ΔΙΕΘΝΗΣ ΟΜΟΦΩΝΙΑ (ICON) ΓΙΑ ΤΗΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΛΛΕΡΓΙΑ

ΙΕΘΝΗΣ ΟΜΟΦΩΝΙΑ (ICON) ΓΙΑ ΤΗΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΛΛΕΡΓΙΑ ΣΥΝΟΨΗ

ΔΙΕΘΝΗΣ ΟΜΟΦΩΝΙΑ (ICON) ΓΙΑ ΤΗΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΛΛΕΡΓΙΑ Allergy 2014; 69: 420 437 Pascal Demoly, N. Franklin Adkinson, Knut Brockow, Mariana Castells, Anca M. Chiriac, Paul A. Greenberger, David A. Khan, David M. Lang, Hae- Sim Park, Werner Pichler, Mario Sanchez-Borges, Tetsuo Shiohara, Bernard Yu-Hor Thong.

ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΩΝ 4 ΕΙΣΑΓΩΓΗ 5 ΟΡΙΣΜΟΙ 5 ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ 8 ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ 9 ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ 9 ΦΥΣΙΚΗ ΙΣΤΟΡΙΑ 10 ΔΙΑΓΝΩΣΗ 12 ΚΛΙΝΙΚO ΙΣΤΟΡΙΚO 13 ΔΕΡΜΑΤΙΚEΣ ΔΟΚΙΜΑΣIΕΣ 14 ΔΟΚΙΜΑΣIΕΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚHΣ ΠΡOΚΛΗΣΗΣ 15 ΒΙΟΛΟΓΙΚEΣ ΔΟΚΙΜΑΣIΕΣ 16 ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ 19 ΛIΣΤΑ ΣΥΝΤΜHΣΕΩΝ

ΕΙΣΑΓΩΓΗ Οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας στα φάρμακα περιλαμβάνουν όλες τις φαρμακευτικές αντιδράσεις που ομοιάζουν με αλλεργία. Οι αντιδράσεις αυτές αποτελούν το 15% από όλες τις επιβλαβείς φαρμακευτικές αντιδράσεις και επηρεάζουν πάνω από το 7% του γενικού πληθυσμού. Οι Φαρμακευτικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας (ΦΑΥ) μπορεί να είναι αλλεργικής ή μη αλλεργικής φύσης, ενώ αυτές για τις οποίες μεσολαβεί το ανοσοποιητικό σύστημα καλούνται Φαρμακευτικές Αλλεργίες. Τυπικά είναι απρόβλεπτες, απαιτούν αλλαγή στη θεραπεία και μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή. Μια τελική διάγνωση που θα επιτρέπει επαρκείς επιλογές θεραπείας και έναρξη κατάλληλων μέτρων αποφυγής, τυπικά απαιτεί πλήρη διερεύνηση φαρμακευτικής αλλεργίας. Διάφορες οδηγίες και ομοφωνίες τόσο για γενικές φαρμακευτικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας όσο και για αντιδράσεις από ειδικές κατηγορίες φαρμάκων είναι διαθέσιμες, ώστε να υποστηρίξουν ιατρικές αποφάσεις στην φαρμακευτική αλλεργία. Εν τούτοις, μια συστηματική προσέγγιση για την διάγνωση και την αντιμετώπιση των ΦΑΥ δεν έχει επιτευχθεί. Η Διεθνής Συνεργασία για την Αλλεργία, το Άσθμα και την Ανοσολογία (ICAALL) η οποία σχηματίστηκε το 2012 από την Ευρωπαϊκή Ακαδημία Αλλεργιολογίας και Κλινικής Ανοσολογίας, (EAACI), την Αμερικανική Ακαδημία Αλλεργίας, Άσθματος και Ανοσολογίας, (AAAAI), το Αμερικανικό Κολλέγιο Αλλεργίας, Άσθματος και Ανοσολογίας (ACAAI), και το Παγκόσμιο Οργανισμό Αλλεργίας (WAO), αντιμετωπίζει αυτή την ανάγκη σε αυτό το έγγραφο, την Διεθνή Ομοφωνία (ICON) για την Φαρμακευτική Αλλεργία. Ο σκοπός αυτού του εγγράφου είναι: Να τονίσει τα κύρια μηνύματα που είναι κοινά σε πολλές υπάρχουσες οδηγίες. Να ανασκοπήσει κριτικά και να σχολιάσει τις διαφορές τους, παρέχοντας ένα περιεκτικό και συνοπτικό κείμενο. 4

