήξεως fj χρόνος άποσαθρώσεως, μέ μέθοδο προσδιορισμοο. Αερολύματα : περιγραφή τοο δοχείου καί της βαλβίδας, μέ άκριβή στοιχεία γιά τήν παρεχόμενη ποσότητα ' δρια μεγέθους τών σωματιδίων δταν τό προϊόν προορίζεται γιά εισπνοή. Κολλύρια, όψ&αλμικες άλοιφές, irypà γιά οφθαλμικές πλύσεις : χρώμα, δψη ' έλεγχος άποστειρώσεως μέ περιγραφή τής μεθόδου ' κατά περίπτωση, διαύγεια ή δρια μεγέθους τών σωματιδίων γιά τά έναιωρήματα, καθορισμός τοο ΡΗ. Σιρόπια, διαλύματα, κλπ : χρώμα, δψη. ΣΤ. ΔΟΚΙΜΕΣ ΣΤΑΘΕΡΟΤΗΤΟΣ Τά πληροφοριακά στοιχεία καί τά έγγραφα πού πρέπει νά συνάπτονται στήν αίτηση άδείας, δυνάμει τοο άρθρου 4 παράγραφος δεύτερη περιπτώσεις 6 καί 7 τής όδηγίας 65/ 65/ΕΟΚ, ύποβάλλονται σύμφωνα μέ τούς άκόλουθους κανόνες.

60 Επίσημη Εφημερίδα τόν Εύρωπαϊκών Κοινοτήτων O αιτών ύποχρεοϋται νά περιγράφει τις έρευνες ol οποίες έπέτρεψαν τόν προσδιορισμό της προτεινομένης διαρκείας Ισχύος. Όταν ενα τελικό προϊόν ένδέχεται νά δημιουργήσει τοξικά προϊόντα άποικοδομήσεως, ό αϊτών πρέπει νά τά δηλών» καί νά ύποδεικνύει μεθόδους χαρακτηρισμού ή ποσοτικοο προσδιορισμού. Τά συμπεράσματα πρέπει νά περιέχουν τά άποτελέσματα τών άναλύσεων πού δικαιολογοϋν τή προτεινόμενη διάρκεια Ισχύος ύπό κανονικές συνθήκες ή, κατά περίπτωση, ύπό ειδικές συνθήκες διατηρήσεως. Υποβάλλεται μελέτη της άλληλοεπιδράσεως μεταξύ τοο προϊόντος καί τοϋ περιέκτη σέ κάθε περίπτωση πού τέτοιος κίνδυνος θεωρείται πιθανός, Ιδίως δταν πρόκειται γιά ένέσιμα παρασκευάσματα ή άερολύματα έσωτερικης χρήσεως. ΜΕΡΟΣ 2 ΤΟΞΙΚΟΛΟΠΚΕΣ ΚΑΙ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΠΚΕΣ ΔΟΚΙΜΕΣ Τά πληροφοριακά στοιχεία καί τά έγγραφα πού συνάπτονται στήν αίτηση άδείας, δυνάμει τοϋ άρθρου 4 παράγραφος δεύτερη περίπτωση 8 της όδηγίας 65/65/ ΕΟΚ, ύποβάλλονται σύμφωνα μέ τούς κανόνες τών κεφαλαίων I καί II. ΚΕΦΑΛΑΙΟ I ΔΙΕΞΑΓΩΓΗ ΤΩΝ ΔΟΚΙΜΩΝ A. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Οί τοξικολογικές καί φαρμακολογικές δοκιμές πρέπει νά έμφαίνουν : 1. Τά όρια τοξικότητος τοο προϊόντος καί τίς τυχόν έπικίνδυνες ή άνεπιθύμητες ένέργειες, ύπό τίς προβλεπόμενες συνθήκες χρήσεως, γιά τόν άνθρωπο. Αύτές, πρέπει νά ύπολογίζονται σέ συνάρτηση μέ τήν σοβαρότητα της παθολογικής καταστάσεως * 2, τίς φαρμακολογικές του Ιδιότητες, σέ ποιοτική καί ποσοτική σχέση μέ τήν προτεινόμενη χρήση στόν άνθρωπο. Όλα τά άποτελέσματα πρέπει νά είναι άξιόπιστα καί νά δύνανται νά γενικεύονται. 'Εφόσον ένδείκνυται, χρησιμοποιούνται μαθηματικές καί στατιστικές διαδικασίες κατά τήν έκπόνηση τών πειραματικών μεθόδων καί κατά τήν έκτίμηση τών άποτελεσμάτων. Έπί πλέον, είναι άναγκαΐο νά γίνεται ένημέρωση τών κλινικών Ιατρών δσον άφορα τή δυνατότητα της χρησιμοποιήσεως τοο προϊόντος στή θεραπευτική. B. ΤΟΞΙΚΟΤΗΣ 1. Τοξικότης δι' έφάπαξ χορηγήσεως (όξεία τοξικότης) Σάν δοκιμασία όξείας τοξικότητος νοείται ή ποιοτική καί ποσοτική μελέτη τών τοξικών φαινομένων πού δύνανται νά έμφανισθοϋν άπό μία έφάπαξ χορήγηση της ή τών δραστικών ούσιών πού περιέχονται στό ίδιοσκεύασμα, στίς άναλογίες πού οί έν λόγω ούσίες ύπάρχουν έντός αύτοϋ τοϋ Ιδίου Ιδιοσκευάσματος. Κάθε φορά πού είναι πραγματοποιήσιμο, τό προϊόν ύπό τή φαρμακοτεχνική μορφή του, ύποβάλλεται τό Ιδιο σέ δοκιμασία όξείας τοξικότητος. Ή μελέτη αύτή περιγράφει τά παρατηρηθέντα συμπτώματα, περιλαμβανομένων τών τοπικών φαινομένων, καί παρέχει, έφόσον είναι δυνατό, τήν ένδειξη της DL 50 μέ τά όρια έμπιστοσύνης αύτης (95 %). Ή περίοδος κατά τήν όποία τά πειραματόζωα εύρίσκονται ύπό παρατήρηση καθορίζεται άπό τόν Εμπειρογνώμονα καί δέν είναι μικρότερη της έβδομάδος. Ή δοκιμασία όξείας τοξικότητος πρέπει νά διεξάγεται σέ δύο τουλάχιστον είδη θηλαστικών καθορισμένης καταγωγής καί, κανονικά, νά χρησιμοποιούνται τουλάχιστον δύο όδοί χορηγήσεως : μία πού είναι Ιδια ή δμοια μέ έκείνη πού προτείνεται γιά χρήση στόν άνθρωπο καί μιά άλλη Ικανή νά έξασφαλίσει τήν άπορρόφηση της ούσίας. Ό προσδιορισμός αύτός πρέπει νά διεξάγεται σέ ίσάριθμα άρσενικά καί θηλυκά ζώα. Στήν περίπτωση συνδυασμών δραστικών ούσιών ή μελέτη διεξάγεται κατά τρόπο ώστε νά έπαληθεύεται ή ύπαρξη ή μή φαινομένων έπαυξήσεως τής τοξικότητος ή νέων τοξικών ένεργειών. 