International Journal of Ελληνική και Διεθνής Εταιρεία Μοριακά Στοχευμένων Θεραπειών Τεύχος 02 Σεπτέμβριος-Δεκέμβριος 2014 ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗ & ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΗ ΤΕΤΡΑΜΗΝΙΑΙΑ ΕΚΔΟΣΗ ΤΗΣ ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΚΑΙ ΔΙΕΘΝΟΥΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ ΜΟΡΙΑΚΑ ΣΤΟΧΕΥΜΕΝΩΝ ΘΕΡΑΠΕΙΩΝ Editorial Αγαπητοί Συνάδελφοι, Αγαπητά Μέλη της Ελληνικής και Διεθνούς Εταιρείας Μοριακά Στοχευμένων Θεραπειών Χαιρετίζω την ηλεκτρονική κυκλοφορία του 2ου τεύχους του περιοδικού της Εταιρείας μας. Σας ενημερώνω ότι στις 5 Ιουλίου 2014 διεξήχθη στο ξενοδοχείο Royal Olympic με πολύ μεγάλη επιτυχία και συμμετοχή 150 περίπου θεραπευτών Υγείας η 1 η Επιστημονική Εκπαιδευτική Ημερίδα του Ελληνικού Ινστιτούτου Εξατομικευμένων Θεραπειών, που οργάνωσε η εταιρεία μας, με θέμα Ουρολογικός Καρκίνος. Καταξιωμένοι Ουρολόγοι όπως οι κ.κ. Ρεμπελάκος Απόστολος, Θάνος Αναστάσιος, Γκιάλας Ιωάννης, Παππάς Αναστάσιος, Στραβοδήμος κωνσταντίνος, Χρυσοφός Μιχαήλ, ογκολόγοι όπως οι κ.κ. Δεμίρη Σταματίνα, Λαϊνάκης Γεώργιος, Μανωλάς Γεώργιος, και ο γράφων, ακτινοδιαγνώστες όπως οι κ.κ. Ζουμπούλης Παύλος, Νικήτα Αλεξάνδρα, Ακτινοθεραπευτές οι κ.κ. Καλαϊτζή Ζωή, Μαρινάκη Μαρία, ο πυρηνικός κ. Κούτσικος Ιωάννης και πολλοί άλλοι πραγματεύτηκαν και αντάλλαξαν απόψεις πάνω στις στοχευμένες εξατομικευμένες θεραπείες στον καρκίνο του νεφρού, της ουροδόχου κύστης αλλά και του προστάτη. Η Συντακτική Επιτροπή Δ/ντής Σύνταξης: Αναπληρωτές Δ/ντές Σύνταξης: Μέλη: Γ. Σαμέλης Π. Μακραντωνάκης Θ. Ξάνθος Σπ. Βολτέας Θ. Γιάνναρος Ευ. Δημητρέλος Κ. Εκμεκτζόγλου Η Εταιρεία μας θα πραγματοποιήσει τη 2 η Εκπαιδευτική Ογκολογική Ημερίδα, στο ξενοδοχείο Xenia Volou σε συνεργασία με τον υπεύθυνο της Μονάδος Χημειοθεραπείας Γ.Ν. Βόλου «Αχιλλοπούλειο» ογκολόγο κ. Ρήγα Γ. Στις 28-29 Νοεμβρίου στο ξενοδοχείο Μακεδονία Παλλάς θα πραγματοποιηθεί Διημερίδα υπό της αιγίδα της Εταιρείας μας σε συνεργασία με το Β τμήμα Ογκολογίας του Α.Ν.Θ. «Θεαγένειο» με θέμα: Συντονισμός ειδικοτήτων για την αξιολόγηση & εφαρμογή των μοριακά στοχευμένων θεραπειών στους συμπαγείς όγκους. Καλούμε τα μέλη μας να συμμετέχουν ενεργά και να παραστούν στις προσεχείς εκδηλώσεις της Εταιρείας μας για να ανταλλάξουμε απόψεις πάνω στις στοχευμένες - εξατομικευμένες θεραπείες στις διάφορες μορφές όγκων. Περιεχόμενα Με εκτίμηση Γεώργιος Φ. Σαμέλης Διευθυντής Σύνταξης TUMOROGENESIS: FROM THE INFLAMMATORY TO THE CANCEROUS COLON...2 ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΕΣ ΤΗΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ...6 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΜΕΤΑ ΤΗΝ ΑΝΘΕΚΤΙΚΟΤΗΤΑ ΣΕ SORAFENIB ΚΑΙ VEMURAFENIB ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΜΕΤΑΣΤΑΤΙΚΟ ΜΕΛΑΝΩΜΑ...7 ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΕΣ ΤΗΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ...15 ΜΕΛΛΟΝΤΙΚΕΣ ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΕΣ ΤΗΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ...16 1
ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗ & ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΗ ΤΕΤΡΑΜΗΝΙΑΙΑ ΕΚΔΟΣΗ ΤΗΣ TUMOROGENESIS: FROM THE INFLAMMATORY TO THE CANCEROUS COLON Konstantinos Ekmektzoglou: Resident in Gastrenterology Georgios Samelis: Editor in Chief THE PATHOPHYSIOLOGICAL BACKGROUND BEHIND THE PROCESS OF CARCINOGENESIS IN ULCERATIVE COLITIS Is the pathophysiology regarding the development of CRC in non UC patients the same as in those patients with UC? What is known is that a distinct adenomatous precursor outgrowing the mucosa as a polyp serves as the origin of CRC in non- UC patients. On the other hand, CRC in UC patients arises from areas of focal or multifocal dysplastic mucosa called dysplasia-associated lesions or masses (DALMs). 