Ο Θηλασμός και ο Κίνδυνος Επιλόχειας Υποτροπής στις Γυναίκες με Πολλαπλή Σκλήρυνση με Εξάρσεις και Υφέσεις

REVIEW ARTICLE ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ 15 Ο Θηλασμός και ο Κίνδυνος Επιλόχειας Υποτροπής στις Γυναίκες με Πολλαπλή Σκλήρυνση με Εξάρσεις και Υφέσεις Δημησιάνος Νικόλαος 1, Μεσσήνης Λάμπρος 2, Παπαθανασόπουλος Παναγιώτης 1 1 Νευρολογική Κλινική, 2 Ιατρείο Μνήμης- Νευροψυχολογίας Νευρολογικής Κλινικής Πανεπιστημίου Πατρών, Πάτρα Περίληψη Η Πολλαπλή Σκλήρυνση (ΠΣ) είναι μια χρόνια, φλεγμονώδης νόσος του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) που προσβάλλει περισσότερο γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας. Και ενώ η κύηση έχει αποδεδειγμένα προστατευτική δράση έναντι των υποτροπών της ΠΣ, κάτι τέτοιο δεν έχει αποδειχθεί για το θηλασμό. Στην παρούσα βραχεία ανασκόπηση γίνεται μια παρουσίαση και αξιολόγηση των μελετών που εξέτασαν την επίδραση του θηλασμού στη δραστηριότητα της ΠΣ. Τα αποτελέσματα των μελετών που εντοπίστηκαν παρέχουν αντικρουόμενα συμπεράσματα, καθώς υπήρχε μεγάλη ετερογένεια ως προς τον υπό μελέτη πληθυσμό, τη μεθοδολογία, και μεροληψία ως προς την επιλογή των υπό εξέταση ασθενών. Η συχνότητα των επιλόχειων υποτροπών φαίνεται να καθορίζεται κυρίως από τη δραστηριότητα της ΠΣ πριν και κατά τη διάρκεια της κύησης. Γυναίκες με ενεργό νόσο πριν την εγκυμοσύνη (αυξημένη συχνότητα υποτροπών πριν και κατά τη διάρκεια της κύησης, αυξημένη EDSS κατά την έναρξη της κύησης) τείνουν να έχουν και αυξημένη συχνότητα επιλόχειων υποτροπών. Οι γυναίκες αυτές είναι, επομένως, περισσότερο πιθανό να αποφύγουν το θηλασμό προκειμένου να ξεκινήσουν νωρίς την προφυλακτική θεραπεία. Μέχρι να έχουμε μεγάλες, κατάλληλα σχεδιασμένες κλινικές μελέτες που να αποσαφηνίζουν το ζήτημα, είναι ασφαλές να πούμε ότι ο θηλασμός πρέπει να ενθαρρύνεται σε γυναίκες με ΠΣ ήπιας μορφής, οι οποίες επιθυμούν να παρέχουν στο νεογνό τους τα ευεργετήματα του θηλασμού, πάντα υπό την επίβλεψη και καθοδήγηση του θεράποντα ιατρού τους. Λέξεις- κλειδιά: Πολλαπλή σκλήρυνση, λοχεία, θηλασμός, υποτροπές Breastfeeding and Risk of Relapse in Women with Multiple Sclerosis Dimisianos Nikolaos 1, Messinis Lambros 2, Papathanasopoulos Panagiotis 1 1 Neurology Department, 2 Neuropsychology Section, Patras University Hospital, Patras, Greece Abstract Multiple Sclerosis (MS) is a chronic, inflammatory disease of the central nervous system (CNS), affecting predominantly young, childbearing women. Although gestation has proven protective effects on MS activity, the effects of breastfeeding during postpartum period have not been elucidated. We performed a critical appraisal of studies relevant to the effects of breastfeeding