2. Τοξικότης δι' έπανειλημμένης χορηγήσεως (ύποξεϊα καί χρονία τοξικότης) Οί δοκιμασίες τοξικότητος δι' έπανειλημμένης χορηγήσεως άποσκοποϋν στό νά άποκαλύψουν τίς λειτουργικές καί/ή άνατομο-παθολογικές άλλοιώσεις, πού έπέρχονται άπό τίς έπανειλημμένες χορηγήσεις της δραστικής ούσίας ή τοϋ συνδυασμοί) δραστικών ούσιών, καί στό νά καθορίσουν τίς συνθήκες έμφανίσεως αύτών τών άλλοιώσεων σέ συνάρτηση μέ τήν δοσολογία. Γενικά είναι εύκταϊο νά γίνονται δύο δοκιμασίες : μία βραχυχρόνια, διαρκείας δύο έως τεσσάρων έβδομάδων, καί μία άλλη μακροχρόνια, της όποίας ή διάρκεια έξαρτάται άπό τίς συνθήκες της κλινικής έφαρμογης. Σκοπός αύτης της τελευταίας δοκιμασίας είναι ή έπαλήθευση τών όρίων της πειραματικής άβλαβείας τοϋ έξεταζομένου προϊόντος καί ή συνήθης διάρκεια αύτης είναι τρεις έως έξι μήνες. Γιά τά φαρμακευτικά Ιδιοσκευάσματα πού πρέπει νά χορηγοϋνται έφάπαξ στόν άνθρωπο, έκτελεΐται μία μοναδική δοκιμασία, διαρκείας δύο έως τεσσάρων έβδομάδων. "Αν, πάντως, λαμβανομένης ύπόψη της προβλεπομένης διαρκείας χρήσεως στόν άνθρωπο, ό ύπεύθυνος

Επίσημη Εφημερίδα τόν Εύρωπαϊκόν Κοινοτήτων 61 πειραματιστής κρίνει πρόσφορο νά υιοθετήσει διαφορετικές διάρκειες πειραματισμού - μεγαλύτερες ή μικρότερες - άπό τίς άναφερόμενες άνωτέρω, ύποχρεοϋται νά δικαιολογήσει αύτό καταλλήλως. Έπί πλέον ό πειραματιστής πρέπει νά δικαιολογήσει τίς έπιλεγεΐσες δόσεις. Οί δοκιμασίες δι' έπανειλημμένων δόσεων πρέπει νά διεξάγονται σέ δύο είδη θηλαστικών άπό τά όποϊα τό ένα δέν πρέπει νά άνήκει στήν τάξη τών τρωκτικών. Ή έκλογή της ή τών όδών χορηγήσεως πρέπει νά λαμβάνει ύπόψη αύτές πού προβλέπονται γιά τή θεραπευτική χρήση καί τίς δυνατότητες άπορροφήσεως. Ό τρόπος καί ή συχνότης τών χορηγήσεων πρέπει νά άναφέρονται σαφώς. 'Αρμόζει νά έπιλέγεται ή μέγιστη δόση, ώστε νά έμφανίζονται οί έπιβλαβεϊς ένέργειες ' οί μικρότερες δόσεις έπιτρέπουν, τότε, τόν καθορισμό τών όρίων άνοχης τοο προϊόντος στό ζώο. Οί πειραματικές συνθήκες καί οί άσκούμενοι έλεγχοι πρέπει νά λαμβάνουν ύπόψη τή σπουδαιότητα τοο άντιμετωπιζομένου προβλήματος καί νά καθιστοϋν δυνατή τήν έκτίμηση τών όρίων έμπιστοσύνης, κάθε φορά πού αύτό είναι δυνατό καί τουλάχιστον σέ o,τι άφορά τά μικρά τρωκτικά. Ή άξιολόγηση τών τοξικών άποτελεσμάτων βασίζεται στήν εξέταση τής συμπεριφοράς, τής άναπτύξεως, τοο τύπου αίματος καί τών λειτουργικών δοκιμασιών, ιδιαίτερα έκείνων πού σχετίζονται μέ τά όργανα άπεκκρίσεως, καθώς καί σέ έκθέσεις νεκροψίας συνοδευόμενες άπό ιστολογικές έξετάσεις. Ό τύπος καί ή έκταση κάθε κατηγορίας έξετάσεων έκλέγονται λαμβάνοντας ύπόψη τό είδος τοο ζώου πού χρησιμοποιείται καί τήν κατάσταση τών έπιστημονικών γνώσεων. Στήν περίπτωση νέων συνδυασμών γνωστών ήδη ούσιών πού έχουν έρευνηθεϊ σύμφωνα μέ τίς διατάξεις της παρούσης όδηγίας, οί μακροχρόνιες δοκιμές δύνανται, μέ αίτιολόγηση άπό τόν πειραματιστή, νά άπλοποιοϋνται καταλλήλχος, πλήν τών περιπτώσεων δπου οί έξετάσεις όξείας καί ύποξείας τοξικότητος καταδεικνύουν έπαύξηση τής τοξικότητος ή νέες τοξικές ένέργειες. Σύμφωνα μέ τίς παροϋσες διατάξεις, έξομοιώνονται πρός τίς ούσίες οί όποιες ήδη είναι γνωστές καί έχουν μελετηθεί, ούσίες πού έχουν άποδειχθεΐ άβλαβεϊς μετά άπό πολύ εύρεία χρήση τουλάχιστον τριών έτών σέ κλινική θεραπεία άνθρώπων καί μετά άπό έλεγμένες έξετάσεις. Έκδοχο πού χρησιμοποιείται γιά πρώτη φορά στό φαρμακευτικό τομέα θεωρείται δραστικό συστατικό. έφαρμογή των αποτελεσμάτων στόν άνθρωπο, εντούτοις θεωρείται ότι έπιτρέπουν τη συλλογή σημαντικών πληροφοριών όταν τά άποτελέσματα έμφανίζουν τέτοια συμπτώματα όπως άπορροφήσεις, άνωμαλίες κλπ. Ή μη πραγματοποίηση τών δοκιμών αύτών, είτε γιά τά φαρμακευτικά Ιδιοσκευάσματα πού συνήθως δέν χρησιμοποιούνται άπό γυναίκες πού ένδέχεται νά τεκνοποιήσουν, είτε γιά άλλες περιπτώσεις, πρέπει νά δικαιολογείται έπαρκώς. 01 έν λόγω δοκιμές διεξάγονται τουλάχιστον σέ δύο είδη ζώων : στό κουνέλι (εύαίσθητη φυλή σέ ούσίες Ανεγνωρισμένης έμβρυακής τοξικότητος) καί στόν άρουραϊο ή τόν ποντικό (καθορίζοντας τήν καταγωγή), ή ένδεχομένως, σέ ένα άλλο είδος ζώου. Οί λεπτομέρειες τοο πειράματος (άριθμός ζώων, δόσεις, χρονική στιγμή χορηγήσεως καί κριτήρια ύπολογισμοο τών άποτελεσμάτων) καθορίζονται, λαμβάνοντας ύπόψη τήν κατάσταση τών έπιστημονικών γνώσεων, κατά τή στιγμή τής καταθέσεως τοο φακέλλου, καί τή στατιστική σημασία πού πρέπει νά έχουν τά άποτελέσματα. Δ. ΕΞΕΤΑΣΗ ΤΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ "Αν τά άποτελέσματα τών άλλων διεξαχθέντων πειραμάτων έμφανίζουν στοιχεία πού δύνανται νά δημιουργούν ύπόνοια έπιβλαβών ένεργειών στούς γόνους ή άλλοιώσεις της άνδρικής ή γυναικείας άναπαραγωγικής Ικανότητος, ή άναπαραγωγική λειτουργία πρέπει νά έλέγχεται καταλλήλως. E. ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗ Πειραματισμοί γιά τήν άποκάλυψη καρκινογόνων ένεργειών είναι άπαραίτητοι : 1, γιά τά προϊόντα πού παρουσιάζουν στενή χημική άναλογία μέ άνεγνωρισμένες καρκινογόνες ή συγκαρκινογόνες ένώσεις ' 2, γιά τά προϊόντα πού έχουν προκαλέσει ύποπτες έκδηλώσεις, κατά τή διάρκεια τών μακροχρονίων τοξικολογικών δοκιμασιών. Τέτοιοι πειραματισμοί δύνανται έπίσης νά άπαιτοονται γιά τίς ούσίες πού περιλαμβάνονται στήν σύνθεση τών φαρμακευτικών Ιδιοσκευασμάτων πού ένδέχεται νά χορηγούνται τακτικά γιά μακρά περίοδο τής ζωής. ΣΤ. ΦΑΡΜΑΚΟΔΥΝΑΜΙΚΗ Γ. ΕΜΒΡΥΑΚΗ ΤΟΞΙΚΟΤΗΣ Ή έρευνα αύτη συνίσταται στήν έξέταση τών τοξικών φαινομένων, ίδίως τών τερατογεννητικών, πού είναι δυνατόν νά παρατηρηθούν στό προϊόν τής συλλήψεως, δταν τό έξεταζόμενο φάρμακο χορηγείται στό θήλυ κατά τή διάρκεια της κυήσεως. "Αν καί μέχρι τοο παρόντος οί δοκιμές αύτές έχουν περιορισμένη μόνο προγνωστική άξία δσον άφορά τήν Μέ τόν δρο φαρμακοδυναμική νοείται ή μελέτη τών μεταβολών πού προκαλούνται άπό τό φάρμακο στίς λειτουργίες τών όργανισμών, είτε οί λειτουργίες αύτές είναι κανονικές είτε πειραματικά τροποποιημένες. Ή μελέτη αύτή πρέπει νά πραγματοποιείται σύμφωνα μέ δύο ξεχωριστές άρχές. 'Αφενός, ή μελέτη αύτή πρέπει νά περιγράφει μέ κατάλληλο τρόπο τίς δράσεις έπί τών όποίων βασίζονται οί προτεινόμενες πρακτικές έφαρμογές, έκφράζοντας τά άποτελέσματα ποσοτικά (καμπύλες δόσεως-ένεργείας,

62 Επίσημη Εφημερίδα τόν Εύρωπαϊκόν Κοινοτήτων χρονου-ένεργείας, κλπ.) καί, όσο είναι δυνατόν, σέ σύγκριση μέ προϊόν τοο όποιου ή δραστικότης είναι πολύ γνωστή. "Αν ένα προϊόν έμφανίζεται ώς έχον μεγαλύτερο θεραπευτικό συντελεστή, ή διαφορά πρέπει νά καταδεικνύεται μέ τήν βοήθεια τών όρίων έμπιστοσύνης. 