1 Any neoplastic progression in UC patients involves a stepwise progression of pathological changes (Figure 1). It remains unclear whether tumor progression can skip one or more of these steps or if one grade of dysplasia may progress to another grade. 2 Researchers have revealed that tumorigenesis in UC involves mutations in somatic cells followed by their clonal expansion. The exact mechanism by which these genetic abnormalities contribute to the mutator phenotype (how and when mutated cells transform into dysplastic or cancerous cells) or how clonal succession is associated with tumor progression (is mutation load increasing as cells become increasingly dysplastic) has not been elucidated yet. 3 Disease activity has not been shown to correlate with the incidence of UC-associated adenocarcinoma.2 However, the degree of active inflam mation, assessed by histological criteria, has been found to be an independent risk factor for developing advanced CRC among patients with long standing UC. 4 The colonic mucosa in UC patients is infiltrated by neutrophils, macrophages, B and T cells, all of which express transmembrane Toll-like receptors (TLRs), which are specific microbial recognition receptors. When a microbe binds to these receptors, the nuclear factor κb (NFκB) and mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathways are activated. 5 The tumor necrosis factor-α (TNF-α) binds to the receptor TNF-receptor (TNF-R) promoting inflammation (Figure 2). A deregulated immune response seems to be, also, implicated in the formation of precancerous and cancerous cells in UC patients. There is a loss of tolerance against commensal bacteria residing in the intestinal lumen, due to transient breaks in the mucosal barrier and the concomitant increase of the epithelial permeability; bacteria are allowed to infiltrate the subepithelial tissue where an inflammatory response against them is generated. 6 Figure 1. The progression of pathological changes in UC leading to CRC. Inflamed - hyperplastic epithelium Indefinite dysplasia Flat lowor high grade dysplasia Adenocarcinoma 2
Figure 2. Mechanisms underlying carcinogenesis in UC. TNF: tumor necrosis factor; IFN-γ: interferon-γ; inos: inducible nitric oxide synthase; NOX: NADPH oxidase; ROS: reactive oxygen species; TLR: Toll-like receptor.hyperplastic epithelium The inflammatory process is involved in the release of radical reactive oxygen and nitrogen species (ROS and RNS, respectively) by cells of the innate immune system. ROS and RNS are highly reactive free radicals that regulate DNA, RNA, proteins, and lipids; causing DNA single/double strand breaks and base modifications, they affect regulation of genes that encode factors that prevent carcinogenesis causing potentially carcinogenic changes to DNA (p53, DNA mismatch repair proteins and base excision-repair proteins). 7 The inducible nitric oxide synthase (inos) is upregulated in macro - phages and epithelial cells, resulting in increased local production of nitric oxide (NO) which can react with oxygen and superoxide yielding highly reactive byproducts (dinitro gen trioxide and peroxynitrite, respectively). These byproducts are responsible for DNA mutations and breaks, through the deamination of DNA bases. 