ΟΡΙΣΜΟΙ Φαρμακευτικές Αντιδράσεις Υπερευαισθησίας (ΦΑΥ) είναι δυσάρεστα αποτελέσματα χορήγησης φαρμάκων που ομοιάζουν κλινικά με αλλεργικές αντιδράσεις. Φαρμακευτικές Αλλεργίες είναι ΦΑΥ για τις οποίες επιβεβαιώνεται ένας ανοσολογικός μηχανισμός. Για γενική επικοινωνία, όταν υποψιαζόμαστε φαρμακευτική αντίδραση, προτιμητέος όρος είναι το «φαρμακευτική αντίδραση υπερευαισθησίας». ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ Μια γενικά αποδεκτή ταξινόμηση των ΦΑΥ είναι χρήσιμη για την αντιμετώπιση τους, για την σύγκριση των μελετών και για επιβεβαίωση των διαγνωστικών τεχνικών. Κλινικά: Οι ΦΑΥ ταξινομούνται ως άμεσες ή μη-άμεσες/επιβραδυνόμενες, ανάλογα με την χρονική στιγμή της έναρξης τους κατά την πορεία της θεραπείας. Οι άμεσες ΦΑΥ λαμβάνουν χώρα μεταξύ 1-6 ωρών μετά την τελευταία χορήγηση του φαρμάκου (τυπικά μέσα στην πρώτη ώρα μετά από την πρώτη χορήγηση μιας νέας σειράς θεραπείας). Τυπικά συμπτώματα περιλαμβάνουν κνίδωση, αγγειοοίδημα, επιπεφυκίτιδα, ρινίτιδα, βρογχόσπασμο, γαστρεντερικά συμπτώματα (ναυτία, έμετοι, διάρροιες, κοιλιαλγία), αναφυλαξία ή αναφυλακτική καταπληξία. Άμεσες ΦΑΥ πιθανόν να προκαλούνται από μηχανισμό στον οποίο μεσολαβεί η IgE. PΟ όρος αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις, ο οποίος χρησιμοποιούνταν για μη- IgE μεσολαβούμενες ΦΑΥ έχει εγκαταλειφθεί και πλέον προτιμάται ο όρος μη αλλεργικές ΦΑΥ. Οι Μη άμεσες ΦΑΥ λαμβάνουν χώρα μετά από μια ώρα από την χορήγηση του φαρμάκου. Συχνά συμπτώματα περιλαμβάνουν κηλιδοβλατιδώδη εξανθήματα και επιβραδυνόμενη κνίδωση. Συχνά σχετίζεται ένας επιβραδυνόμενος μηχανισμός που εξαρτάται από τα Τ λεμφοκύτταρα. 5

Άμεση (< 1h) Μη Άμεση (> 1h) Επιβραδυνόμενη Κνίδωση (Άμεση) Επιταχυνόμενη Εξάνθημα (επιβραδυνόμενο) 0 4 8 12 16 20 24 2 4 Ώρες Ημέρες Σχήμα 1 - Χρονική πορεία των ΦΑΥ. Η τοποθέτηση του ορίου ανάμεσα στις άμεσες και τις μη άμεσες αντιδράσεις στην μία ώρα, πιθανώς να μην αντανακλά επαρκώς το μεγεθος της παθοφυσιολογικής ταξινόμησης. Εντούτοις, αυτή η προσέγγιση επιτρέπει αποτελεσματικότερη σύγκριση ανάμεσα σε μελέτες, και ενδεχομενως βοηθάει στην ενίσχυση και στην καθιέρωση διαγνωστικών τεχνικών. Η οδός της χορήγησης, ο μεταβολισμός του φαρμάκου ή η παρουσία συμπαραγόντων και άλλων συγχορηγούμενων φαρμάκων που μπορεί να επηρεάσουν την ΦΑΥ, πρέπει να ληφθούν υπόψη όσον αφορά αυτή την ταξινόμηση. 6

Από αποψη μηχανισμού, οι ΦΑΥ ορίζονται ως αλλεργικές (Πίνακας) και μη αλλεργικές Τύπος Τύπος ανοσολογικής αντίδρασης Παθοφυσιολογία Συμπτώματα Χρονική πορεία της αντίδρασης I IgE Αποκοκκίωση σιτευτικών κυττάρων και βασεόφιλων II IgG και συμπλήρωμα IgG και κυτταροτοξικότητα μεσολαβούμενη από το συμπλήρωμα Αναφυλακτική καταπληξία, αγγειοοίδημα, κνίδωση, βρογχόσπασμος Κυτταροπενία Εντός 1 έως 6 ωρών από την τελευταία χορήγηση του φαρμάκου 5-15 ημέρες μετά την έναρξη του υπεύθυνου φαρμάκου III IgM ή IgG και συμπλήρωμα ή FcR υποδοχέας Συσσώρευση ανοσοσυμπλεγμάτων Serum sickness, Κνίδωση Αγγειίτιδα 7-8 ημέρες μετά την έναρξη του υπεύθυνου φαρμάκου για serum sickness, κνίδωση 7-21 ημέρες μετά την έναρξη του υπεύθυνου φαρμάκου για αγγειίτιδα IVa Th1 (IFN-γ) Μονοκυτταρική φλεγμονή IVb Th2 (IL-4 και IL-5) Ηωσινοφιλική φλεγμονή Έκζεμα Κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, DRESS 1-21 ημέρες μετά την έναρξη του υπεύθυνου φαρμάκου 1 έως πολλές ημέρες μετά την έναρξη του υπεύθυνου φαρμάκου για κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα 2-6 εβδομάδες μετά την έναρξη του υπεύθυνου φαρμάκου για DRESS IVc Κυτταροτοξικά Τ κύτταρα (περφορίνη, granzyme B, FasL) Απόπτωση κερατινοκυττάρων μεσολαβούμενη από CD4 ή CD8 Κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS) Τοξική Επιδερμιδική Νεκρόλυση (TEN), Φλυκταινώδες εξάνθημα 1-2 ημέρες μετά την έναρξη του υπεύθυνου φαρμάκου για εντοπισμένο φαρμακευτικό εξάνθημα (fixed drug eruption) 4-28 ημέρες μετά την έναρξη του υπεύθυνου φαρμάκου για SJS / TEN IVd T κύτταρα (IL-8/CXCL8) Ουδετεροφιλική φλεγμονή Οξεία γενικευμένη εξανθηματική φλυκταίνωση (AGEP) Τυπικά, 1-2 ημέρες μετά την έναρξη του υπεύθυνου φαρμάκου (αλλά μπορεί και περισσότερες). DRESS: Φαρμακευτική αντίδραση με εωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα. Σύνδρομο Τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης. MPE: Κηλιδοβλατιδώδες Εξάνθημα. SJS: Σύνδρομο Stevens-Johnson. TEN: 7