on postpartum relapses of MS. The results of the studies examined were conflicting. This was due to significant heterogeneity regarding the number of subjects recruited, the methodology, the outcome measures and due to patient selection bias. Postpartum relapse rate seems to be determined by disease activity prior and during pregnancy. Women with active disease (increased relapse rate prior and during pregnancy, higher EDSS scores at the beginning of pregnancy) are more likely to have increased postpartum relapse rates, and are thus more likely to avoid breastfeeding in order to start or resume immunomodulatory treatment. Until large, properly designed clinical trials that clarify this issue are available, it seems reasonable to encourage MS female patients with mild disease activity to breastfeed their infants, providing them all the benefits of breastfeeding, always under close supervision by their physicians. Key- words: Multiple sclerosis, postpartum, breastfeeding, relapses

16 Δημησιάνος Νικόλαος ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η Πολλαπλή Σκλήρυνση (ΠΣ) είναι μια χρόνια, φλεγμονώδης νόσος του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος (ΚΝΣ), που προσβάλλει συχνότερα γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας [1]. Κατά συνέπεια, ζητήματα όπως η κύηση και ο θηλασμός είναι σημαντικά για τις γυναίκες που πάσχουν από ΠΣ και η γνώση για τη συμπεριφορά της νόσου στις φυσιολογικές αυτές καταστάσεις είναι πολύτιμη τόσο για τις ίδιες τις ασθενείς, καθώς και για τους θεράποντες ιατρούς τους, ώστε να είναι σε θέση να παρέχουν την κατάλληλη καθοδήγηση. Είναι, πλέον, γνωστό ότι η συχνότητα των υποτροπών της ΠΣ είναι μειωμένη στην κύηση (ιδιαίτερα στο τρίτο τρίμηνο) και ότι αυτή αυξάνεται κατά την περίοδο της λοχείας [2], ιδιαίτερα στο πρώτο τρίμηνο. Ωστόσο, το ζήτημα της επίδρασης του θηλασμού στον κίνδυνο υποτροπής κατά την επιλόχεια περίοδο παραμένει αμφιλεγόμενο. Σκοπός της παρούσας βραχείας ανασκόπησης είναι η παρουσίαση των μέχρι σήμερα δεδομένων σχετικά με την επίδραση του θηλασμού στη δραστηριότητα της ΠΣ. ΜΕΘΟΔΟΣ Έγινε αναζήτηση στη βάση δεδομένων PubMed με τη χρήση των όρων breastfeeding και multiple sclerosis, χωρίς χρονικό περιορισμό. Επιλέχθηκαν οι μελέτες στις οποίες υπήρχε σύγκριση της επιλόχειας συχνότητας υποτροπών ανάμεσα σε γυναίκες που θήλασαν (Θ) και σε αυτές που δε θήλασαν (ΜΘ, μη θηλάσασες). Αποκλείστηκαν παρεμβατικές μελέτες στις οποίες το κύριο καταληκτικό σημείο αφορούσε στη δράση του φαρμάκου και αυτές που δεν είχαν αποτελέσματα σύγκρισης μεταξύ των Θ και των ΜΘ γυναικών. Επίσης, περιλήφθηκαν και αξιολογήθηκαν άρθρα ανασκόπησης και μεταναλύσεις σχετικών μελετών. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Συνολικά εντοπίστηκαν 9 μελέτες που πληρούσαν τα παραπάνω κριτήρια επιλογής, οι οποίες δημοσιεύθηκαν μεταξύ 1988 και 2011 [3-11]. Ο συνολικός αριθμός των εγκύων γυναικών που περιλήφθηκαν στις μελέτες ήταν 967, από τις οποίες οι 510 ήταν Θ και οι 457 ΜΘ, και η μέση διάρκεια παρακολούθησης μετά τον τοκετό κυμαινόταν από 3 έως 12 μήνες. Τα κύρια χαρακτηριστικά των μελετών που περιλήφθηκαν παρουσιάζονται συνοπτικά στον Πίνακα 1. Η πρώτη μελέτη από τους Nelson και συν.[3] αφορούσε 191 κυήσεις που παρακολουθήθηκαν για διάστημα τουλάχιστον 9 μηνών μετά τον τοκετό. Η μελέτη διενεργήθηκε την εποχή που δεν υπήρχαν ακόμη διαθέσιμες τροποποιητικές της νόσου θεραπείες (ΤΝΘ). Οι 96 γυναίκες ήταν Θ και οι 95 ΜΘ. Υποτροπές στις Θ εμφανίστηκαν σε ποσοστό 38% και στις ΜΘ στο 31%, με τη διαφορά όμως να μην είναι στατιστικά σημαντική, όπως δεν ήταν και ο χρόνος εκδήλωσης της πρώτης επιλόχειας υποτροπής (περίπου 3 μήνες και για τις 2 ομάδες). Οι Worthington και συν.[4] μελέτησαν 15 γυναίκες με ΠΣ (8 Θ και 7 ΜΘ) πριν, κατά τη διάρκεια της κύησης και για τουλάχιστον 6 μήνες μετά τον τοκετό και διαπίστωσαν ίδια συχνότητα υποτροπών και στις 2 ομάδες. Οι Vukusic και συν.[5], από την ομάδα της μελέτης PRIMS (Pregnancy in Multiple Sclerosis), παρακολούθησαν συνολικά 227 γυναίκες κατά τη διάρκεια της κύησης και για διάστημα μέχρι και 2 έτη μετά τον τοκετό. Δεδομένα σχετικά με το θηλασμό υπήρχαν διαθέσιμα για τις 208 από αυτές (123 Θ και 85 ΜΘ). Και στη μελέτη αυτή ο θηλασμός δε φάνηκε να επηρεάζει την επιλόχεια συχνότητα υποτροπών (OR 0.8, p=0.37). Οι Iorio και συν.[6] παρακολούθησαν 23 γυναίκες (8 Θ, 15 ΜΘ) για τουλάχιστον 1 έτος μετά τον τοκετό. Οι Θ γυναίκες είχαν χαμηλότερα ποσοστά υποτροπής από τις ΜΘ (2/8 έναντι 8/15), ενώ και ο χρόνος μέχρι την πρώτη υποτροπή ήταν πιο παρατεταμένος για τις Θ γυναίκες (ανάλυση Kaplan- Meier), ωστόσο ο μικρός αριθμός του δείγματος δεν επέτρεπε την εξαγωγή στατιστικώς σημαντικών συμπερασμάτων. Οι Langer- Gould και συν.[7] μελέτησαν 29 γυναίκες (14 Θ και 15 ΜΘ) κατά τη διάρκεια της κύησης και για 1 έτος μετά τον τοκετό και βρήκαν ότι οι ΜΘ γυναίκες εμφάνισαν σε σημαντικά υψηλότερο ποσοστό υποτροπές από τις Θ (86.7% έναντι 35.6%, HR 5.0, 95% CI 1.7-14.2, p=0.003). Αυτή ήταν και η πρώτη μελέτη που έδειξε ένα σαφή προστατευτικό ρόλο του θηλασμού έναντι των επιλόχειων υποτροπών. Οι Fernandez Liguori και συν. [8] διεξήγαγαν μια επιδημιολογική μελέτη στην Αργεντινή σε γυναίκες ασθενείς με ΠΣ (μελέτη EMEMAR). Συνέλλεξαν αναδρομικά δεδομένα από 81 γυναίκες και συνολικά 141 κυήσεις. Από τους παράγοντες που φάνηκε να επηρεάζουν την επιλόχεια συχνότητα υποτροπών ο θηλασμός δεν ήταν ένας από