ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ I ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΟΡΙΣΜΑΤΑ ΠΟΥ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΤΗΚΑΝ ΑΠΟ ΤΟΝ ΕΜΕΑ

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ I ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΟΡΙΣΜΑΤΑ ΠΟΥ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΤΗΚΑΝ ΑΠΟ ΤΟΝ ΕΜΕΑ I

ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΟΡΙΣΜΑΤΑ ΠΟΥ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΤΗΚΑΝ ΑΠΟ ΤΟΝ ΕΜΕΑ ΓΕΝΙΚΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗΣ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗΣ ΤΟΥ KRONOS Ποιότητα Με βάση τα δεδομένα που έχουν παρασχεθεί, η ποιότητα του εν λόγω προϊόντος κρίνεται αποδεκτή. Οι φυσικοχημικές ιδιότητες που έχουν σχέση με την ομοιόμορφη κλινική αποτελεσματικότητα του προϊόντος έχουν διερευνηθεί και ελέγχονται ικανοποιητικά. Προκλινική φαρμακολογία και τοξικολογία Γενικά, υπάρχουν περιορισμένα προκλινικά φαρμακολογικά δεδομένα που υποστηρίζουν τις προτεινόμενες ενδείξεις, ιδίως για τη νόσο του Alzheimer. Ο μηχανισμός δράσης της προπεντοφυλλίνης είναι περίπλοκος και δεν έχει γίνει πλήρως κατανοητός. Η νευροπροστατευτική της δράση προτάθηκε ότι έχει σχέση με τα αυξημένα επίπεδα αδενοσίνης, κυκλικού αδενοσιμονοφωσφορικού οξέος (camp) και κυκλικού γουανοσιμονοφωσφορικού οξέος (cgmp). Παρ όλο που υπάρχουν ορισμένα δεδομένα που υποστηρίζουν αυτή την υπόθεση, δεν έχουν συγκεντρωθεί άμεσες αποδείξεις. Αναγνωρίζεται ότι ο ταυτόχρονος προσδιορισμός της νευροπροστασίας και των αποτελεσμάτων στα επίπεδα της αδενοσίνης, του camp και του cgmp μπορεί να μην είναι δυνατός για τεχνικούς λόγους. Οι γενικές φαρμακολογικές μελέτες δείχνουν ότι τα φαρμακολογικά χαρακτηριστικά της προπεντοφυλλίνης είναι ευνοϊκά. Από φαρμακοκινητική άποψη, παρατηρούνται μεγάλες διακυμάνσεις τόσο στα ζώα όσο και στον άνθρωπο. Τα τοξικολογικά χαρακτηριστικά της προπεντοφυλλίνης είναι σχετικά καλοήθη και δεν ανέκυψαν σοβαρά θέματα προκλινικής ασφάλειας. Αποτελεσματικότητα Στην αρχική αίτηση περιλαμβάνονταν τέσσερις διπλές-τυφλές ελεγχόμενες με placebo μελέτες σταδίου ΙΙΙ διάρκειας έξι (μελέτη B2) και δώδεκα (μελέτες B3-B5) μηνών. Στις μελέτες αυτές συμμετείχαν ασθενείς με νόσο του Alzheimer (AD) και με άνοια αγγειακής αιτιολογίας (VaD). Σε όλες τις μελέτες η δοσολογία ήταν 300 mg τρεις φορές την ημέρα. Οι ασθενείς με άνοια έγιναν δεκτοί χωρίς να γίνει διαστρωμάτωση για Alzheimer και άνοια αγγειακής αιτιολογίας, με εξαίρεση τη μεγαλύτερη μελέτη. Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε σε τρία επίπεδα: γνωστική λειτουργία (σύνδρομο Kurztest -SKT, Mini-Mental-State- Examination - MMSE), συνολική αξιολόγηση (κλίμακα Gottfries-Bråne-Steen -GBS και κλινική δοκιμή γενικής εντύπωσης, Clinical Global Impression test CGI στοιχείο II) και καθημερινές δραστηριότητες (κλίμακα Nürnberger-Alters-Beobachtung-NAB). Στα αποτελέσματα των μεμονωμένων μελετών βρέθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές υπέρ του δοκιμαστικού προϊόντος σε πολλές από τις