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ Οι φαρμακευτικές αλλεργίες είναι επιβλαβείς αντιδράσεις κατά τις οποίες αντισώματα και ενεργοποιημένα Τ κύτταρα κατευθύνονται κατά της φαρμακευτικής ουσίας ή κάποιων εκ των μεταβολιτών της. Οι άμεσες ΦΑΥ αναπτύσσονται ως αποτέλεσμα της παραγωγής IgE από ειδικά για το συγκεκριμένο αντιγόνο Β λεμφοκύτταρα, κατόπιν ευαισθητοποίησης. Μετά από επακόλουθη έκθεση στο φάρμακο, το αντιγόνο (θεωρητικά ένα σύμπλοκο απτίνης-πρωτεΐνης) ενώνεται με την IgE που βρίσκεται στην επιφάνεια των σιτευτικών κυττάρων και των βασεοφίλων, προκαλώντας την απελευθέρωση προσχηματισμένων μεσολαβητών (π.χ ισταμίνη, τρυπτάση, κάποιες κυτταροκίνες όπως ο TNF-α κ.α) και την παραγωγή νέο-σχηματισμένων μεσολαβητών (π.χ λευκοτριαίνια, προσταγλανδίνες, κινίνες και άλλες κυτταροκίνες). Οι μη άμεσες αλλεργικές ΦΑΥ κυρίως μεσολαβούνται από Τ-λεμφοκύτταρα. Σύμφωνα με την υπόθεση της απτίνης, προκειμένου ένα φάρμακο να προκαλέσει μια αντίδραση, πρέπει να δράσει σαν απτίνη και να συνδεθεί μη αναστρέψιμα με κάποια πρωτεΐνη, δημιουργώντας ένα αντιγόνο. Μια εναλλακτική υπόθεση, η θεωρία της φαρμακολογικής αντίδρασης με ανοσολογικό υποδοχέα (p.i), υποστηρίζει ότι τα φάρμακα μπορεί να δράσουν άμεσα σε ανοσολογικούς υποδοχείς (υποδοχείς των Τ κυττάρων ή μόρια HLA) και να ενεργοποιήσουν τα Τ κύτταρα αλλάζοντας το θύλακο MHCπεπτίδιο (π.χ το Abacavir το οποίο συνδέεται με το HLA-B*5701). Παρατηρήσεις: Οι ιογενείς λοιμώξεις μπορούν να μιμηθούν τις ΦΑΥ και οι ιοί μπορούν επίσης να αντιδράσουν απευθείας με φάρμακα προκαλώντας ήπιες (π.χ το «εξάνθημα αμπικιλίνης που σχετίζεται με τον EBV) ή και βαρύτερες αντιδράσεις (π.χ ο συσχετισμός του HHV-6 και του DRESS). Ο παθοφυσιολογικός μηχανισμός των μη-αλλεργικών ΦΑΥ (οι οποίες συνήθως - και λανθασμένα - ταυτίζονται με αληθινή φαρμακευτική αλλεργία) μπορεί να περιλαμβάνει: Μη ειδική απελευθέρωση ισταμίνης από σιτευτικά κύτταρα και βασεόφιλα λευκοκύτταρα (π.χ από οπιοειδή, σκιαγραφικά και βανκομυκίνη). Αυξημένα επίπεδα βραδυκινίνης (από αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης). Ενεργοποίηση του συμπληρώματος (π.χ από προταμίνη). Ενδεχομένως αλλαγή του μεταβολισμού του αραχιδονικού οξέως (π.χ ασπιρίνη και ΜΣΑΦ). 8

Φαρμακολογική δράση ορισμένων ουσιών που προκαλούν βρογχόσπασμο (π.χ β-blockers, διοξείδιο του θείου από σκευάσματα που περιέχουν σουλφίτες κ.α). ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ Άμεσες ΦΑΥ: Περιλαμβάνουν την κνίδωση, αγγειοοίδημα, ρινίτιδα, επιπεφυκίτιδα, βρογχόσπασμο, γαστρεντερικά συμπτώματα (ναυτία, έμετοι, διάρροια) ή αναφυλαξία που μπορεί να οδηγήσει σε καρδιοαγγειακή κατάρρευση (αναφυλακτική καταπληξία). Μη άμεσες ΦΑΥ: Συνήθως εκφράζονται με ποικίλα συμπτώματα από το δέρμα, όπως επιβραδυνόμενη κνίδωση, κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, εντοπισμένο φαρμακευτικό εξάνθημα, αγγειίτιδα, φυσαλιδώδεις νόσους (όπως TEN, SJS και γενικευμένο φυσαλιδώδες φαρμακευτικό εξάνθημα), οξεία γενικευμένη εξανθηματική φλυκταίνωση (AGEP) και συμμετρικό φαρμακευτικό εξάνθημα πτυχών και εκτατικών επιφανειών (SDRIFE). Τα εσωτερικά όργανα μπορεί να επηρεαστούν είτε ως μοναδικό σύμπτωμα είτε σε συνάρτηση με δερματικά συμπτώματα (HSS/DRESS/DiHS, αγγειίτιδα, SJS/TEN). Καταστάσεις με συμπτώματα από εσωτερικά όργανα περιλαμβάνουν ηπατίτιδα, νεφρική ανεπάρκεια, πνευμονίτιδα, αναιμία, ουδετεροπενία και θρομβοκυτταροπενία. ΦΥΣΙΚΗ ΙΣΤΟΡΙΑ Παρότι η αντίδραση που μεσολαβείται από IgE αντισώματα δεν είναι μόνιμη, ή ευαισθητοποίηση μπορεί να εμμένει για χρόνια. Η μνήμη των Τ λεμφοκυττάρων φαίνεται να είναι ακόμα ισχυρότερη για τις μη άμεσες ΦΑΥ. Οπότε ισόβια αποφυγή του φαρμάκου και άλλων φαρμακευτικών ουσιών που εμφανίζουν διασταυρούμενη με αυτό ευαισθησία συνίσταται στην περίπτωση φαρμακευτικής αλλεργίας. 9