αυτούς. Οι Airas και συν. [9] παρακολούθησαν 61 γυναίκες (56 Θ, 6 ΜΘ) κατά τη διάρκεια της κύησης και για 6 μήνες μετά τον τοκετό. Η επιλογή για θηλασμό ή απογαλακτισμό και έναρξη προφυλακτικής θεραπείας δεν επηρέασε σημαντικά τη συχνότητα των επιλόχειων υποτροπών στις δύο ομάδες. Οι Neuteboom και Rogier [10] μελέτησαν προοπτικά 35 γυναίκες (24 Θ, 11 ΜΘ) για διάστημα 3 μηνών μετά τον τοκετό. Οι Θ εμφάνισαν υποτροπή σε ποσοστό 25% και οι ΜΘ σε ποσοστό 36% (p=0.68). Στην Ιταλία οι Portaccio και συν. [11] παρακολούθησαν προοπτικά μια μεγάλη σειρά γυναικών (302, 103 Θ, 199 ΜΘ) για 12 μήνες μετά τον τοκετό. Μολονότι η συχνότητα επιλόχειων υποτροπών ήταν σχεδόν διπλάσια στην ομάδα των ΜΘ γυναικών (0.66 στις ΜΘ έναντι 0.36 στις Θ, p=0.001), οι

Ο Θηλασμός και ο Κίνδυνος Επιλόχειας Υποτροπής στις Γυναίκες με Πολλαπλή Σκλήρυνση με Εξάρσεις και Υφέσεις 17 συγγραφείς απέδωσαν τη διαφορά αυτή στα χαρακτηριστικά της νόσου που διέφεραν μεταξύ των δύο ομάδων. Οι ΜΘ γυναίκες είχαν υψηλότερη βαθμολογία στην κλίμακα EDSS κατά την έναρξη της κύησης (1.6 έναντι 1.3, p=0.004), είχαν μεγαλύτερη συχνότητα υποτροπών κατά τη διάρκεια της κύησης (0.14 έναντι 0.06, p=0.04) και ελάμβαναν σε μεγαλύτερο ποσοστό ΤΝΘ πριν την εγκυμοσύνη (51.5% έναντι 36.5%, p=0.01). Οι Pakpoor και συν. δημοσίευσαν πρόσφατα μια μετανάλυση των παραπάνω μελετών, καθώς και άλλων 3 (τα δεδομένα από τις οποίες προέκυψαν από επικοινωνία των συγγραφέων με τους ερευνητές) [12]. Συνολικά στη μετανάλυση περιλήφθηκαν 1558 γυναίκες (869 Θ και 689 ΜΘ) και προέκυψε ότι οι Θ γυναίκες είχαν τις μισές πιθανότητες εμφάνισης επιλόχειας υποτροπής από τις ΜΘ (OR 0.53, 95% CI 0.34-0.82). Αναγνώρισαν, ωστόσο, ότι υπήρχε μεγάλη ετερογένεια μεταξύ των διαφόρων μελετών, η οποία καθιστούσε προβληματική την ερμηνεία των ευρημάτων. ΣΥΖΗΤΗΣΗ Η προστατευτική επίδραση της κύησης έναντι της δραστηριότητας της ΠΣ είναι ένα φαινόμενο που έχει επαληθευτεί από αρκετές μελέτες [2, 5, 8, 11, 13]. Έχει παρατηρηθεί σημαντική μείωση της συχνότητας των υποτροπών, η οποία είναι περισσότερο εμφανής κατά το τρίτο τρίμηνο. Η επίδραση αυτή έχει αποδοθεί στις ανοσολογικές μεταβολές που συμβαίνουν στον οργανισμό της εγκύου, υπό τη μορφή μιας εξαρτώμενης από τα οιστρογόνα και την προγεστερόνη ανοσοκαταστολής, προς όφελος του κυοφορούμενου εμβρύου. Από την άλλη, σταθερό εύρημα είναι και η αύξηση της συχνότητας των υποτροπών κατά την επιλόχεια περίοδο, ιδίως στο πρώτο τρίμηνο, μετά από το οποίο επανέρχονται στα αναμενόμενα επίπεδα [2, 5, 11]. Η παρατήρηση αυτή έχει οδηγήσει πολλούς νευρολόγους να χορηγούν προφυλακτικά στις γυναίκες που μόλις γέννησαν κορτικοειδή ή ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη (IVIG) [14, 