8 GENOMIC INSTABILITY Both sporadic CRC and UC-associated CRC share common genetic features; they are both the result of genomic instability, either microsatellite instability (MSI) or chromosomal instability (CIN). 9 Microsatellites are short repeated nucleotide sequences (as short as one or two nucleotides) interspersed throughout the human genome. MSI involves the primary loss of function of genes that usually repair DNA base-pair mismatches that occur during the normal process of DNA replication in dividing cells and is characterized by the accumulation of somatic alterations in these microsatellites (due to the presence of insertions or deletions in these repetitive sequences). 10 hmlh1 is part of the mismatch repair system, a protein which, along other proteins (hmsh2, hpms1, hpms2, hmsh6, and hmlh3), forms specific heterodimers to coordinate DNA repair. 11 Methylation of the 3 hmlh1 promoter causes MSI in patients with sporadic CRC, via the transcriptional silencing of hmlh1. 4. The pivotal role of hmlh1 and hmsh2 in tumorigenesis is highlighted by the fact their germline mutations are responsible for the most common inherited CRC, the hereditary nonpolyposis colon cancer. 12 CIN, the product of abnormal segregation of chromosomes and abnormal DNA content (aneuploidy), results in loss of chromosomal material (loss of heterozygosity, LOH) at sites of a number of cancer related genes. This loss and gain of chromosome arms contributes to a variety of chromosome-level chan - ges (deletions, amplifications, translocations). 13 Losses on chromosomes 18q, 8p, 17p, and gains on 8q, 20q, and 13q on patients with CRC, either UC-related or sporadic, have been reported.14 Loss of adenomatous polyposis coli (APC) function, usually
ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗ & ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΗ ΤΕΤΡΑΜΗΝΙΑΙΑ ΕΚΔΟΣΗ ΤΗΣ through protein truncation or allelic loss is evident in as much as 85% of all CRCs. Loss of APC function results in elevated β-catenin concentration (a subunit of the cadherin protein complex), which could be the initiating event in intestinal tumorigenesis. 15 LOH for p53 was found in 9% of biopsy specimens indefinite for dysplasia. 16 Missense, nonsense, and tandem mutations were also detected. 17 p53 mutations appear to be an early genetic event that precedes p53 LOH. Data revealing that mutations, but not LOH, were found in non dysplastic or only indefinite for dysplasia UC mucosa adjacent to dysplastic areas suggest that p53 mutations precede aneuploidy in the process of carcinogenesis. 18 The loss of function of tumor suppressor genes on chromosome 18q in the region of the deletion in colon cancer (DCC) and in pancreatic cancer (DPC4) gene as well as induction of the k-ras oncogene, has also been observed in UC-associated CRC. 19 Data suggest that activation of the src proto-oncogene, which encode cytoplasmic, membrane-associated protein tyrosine kinases, is an early event in the genesis of UC-associated CRC. 20 Expression of the mucin associated carbohydrate antigen sialosyl-tn (glycosylation abnormalities) seems to correlate with malignant transformation in UC patients as it is expressed in aneuploid, diploid, and nondysplastic mucosa areas. 21 MSI (15%) and CIN (85%) have both been recognized as part of the carcinogenic cascade in UC patients as Figure 3. Molecular pathogenesis of UC-associated CRC. well as in patiens with sporadic colonic adenocarcinoma; however, the time and the frequency with which these alterations take place is not the same. In UC patients, widespread genetic alterations in the colon have been identified long before any histologic evidence of dysplasia or cancer, while no instability has been identified in the colonic mucosa of UC patients who are cancer/dysplasia-free. 9,22 Figure 3 depicts the molecular alterations in UC-associated adenocarcinoma. Methylation of CpG islands in several genes has, also, been suggested to precede dysplasia in UC patients. 23 A number of human cancer genes that contain hypermethylation of promoter CpG islands have been identified like p14 (ARF), p16 (INK4a), and E-cadherin (CDH1). 24-26 p53 mutation Aneuploidy/ CIN Methylation MSI sialyl-tn COX-2 p53 LOH DCC/ DCP4 c-src Inflammatory colon - no dysplasia Indefinite dysplasia Low grade dysplasia APC k-ras Carcinoma High grade dysplasia COX-2: cyclooxygenase-2, CIN: chromasomal instability; MSI: microsatellite instability; LOH: loss of heterozygosity; DCC: deleted in colon cancer; DPC: deleted in pancreatic cancer; APC: adenomatous polyposis coli. 4
REFERENCES 1. Viennot S, Deleporte A, Moussata D, Nancey S, Flourié B, Reimund JM. Colon cancer in inflammatory bowel disease: recent trends, questions and answers. Gastroenterol Clin Biol 2009;33:S190-201. 2. Ullman TA, Itzkowitz SH. Intestinal inflammation and cancer. Gastroenterology 2011;140:1807-16. 3. Chen R, Rabinovitch PS, Crispin DA, Emond MJ, Bronner MP, Brentnall TA. The initiation of colon cancer in a chronic inflammatory setting. Carcinogenesis 2005;26:1513-9. 4. Gupta RB, Harpaz N, Itzkowitz S, Hossain S, Matula S, Kornbluth A Bodian C, Ullman T. Histologic inflammation is a risk factor for progression to colorectal neoplasia in ulcerative colitis: a cohort study. Gastroenterology 2007;133:1099-105. 5. Thorsteinsdottir S, Gudjonsson T, Nielsen OH, Vainer B, Seidelin JB. Pathogenesis and biomarkers of carcinogenesis in ulcerative colitis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011;8:395-404. 6. Westbrook AM, Szakmary A, Schiestl RH. Mechanisms of intestinal inflammation and development of associated cancers: lessons learned from mouse models. Mutat Res 2010;705:40-59. 7. Roessner A, Kuester D, Malfertheiner P, Schneider-Stock R. Oxidative stress inulcerative colitis-associated carcinogenesis. Pathol Res Pract 2008;204:511-24. 8. Caulfield JL, Wishnok JS, Tannenbaum SR. Nitric oxide-induced deamination of cytosine and guanine in deoxynucleosides and oligonucleotides. J Biol Chem 1998;273:12689-95. 9. Willenbucher RF, Aust DE, Chang CG, Zelman SJ, Ferrell LD, Moore DH 2nd, Waldman FM. Genomic instability is an early event during the progression pathway of ulcerative-colitis-related neoplasia. Am J Pathol 1999;154:1825-30. 10. Suzuki H, Harpaz N, Tarmin L, Yin J, Jiang HY, Bell JD, Hontanosas M, Groisman GM, Abraham JM, Meltzer SJ. Microsatellite instability in ulcerative colitis-associated colorectal dysplasias and cancers. Cancer Res 1994;54:4841-4. 11. Kuismanen SA, Holmberg MT, Salovaara R, de la Chapelle A, Peltomäki P. Genetic and epigenetic modification of MLH1 accounts for a major share of microsatellite-unstable colorectal cancers. Am J Pathol 2000;156:1773-9. 12. Fleisher AS, Esteller M, Harpaz N, Leytin A, Rashid A, Xu Y, et al. Microsatellite instability in inflammatory bowel disease-associated neoplastic lesions is associated with hypermethylation and diminished expression of the DNA mismatch repair gene, hmlh1. Cancer Res 2000; 60:4864-8. 13. Xie J, Itzkowitz SH. Cancer in inflammatory bowel disease. World. J. Gastroenterol. 2008;14:378-89. 14. Aust DE, Willenbucher RF, Terdiman JP, Ferrell LD, Chang CG, Moore DH 2nd, et al. Chromosomal alterations in ulcerative colitis-related and sporadic colorectal cancers by comparative genomic hybridization. Hum Pathol 2000;31:109-14. 