παραμέτρους των δύο από τις τέσσερις μελέτες. Η φύση των παραμέτρων που ήταν στατιστικά σημαντικές κυμαινόταν μεταξύ των μελετών. Ωστόσο, στις περισσότερες παραμέτρους δεν αποδείχθηκαν στατιστικές διαφορές υπέρ του προϊόντος. Εκτελέστηκαν δύο είδη ομαδοποιημένων αναλύσεων, μία συνολική ανάλυση όλων των ασθενών των μελετών B2 B5 και μία ανάλυση υποομάδας κατά ένδειξη. Στη συνολική ομαδοποιημένη ανάλυση παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά σε όλες τις παραμέτρους. Στις αναλύσεις υποομάδων με VaD τα αποτελέσματα όσον αφορά τις καθημερινές δραστηριότητες (ADL) ήταν λιγότερο πειστικά. Η CPMP επεσήμανε τον περιορισμό της ομαδοποιημένης ανάλυσης που μπορεί να θεωρηθεί μόνον ως υποστηρικτικό στοιχείο της αποτελεσματικότητας. II

Στην απάντηση στο ερωτηματολόγιο της CPMP, υποβλήθηκαν αποτελέσματα από τέσσερις νέες διπλές-τυφλές, ελεγχόμενες με placebo μελέτες. Επρόκειτο για μία καναδο-ευρωπαϊκή μελέτη (B8) και για μία αμερικανική (301) μελέτη με ασθενείς με AD, διάρκειας δώδεκα μηνών και αντίστοιχα για μία καναδο-ευρωπαϊκή (B9) και μία αμερικανική (302) μελέτη με ασθενείς με VaD, διάρκειας έξι μηνών. Σε όλες τις μελέτες η δοσολογία ήταν 300 mg τρεις φορές την ημέρα. Η CPMP επεσήμανε ότι οι τέσσερις νέες μελέτες αποσκοπούσαν στην εξέταση τόσο της αποτελεσματικότητας από την άποψη της συμπτωματολογίας όσο και της καθυστέρησης της εξέλιξης της νόσου. Η αποτελεσματικότητα από την άποψη της συμπτωματολογίας αξιολογήθηκε και πάλι σε τρία επίπεδα: γνωστική λειτουργία (κλίμακα αξιολόγησης της νόσου του Alzheimer ADAS και SKT), συνολική αξιολόγηση (άποψη του κλινικού με βάση την εντύπωση της αλλαγής, Clinician s Interview Based Impression of Change - CIBIC) και ADL (αξιολόγηση της αναπηρίας στην άνοια, Disability Assessment in Dementia - DAD). Τα ευρήματα των μελετών B8 και B9 ήταν θετικά για τους ασθενείς με AD και VaD, με εξαίρεση τα αποτελέσματα ADL σε ασθενείς με VaD. Αντίθετα, στις αμερικανικές μελέτες η αγωγή δεν είχε καμία επίδραση σε καμία από τις παραμέτρους, οπότε τα αποτελέσματα αυτά δεν επιβεβαιώνουν ότι το φάρμακο είναι αποτελεσματικό. Στις μελέτες αυτές το δοσολογικό σχήμα ήταν διαφορετικό από εκείνο που χρησιμοποιήθηκε στις ευρωπαϊκές μελέτες. Η μεσημεριανή δόση του φαρμάκου θα μπορούσε να χορηγηθεί δύο ώρες μετά το γεύμα, ενώ η πρωινή και η βραδυνή έπρεπε να ληφθούν πριν από το φαγητό. Η εταιρεία πρότεινε ότι οι διαφορετικές συστάσεις όσον αφορά την πρόσληψη τροφής και τη δοσολογία της προπεντοφυλλίνης μπορεί να μείωσαν τη βιοδιαθεσιμότητα στις αμερικανικές μελέτες έναντι των ευρωπαϊκών. Μελέτες αλληλεπίδρασης με την τροφή απέδειξαν σημαντικά χαμηλότερη βιοδιαθεσιμότητα έως και 4 ώρες μετά τη λήψη φαγητού. Ωστόσο, δεν στάθηκε δυνατόν να τεκμηριωθεί αυτό το επιχείρημα με έγγραφες αποδείξεις, ούτε να παρασχεθούν δεδομένα σχετικά με το χρόνο πρόσληψης του δισκίου, οι δε φαρμακοκινητικές αναλύσεις κρίθηκαν ανεπαρκείς, δεδομένου ότι οι ασθενείς αναλύθηκαν μόνον αναδρομικά αφού είχαν ολοκληρωθεί οι μελέτες. Παρατηρήθηκε επίσης ότι, παρ όλο που ο αιτών πρότεινε ότι στις δύο