'Αφετέρου, ό πειραματιστής πρέπει νά παρέχει ένα γενικό χαρακτηρισμό τού προϊόντος, μέ είδική άναφορά της δυνατότητος παρενεργειών. Γενικά, άρμόζει νά διερευνούνται οί κύριες λειτουργίες τών φυσιολογικών συστημάτων καί τό βάθος της διερευνήσεως αύτής πρέπει νά αύξάνεται στό μέτρο πού οί δόσεις, πού δύνανται νά προκαλέσουν αύτές τίς παρενέργειες προσεγγίζουν έκεΐνες πού παράγουν τίς κύριες δράσεις γιά τίς όποϊες τό προϊόν προτείνεται. Οί πειραματικές τεχνικές, όταν δέν είναι συνήθεις, πρέπει νά περιγράφονται μέ τρόπο ώστε νά έπιτρέπουν τή δυνατότητα άναπαραγωγης τους, καί ό πειραματιστής πρέπει νά καταδεικνύει τό κύρος τους. Τά πειραματικά δεδομένα παρουσιάζονται κατά τρόπο σαφή καί γιά όρισμένους τύπους δοκιμών, παρατίθεται ή στατιστική σημασία τους. Επίσης πρέπει νά έρευνάται, έκτός άν ύπάρχει κατάλληλη αίτιολόγηση, ένδεχόμενη ποσοτική μεταβολή τών ένεργειών, άπορρέουσα άπό έπανειλημμένες δόσεις. Οί φαρμακευτικοί συνδυασμοί δύνανται νά είναι τό άποτέλεσμα είτε φαρμακολογικών θεωρήσεων είτε κλινικών ένδείξεων. Στήν πρώτη περίπτωση, ή φαρμακοδυναμική μελέτη πρέπει νά έπισημαίνειτίς άλληλεπιδράσεις πού καθιστούν τόν ίδιο τό συνδυασμό ένδεδειγμένο γιά κλινική χρήση. Στή δεύτερη περίπτωση, δπου ή έπιστημονική αίτιολόγηση τού φαρμακευτικού συνδυασμού άναζητείται στόν κλινικό πειραματισμό, πρέπει νά έρευνάται άν οί άναμενόμενες ένέργειες άπό τό συνδυασμό δύνανται νά καταστούν έμφανεϊς στά ζώα, καί τουλάχιστον πρέπει νά έλέγχεται ή σπουδαιότης τών παρενεργειών. "Αν ένας συνδυασμός περιλαμβάνει μία νέα δραστική ούσία,. ή τελευταία αύτή πρέπει προηγουμένως νά έχει γίνει άντικείμενο έμβαθοος μελέτης. περιπτώσεις δπου τά λαμβανόμενα πληροφοριακά στοιχεία είναι άπαραίτητα, γιά τήν έφαρμογή στόν άνθρωπο. Γιά τά προϊόντα μέ φαρμακοδυναμική ένέργεια, ένδείκνυται ή φαρμακοκινητική έξέταση. Στην περίπτωση νέων συνδυασμών γνωστών ούσιών πού έχουν έρευνηθεΐ σύμφωνα μέ τίς διατάξεις της παρούσης όδηγίας, δέν άπαιτοϋνται φαρμακοκινητικές έρευνες, έφόσον οί τοξικολογικές δοκιμές καί ό κλινικός πειραματισμός δικαιολογούν τήν παράλειψη τους. Σύμφωνα μέ τίς παρούσες προδιαγραφές, έξομοιώνονται πρός τίς ούσίες οί όποιες ήδη είναι γνωστές καί έχουν μελετηθεί, ούσίες, πού έχουν άποδειχθεϊ Αποτελεσματικές, καί άβλαβεΐς, μετά άπό πολύ εύρεία χρήση τουλάχιστον τριών έτών στή θεραπευτική έπί άνθρώπων καί μετά άπό έλεγμένες έξετάσεις. H. ΠΡΟΪΟΝΤΑ ΓΙΑ ΤΟΠΙΚΗ ΧΡΗΣΗ Στήν περίπτωση πού φαρμακευτικό Ιδιοσκεύασμα προορίζεται γιά τοπική χρήση, πρέπει νά έρευνάται ή άπορρόφηση, λαμβάνοντας έπίσης ύπόψη τήν ένδεχόμενη χρήση τού προϊόντος ώς έπίθεμα σέ δέρμα πού παρουσιάζει τραύματα. Μόνον άν έχει άποδειχθεΐ δτι ή άπορρόφηση ύπ' αύτές τίς συνθήκες είναι άμίλητέα, δύνανται νά παραλειφθούν οί δοκιμές τοξικότητος δι' έπανειλημμένων χορηγήσεων διά γενικής όδού, οί δοκιμές έμβρυακ~ής τοξικότητος καί ό έλεγχος της άναπαραγωγικης λειτουργίας. "Αν, πάντως, ή άπορρόφηση καταδεικνύεται κατά τή διάρκεια τού κλινικού πειραματισμού, πρέπει νά διεξάγονται οί δοκιμές τοξικότητος έπί ζώων, περιλαμβανομένων, κατά περίπτωση, τών δοκιμών έμβρυακης τοξικότητος. Σέ δλες τίς περιπτώσεις, οί δοκιμές τοπικής άνοχης μετά άπό έπανειλημμένη χρήση, πρέπει νά διεξάγονται μέ ιδιαίτερη φροντίδα καί νά περιλαμβάνουν ιστολογικούς έλέγχους. Πρέπει νά άντιμετωπίζεται ή έρευνα γιά τήν δυνατότητα εύαισθητοποιήσεως καί έρευνόται ή καρκινογεννητική δυνατότητα στίς περιπτώσεις πού προβλέπονται στήν παράγραφο E. ΚΕΦΑΛΑΙΟ II Z. ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ Ώς φαρμακοκινητική νοείται ή συμπεριφορά τού προϊόντος έντός τού όργανισμού καί περιλαμβάνει τή μελέτη της άπορροφήσεως, της κατανομής, τού βιομετασχηματισμού (ή μεταβολισμού) καί τής άπεκκρίσεως. Ή μελέτη τών διαφόρων αύτών φάσεων δύναται νά διεξάγεται τόσο μέ φυσικές, χημικές ή βιολογικές μεθόδους, δσο καί μέ παρατήρηση τής Ιδίας φαρμακοδυναμικής δραστικότητος τού προϊόντος. ΟΙ πληροφορίες πού άφορούν τήν κατανομή καί τήν άπέκκριση είναι άναγκαΐες γιά τά χημιοθεραπευτικά προϊόντα (άντιβιοτικά κλπ.) καί γιά έκεϊνα τών όποιων ή χρήση βασίζεται σέ μή φαρμακοδυναμικές ένέργειες (ίδίως πολυάριθμα μέσα διαγνώσεως, κλπ.), καί σέ δλες τίς ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΑΚΏΝ ΣΤΟΙΧΕΙΩΝ ΚΑΙ ΕΓΓΡΑΦΩΝ Όπως σέ κάθε έπιστημονική έργασία, ό φάκελλος τών τοξικολογικών καί φαρμακολογικών πειραματισμών πρέπει νά περιλαμβάνει : α) είσαγωγή πού έπιτρέπει τόν καθορισμό τού θέματος, συνοδευόμενη ένδεχομένως άπό χρήσιμα βιβλιογραφικά στοιχεία " β) λεπτομερειακό πειραματικό σχέδιο μέ αίτιολόγηση γιά ένδεχόμενη άπουσία όρισμένων δοκιμών πού έχουν προβλεφθεί άνωτέρω, περιγραφή τών μεθόδων πού έχουν άκολουθηθεϊ, τών συσκευών καί τών ύλικών πού έχουν χρησιμοποιηθεί, τού είδους, τού γένους καί τής καταγωγής τών ζώων, της προελεύσεώς τους, τού άριθμού τους καί τών συνθηκών περιβάλλοντος καί

Επισηιιτι Εωηιιεοιδα τόν Ευοωπαϊκόν Κοινοτήτων 63 διατροφής πού έχουν υιοθετηθεί, προσδιορίζοντας, μεταξύ άλλων, άν είναι έλεύθερα άπό ειδικά ή συνήθη παθογενή μικρόβια (SPF)' γ) δλα τά προκύψαντα σημαντικά άποτελέσμοίτα, εύνοϊκά καί μή, καί τά άρχικά δεδομένα έκτεθειμένα λεπτομερώς κατά τρόπο ώστε νά έπιτρέπουν τήν κριτική άξιολόγησή τους, άνεξάρτητα άπό τήν έρμηνεία πού δίνει ό συγγραφέας. Γιά έπεξήγηση καί παράδειγμα, τά άποτελέσματα δύνανται νά συνοδεύονται άπό έγγραφα πού άναπαριστοον κυμογραφικά διαγράμματα, μικροφωτογραφίες, κλπ. ' δ) στατιστική, άνάλυση τών άποτελεσμάτων, δταν άπαιτεϊται άπό τόν προγραμματισμό τών δοκιμών, καί τή μεταβλητότητα ' ε) άντικειμενική συζήτηση γιά τά έπιτευχθέντα άποτελέσματα μέ παροχή συμπερασμάτων πού άφοροϋν τίς τοξικολογικές καί φαρμακολογικές ιδιότητες τοϋ προϊόντος, τά δρια άσφαλείας του στά ζώα καί τίς ένδεχόμενες παρενέργειές του, τά πεδία έφαρμογης, τίς δραστικές δόσεις καί τίς πιθανές άσυμβατότητες ' στ) δλα τά άναγκαΐα στοιχεία γιά τή δυνατή καλλίτερη διαφώτιση τοϋ κλινικού ίατροϋ σχετικά μέ τή χρησιμότητα τοϋ προτεινόμενου προϊόντος. Ή συζήτηση συμπληρώνεται μέ ύποδείξεις γιά τη δυνατότητα θεραπείας όξειών τοξικών άντιδράσεων καί ένδεχομένων παρενεργειών στόν άνθρωπο ' ζ) περίληψη καί άκριβεΐς παραπομπές σέ βιβλιογραφία. ΤΡΙΤΟ ΜΕΡΟΣ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΔΟΚΙΜΕΣ Τά πληροφοριακά στοιχεία καί τά έγγραφα πού πρέπει νά συνάπτονται στήν αίτηση άδειας δυνάμει τοϋ άρθρου 4, παράγραφος δεύτερη περίπτωση 8, της όδηγίας 65/65/ ΕΟΚ ύποβάλλονται σύμφωνα μέ τά κεφάλαια I καί II. ΚΕΦΑΛΑΙΟ I ΔΙΕΞΑΓΩΓΗ ΤΩΝ ΔΟΚΙΜΩΝ 1. Οί κλινικές καί οί πειραματικής θεραπείας δοκιμές πρέπει πάντοτε νά προηγούνται άπό έπαρκεΐς φαρμακολογικές καί τοξικολογικές δοκιμές, πού διεξάγονται σέ ζώα σύμφωνα μέ τίς διατάξεις της παρούσης όδηγίας. Ό κλινικός Ιατρός πρέπει νά λαμβάνει γνώση τών συμπερασμάτων της φαρμακολογικής καί τοξικολογικης έξετάσεως καί ό αίτών πρέπει νά παρέχει στόν κλινικό Ιατρό τήν πλήρη έκθεση. 2. ΟΙ κλινικές δοκιμές είναι άναγκαϊο νά διεξάγονται ύπό τή μορφή τών «CONTROLLED CLINICAL TRIALS» (έκλεγμένες δοκιμές). Ό τρόπος κατά τόν όποιο πραγματοποιούνται ποικίλλει σέ κάθε περίπτωση καί έξαρτάται έπίσης άπό θεωρήσεις δεοντολογικής τάξεως. Κατ' αύτό τόν τρόπο δύναται νά είναι μερικές φορές πιό ένδιαφέρον νά συγκρίνεται ή θεραπευτική ένέργεια ένός νέου Ιδιοσκευάσματος μέ έκείνη ένός ήδη καθιερωμένου φαρμάκου, τοϋ όποιου ή θεραπευτική άξία είναι κοινώς γνωστή, παρά μέ έκείνη ένός εΐκονικοϋ φαρμάκου. 3. Κατά τό μέτρο τοϋ δυνατοϋ, άλλά κυρίως όταν πρόκειται γιά δοκιμές δπου ή ένέργεια τοϋ προϊόντος δέν δύναται νά μετρηθεί άντικειμενικά, πρέπει νά γίνεται χρήση έλεγμένων δοκιμών οί όποιες πραγματοποιούνται σύμφωνα μέ τή μέθοδο τοϋ «DOUBLE BLIND» (διπλό τυφλό πείραμα). 