ΔΙΑΓΝΩΣΗ Μια τελική διάγνωση ΦΑΥ απαιτείται ώστε να ληφθούν κατάλληλα μέτρα αποφυγής. Λάθος κατάταξη της αντίδρασης όταν η διάγνωση γίνεται μόνο στην βάση του ιατρικού ιστορικού μπορεί να έχει συνέπειες στις θεραπευτικές επιλογές και να είναι πιο επιβλαβής για τον ασθενή, σε σύγκριση με μια πλήρη διαδικασία διερεύνησης φαρμακευτικής αλλεργίας. Τα κλινικά εργαλεία που επιτρέπουν οριστική διάγνωση περιλαμβάνουν λήψη πλήρους κλινικού ιστορικού, επικυρωμένες δερματικές δοκιμασίες, αξιόπιστο έλεγχο in vitro και φαρμακευτικές προκλήσεις. Δεν συνίσταται αλλεργιολογική διερεύνηση φαρμακευτικής αλλεργίας, χωρίς ιατρικό ιστορικό ενδεικτικό φαρμακευτικής αλλεργίας. Πότε να διερευνήσουμε; Όταν υπάρχει ιστορικό προηγούμενης ΦΑΥ και το φάρμακο είναι απαραίτητο, χωρίς να υπάρχει ένα εξίσου αποτελεσματικό εναλλακτικό σκεύασμα το οποίο να είναι δομικά διαφορετικό, και αν ο λόγος του ρίσκου με το όφελος είναι θετικός. Όταν υπάρχει ιστορικό προηγούμενης βαριάς αντίδρασης σε άλλα φάρμακα (ο καλύτερος τρόπος προστασίας του ασθενούς είναι να βρεθούν οι υπεύθυνες φαρμακευτικές ουσίες). Πότε να ΜΗΝ διερευνήσουμε Περιπτώσεις χωρίς αιτία φαρμακευτικής αλλεργίας (μη συμβατή συμπτωματολογία, μη συμβατή χρονική ακολουθία, φάρμακα ελήφθησαν έκτοτε χωρίς αντίδραση, αντίδραση χωρίς την λήψη φαρμάκου κ.α). Εναλλακτική διάγνωση (ιός απλού έρπητα, χρόνια κνίδωση, κ.α). Όσον αφορά φαρμακευτική πρόκληση, εφόσον η αντίδραση ήταν ιδιαίτερα βαριά: Μη ελεγχόμενες αντιδράσεις και βαριές αντιδράσεις απειλητικές για την ζωή. 10

Χρονική σειρά Η αλλεργιολογική διερεύνηση θα πρέπει ιδανικά να πραγματοποιηθεί 4-6 εβδομάδες μετά την πλήρη αποδρομή όλων των κλινικών συμπτωμάτων. Όχι Πιθανή Φαρμακευτική Υπερευαισθησία Ναι Ναι Δερματικές δοκιμασίες διαθέσιμες; * Θετικό Αποτελέσματα Αρνητικό Όχι Όχι Φαρμακευτική Πρόκληση δυνατή; Ναι Αρνητικό Αποτελέσματα Θετικό * Οι διαθέσιμες βιολογικές δοκιμασίες για τη διάγνωση φαρμακευτικής αλλεργίας έχουν περιορισμένη ευαισθησία. ** Εάν δεν υπάρχουν αντενδείξεις. *** Εάν δεν υπάρχουν εναλλακτικές φαρμακευτικές ουσίες (π.χ παράγοντες νευρομυϊκού αποκλεισμού, χημειοθεραπευτικά φάρμακα), επαναχορήγηση του φαρμάκου είναι δυνατή υπό στενή επίβλεψη και λαμβάνοντας υπόψιν την πιθανότητα πρόθεραπείας ή/και απευαισθητοποίησης. 11