15]. Δεδομένου ότι οι ΤΝΘ αντενδείκνυνται κατά την κύηση και τη λοχεία (αν και έχουν περιγραφεί πολλές κυήσεις στη διάρκεια των οποίων οι γυναίκες ελάμβαναν ΤΝΘ), η γυναίκα ασθενής με ΠΣ που αποφασίζει να τεκνοποιήσει αναγκάζεται να διακόψει τη λήψη των ΤΝΘ πριν την κύηση, ενώ μετά τον τοκετό έρχεται αντιμέτωπη με το δίλημμα: να θηλάσει το νεογνό της, παρέχοντάς του όλα τα ευεργετήματα του θηλασμού [16], ή να μη θηλάσει προκειμένου να αρχίσει και πάλι τη λήψη της προφυλακτικής θεραπείας, εν αναμονή μιας αναζωπύρωσης της νόσου; Ένα άλλο, σχετικό ερώτημα, είναι: ο θηλασμός, όπως η κύηση, έχει ευεργετική επίδραση στην επιλόχεια πορεία της ΠΣ; Την απάντηση στο ερώτημα αυτό προσπάθησαν να δώσουν οι προαναφερθείσες μελέτες, χωρίς όμως να καταλήγουν σε ομόφωνα συμπεράσματα. Είναι προφανές ότι ο έλεγχος της υπόθεσης πως ο θηλασμός έχει προστατευτική δράση έναντι των επιλόχειων υποτροπών δεν μπορεί να ελεγχθεί με μελέτες που έχουν διπλά τυφλό σχεδιασμό. Όλες οι μελέτες που έχουν γίνει μέχρι σήμερα είναι μελέτες παρατήρησης, είτε αναδρομικού είτε προοπτικού σχεδιασμού, με μεγάλες διαφορές ως προς το μέγεθος των υπό μελέτη πληθυσμών, τα χαρακτηριστικά των ασθενών, τη μεθοδολογία τους και τα κύρια καταληκτικά τους σημεία. Έτσι, κάποιες παρείχαν πληροφορίες σχετικά με τη συχνότητα υποτροπών πριν την εγκυμοσύνη [6, 9, 11], 2 παρείχαν τη συχνότη- Πίνακας 1. Χαρακτηριστικά των μελετών που περιλήφθηκαν στην ανασκόπηση Διάρκεια παρακολούθησης μετά τον τοκετό Συχνότητα επιλόχειων υποτροπών (ARR ή % ή OR) Μελέτη Θ ΜΘ Θ ΜΘ p Nelson και συν., 1988 96 95 9 μήνες 38% 31% >0.05 Worthington και συν., 1994 8 7 6μήνες 37.5% 42.8% >0.05 Vukusic και συν., 2004 123 85 6 μήνες 0.8 (OR) 0.37 Iorio και συν., 2009 8 15 12 μήνες 20% 53% 0.387 Langer Gould και συν., 2009 14 15 12μήνες 36% 87% 0.003 Fernandez και συν., 2009 79 24 6 μήνες 38% 25% >0.05 Airas και συν., 2010 55 6 6 μήνες 47% 50% >0.05 Neuteboom και συν., 2011 24 11 3 μήνες 25% 36% 0.68 Portaccio και συν., 2011 103 199 12 μήνες 0.35 0.66 0.001 Θ= Θηλάζουσες, ΜΘ= Μη θηλάζουσες, ARR= Annualized Relapse Rate (Ετήσια συχνότητα υποτροπών), OR= Odds ratio

18 Δημησιάνος Νικόλαος τα υποτροπών κατά τη διάρκεια της κύησης [9, 11], 3 ανέφεραν σχετικά με τη χρήση των DMTs πριν την εγκυμοσύνη [6, 7, 11]. Οι περισσότερες περιλάμβαναν μικρό αριθμό ασθενών [4, 6, 7, 9, 10], με αποτέλεσμα να μην καταλήγουν σε στατιστικά σημαντικά συμπεράσματα. Το μεγαλύτερο μειονέκτημα, ωστόσο, στο σχεδιασμό όλων ήταν η μεροληψία ως προς την κατάταξη των γυναικών στις δύο ομάδες σύγκρισης (Θ και ΜΘ). Οι γυναίκες που είχαν ηπιότερη νόσο (λιγότερες υποτροπές πριν και κατά τη διάρκεια της κύησης, χαμηλότερη EDSS πριν την εγκυμοσύνη, μικρότερα ποσοστά χρήσης ΤΝΘ) ήταν πιο πιθανό να ενταχθούν στην ομάδα των Θ γυναικών απ ό,τι οι γυναίκες με πιο ενεργή νόσο. Στη μελέτη των Portaccio και συν.