4. "Αν, διά τόν καθορισμό της θεραπευτικής ένεργείας, πρέπει νά χρησιμοποιηθούν στατιστικές μέθοδοι, τά κριτήρια πού υίοθετοϋνται κατά τή διάρκεια τών δοκιμών πρέπει νά είναι άρκετά σαφή ώστε νά έπιτρέπουν στατιστική άνάλυση. Ή άναφορά σέ μεγάλο άριθμό άσθενών κατά τή διάρκεια μι&ς δοκιμής δέν πρέπει σέ καμμία περίπτωση νά θεωρείται ικανή πρός άποπλήρωση μιάς έλεγμένης δοκιμής πού έχει έκτελεσθεϊ καλώς. ΚΕΦΑΛΑΙΟ II ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΙΏΝ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΑΚΏΝ ΣΤΟΙΧΕΙΩΝ ΚΑΙ ΤΩΝ ΕΓΓΡΑΦΩΝ 1. Τά κλινικά πληροφοριακά στοιχεία πού πρέπει νά παρέχονται δυνάμει τοϋ άρθρου 4, παράγραφος δεύτερη περίπτωση 8, της όδηγίας 65/65/ΕΟΚ πρέπει νά έπιτρέπουν τό σχηματισμό μιάς άρκετά θεμελιωμένης καί έπιστημονικά έγκυρης γνώμης γιά τό άν τό Ιδιοσκεύασμα άνταποκρίνεται στά κριτήρια της έκδόσεως της άδειας κυκλοφορίας. Γι' αύτό άπαιτεϊται κατά πρώτο λόγο νά κοινοποιούνται τά άποτελέσματα δλων τών κλινικών δοκιμών πού έχουν πραγματοποιηθεί, τόσο τά εύνοϊκά δσο καί τά μή εύνοϊκά. 2. Τά άποτελέσματα τών δοκιμών πρέπει νά παρουσιάζονται σύμφωνα μέ τήν άκόλουθη κατανομή. A. ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΑΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΊΑΣ (άνθρώπινη φαρμακολογία) 1. Κάθε φορά πού είναι δυνατό, πρέπει νά παρέχονται πληροφοριακά στοιχεία γιά τά άποτελέσματα : α) τών δοκιμών πού έμφανίζουν τίς φαρμακολογικές ένέργειες ' β) τών δοκιμών πού έμφανίζουν σαφώς τό φαρμακοδυναμικό μηχανισμό πού βρίσκεται στή βάση της θεραπευτικής ένεργείας '

64 Επίσημη Εφημερίδα τόν ΕύρωπαϊκΦν Κοινοτήτων γ) τών δοκιμών πού έμφανίζουν σαφώς τό βιομετασχηματισμό (μεταβολισμό) καί τά κύρια φαρμακοκινητικά στοιχεία. "Αν τά δεδομένα αύτά λείπουν όλικώς ή μερικώς, αύτό πρέπει νά δικαιολογείται. Στήν περίπτωση πού. άπρόβλεπτες ένέργειες έμφανίζονται κατά τή διάρκεια τών δοκιμών κλινικής φαρμακολογίας, oi άρχικοί τοξικολογικοί καί φαρμακολογικοί πειραματισμοί στά ζώα πρέπει νά έπαναλαμβάνονται καί νά έπεκτείνονται όπως άρμόζει. 2. "Αν τό φαρμακευτικό Ιδιοσκεύασμα προορίζεται γιά παρατεταμένη χορήγηση πρέπει νά παρέχονται πληροφοριακά στοιχεία γιά τίς ένδεχόμενες τροποποιήσεις πού έχουν έπέλθει στή φαρμακολογική δράση μετά άπό έπανειλημμένες χορηγήσεις. 3. "Αν τό προϊόν πρέπει νά χορηγείται συνήθως μαζί μέ άλλα φάρμακα, πρέπει νά παρέχονται πληροφοριακά στοιχεία γιά τίς δοκιμές συνδυασμένης χορηγήσεως πού έχουν διεξαχθεί γιά νά έμφανίσουν σαφώς ένδεχόμενες τροποποιήσεις τής φαρμακολογικής δράσεως. 4. Όλες οί παρενέργειες πού έχουν διαπιστωθεί κατά τίς δοκιμές αύτές, πρέπει νά άναφέρονται μεμονωμένα. 8, ή διάρκεια τής θεραπείας καί ή έπακόλουθη περίοδος παρατηρήσεως " 9, άκριβή στοιχεία γιά τά φάρμακα, πού έχουν χορηγηθεί προηγουμένως ή συγχρόνως, δηλαδή κατά τή διάρκεια τοο συνόλου τής περιόδου έξετάσεως ' 10. τό σύστημα διατροφής, αν ύπάρχει λόγος ' 11. δλα τά άποτελέσματα τών κλινικών δοκιμών (συμπεριλαμβανομένων τών μή εύνοϊκών ή άρνητικών άποτελεσμάτων), μέ πλήρη άναφορά τών κλινικών παρατηρήσεων καί τών άποτελεσμάτων τών άντικειμενικών δοκιμασιών δραστηριότητος (ραδιολογικών, ηλεκτρικών, δπως ήλεκτροεγκεφαλογραφήματα ή ήλεκτροκαρδιογραφήματα έργαστηριακών άναλύσεων, λειτουργικών δοκιμασιών, κλπ.) άπαιτουμένων γιά τήν έκτίμηση τής αιτήσεως ' οί μέθοδοι πού έχουν άκολουθηθεΐ πρέπει νά άναφέρονται καθώς καί ή σημασία τών διαφόρων άποκλίσεων πού έχουν παρατηρηθεί (διακύμανση τής μεθόδου, άτομική διακύμανση, έπίδραση τής φαρμακευτικής άγωγής)' 12. όλες οί πληροφορίες γιά τίς διαπιστωθείσες παρενέργειες, έπιβλαβεις ή δχι, καθώς καί γιά τά μέτρα πού έλήφθησαν