I. κλινικό ιστορικό (π.χ., όπως καταγράφεται στο ερωτηματολόγιο EAACI-DAIG/ENDA): Συμπτωματολογία: κατά πόσον συνάδει με μια ΦΑΥ. Χρονική σειρά των συμπτωμάτων: προηγούμενη έκθεση, καθυστέρηση μεταξύ της τελευταίας δόσης και της έναρξης των συμπτωμάτων, αποτέλεσμα της διακοπής της θεραπείας. Λήψη άλλων φαρμάκων: τόσο κατά την αντίδραση, όσο και άλλα φάρμακα της ίδιας κατηγορίας που έχουν ληφθεί έκτοτε. Ιατρικό ιστορικό: συμπεριλαμβανομένου του προηγούμενου ιστορικού αλλεργίας ή άλλης πάθησης όπως χρόνια κνίδωση/χρόνια ρινοκολπίτιδα που μπορεί να επιδεινωθεί με τη λήψη ορισμένων φαρμάκων (π.χ., ασπιρίνη και ΜΣΑΦ μη εκλεκτικά για COX-2 ). ΕΡΕΥΝΗΤΗΣ: ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΥΠΕΡΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑ Αριθµός Πρωτοκόλλου:... Ηµεροµηνία Πρωτοκόλλου:... Όνοµα:......Κέντρο:....... Διέυθυνση:.....Tel/Fax/E-mail:...... Ασθενής: Όνοµα:......Ηµεροµηνία γεννήσεως:...... Ηλικία:...... Βάρος:... Ύψος:... Επάγγελµα:... Καταγωγή:...Φύλλο: M F. Peso:...kg; Altura:...cm Οµαδα ρίσκου: Ιατρικό Προσωπικό Φαρµακευτική βιοµηχανία Αγρότης Άλλο/προσδιορίστε... Παρούσα νόσος/συµπτώµατα:........................ Φαρµακευτική αντίδραση: Ηµεροµηνία αντίδρασης:... (Μπορείτε να σηµειώσετε πολλαπλά κουτάκια, υπογραµιστε την επιλογή αν ειναι απαραιτητο, χρονολογία µπορεί να χαρακτηριστεί µε νούµερα) TM ΔΕΡΜΑΤΙΚΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ: Κηλιδοβλατιδώδες εξάνθηµα Κηλιδώδες εξάνθηµα Κνιδωτικό εξάνθηµα Εκζεµατοειδές εξάνθηµα AGEP (Οξεία γενικευµένη εξανθηµατική φλυκταίνωση ) Πολύµορφο ερύθηµα Ποµφολυγώδες εξάνθηµα SJS (Σύνδροµο Stevens Johnson) / TEN (Τοξική Επιδερµική Νεκρόλυση) Σταθερό Φαρµακευτικό εξάνθηµα Πορφύρα! Μετρηση αιµοπεταλίων:... Ψηλαφητή Αιµµοραγική-νεκρωτική Συµµετοχή εσωτερικών οργάνων:... Δερµατίτιδα εξ επαφής Τοπικό αίτιο Αιµµατογενές αίτιο Κνηδωτική αγγειΐτιδα Κνίδωση Κνησµός (ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΙΚΆ) Επιπεφυκίτιδα Αγγειοοίδηµα/εντοπισµός... Άλλο/προσδιορισµός:... TM ΔΙΑΦΟΡΟΔΙΑΓΝΩΣΗ:............... TM ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΣΥΜΜΕΤΈΧΟΥΝ: Ιογενείς λοιµώξεις Γριππώδες σύνδροµο Άλλο... Πυρετός Άγχος Άσκηση Υποψία Φωτοευαισθησίας Όχι Ναι Άγνωστο Άλλο/προσδιορίστε..... TM ΠΟΡΕΙΑ: Ένταση Μορφολογία/εντοπισµός:...... TM ΔΙΑΝΟΜΗ-ΔΥΝΑΜΙΚΗ ( ) Ώρες/µέρες Γενικευµένο TM ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΑΠΟ ΤΟ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟ-ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟ: Ναυτία/έµµετοι. Διάρροια Κολικοί/κοιλιαλγία Βήχας Δυσφωνία Δύσπνοια: PEFR ή FEV1:. Συριγµός/ βρογχόσπασµος Ρινίτις Ρινόρροια Πταρµός Ρινική συµφόρηση Άλλο/ προσδιορισµός:... TM ΨΥΧΟΛΟΓΙΚΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ: Φόβος/ Πανικός Ήλιγγος Λιποθυµία Παραισθήσεις-υπεραερισµός Εφίδρωση άλλο/προσδιορισµός:...... TM ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ: Συµµετοχή: ήπαρ νεφρά άλλο/προσδιορισµός:... Πυρετός:.ºC Κακουχία Λεµφαδενοπάθεια Πόνος-εντοπισµός... Έδεµα-εντοπισµός... Αρθραλγία/µυαλγία-εντοπισµός... Άλλο/προσδιορισµός... TM ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ: Ταχυκαρδία. Παλµοί:..bpm Υπόταση. Αρτηριακή πίεση......mmhg Συγκοπή Αρυθµία Άλλο/προσδιορισµός... TM ΣΥΜΜΕΤΟΧΗ ΑΛΛΩΝ ΟΡΓΑΝΩΝ: (π.χ περιφερική νευροπάθεια, συµµετοχη πνευµόνων, κυτταροπενία κτλπ............... 12

