University of Thessaly School of Medicine Μοριακή βάση της νόσου Alzheimer Δαρδιώτης Ε. Λέκτορας Νευρολογίας Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας
Νόσος Alzheimer Πληθυσμό >65 ετών Επίπτωση: 1.275 νέα περιστατικά/100.000/έτος Επιπολασμός: 6.700 /100.000 Neurology 2007;68:326 337
Νόσος Alzheimer Dialogues Clin Neurosci. 2009;11(2):111-28.
5 year delay Alzheimer s Association.Changing the Trajectory of Alzheimer s disease: A National Imperative. 2010.
Κλινική εικόνα της νόσου διαγνωστικά κριτήρια
Alzheimers Dement. 2011; 7(3): 280 292.
Lancet Neurol 2010; 9: 119 28
Preclinical stage MCI AD CSF Αβ 1-42 PET Αβ imaging CSF Tau FDG PET MRI memory Every day functioning Lancet Neurol 2010; 9: 119 28. Hypothetical model of dynamic biomarkers of the Alzheimer s pathological cascade
Παθοφυσιολογία της νόσου Alzheimer Plaques Tangles Neuronal loss Loss of synapses Dystrophic neurites neuropil threads amyloid angiopathy Gross atrophy Gliosis Lancet 2006; 368: 387 403
Alzheimers Dement. 2011; 7(3): 280 292.
Παραγωγή Αβ αμυλοειδούς extracellular Intracellular Lancet 2006; 368: 387 403
Παραγωγή Αβ αμυλοειδούς extracellular Intracellular Lancet 2006; 368: 387 403
Παραγωγή Αβ αμυλοειδούς extracellular Intracellular Lancet 2006; 368: 387 403
Παραγωγή Αβ αμυλοειδούς extracellular Intracellular Lancet 2006; 368: 387 403
Κάθαρση Αβ αμυλοειδούς 1 2 3 Neuron. 2004;43(5):605-8.
Lancet 2006; 368: 387 403 Amyloid hypothesis
Ανοσιακή απάντηση στο Αβ-πεπτίδιο 4 1 2 3 Τ cell Nat Rev Immunol. 2009 Jun;9(6):429-39.
Aβ 1 Nat. Rev. Neurol. 6, 405 410 (2010)
Th1 vs Th2 Phagocytocis of Aβ Neurotoxic or neurotrophic phenotype Nat Rev Immunol. 2006;6(5):404-16.
Familial AD 1 to 2 percent of AD cases
Γονίδια που εμπλέκονται στην παθογένεια της νόσου Alzheimer Γονιδιακό προϊόν Χρωμόσ. Είδος Βλάβης Διάρκεια νόσου (έτη) % EOAD %FAD APP 21 Τρισωμία 30-50 χρ. - - APP 21 Μεταλλαγή 45-66 <1 <0.1 PS1 14 Μεταλλαγή 28-62 <30-50 1-2 PS2 1 Μεταλλαγή 40-85 <1 <0.1
amyloid precursor protein linkage analyses chromosome 21 Down s syndrome (trisomy 21)
amyloid precursor protein
Αβ Janssen JC, et al, Neurology 2003
Να δείξω εικόνα με λοιπές μεταλλάξεις στο πρόδρομο μόριο του β-αμυλοειδούς που σχετίζονται με αμυλοειδωσική αγγειοπάθεια.
Presenilin 1 (PS1) chromosome 14 Presenilin 2 (PS2) chromosome 1
Apart from the presenilins, the γ- secretase enzyme complex consists of nicastrin, aph-1, and pen-2
γ-secretase
Επίδραση των μεταλλαγών (ΑΡΡ) στη δημιουργία των εναποθέσων του αμυλοειδούς α-σεκρετάση γ-σεκρετάση Α H 2 N (APP) Περιοχή αντιπηκτικής δράσης Αβ Περιοχή Νευροτροφικού παράγοντα COOH Αβ p3 (α-sapp) Νευροτροφικός παράγοντας
Επίδραση των μεταλλαγών (ΑΡΡ) στη δημιουργία των εναποθέσων του αμυλοειδούς α-σεκρετάση γ-σεκρετάση Α H 2 N (APP) Περιοχή αντιπηκτικής δράσης Αβ Περιοχή Νευροτροφικού παράγοντα COOH Αβ p3 (α-sapp) Νευροτροφικός παράγοντας Mεταλλαγή γ-σεκρετάση (APP) β-σεκρετάση Β H 2 N Αβ COOH Αβ (β-sapp) Αβ Γεροντικές Πλάκες Αβ Wagner SL, 1999, J Clin Invest
ΑΡΡ H 2 N α-σεκρετάση Αβ COOH β-σεκρετάση α-sαρρ Νευροτροφικός γ-σεκρετάση β-sαρρ Νευροτοξικό γ-σεκρετάση p3 Γήρας; Αβ-40 Μη Τοξικό Αβ-42 Νευροτοξικό
H 2 N α-σεκρετάση ΑΡΡ Αβ COOH β-σεκρετάση α-sαρρ Νευροτροφικός γ-σεκρετάση β-sαρρ Νευροτοξικό γ-σεκρετάση p3 Γήρας; Αβ-40 Μη Τοξικό Αβ-42 Νευροτοξικό
Γονίδια που εμπλέκονται στην παθογένεια της νόσου Alzheimer Γονιδιακό προϊόν Χρωμόσ. Είδος Βλάβης Διάρκεια νόσου (έτη) % EOAD %FAD APP 21 Τρισωμία 30-50 χρ. - - APP 21 Μεταλλαγή 45-66 <1 <0.1 PS1 14 Μεταλλαγή 28-62 <30-50 1-2 PS2 1 Μεταλλαγή 40-85 <1 <0.1
ΑΡΡ Αβ γ-σεκρετάση Presenilin 1 Presenilin 2 p3 Γήρας; Αβ-40 Μη Τοξικό Αβ-42 Νευροτοξικό
Tau protein