αμερικανικές μελέτες η απορρόφηση ήταν μειωμένη, η απορρόφηση ήταν ικανή ώστε να προκληθούν «πιθανώς σχετιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες», που αναφέρθηκαν στο 45-49% των ασθενών της ομάδας της προπεντοφυλλίνης έναντι 28% περίπου των ασθενών της ομάδας placebo. Η υπόθεση της αλληλεπίδρασης με την τροφή δεν μπορεί συνεπώς να τεκμηριωθεί οπότε δεν μπορούν να αποκλεισθούν άλλοι λόγοι στους οποίους μπορεί να οφείλεται η απουσία αποτελεσματικότητας, π.χ. λανθασμένη επιλογή δοσολογίας. Η επιτροπή επεσήμανε επίσης το μη πρακτικό δοσολογικό σχήμα, όσον αφορά την αλληλεπίδραση με την τροφή, το οποίο μπορεί να αποτελεί εμπόδιο στην κλινική χρήση του φαρμάκου και δεν πείστηκε από τα προταθέντα μέτρα για τη βελτίωση της συμμόρφωσης. Ασφάλεια Το ποσοστό θνητότητας (αριθμός ασθενών ή υποκειμένων ανά 1.000 έτη παρατήρησης) με βάση τον αριθμό των προκληθέντων από την αγωγή θανάτων (22 για την προπεντοφυλλίνη και 11 για το placebo) ήταν 29,7 για την προπεντοφυλλίνη και 13,5 για το placebo. Παρ όλο που τα ποσοστά αυτά είναι αναμενόμενα για τον υπό μελέτη πληθυσμό, δεν υπάρχει καμιά εξήγηση για την αύξηση της θνητότητας στην ομάδα της προπεντοφυλλίνης. Οι αναλύσεις που έγιναν δεν διερεύνησαν τις διαχρονικές τάσεις. III

Εκτός από τα παραπάνω η CPMP έκρινε ότι δεν υπήρχε άλλη κύρια ανησυχία σχετικά με το προφίλ ασφάλειας της προπεντοφυλλίνης. Γενική ανάλυση οφέλους / κινδύνου H CPMP έλαβε υπόψη της το ότι δεν υπήρξαν επαρκή δεδομένα που να αιτιολογούν ότι η έλλειψη αποτελεσμάτων κατά τις δύο αμερικανικές μελέτες (μελέτες 301 και 302) οφείλονταν σε αλληλεπίδραση με την τροφή. Με βάση τις δύο αρνητικές αμερικανικές μελέτες και τα ανώμαλα αποτελέσματα που ελήφθησαν σε σχέση με την παράμετρο της αποτελεσματικότητας στις ευρωπαϊκές μελέτες, η CPMP έκρινε ότι τα αποτελέσματα δεν παρέχουν ακλόνητες και συνεπείς αποδείξεις υπέρ κάποιου επιπέδου αποτελεσματικότητας για οποιαδήποτε από τις προτεινόμενες ενδείξεις. Επιπλέον, στη CPMP δημιουργήθηκαν και άλλες ανησυχίες, οι οποίες δεν εξετάστηκαν περαιτέρω, λόγω των ασυνεπών αποτελεσμάτων σχετικά με την κλινική αποτελεσματικότητα. Για παράδειγμα, δημιουργήθηκαν ανησυχίες όσον αφορά τον πληθυσμό των ανταποκρινομένων. Σε πολλές περιπτώσεις, τα ποσοστά ανταποκρινομένων δεν έδειχναν στατιστικά σημαντικές διαφορές, δεδομένου ότι στα διαστήματα εμπιστοσύνης περιλαμβανόταν και το μηδέν. Η κλινική σημασία των παρατηρούμενων διαφορών, όταν υπάρχουν, είναι διαφιλονικούμενη. Επιπλέον, το προβληθέν επιχείρημα ότι η προπεντοφυλλίνη μπορεί να καθυστερεί την πρόοδο της νόσου δεν τεκμηριώθηκε επαρκώς. Για τους λόγους αυτούς, η CPMP εισηγήθηκε, τον Οκτώβριο του 1998, την άρνηση της χορήγησης άδειας κυκλοφορίας για τις προτεινόμενες ενδείξεις: συμπτωματική αγωγή της ήπιας έως μέτριας βαρύτητας άνοιας του τύπου Alzheimer (νόσος Alzheimer) ή της ήπιας έως μέτριας βαρύτητας άνοιας αγγειακής αιτιολογίας. Το Νοέμβριο του 1998, ο αιτών άσκησε προσφυγή κατά της γνώμης της CPMP, περιορίζοντας το πεδίο εφαρμογής της στην ένδειξη της νόσου Alzheimer. Ο αιτών δεν άσκησε