TM ΚΛΙΝΙΚΗ ΚΑΤΑΛΗΞΗ:... TM Αναφέρετε ολες τις φαρµακευτικές ουσίες, συνταγογραφηµένες και µή, φυσικές θεραπείες και τροφιµα που ενδεχοµένως περιείχαν συντηρητικά, που εληφθησαν κατα την ώρα της αντίδρασης............................. TM ΥΠΟΠΤΑ ΦΑΡΜΑΚΑ: 1. Εµπορική ονοµασία, συντηρητικά/ένδειξη Ηµερήσια δόση/οδός χορήγησης/διάρκεια θεραπείας: Διάρκεια µεταξύ δόσης και αντίδρασης Προηγούµενη αγωγή µε το συγκεκριµένο φάρµακο Οχι Αγνωστο...mg/d;...;...d Ναι! Σύµπτωµατα: 2. Οχι Αγνωστο...mg/d;...;...d Ναι! Σύµπτωµατα: 2. Οχι Αγνωστο...mg/d;...;...d Ναι! Σύµπτωµατα: 4. Οχι Αγνωστο...mg/d;...;...d Ναι! Σύµπτωµατα: 5. Οχι Αγνωστο...mg/d;...;...d Ναι! Σύµπτωµατα: 6. Οχι Αγνωστο...mg/d;...;...d Ναι! Σύµπτωµατα: Φάρµακα: Αντιισταµινικά:. β-blockers: Άλλο/προσδιορίστε: TM ΑΝΤΙΜΕΤΏΠΙΣΗ ΜΕΤΑ ΤΗΝ ΟΞΕΙΑ ΑΝΤΙΔΡΑΣΗ: Χωρίς θεραπεία Αντιισταµινικά τοπικά συστηµατικά / Κορτικοστεροειδή τοπικά συστηµατικά/ Βρογχοδιαστολείς τοπικά Συστηµατικά Αγωγή shock αδρεναλίνη Πλάσµα Άλλο:... Διακοπή ύποπτου φαρµάκου Nº Μειωση δόσης ύποπτου φαρµάκου Nº... Αλλαγή σε εναλακτικά φάρµακα: Όνοµα/Τύπος:... Ανοχή: Άλλο/προσδιορίστε:... Άλλο/προσδιορίστε.. ΠΡΟΣΩΠΙΚΟ ΙΣΤΟΡΙΚΟ 1. ΕΧΟΥΝ ΠΑΡΑΤΗΡΗΘΕΙ ΑΝΑΛΟΓΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΧΩΡΙΣ ΤΗΝ ΛΗΨΗ ΤΟΥ ΥΠΟΠΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΥ)? Ναι Οχι Άγνωστο 2. ΙΑΤΡΙΚΟ ΙΣΤΟΡΙΚΟ Ασθµα Αυτοάνοσα (Sjogren, Lúpus, etc.) Μαστοκυττάρωση Ριν. πολύποδες λεµφοϋπερπλαστική διαταραχή (LLA, LLC, Hodgkin, Χρόνια κνίδωση Κυστική ίνωση etc.) Θετικό HIV Διαβήτης Χειρουργείο µεσοσπονδύλιου δίσκου Νεφρική ασθένεια :. ηπατική ασθένεια:... Αλλο/προσδιορίστε:.... 3. ΑΛΛΕΡΓΙΚΕΣ ΝΟΣΟΙ: (π.χ Αλλεργία σε γυρη, ατοπική δερµατίτιδα, τροφική αλλεργία, αλλεργία σε δηλητηριο υµενοπτέρων, αλλεργία στο Latex κτλ.) 4. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΣΕ ΠΡΟΗΓΟΥΜΕΝΑ ΧΕΙΡΟΥΡΓΕΙΑ: Οδοντιατρικό Τοπική αναισθησία Γενική αναισθησία (Nº. ) 5. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΣΕ ΠΡΟΗΓΟΥΜΕΝΟΥΣ ΕΜΒΟΛΙΑΣΜΟΥΣ: Πολυµυελίτιδα Τέτανος Ερυθρά Ιλαρά Ηπατίτιδα Β Άλλο/προσδιορίστε Άγνωστο II. Δερματικές Δοκιμασίες Για άμεσες ΦΑΥ η δερματική δοκιμασία νυγμού συνίσταται ως αρχικός έλεγχος λόγω απλότητας, ταχύτητας, χαμηλού κόστους και υψηλής ειδικότητας. Ενδοδερμικές δοκιμασίες πραγματοποιούνται όταν οι δερματικές δοκιμασίες δια νυγμού είναι αρνητικές και παρέχουν αυξημένη ευαισθησία. Η ευαισθησία και προγνωστική αξία ποικίλλουν και φαίνεται να είναι «καλές» όσον αφορά τις άμεσες. ΦΑΥ στα β-λακταμικά αντιβιοτικά, στο ΝΜΒΑ, στα άλατα πλατίνας και την ηπαρίνη, αλλά μέτρια έως χαμηλή για τα περισσότερα άλλα φάρμακα. 13

Για τις μη άμεσες ΦΑΥ πρέπει να εκτελούνται δερματικές δοκιμασίες patch και καθυστερημένη ανάγνωση των ενδοδερμικών δοκιμασιών. Για πολλά φάρμακα, εγκεκριμένες συνθήκες δοκιμασίας δεν έχουν επαρκώς μελετηθεί ή έχουν αμφισβητηθεί στη σχετική βιβλιογραφία. Σε περίπτωση που το φάρμακο δεν είναι διαθέσιμο σε μία επαρκώς αντιδραστική μορφή, επειδή γενικά το μεταβολικό παράγωγο είναι ανοσογόνο και όχι το αρχικό φάρμακο, δοκιμασίες πρόκλησης απαιτούνται για την επιβεβαίωση της διάγνωσης. III. Δοκιμασίες Φαρμακευτικής Πρόκλησης (ΔΦΠ) Η ΔΦΠ είναι ο χρυσός κανόνας για τον προσδιορισμό του φαρμάκου που προκάλεσε μια ΦΑΥ. Μπορεί να επιβεβαιώσει ή να αποκλείσει μια ΦΑΥ ή να επιβεβαιώσει πιθανή ανοχή σε ένα λιγότερο ύποπτο φάρμακο. Απαιτείται κυρίως για τα ΜΣΑΦ, τα τοπικά αναισθητικά, τα αντιβιοτικά πλην β-λακτάμων, και τις β-λακτάμες όταν οι δερματικές δοκιμασίες είναι αρνητικές. Όταν το κλινικό ιστορικό έχει σημαντική θετική προγνωστική αξία, η ΔΦΠ μπορεί να πραγματοποιηθεί απευθείας με ένα εναλλακτικό φάρμακο. Χορήγηση εκ του στόματος προτιμάται, όποτε είναι δυνατόν. Συνιστώνται οι ακόλουθες προφυλάξεις και αντενδείξεις για ΔΦΠ: Η ΔΦΠ αντενδείκνυται σε μη ελεγχόμενη ή/και σοβαρή και απειλητική για τη ζωή ΦΑΥ: - Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις (π.χ. SJS, ΤΕΝ, DRESS, αγγειίτιδα, AGEP). - Συστηματικές αντιδράσεις (π.χ. DRESS), συμμετοχή εσωτερικών οργάνων, αιματολογικές αντιδράσεις. - Αναφυλαξία μπορεί να ελεγχθεί, μετά από ανάλυση κινδύνου/ οφέλους. Η ΔΦΠ δεν ενδείκνυται όταν: - Η πιθανότητα το υπαίτιο φάρμακο να χρειαστεί είναι μικρή και υπάρχουν άλλα εναλλακτικά φάρμακα που δεν σχετίζονται δομικά με αυτό. - Ταυτόχρονα συνυπάρχει σοβαρή ασθένεια ή εγκυμοσύνη (εκτός και αν το φάρμακο είναι απαραίτητο για την ασθένεια αυτή ή απαιτείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή του τοκετού). 14