μέ άρμόζοντα τρόπο. Ή σχέση αίτιου καί αιτιατού πρέπει νά μελετάται μέ τήν ίδια φροντίδα πού καταβάλλεται συνήθως γιά τήν άναγνώριση μιας θεραπευτικής ένεργείας ' 13. ένα συμπέρασμα σέ κάθε είδική περίπτωση. B. ΚΛΙΝΙΚΑ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΑΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ 1. Πληροφοριακά στοιχεία άτομικοΰ χαρακτήρος - Κλινικές καρτέλλες. Τά πληροφοριακά στοιχεία πού παρέχονται σχετικά μέ τίς κλινικές ή τίς πειραματικής θεραπείας δοκιμές, πρέπει νά είναι άρκετά λεπτομερή ώστε νά έπιτρέπουν μία άντικειμενική κρίση. Κατ' άρχήν, οί δοκιμές αύτές πρέπει νά πραγματοποιούνται σέ νοσηλευτικό ίδρυμα. Ό σκοπός τών δοκιμών καί τά κριτήρια έκτιμήσεως, τόσο τά θετικά δσο καί τά άρνητικά, πρέπει νά άναφέρονται. Τά άκόλουθα πληροφοριακά στοιχεία πρέπει νά συλλέγονται γιά κάθε άσθενή μεμονωμένα άπό κάθε πειραματιστή, ό όποιος άναφέρει τό δνομά του, διεύθυνση, καθήκοντα, πανεπιστημιακούς τίτλους καί νοσοκομειακές δραστηριότητες, καί τόν τόπο δπου έχει πραγματοποιηθεί ή θεραπεία : 1, ή άναγνώριση τού άσθενοϋς (π. χ. μέ ένδειξη τοϋ άριθμοϋ τοϋ ίατρικοϋ του φακέλλου) ' 2, τά κριτήρια συναρτήσει τών όποιων ό άσθενής έγινε δεκτός στίς δοκιμές ' "Αν λείπει ένα ή περισσότερα άπό τά πληροφοριακά στοιχεία πού άναφέρονται στά σημεία 1 έως 13, πρέπει νά παρέχεται δικαιολογία. Τά πληροφοριακά στοιχεία πού άναφέρονται άνωτέρω πρέπει νά διαβιβάζονται στίς άρμόδιες άρχές. Αύτές δύνανται νά τά άντιπαρέρχονται όλικώς ή μερικώς, άν πρόκειται γιά πολύ όγκώδη τεκμηρίωση ή άν άλλοι λόγοι τής Ιδίας τάξεως τό δικαιολογούν, καί έφόσον πάντως, δέν ύπάρχει άμφιβολία γιά τήν καλή θεμελίωση τής περιλήψεως καί τών συμπερασμάτων πού άναφέρονται στήν παράγραφο 2 κατωτέρω. Ό ύπεύθυνος τής κυκλοφορίας τοϋ φαρμακευτικού ιδιοσκευάσματος λαμβάνει δλα τά κατάλληλα μέτρα ώστε νά έξασφαλίζει δτι δλα τά πρωτότυπα έγγραφα, πού έχουν χρησιμεύσει σάν βάση γιά τά παρασχεθέντα πληροφοριακά στοιχεία, καθώς καί ή κωδικοποίηση πού έπιτρέπει τή συσχέτιση μεταξύ τών έγγράφων αύτών καί τών ένδιαφερομένων άσθενών, φυλάσσονται τουλάχιστον έπί πέντε χρόνια άπό τήν ήμέρα τής διαβιβάσεως τοϋ φακέλλου στήν άρμόδια άρχή. 3, ή ήλικία τοϋ άσθενοϋς ' 2. Περίληψη καί συμπεράσματα 4, τό φύλο τοο άσθενοϋς ' 5, ή διάγνωση καί οί ένδείξεις γιά τίς όποιες έχει χορηγηθεί τό προϊόν, καθώς καί τό ιστορικό τοϋ άσθενοϋς ' παρέχεται κάθε χρήσιμο πληροφοριακό στοιχείο γιά τίς λοιπές ένδεχόμενες άσθένειες τοϋ άσθενοϋς ' 6 ; ή δοσολογία καί ό τρόπος χορηγήσεως τοϋ προϊόντος ' 7, ή συχνότης χορηγήσεως καί οί προφυλάξεις πού λαμβάνονται κατά τή χορήγηση ' 1. Οί κλινικές καί οί πειραματικής θεραπείας παρατηρήσεις, πού άναφέρονται στά σημεία 1 έως 13 τής παραγράφου 1, πρέπει νά συνοψίζονται άνακεφαλαιώνοντας τίς δοκιμές καί τά άποτελέσματά τους καί άναφέροντας ιδίως : α) τόν άριθμό τών άσθενών πού έχουν ύποστεΐ θεραπεία, μέ κατανομή κατά φύλο ' β) τήν έπιλογή καί τή σύνθεση, κατά ήλικία, τών όμάδων πού άποτελούν τό άντικείμενο τής έξετάσεως καί τών συγκριτικών δοκιμών '

Επίσημη Εφημερίδα τόν ΕύρωπαϊκΦν Κοινοτήτων 65 γ) τον αριθμό τών ασθενών πού διέκοψαν τίς δοκιμές πρίν άπό τή λήξη καθώς καί τούς λόγους γιά τή διακοπή αύτη ' δ) όταν έλεγμένες δοκιμές έχουν πραγματοποιηθεί ύπό τίς άναφερόμενες άνωτέρω συνθήκες, άν ή πειραματική όμάδα έλέγχου : - δέν ύπεβλήθη σέ καμμία θεραπευτική, - έλαβε εικονικό φάρμακο, - ελαβε φάρμακο γνωστής ένεργείας ' ε) τή συχνότητα τών διαπιστουμένων παρενεργειών ' στ) άκριβή στοιχεία γιά τά άτομα πού παρουσιάζουν ιδιαίτερη ύπερευαισθησία (γέροντες, παιδιά, γυναίκες έγκυες ή σέ περίοδο γεννητικής δραστηριότητος), ή τών όποιων ή φυσιολογική ή παθολογική κατάσταση πρέπει νά ληφθεί ύπόψη ' ζ) στατιστική άνάλυση τών άποτελεσμάτων, όταν αύτη άπαιτεΐται άπό τόν προγραμματισμό τών δοκιμών καί τή μεταβλητότητα. 