15. Aust DE, Terdiman JP, Willenbucher RF, Chang CG, Molinaro-Clark A, Baretton GB, et al. The APC/beta-catenin pathway in ulcerative colitis-related colorectal carcinomas: a mutational analysis. Cancer 2002;94:1421-7. 16. Burmer GC, Rabinovitch PS, Haggitt RC, Crispin DA, Brentnall TA, Kolli VR, Stevens AC, Rubin CE. Neoplastic progression in ulcerative colitis: histology, DNA content, and loss of a p53 allele. Gastroenterology 1992;103:1602-10. 17. Yin J, Harpaz N, Tong Y, Huang Y, Laurin J, Greenwald BD, Hontanosas M, Newkirk C, Meltzer SJ. p53 point mutations in dysplastic and cancerous ulcerative colitis lesions. Gastroenterology 1993;104:1633-39. 18. Brentnall TA, Crispin DA, Rabinovitch PS, Haggitt RC, Rubin CE, Stevens AC, Burmer GC. Mutations in the p53 gene: an early marker of neoplastic progression in ulcerative colitis. Gastroenterology 1994;107: 369-78. 19. Borchers R, Heinzlmann M, Zahn R, Witter K, Martin K, Loeschke K, Folwaczny C. K-ras mutations in sera of patients with colorectal neoplasias and long-standing inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol 2002;37:715-8. 20. Rustgi AK. c-src tyrosine kinase activity: a marker of dysplasia in ulcerative colitis. Gastroenterology 1994;107:1565-6. 21. Karlén P, Young E, Broström O, Löfberg R, Tribukait B, Ost K, Bodian C, Itzkowitz S. Sialyl-Tn antigen as a marker of colon cancer risk in ulcerative colitis: relation to dysplasia and DNA aneuploidy. Gastroenterology 1998;115:1395-404. 22. Itzkowitz SH. Molecular biology of dysplasia and cancer in inflammatory bowel disease. Gastroenterol Clin North Am 2006;35:553-71. 23. Tahara T, Shibata T, Nakamura M, Okubo M, Yamashita H, Yoshioka D, Yonemura J, Hirata I, Arisawa T. Association between polymorphisms in the XRCC1 and GST genes, and CpG island methylation status in colonic mucosa in ulcerative colitis. Virchows Arch 2011;458:205-11. 24. Sato F, Harpaz N, Shibata D, Xu Y, Yin J, Mori Y, Zou TT, Wang S, Desai K, Leytin A, Selaru FM, Abraham JM, Meltzer SJ. Hypermethylation of the p14(arf) gene in ulcerative colitis-associated colorectal carcinogenesis. Cancer.Res 2002;62:1148-51. 25. Hsieh CJ, Klump B, Holzmann K, Borchard F, Gregor M, Porschen R. Hypermethylation of the p16ink4a promoter in colectomy specimens of patients with long-standing and extensive ulcerative colitis. Cancer Res 1998;58:3942-5. 26. Wheeler JM, Kim HC, Efstathiou JA, Ilyas M, Mortensen NJ, Bodmer WF. Hypermethylation of the promoter region of the E-cadherin gene (CDH1) in sporadic and ulcerative colitis associated colorectal cancer. Gut 2001;48:367-71. 5
Phοτο ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗ & ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΗ ΤΕΤΡΑΜΗΝΙΑΙΑ ΕΚΔΟΣΗ ΤΗΣ Δραστηριότητες της Εταιρείας Φωτογραφικά στιγμιότυπα από τις εργασίες του 1ου Συνεδρίου Ελληνικής και Διεθνούς Εταιρείας Μοριακά Στοχευμένων Θεραπειών με θέμα: «Μοριακά Στοχευμένες Θεραπείες στους καρκίνους Πνεύμονα, Μαστού,Ουροποιητικού, Γαστρεντερικού, Εγκεφάλου και Μελανώματος» Βράβευση καθηγητή κ. Γ. Ζωγράφου Βράβευση επίσημου προσκεκλημένου Prof. G. Giaccone Αναμνηστική φωτογραφία μετά το πέρας των εργασιών του Συνεδρίου Αναμνηστική φωτογραφία μετά το πέρας των εργασιών του Συνεδρίου Βράβευση επίσημου προσκεκλημένου Prof. J.P. Armand 6
ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ Από επιδημιολογικά των ΗΠΑ ΑΠΟ- ΤΕΛΕΊ ΤΟΝ 5ο σε συχνότητα καρκίνος στους άνδρες και τον 7ος σε συχνό τητα στις γυναίκες. Το 10%-15% των ασθενών κατά τη διάγνωση εμφανίζει μεταστατική νό σο. Η πρόγνωση η 5ετής στη μεταστατική νόσο είναι περίπου στο 15% Τα τελευταία 40 χρόνια μικρή πρόοδος υπάρχει στη θεραπεία μέσω της ΧΜΘ, της ανοσοθεραπείας ή του συνδυασμό των ανωτέρω. 2) η οποία παρουσιάζει σοβαρή τοξικότητα. ΝΕΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ 1. ανασυνδυασμένο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1 εναντίον των CTLA-4 (ipilimumab) 2. εναντίον του PD-1 προσφέρουν εν θαρ ρυντικά αποτελέσματα (ORR 10,9%) αλλά δεν μπορούμε να προβλέψουμε ποιοι ασθενείς θα ανταποκριθούν και υπάρχει σημαντική τοξικότητα. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΜΕΤΑ ΤΗΝ ΑΝΘΕΚΤΙΚΟΤΗΤΑ ΣΕ SORAFENIB ΚΑΙ VEMURAFENIB ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΜΕΤΑΣΤΑΤΙΚΟ ΜΕΛΑΝΩΜΑ Δημητριάδου Αρετή, ειδικ. Παθολογικής Ογκολογίας, Εκμεκτζόγλου Κωνσταντίνος, ειδικ. Γαστρεντερολογίας, Σαμέλης Γεώργιος, Διευθυντής Σύνταξης. Υφίσταται μοριακή ετερογένεια των όγκων και δεν υπάρχει one-sizefits-all. Θα πρέπει να λάβει εξατομι - κευμένη θεραπεία. Υπάρχει ανάγκη για αναγνώριση νέ - ων μοριακών ογκογενετικών μονοπατιών και νέων μηχανισμών αντίστασης (1) ΜΕΤΑΛΛΑΞΗ BRAF Ανακαλύφθηκε το 2002, υπάρχουν μεταλλάξεις στην κινάση της σερίνης /θρεονίνης (90% των μεταλλάξεων υπάρχει αντικατάσταση της βαλίνης από γλουταμικό στο αμινοξύ 600 - V600E) και εμφανίζετατ στο 50%- 60% των ασθενών με μελάνωμα. Το vemurafenib (αναστολέας του BRAF), eίναι στοχευμένη θεραπεία, MELANOMA MOLECULAR BIOLOGY Figure 1. Η κλασσική ΧΜΘ (dacarbazine και temozolomide) προσφέρει πτωχές ανταποκρίσεις 7% 20% και η διά με - ση επιβίωση κυμαίνεται στους 9 μή - νες. Υπάρχει και η ανοσοθεραπεία με (IL- 7 πήρε έγκριση από το FDA το 2011 στη θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένη ή μη εξαιρέσιμη νόσο ή σε μεταστατικό BRAF (+) θετικό 2, 3) κακοήθες μελάνωμα(
ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗ & ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΗ ΤΕΤΡΑΜΗΝΙΑΙΑ ΕΚΔΟΣΗ ΤΗΣ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΜΕΤΑ ΤΗΝ ΑΝΘΕΚΤΙΚΟΤΗΤΑ ΣΕ SORAFENIB ΚΑΙ VEMURAFENIB ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΜΕΤΑΣΤΑΤΙΚΟ ΜΕΛΑΝΩΜΑ Figure 2 Figure 3 8
Τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη φάσης 3, συμμετείχαν 675 ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα και μετάλλαξη BRAF V600E, χωρίς να έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία. Figure 4 Figure 5 6-month OS in the vemurafenib group 84% VS 64% in the dacarbazine group Chapman P, et al. N Engl J Med 2011;364:2507-16 9
ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗ & ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΗ ΤΕΤΡΑΜΗΝΙΑΙΑ ΕΚΔΟΣΗ ΤΗΣ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΜΕΤΑ ΤΗΝ ΑΝΘΕΚΤΙΚΟΤΗΤΑ ΣΕ SORAFENIB ΚΑΙ VEMURAFENIB ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΜΕΤΑΣΤΑΤΙΚΟ ΜΕΛΑΝΩΜΑ ΜΗ ΕΚΛΕΚΤΙΚΟΙ ΑΝΑ- ΣΤΟΛΕΙΣ BRAF Το Sorafenib (αναστολέας πολλα πλών κινασών), wild-type BRAF, V600E (4, 5) BRAF, CRAF, VEGFR, PDGFR Figure 6 SORAFENIB Έδειξε περιορισμένο όφελος ως μονο θεραπεία, συνήθως χρησιμοποι - είται Sorafenib + car bo platin/pacli taxel (μελέτη φάσης 2) ενθαρρυντικά αποτελέσματα ΑΛΛΑ ΤΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΔΕΝ ΕΠΙ- ΒΕΒΑΙΩΘΗΚΑΝ ΩΣ ΧΜΘ 1 ης και 2 ης ΓΡΑΜΜΗΣ ΣΕ ΜΕΛΕΤΕΣ ΦΑΣΗΣ 3 ΔΕΝ ΕΔΕΙΞΕ ΚΛΙΝΙΚΟ ΟΦΕΛΟΣ ΣΤΑ RR, PFS, OS Figure 7 ANTΙΣΤΑΣΗ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΜΕΛΑΝΩΜΑ ΜΕ BRAF ΜΕΤΑΛΑΞΗ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΝΟΝΤΑΙ ΜΟΝΟ ΓΙΑ ΛΙΓΟ ΣΤΗ ΣΤΟΧΕΥΣΗ ΜΕ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ BRAF περίπου για διάστημα 7 μηνών διότι αναπτύσεται ΑΝΤΟΧΗ ΣΧΕΔΟΝ ΣΕ ΟΛΟΥΣ ΤΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ Flaherty KT, et al. N Engl J Med 2010;363:809-19 10
ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΑΝΤΙΣΤΑΣΗΣ (I) MAPK pathway dysregulation altered MEK signaling ERK activation PI3K/AKT/mTOR pathway dysregulation activation of the IGF-1R pathway differential expression of PDGFRβ Figure 8 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΑΝΤΙΣΤΑΣΗΣ (ΙΙ) Μόρια εμπλεκόμενα στο μονοπάτι MAPK ενδιαφέροντες στόχοι για υπερ πήδηση της αντίστασης. Η ενεργο ποίηση του MAPK από μεταλλαγμένα BRAF οδηγεί σε αντίσταση στους αναστολείς BRAF και αυτό έχει σαν αποτέλεσμα μικρής διάρκειας ανταπόκριση Η αντίσταση στο MAPK οδηγεί, σε ενεργοποίηση RTKs και N-RAS, αυξη ση της έκφρασης του C-RAF, ενεργοποιεί τον IGF-R1, ενεργοποιεί τον PI3K-AKT και προκαλεί απώλεια του PTEN. (6) Figure 9 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΚΙΝΑΣΗΣ ΤΩΝ ΜΟΝΟΠΑΤΙΩΝ MAPK ΚΑΙ PI3K/AKT/Mtor Kudchadkar R, et al. Cancer J 2012;18:124-31 ΣΤΟΧΕΥΜΕΝΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Υπάρχουν μόρια που στοχεύουν το μονοπάτι του MAPK (vemurafenib, dabrafenib, GSK436, sorafenib, RAF265) τα οποία είναι ειδικά για BRAF and/or mutant BRAF, είναι μη ειδικά για τους αναστολείς του RAF, μπορεί να είναι αναστολείς του MEK (GSK1120212, AZD6244). Ακόμη υπάρχουν μόρια που στοχεύουν το PI3K/AKT/mTOR μονοπάτι (perifosine, GSK2141795, everolimus, temsirolimus ). Αναστολείς του VGEF (bevacizu- mab), αναστολείς του c-kit (imatinib, dasatinib, nilotinib) 11
ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗ & ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΗ ΤΕΤΡΑΜΗΝΙΑΙΑ ΕΚΔΟΣΗ ΤΗΣ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΜΕΤΑ ΤΗΝ ΑΝΘΕΚΤΙΚΟΤΗΤΑ ΣΕ SORAFENIB ΚΑΙ VEMURAFENIB ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΜΕΤΑΣΤΑΤΙΚΟ ΜΕΛΑΝΩΜΑ Figure 9 ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ + ΠΙΘΑΝΟΙ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΙ ΠΩΣ ΘΑ ΜΠΟΡΕΣΟΥΜΕ ΝΑ ΞΕΠΕΡΑΣΟΥΜΕ ΤΗΝ ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ Με το συνδυασμό 2 ή και περισσότερων παραγόντων που αναστέλλουν στόχους είτε στο ίδιο μονοπάτι (αναστολείς BRAF και MEK) είτε σε παράλληλα μονοπάτια (sorafenib + te msi rolimus, bevacizumab + evero limus) ΑΝΟΣΟΘΕΡΑΠΕΙΑ (I) Χορηγήθηκε ανθρώπινο μονοκλω νικό Ab έναντι του υποδοχέα (PD-1) που εκφράζεται στα Τ κύτταρα σε 95 ασθενείς + ipilimumab.προηγηθείσα ανοσοθεραπεία (interferon-α ή IL-2) στους 60 από τους 95 και χορήγηση B-raf αναστολέων σε 7 από τους 95.Περισσότερο από το 1/3 ανταποκρίθηκε στην ανοσοθεραπεία (RR:28% και SD:6%) H PDL-1 πρωτείνη μπορεί να αποτελέσει ένα biomarker ανταπόκρισης. Το BLOCKAGE ΤΟΥ μονοπατιού του PD-1 μπορεί να αντιπροσωπεύει μια νέα ανοσοθεραπεία. (7) ΑΝΟΣΟΘΕΡΑΠΕΙΑ (II) Ipilimumab + bevacizumab σε Μελέτη φάσης Ι (21 ασθενείς) αποτελεί ασφαλή συνδιασμό με ανεκτή τοξικότητα. Παρουσιάστηκε Grade 2-3 hepatitis (n=2) και Grade 2 colitis (n=2) (8) ΑΝΟΣΟΘΕΡΑΠΕΙΑ (III) open-label, single-arm phase 2 trial 86 patients with locally advanced, unresectable stage III or stage IV melanoma Ipilimumab + fotemustine They observed Disease control in 46% and Toxicities grade 3-4 myelohepatotoxicities in 55% of the patients. (9) NANOLIPOSOMES ENCAPSULATED BEVACIZUMAB + IPILIMUMAB IN PATIENTS WITH STAGE III-IV MELANOMA MAYBE A FUTURE OPTION ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ BRAF + MEK ΑΝΑΣΤΟΛΕΩΝ ΠΡΟΔΡΟΜΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑ με RR, PFS, toxicity dabrafenib + trametinib VS vemurafenib (NCT01597908) COMBI-V study,recruiting participants Μελέτη BREAK-3 (φάσης ΙΙΙ) Μη θεραπευμένοι ασθενείς (n=250) με BRAF μεταλλαγμένο μελάνωμα (Dabrafenib VS DTIC), PFS 5,1 μήνες (dabrafenib) VS 2,7 (DTIC) και RR 53% VS 19% Τοξικότητα, αναφέρεται Hyperkeratosis 37%,Pyrexia 28%, Skin papillomas 24% και Keratoa kanthoma 3% (10) 12