Tau protein The number of neurofibrillary tangles is a pathologic marker of the severity of Alzheimer s disease. Nevertheless, increased levels of phosphorylated and total tau in the cerebrospinal fluid correlate with reductions in scores on cognitive examinations. 34 Elevated levels of phosphotau amino acids T181, T231, and total tau in the cerebrospinal fluid together constitute a biomarker test with good accuracy for predicting incipient Alzheimer s disease in patients with mild cognitive impairment Tangles are known to evolve in an anatomically stereotypical fashion with the CA1 subfield of hippocampus, subiculum, layers II/IV of the entorhinal cortex, and the perirhinal region being the earliest affected brain areas
Tau protein More than 40 mutations of Tau on chromosome 17 have been detected in frontotemporal dementia with parkinsonism. By contrast, Tau mutations do not occur in Alzheimer s disease
Genetics of Late-Onset Alzheimer s Disease
APP PHF-tau Alzheimer Αβ42 tau
APP APP, PS1, PS2 EOAD PHF-tau Alzheimer Αβ42 tau
APP APP, PS1, PS2 EOAD PHF-tau Alzheimer Αβ42? tau
APP APP, PS1, PS2 EOAD PHF-tau? Alzheimer tau Αβ42 LOAD Χρωμόσωμα 6 9 10 12
APP APP, PS1, PS2 EOAD PHF-tau Alzheimer Αβ42? tau
APP APP, PS1, PS2 EOAD PHF-tau Alzheimer Αβ42? tau Alzheimer
APP APP, PS1, PS2 EOAD PHF-tau Alzheimer Αβ42? tau Alzheimer FAD
APP Αβ42 PHF-tau tau
APP PHF-tau Τροποποιητικά γονίδια Αβ42 tau
APP PHF-tau Τροποποιητικά γονίδια Αβ42 tau Shastry BS, J Hum Genet, 2001 Combarros O et al, DGCD, 2005
Ένας πολυμορφισμός 1-8% κινδύνου νόσου Προσθετική δράση 20-70% κινδύνου νόσου πολλών πολυμορφισμών Trends Mol Med 2003
Ένας πολυμορφισμός 1-8% κινδύνου νόσου Προσθετική δράση 20-70% κινδύνου νόσου πολλών πολυμορφισμών Trends Mol Med 2003 1 2 3 4 5 6 7 8 9 n n n n
Ένας πολυμορφισμός 1-8% κινδύνου νόσου Προσθετική δράση 20-70% κινδύνου νόσου πολλών πολυμορφισμών Trends Mol Med 2003 1 2 3 4 5 6 7 8 9 n n n n
Ένας πολυμορφισμός 1-8% κινδύνου νόσου Προσθετική δράση 20-70% κινδύνου νόσου πολλών πολυμορφισμών Trends Mol Med 2003 Περιβάλλον 1 2 3 4 5 6 7 8 9 n n n n
APP APOE ε4 Αβ42 PHF-tau tau Roses AD. Neurogenetics 1997
APP APOE ε4 Αβ42 PHF-tau tau Roses AD. Neurogenetics 1997
APP PHF-tau APOE ε4 Αβ42 X3 - ε4/- Χ8 - ε4/ε4 tau
Early-onset, <60 Late-onset, >60 Προγεροντικές Γεροντικές Οικογενείς Οικογενείς Σποραδικές APP (21) PS1 (14) PS2 (1) (6,9,10,12) % <1 50 <1 <0.1 1-2 <0.1?
Early-onset, <60 Late-onset, >60 Προγεροντικές Γεροντικές Οικογενείς Οικογενείς Σποραδικές APP (21) PS1 (14) PS2 (1) (6,9,10,12) % <1 50 <1 <0.1 1-2 <0.1? Τροποποιητικά γονίδια + περιβάλλον
Early-onset, <60 Late-onset, >60 Προγεροντικές Γεροντικές Οικογενείς Οικογενείς Σποραδικές APP (21) PS1 (14) PS2 (1) (6,9,10,12) % <1 50 <1 <0.1 1-2 <0.1? Τροποποιητικά γονίδια + περιβάλλον
Early-onset, <60 Late-onset, >60 Προγεροντικές Γεροντικές Οικογενείς Οικογενείς Σποραδικές APP (21) PS1 (14) PS2 (1) (6,9,10,12) % <1 50 <1 <0.1 1-2 <0.1? Τροποποιητικά γονίδια + περιβάλλον
Early-onset, <60 Late-onset, >60 Προγεροντικές Γεροντικές Οικογενείς Οικογενείς Σποραδικές APP (21) PS1 (14) PS2 (1) (6,9,10,12) % <1 50 <1 <0.1 1-2 <0.1? Τροποποιητικά γονίδια + περιβάλλον
Lancet Neurol 2010; 9: 702 16
* homotaurine Vit E, polyunsaturated fatty acids α-secretase agonist NSAID * γ-secretase inhibitor non-selective antihistamine acetylcholinesterase inhibitor β-secretase inhibitor Lancet Neurol 2010; 9: 702 16
* homotaurine Vit E, polyunsaturated fatty acids α-secretase agonist NSAID * γ-secretase inhibitor non-selective antihistamine acetylcholinesterase inhibitor β-secretase inhibitor Lancet Neurol 2010; 9: 702 16
AD therapies Preclinical stage MCI AD Lancet Neurol 2010; 9: 119 28
AD therapies Preclinical stage MCI AD Lancet Neurol 2010; 9: 119 28
Preclinical stage Science. 2012 Aug 17;337(6096):790-2.