[11], για παράδειγμα, η χαμηλότερη συχνότητα επιλόχειων υποτροπών στις Θ γυναίκες αποδόθηκε όχι στο θηλασμό αλλά στη διαφορετική συμπεριφορά των γυναικών που καθοριζόταν από την ίδια τη νόσο. Οι γυναίκες με συχνότερες υποτροπές πριν και κατά τη διάρκεια της κύησης αποφάσιζαν σε μεγαλύτερο ποσοστό να αποφύγουν το θηλασμό και να ξεκινήσουν νωρίς την προφυλακτική θεραπεία. Επακόλουθο ήταν η συχνότητα των επιλόχειων υποτροπών να καθορίζεται κυρίως από τη συχνότητα των υποτροπών πριν και κατά τη διάρκεια της κύησης. Το ίδιο εύρημα εμφανίστηκε και σε άλλες μελέτες [5, 8, 9]. Οι Langer Gould και συν.[7] απέδωσαν τη χαμηλότερη συχνότητα επιλόχειων υποτροπών στις Θ γυναίκες στην παρατεταμένη επιλόχεια αμηνόρροια, που ήταν αποτέλεσμα του αποκλειστικού θηλασμού, των υψηλών επιπέδων προλακτίνης και των χαμηλών επιπέδων ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH). Σε μια μεταγενέστερη μελέτη [17], οι ίδιοι συγγραφείς συνέδεσαν τη μείωση των επιλόχειων υποτροπών στις Θ γυναίκες με την επαναφορά στο φυσιολογικό των επιπέδων των CD4 + T- κυττάρων που εκκρίνουν IFNγ, εξαιτίας της επιλόχειας αμηνόρροιας, ένας ισχυρισμός που χρήζει περαιτέρω μελέτης. Παρόμοια προσπάθεια να εξηγηθεί με ανοσολογικούς όρους η επιλόχεια συμπεριφορά της ΠΣ έγινε και από τους Airas και συν. [18], που απέδωσαν την αύξηση των επιλόχειων υποτροπών στη μείωση της έκφρασης του HLA-G μορίου, το οποίο σχετίζεται με ανάπτυξη ανοσολογικής ανοχής. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η επιλόχεια περίοδος συνδέεται με αυξημένη δραστηριότητα της ΠΣ. Έως ότου έχουμε ΤΝΘ οι οποίες να είναι ασφαλείς κατά την κύηση και το θηλασμό, η απόφαση για το αν μια γυναίκα με ΠΣ μετά τον τοκετό θα θηλάσει το μωρό της ή θα αποφύγει το θηλασμό προκειμένου να (ξανα)ξεκινήσει προφυλακτική θεραπεία με ΤΝΘ πρέπει να εξατομικεύεται. Οι μέχρι σήμερα μελέτες σχετικά με την προστατευτική δράση του θηλασμού στη συχνότητα των υποτροπών της νόσου δεν έχουν καταλήξει σε σαφή συμπεράσματα. Καμία, ωστόσο, δεν έδειξε ότι ο θηλασμός αποτελεί παράγοντα επιδείνωσης της νόσου. Έτσι, μια γυναίκα με ήπια νόσο που επιθυμεί να θηλάσει πρέπει να ενθαρρύνεται να το κάνει και να καθυστερήσει την έναρξη της προφυλακτικής θεραπείας, πάντα υπό την καθοδήγηση του θεράποντα ιατρού της. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ [1]. Compston A, Coles A. Multiple sclerosis. Lancet. 