προσφυγή κατά της ένδειξης της άνοιας αγγειακής αιτιολογίας. Οι λόγοι της προσφυγής υποβλήθηκαν το Δεκέμβριο του 1998, και σε μετέπειτα επιστολή του με ημερομηνία 15 Μαρτίου 1999, ο αιτών υπέβαλε αναθεωρημένη περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος και αναθεωρημένο φύλλο οδηγιών χρήσης. Στην πρώτη αντικατέστησε τη διατύπωση «συμπτωματική αγωγή της ήπιας έως μέτριας βαρύτητας άνοιας του τύπου Alzheimer (νόσος Alzheimer)» με τη διατύπωση «αγωγή για την πρόοδο των συμπτωμάτων της ήπιας έως μέτριας βαρύτητας άνοιας του τύπου Alzheimer (νόσος Alzheimer)» και στο φύλλο οδηγιών χρήσης με τη διατύπωση «το KRONOS χρησιμοποιείται για τη διατήρηση της μνήμης και άλλων λειτουργιών σε ασθενείς με ήπιας έως μέτριας βαρύτητας νόσο Alzheimer». Η CPMP δεν δέχθηκε αυτή την αλλαγή στην ένδειξη μετά την έναρξη της διαδικασίας και ζήτησε από τον αιτούντα να ασκήσει προσφυγή για την ένδειξη Alzheimer όπως αυτή περιγράφεται στην αρνητική γνώμη που εξέδωσε η CPMP στις 22 Οκτωβρίου 1998. Ο αιτών προέβαλε τέσσερα κύρια σημεία σχετικά με την αποτελεσματικότητα: τη νεωτεριστική φαρμακολογική προσέγγιση, τη «μειωμένη έκθεση στο φάρμακο» ως εξήγηση για τις αρνητικές αμερικανικές μελέτες, τις σταθερές μακροχρόνιες διαφορές της αγωγής καθώς επίσης και το ότι τα αποτελέσματα ήταν ακλόνητα, συνεπή και με κλινική σημασία. Ο αιτών παρουσίασε τα επιχειρήματά του στις προφορικές εξηγήσεις που έδωσε ενώπιον της CPMP το Μάρτιο του 1999. Ο αιτών στήριξε το πρώτος μέρος της επιχειρηματολογίας του για την αποτελεσματικότητα στη φαρμακολογική προσέγγιση, ισχυριζόμενος ότι η προπεντοφυλλίνη θα παρείχε μια πολύτιμη δυνατότητα IV

στους γιατρούς για την αγωγή ασθενών από τα πρώτα στάδια της νόσου, δεδομένου ότι προσεγγίζει με καινοτόμο τρόπο τη θεραπευτική αγωγή της υποκείμενης φλεγμονώδους και σχετιζόμενης με το ανοσοποιητικό σύστημα παθολογίας της νόσου Alzheimer (AD). Επιχειρηματολογώντας για την έλλειψη αποτελεσμάτων των αμερικανικών μελετών (μελέτες 301 & 302), ο αιτών, υποστηριζόμενος από μια ομάδα ειδικών κλινικών φαρμακολόγων, επανέλαβε ότι αυτό οφείλονταν στην αλληλεπίδραση με την τροφή, λόγω των διαφορετικών σχημάτων χορήγησης που ακολούθησε η μελέτη αυτή σε σύγκριση με τις καναδοευρωπαϊκές μελέτες. Η βάση για τον ισχυρισμό αυτό είναι τα ευρήματα δύο δοκιμών σταδίου Ι αλληλεπίδρασης με την τροφή καθώς και τα δεδομένα φαρμακοκινητικής του σχετικού πληθυσμού, από τα οποία προέκυψαν 1,5 έως 2 φορές χαμηλότερες τιμές C max προπεντοφυλλίνης και του δραστικού μεταβολίτη της, στην αμερικανική μελέτη 301 σε ασθενείς με AD σε σύγκριση με τη μελέτη B8. Ο αιτών ενέμεινε στη θέση του ως προς το ότι τα δεδομένα της γνωστικής λειτουργίας και των συνολικών αξιολογήσεων ήταν συνεπή και ότι η μελέτη B8 απέδειξε σταθερές μακροχρόνιες διαφορές αγωγών ως προς τους δείκτες ADAS-Cog and CIBIC-PLUS σε αγωγές διάρκειας έως και 72 εβδομάδων. Ο αιτών ισχυρίστηκε ότι η μελέτη Β8 επιβεβαίωσε τα αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης των μελετών Β2-Β5 και υποστηρίζει την αποτελεσματικότητα της προπεντοφυλλίνης για τη