2. Ό πειραματιστής πρέπει, τέλος, στά γενικά συμπεράσματα τοϋ πειραματισμού, νά άποφαίνεται γιά τό μή έπιβλαβές, ύπό κανονικές συνθήκες χρήσεως, καί τήν άνοχή, τή θεραπευτική ένέργεια τοϋ προϊόντος μέ όλα τά χρήσιμα άκριβή στοιχεία γιά τίς ένδείξεις καί άντενδείξεις, τή δοσολογία καί τή μέση διάρκεια τής θεραπείας, καθώς καί, κατά περίπτωση, τίς ειδικές προφυλάξεις χρήσεως καί τά κλινικά συμπτώματα τής ύπερδοσολογίας. Γ. ΓΕΝΙΚΕΣ ΘΕΩΡΗΣΕΙΣ 1. Ό κλινικός ιατρός πρέπει πάντοτε νά έπισημαίνει τίς παρατηρήσεις πού γίνονται γιά : α) τά ένδεχόμενα φαινόμενα έθισμού, τοξικομανίας ή αποκοπής ' β) τίς διαπιστωθείσες άλληλεπιδράσεις μέ άλλα φάρμακα πού έχουν χορηγηθεί ταυτόχρονα ' γ) τά κριτήρια βάσει τών όποιων όρισμένοι άσθενεΐς έχουν άποκλεισθεΐ άπό τίς δοκιμές. 2. Τά πληροφοριακά στοιχεία πού άφοροϋν νέο φαρμακευτικό συνδυασμό πρέπει νά είναι τά ίδια μέ τά προβλεπόμενα γιά ένα νέο φάρμακο καί νά δικαιολογοϋν τό συνδυασμό ώς πρός τό μή έπιβλαβές καί τή θεραπευτική ενέργεια. ΚΕΦΑΛΑΙΟ III ΕΞΕΤΑΣΗ ΤΗΣ ΑΙΤΗΣΕΩΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΕΝΟΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΙΔΙΟΣΚΕΥΑΣΜΑΤΟΣ Γιά τήν έξέταση τής αιτήσεως πού ύποβάλλεται, δυνάμει τοϋ άρθρου 4 τής όδηγίας 65/65/ΕΟΚ, οί άρμόδιες άρχές τών Κρατών μελών βασίζονται στίς άκόλουθες άρχές. 1. Ή αίτηση άδείας κυκλοφορίας εκτιμάται μέ βάση τις κλινικές ή τίς πειραματικής θεραπείας δοκιμές πού άφοροϋν τή θεραπευτική ένέργεια καί τό μή έπιβλαβές, ύπό κανονικές συνθήκες χρήσεως τοϋ έν λόγω προϊόντος, λαμβανομένων ύπόψη τών θεραπευτικών ένδείξεών του γιά τόν άνθρωπο. Τά θεραπευτικά πλεονεκτήματα πρέπει νά ύπερισχύουν τών ένυπαρχόντων κινδύνων. 2. Κλινικές δηλώσεις γιά τή θεραπευτική ένέργεια καί τό μή έπιβλαβές, ύπό κανονικές συνθήκες χρήσεως ένός Ιδιοσκευάσματος, πού δέν έχουν έπιστημονικό έρεισμα, δέν δύνανται νά γίνονται δεκτές σάν έγκυρα τεκμήρια. 3. Ή άπόδειξη μιας φαρμακοδυναμικής ένεργείας στόν άνθρωπο δέν άρκεΐ μόνη της νά δικαιολογεί συμπεράσματα σχετικά μέ ένδεχόμενη θεραπευτική ένέργεια. 4. Ή άξία τών πληροφοριακών στοιχείων πού άφοροϋν τή θεραπευτική ένέργεια καί τό μή έπιβλαβές, ύπό κανονικές συνθήκες χρήσεως ένός ιδιοσκευάσματος, αύξάνεται κατά πολύ, άν τά πληροφοριακά αύτά στοιχεία προέρχονται άπό πολλούς άρμόδιους καί άνεξάρτητους έρευνητές. 5. Όταν, γιά ορισμένες θεραπευτικές ενδείξεις, ό αϊτών δύναται νά άποδείξει δτι δέν είναι σέ θέση νά παράσχει πλήρη πληροφοριακά στοιχεία γιά τή θεραπευτική ένέργεια καί τό μή έπιβλαβές, ύπό κανονικές συνθήκες χρήσεως, διότι : α) οί ένέργειες πού προβλέπονται γιά τά έξεταζόμενα προϊόντα παρουσιάζονται τόσο σπάνια, ώστε ό αϊτών δέν δύναται λογικά νά ύποχρεωθεϊ νά παράσχει πλήρη πληροφοριακά στοιχεία ' β) ή κατάσταση τής προόδου τής έπιστήμης δέν έπιτρέπει τήν παροχή πλήρων πληροφοριακών στοιχείων ' γ) κοινώς παραδεκτές άρχές Ιατρικής δεοντολογίας άπαγορεύουν τή συλλογή τών πληροφοριακών. αύτών στοιχείων " ή άδεια κυκλοφορίας δύναται νά έκδίδεται μέ τίς άκόλουθες έπιφυλάξεις : α) τό έν λόγω Ιδιοσκεύασμα δύναται νά παρέχεται μόνο μέ ιατρική συνταγή καί, κατά περίπτωση, ή χορήγησή του δύναται νά έπιτρέπεται μόνον ύπό αύστηρό ιατρικό έλεγχο, ένδεχομένως σέ νοσοκομειακό περιβάλλον ' β) τό ένημερωτικό έντυπο καί κάθε ιατρική πληροφορία πρέπει νά έφιστοϋν τήν προσοχή τοϋ ΐατροϋ στό γεγονός δτι, άπό διάφορες άπόψεις, πού άναφέρονται όνομαστικά, δέν ύπάρχουν άκόμη άρκετά πληροφοριακά στοιχεία γιά τό. έν λόγω ίδιοσκεύσμα.