Figure 10 Median PFS in dabrafenib + trametinib 9.4 mo VS 5.8 mo (monotherapy) RR 54% 76%,Duration of R 5.6 10 μήνες (13) Ongoing studies Αναστολείς c-kit (imatinb, nilotinib, dasatinib) + αναστολείς BRAF Woodman SE, et al. Mol Cancer Ther 2009;8:2079-85 Dabrafenib (αναστολέας BRAF) ανέδειξε παρόμοια αποτελεσματικό τητα με το vemurafenib (11) BREAK-MB μελέτη φάσης Ι/ΙΙ po dabrafenib σε μεταλλαγμένα BRAF μεταστατικά στον εγκέφαλο ενθαρρυντικά αποτελέσματα (12) ΜΕΛΛΟΝΤΙΚΕΣ ΠΡΟΟΠΤΙΚΕΣ (I) DABRAFENIB (BRAF αναστολέας) + TRAMETINIB (MEK αναστολέας) ενθαρρυντικά αποτελέσματα (μελέτη φάσης Ι/ΙΙ) ΜΕΛΛΟΝΤΙΚΕΣ ΠΡΟΟΠΤΙΚΕΣ (II) DABRAFENIB + TRAMETINIB Μπορούν να συνδυαστούν με ασφάλεια.ως παρενεργειες αναφερουν Pyrexia 26% 71%,Skin lesion 7% 19%( 14) ΜΕΛΛΟΝΤΙΚΕΣ ΠΡΟΟΠΤΙΚΕΣ (III) vemurafenib + cobimetinib (MEK inhibitor) Μελέτη φάσης Ι (15) vemurafenib + cobimetinib VS vemurafenib ongoing (NCT01689519) CONCLUSIONS (I) Vemurafenib and ipilimumab are bringing hope to physicians and patients Vemurafenib is a highly BRAFV600 mutant melanoma inhibitor with good responses BUT WITH SHORT ME- DIAN DURATION RESPONSE Ipilimumab was developed to to block the cytotoxic T- lymphocyte associate antigen 4 (CTLA-4) Several clinical trials are underway combining these 2 approved drugs together and/or separately with OTHER THERAPEYTIC TARGETS (PD-1, PDL-1, MEK-1, VEGF-A, C-KIT) Cell therapy as adaptive T-cells is encouraging Nanoencapsulation of these FDA approved drugs (vemurafenib, ipilimumab) MAY ENHANCE THE PHARMA- COLOGICAL FEATURES (π.χ. βιοδιαθεσιμότητα και τη στόχευση) DIRECT TARGETING MAY AVOID IMMUNE RESIST- ANCE, IMMUNE ESCAPE AND DISEASE RELAPSE 13
ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗ & ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΗ ΤΕΤΡΑΜΗΝΙΑΙΑ ΕΚΔΟΣΗ ΤΗΣ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΜΕΤΑ ΤΗΝ ΑΝΘΕΚΤΙΚΟΤΗΤΑ ΣΕ SORAFENIB ΚΑΙ VEMURAFENIB ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΜΕΤΑΣΤΑΤΙΚΟ ΜΕΛΑΝΩΜΑ REFERENCES 1.Midorikawa Y, et al. Pharmacogenomics 2012;13:191-99 2. Davies H, et al. Nature 2002;417:949-954 3. Chapman PB, et al. N Engl J Med 2011;364:2507-16 4. Wilhelm SM, et al. Cancer Research 2004;64:7099-109 5. Adnane L, et al. Methods Enzymol 2006;407:597-612 6. Eisen T, et al. Br J Cancer 2006;95:581-6 7. Hodi FS, et al. J Clin Oncol 2012;30:abstr 8507 8. Hodi FS, et al. J Clin Oncol 2011;29:abstract8511 9. Di Giacomo AM, et al. Lancet Oncol 2012;13:879-86 10. Hauschild A, et al. JCO 2012;30:8500abstract 11. Kefford R, et al. JCO 2010;28:abstract 8503 12. Kirkwood JM, et al. JCO 2012;30:abstract 13. Flaherty K, et al. N Engl J Med 2012;367:1694-703 14. Weber JS, et al. JCO 2012;30:abstract8510 15. Gonzalez, R. et al. Ann Oncol 23(Suppl. 9): ixe19 (abstract LBA28_ 14
Δραστηριότητες της Εταιρείας Photo Φωτογραφικά στιγμιότυπα από τις εργασίες της 1ης Επιστημονικής Εκπαιδευτικής Ημερίδας του Ελληνικού Ινστιτούτου Εξατομικευμένων Θεραπειών με θέμα «Ουρολογικός Καρκίνος». Χαιρετισμός του Προέδρου της Επιστημονικής Επιτροπής της Ημερίδας κ. Α. Ρεμπελάκο Χαιρετισμός του Προέδρου της Οργανωτικής Επιτροπής της Ημερίδας κ. Γ.Φ. Σαμέλη Προεδρείο από τους κ.κ. Γ. Φ. Σαμέλη και Α. Ρεμπελάκο 15 Προεδρείο από τους κ.κ. Σ. Βολτέα και Α. Θάνο
Μελλοντικές Δραστηριότητες της Εταιρείας 16
Μελλοντικές Δραστηριότητες της Εταιρείας 17