Η ΔΦΠ πρέπει να εκτελείται υπό τις αυστηρότερες συνθήκες ασφαλείας: - Εκπαιδευμένο προσωπικό: επίγνωση της δοκιμασίας, έτοιμο να εντοπίσει τα πρώτα σημάδια μιας θετικής αντίδρασης και έτοιμο να διαχειριστεί μια αντίδραση που είναι απειλητική για τη ζωή. - Διαθέσιμος εξοπλισμός ανάνηψης έκτακτης ανάγκης. Παρατηρήσεις: Μια αρνητική δοκιμασία πρόκλησης δεν αποδεικνύει ανοχή στο φάρμακο στο μέλλον. Ωστόσο, η αρνητική προγνωστική αξία (NPV), για παράδειγμα στις β- λακτάμες (94-98%) ή σε ΜΣΑΦ (πάνω από 96%), φαίνεται να είναι υψηλή. Τυχόν απευαισθητοποίηση λόγω της δοκιμασίας αναφέρεται ως αιτία ψευδώς αρνητικού αποτελέσματος, αλλά δεν γίνεται καμία αναφορά στην υπάρχουσα βιβλιογραφία. Επανα-ευαισθητοποίηση σε β-λακτάμες μετά από μία αρνητική δοκιμασία πρόκλησης (δηλαδή μετατροπή του αποτελέσματος της δερματικής δοκιμασίας σε θετικό) έχει αναφερθεί (σε ποσοστό από 0,9% έως 27,9%). Επανέλεγχος (2 έως 4 εβδομάδες αργότερα) σε ασθενείς με αρνητικά αποτελέσματα κατά την πρώτη αξιολόγηση, οι οποίοι είχαν παρουσιάσει σοβαρές άμεσες αντιδράσεις, είναι προαιρετικός (δεν υπάρχει συναίνεση). IV. βιολογικές δοκιμασίες Μέτρηση IgE ειδικής για το φάρμακο: Συχνά μη διαθέσιμη ή με ανεπαρκώς τεκμηριωμένη εγκυρότητα για τα περισσότερα φάρμακα. Οι επικυρωμένες δοκιμασίες συχνά στερούνται ευαισθησίας, αλλά θεωρούνται αρκετά ειδικές ( > 90 %). Οι quantitative inhibition essays μπορεί να διερευνήσουν πιθανή in vitro διασταυρούμενη αντιδραστικότητα μεταξύ διαφόρων ουσιών, αν και το κλινικό αποτέλεσμα που προβλέπουν δεν έχει επικυρωθεί πλήρως. Ισταμίνη και τρυπτάση: Στις περιπτώσεις αναφυλαξίας, οι μετρήσεις της ισταμίνης και/ή της τρυπτάσης στο αίμα μπορεί να επιβεβαιώσουν εμπλοκή βασεόφιλων και σιτευτικών κυττάρων, ανεξάρτητα από το αίτιο της αποκοκκίωσης. Επαγόμενες από φάρμακα αλλεργικές αντιδράσεις τύπου ΙΙ και ΙΙΙ: Η δοκιμασία Coombs, η in vitro δοκιμασία αιμόλυσης, παράγοντες συμπληρώματος 15

και επίπεδα κυκλοφορούντων ανοσοσυμπλεγμάτων μπορούν να χρησιμοποιηθούν. Επίπεδα ειδικών IgM ή IgG σε φάρμακα είναι χρήσιμα μόνο σε περιπτώσεις επαγόμενης από φάρμακα κυτταροπενίας, φαρμακευτικής αντίδρασης υπερευαισθησίας τύπου III σε εμβόλια ή αλλεργίας σε δεξτράνες, αν και η ευαισθησία αυτών των δοκιμασιών είναι άγνωστη. Γενετικοί δείκτες: Έλεγχος για HLA-B*5701 μειώνει τον κίνδυνο αντιδράσεων στην αβακαβίρη (abacavir) και είναι υποχρεωτικός πριν από την έναρξη της θεραπείας (PPV 55% και NPV 100% εάν οι δοκιμασίες patch είναι αρνητικές). ΦΑΥ σε καρβαμαζεπίνη συνδέονται με το HLA-B*1502 σε Κινέζους Χαν. Προσδιορισμοί που περιλαμβάνουν Τ - κύτταρα: υποσχόμενη μέθοδος, αλλά μόνο σε ειδικά εργαστήρια. Δοκιμή ενεργοποίησης βασεόφιλων (BAT): Υποσχόμενη μέθοδος, αλλά επί του παρόντος σε φάση επικύρωσης για συγκεκριμένα φάρμακα. ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ Γενικά μέτρα: H αναφυλαξία πρέπει να αντιμετωπίζεται έγκαιρα και σωστά και όλα τα ύποπτα φάρμακα πρέπει να διακόπτονται. Σε μη-αναφυλακτικές αντιδράσεις τα ύποπτα φάρμακα θα πρέπει να διακόπτονται εάν οι κίνδυνοι από τη συνέχιση της χορήγησης του φαρμάκου υπερτερούν του οφέλους, και πάντα αν υπάρχουν σημάδια κινδύνου/ σοβαρής αντίδρασης (βλέπε παρακάτω). Γενικά μέτρα πρόληψης περιλαμβάνουν μια δήλωση στην επιτροπή για την ασφάλεια των φαρμάκων (Committee on Safety of Medicines). Ατομικά προληπτικά μέτρα: Σε ασθενείς με ιστορικό ΦΑΥ πρέπει να χορηγείται μια ενδεικτική λίστα των φαρμάκων προς αποφυγή η οποία να ανανεώνεται τακτικά, καθώς και λίστα των πιθανών εναλλακτικών σκευασμάτων. Η αναζήτηση για εναλλακτικά σκευάσματα μπορεί να απαιτεί φαρμακευτικές δοκιμασίες πρόκλησης σε νοσοκομειακό περιβάλλον, όταν τα εναλλακτικά σκευάσματα ανήκουν στην ίδια φαρμακευτική κατηγορία. Ερωτήσεις από τον κάθε κλινικό ιατρό στον κάθε ασθενή όσον αφορά οποιοδήποτε τυχόν ιστορικό φαρμακευτικής αλλεργίας πριν από την έκδοση συνταγής, είναι απαραίτητες, τόσο από ιατρική όσο και από 16