2008 372: 1502-1517. [2]. Confavreux C, Hutchinson M, Hours MM, Cortinovis-Tourniaire P, Moreau T. Rate of pregnancy-related relapse in multiple sclerosis. Pregnancy in Multiple Sclerosis Group. N Engl J Med. 1998 339: 285-291. [3]. Nelson LM, Franklin GM, Jones MC. Risk of multiple sclerosis exacerbation during pregnancy and breast-feeding. JAMA. 1988 259: 3441-3443. [4]. Worthington J, Jones R, Crawford M, Forti A. Pregnancy and multiple sclerosis--a 3-year prospective study. J Neurol. 1994 241: 228-233. [5]. Vukusic S, Hutchinson M, Hours M, et al. Pregnancy and multiple sclerosis (the PRIMS study): clinical predictors of post-partum relapse. Brain. 2004 127: 1353-1360. [6]. Iorio R, Nociti V, Frisullo G, Patanella AK, Tonali PA, Batocchi AP. Breastfeeding and multiple sclerosis. Arch Neurol. 2009 66: 1580; author reply 1581. [7]. Langer-Gould A, Huang SM, Gupta R, et al. Exclusive breastfeeding and the risk of postpartum relapses in women with multiple sclerosis. Arch Neurol. 2009 66: 958-963. [8]. Fernandez Liguori N, Klajn D, Acion L, et al. Epidemiological characteristics of pregnancy, delivery, and birth outcome in women with multiple sclerosis in Argentina (EMEMAR study). Mult Scler. 2009 15: 555-562. [9]. Airas L, Jalkanen A, Alanen A, Pirttila T, Marttila RJ. Breast-feeding, postpartum and prepregnancy disease activity in multiple sclerosis. Neurology. 2010 75: 474-476. [10]. Neuteboom RF, Hintzen RQ. Breast-feeding, postpartum and prepregnancy disease activity in multiple sclerosis. Neurology. 2011 76: 1532; author reply 1532-1533. [11]. Portaccio E, Ghezzi A, Hakiki B, et al. Breastfeeding is not related to postpartum relapses in multiple sclerosis. Neurology. 2011 77: 145-150. [12]. Pakpoor J, Disanto G, Lacey MV, Hellwig K, Giovannoni G, Ramagopalan SV. Breastfeeding and multiple sclerosis relapses: a meta-analysis. J Neurol. 2012 259: 2246-2248.

Ο Θηλασμός και ο Κίνδυνος Επιλόχειας Υποτροπής στις Γυναίκες με Πολλαπλή Σκλήρυνση με Εξάρσεις και Υφέσεις 19 [13]. Vukusic S, Confavreux C. Pregnancy and multiple sclerosis: the children of PRIMS. Clin Neurol Neurosurg. 2006 108: 266-270. [14]. Hellwig K, Gold R. Breastfeeding and multiple sclerosis in a German cohort. Mult Scler. 2008 14: 718. [15]. Haas J, Hommes OR. A dose comparison study of IVIG in postpartum relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler. 2007 13: 900-908. [16]. Gulick EE, Johnson S. Infant health of mothers with multiple sclerosis. West J Nurs Res. 2004 26: 632-649. [17]. Langer-Gould A, Gupta R, Huang S, et al. Interferon-gamma-producing T cells, pregnancy, and postpartum relapses of multiple sclerosis. Arch Neurol. 2010 67: 51-57. [18]. Airas L, Nikula T, Huang YH, Lahesmaa R, Wiendl H. Postpartum-activation of multiple sclerosis is associated with down-regulation of tolerogenic HLA-G. J Neuroimmunol. 2007 187: 205-211.