ιατρο-νομική άποψη. Προληπτικά μέτρα με προθεραπεία (π.χ. βραδεία έγχυση και προθεραπεία με κορτικοστεροειδή και Η1 αντιισταμινικά) είναι χρήσιμα κυρίως για μη αλλεργικές αντίδράσεις, αλλά τα κορτικοστεροειδή και τα αντιισταμινικά ενδεχομένως δεν προφυλάσσουν αξιόπιστα από IgE - εξαρτώμενη αναφυλαξία. Φαρμακευτική απευαισθητοποίηση Η απευαισθητοποίηση ορίζεται ως η επαγωγή μιας προσωρινής κατάστασης κλινικής μη-ανταπόκρισης/ανοχής σε ένα φάρμακο υπεύθυνο για μια ΦΑΥ. Η απευαισθητοποίηση θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν η χρήση του εν λόγω φαρμάκου είναι απαραίτητη και όταν δεν υπάρχουν εναλλακτικές λύσεις, ή όταν αυτές δεν είναι ικανοποιητικές: σουλφοναμίδες σε ασθενείς με λοίμωξη HIV. αλλεργία σε κινιλόνες σε ορισμένους ασθενείς με κυστική ίνωση. αλλεργία σε β- λακτάμες/αντιφυματικά φάρμακα σε ασθενείς με σοβαρές λοιμώξεις. αλλεργία στο εμβόλιο του τετάνου. ασθενείς με αιμοχρωμάτωση και αλλεργία στη δεσφεροξαμίνη. αλλεργία σε χημειοθεραπευτικούς παράγοντες (ταξάνες, άλατα πλατίνας). μονοκλωνικά αντισώματα σε διάφορους τύπους αιματολογικών και μη αιματολογικών νεοπλασμάτων. υπερευαισθησία σε ασπιρίνη και σε ΜΣΑΦ σε ασθενείς για τους οποίους είναι ξεκάθαρη η ανάγκη για αυτά τα φάρμακα, ώστε να αντιμετωπιστούν καρδιακές ή ρευματικές νόσοι. Παρατηρήσεις οι οδηγίες συνιστούν παραπομπή σε υπάρχοντα εφαρμοσμένα με επιτυχία πρωτόκολλα. η απευαισθητοποίηση στην ασπιρίνη ως θεραπευτική παρέμβαση για επαγόμενη από ασπιρίνη αναπνευστική νόσο (AERD) ή για ρινικούς πολύποδες μπορεί να ληφθεί υπόψη σε επιλεγμένους ασθματικούς ασθενείς. η βιβλιογραφία όσον αφορά την απευαισθητοποίηση σε μη άμεσες φαρμακευτικές αντιδράσεις είναι λιγότερο εκτεταμένη και πιο αμφιλεγόμενη. 17

Σημεια επαγρυπνισης Ταχεια αναζητηση για HSS/DRESS/DiHS: Σύνδρομο υπεραισθησίας/φαρμακευτική αντίδραση με εωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα/ Φαρμακευτικό Σύνδρομο Υπερευαισθησίας. SJS: Σύνδρομο Stevens-Johnson. TEN: Σύνδρομο Τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης. 18

Λίστα συντμήσεων AAAAI: Αμερικανική Ακαδημία Αλλεργιολογίας, άσθματος και ανοσολογίας ACAAI: Αμερικανικό Κολλέγιο Αλλεργιολογίας, άσθματος και ανοσολογίας AGEP: Οξεία Γενικευμένη Εξανθηματική Φλυκταίνωση CD: Σύμπλεγμα διαφοροποίησης (cluster of differentiation) DAIG: Ομάδα Ενδιαφέροντος για την Φαρμακευτική Αλλεργία ΦΑΥ (ς): Φαρμακευτικές Αντιδράσεις Υπερευαισθησίας ΔΦΠ: Δοκιμασία Φαρμακευτικής Πρόκλησης EAACI: Ευρωπαϊκή Ακαδημία Αλλεργιολογίας και Κλινικής Ανοσολογίας ENDA: Ευρωπαϊκό Δίκτυο Φαρμακευτικής Αλλεργίας EBV: Ιός Epstein Barr HHV: Ιός του απλού έρπητα HLA: Ανθρώπινο Αντιγόνο Λευκοκυττάρων (human leukocyte antigen) HSS/DRESS/DiHS: Σύνδρομο υπεραισθησίας/φαρμακευτική αντίδραση με εωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα/φαρμακευτικό Σύνδρομο Υπερευαισθησίας icaall: Διεθνής συνεργασία στο Άσθμα, την αλλεργία και την Ανοσολογία ICON: Διεθνής ομοφωνία IgE: Ανοσοσφαιρίνη E MCH: Μείζον Σύστημα Ιστοσυμβατότητος MPE: Κηλιδοβλατιδώδες Εξάνθημα NMBA: Παράγοντες νευρομυϊκού αποκλεισμού NPV: Αρνητική προγνωστική αξία NSAID(s): Μη-στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα SDRIFE: Συμμετρικό φαρμακευτικό εξάνθημα πτυχών και εκτατικών επιφανειών SJS: Σύνδρομο Stevens-Johnson TEN: Σύνδρομο Τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης TNFα: Παράγοντας Νέκρωσης των Όγκων - α WAO: Παγκόσμιος Οργανισμός Αλλεργίας 19

20