νόσο Alzheimer. Κατά τη συζήτηση της παρουσίασης της προσφυγής, η CPMP συμφώνησε ότι παρ όλο που η επιχειρηματολογία από φαρμακολογικής πλευράς είναι μια ενδιαφέρουσα θεωρητική προσέγγιση, όσο οι νευροπαθολογικές διαδικασίες που οδηγούν στην ΑD και ο τρόπος δράσης του προϊόντος δεν ήταν επαρκώς γνωστές, η κρίση για την αποτελεσματικότητα έπρεπε σαφώς να στηρίζεται σε κλινικές μελέτες. Όσον αφορά την έλλειψη αποτελεσμάτων της αμερικανικής μελέτης (μελέτη 301), μολονότι υπάρχουν αποδεικτικά στοιχεία σταδίου Ι για εκτενή μείωση της βιοδιαθεσιμότητας στην τροφή, η CPMP αμφισβητεί την εγκυρότητα των δεδομένων φαρμακοκινητικής του σχετικού πληθυσμού. Οι φαρμακοκινητικές αναλύσεις του πληθυσμού διεξήχθησαν αναδρομικά και παρότι υποστηρίχθηκε ότι υπήρχαν διαθέσιμα δείγματα αίματος όλων των ασθενών στις δύο αμερικανικές δοκιμές, το 20% αποκλείσθηκε από την ανάλυση εξαιτίας αυτού που ο αιτών αντιλήφθηκε ως σφάλμα στην καταγραφή του χρόνου χορήγησης της δοσολογίας. Επιπλέον, δείγματα πλάσματος υπήρχαν διαθέσιμα για λιγότερους από το 25% των ασθενών των μελετών Β8 και Β9. Κυρίως, ήταν εμφανές από το πρωτόκολλο της αρνητικής αμερικανικής μελέτης 301για την AD ότι τα δισκία δεν έπρεπε να αναμιγνύονται με τροφές και ότι θα ήταν σκόπιμο τη χορήγηση να την επιβλέπει ένας νοσηλευτής. Η μόνη διαφορά στις συστάσεις δοσολογίας μεταξύ των αμερικανικών και των ευρωπαϊκών μελετών ήταν ότι η μεσημεριανή δόση στην αμερικανική μελέτη έπρεπε να λαμβάνεται είτε μία ώρα πριν από το φαγητό είτε δύο ώρες μετά. Η πρωινή και απογευματινή δόση έπρεπε νa λαμβάνονται τουλάχιστον μία ώρα πριν από τα γεύματα όπως και στις καναδοευρωπαϊκές μελέτες. Γι αυτόν το λόγο, δεν είναι σαφές γιατί οι ασθενείς των ευρωπαϊκών μελετών θα έπρεπε να παρουσιάζουν συμμόρφωση και οι ασθενείς των αμερικανικών μελετών όχι. Εξάλλου, μειώσεις στην καθημερινή δοσολογία ήταν επιτρεπτές σε περιπτώσεις που εμφανίστηκαν προβλήματα ανεκτικότητας κατά τις ευρωπαϊκές μελέτες Β5 και Β8 και αυτό θα μπορούσε να εκληφθεί εξίσου ως μειωμένη έκθεση στο φάρμακο, πράγμα που θα καθιστούσε τη θεωρία περί «έκθεσης στο φάρμακο» μη πειστική σε σχέση με το αρνητικό αποτέλεσμα της αμερικανικής μελέτης. Η CPMP κατέληξε στο συμπέρασμα ότι παρά την πιθανή και εκ πρώτης όψεως πειστική ερμηνεία που δίδεται για την αποτυχία της αμερικανικής μελέτης 301, τα αποτελέσματα φαρμακοκινητικής του σχετικού πληθυσμού δεν αποτελούν σε καμία περίπτωση απόδειξη. Η CPMP συζήτησε περαιτέρω τα επιχειρήματα του αιτούντος σχετικά με την μετα-ανάλυση των μελετών Β2-Β5 και Β8 ως αποδεικτικό στοιχείο αποτελεσματικότητας και ως βάση για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας. Η CPMP θεώρησε ότι οι πρώτες μελέτες Β2 έως Β5 απέτυχαν ως προς την επιβεβαιωτική προσέγγιση λόγω του ότι ήταν αρνητικές για τα συνδυασμένα πρωταρχικά τελικά σημεία, παρά τα μεγάλα V

μεγέθη δειγμάτων. Επίσης, από την άποψη του σχεδιασμού, στις μελέτες χρησιμοποιήθηκαν κλίμακες οι οποίες δεν θεωρούνται πλέον από την CPMP ως οι ενδεδειγμένες. Η ομαδοποιημένη μετα-ανάλυση των μελετών Β2-Β5, όπως σχεδιάστηκε, δεν ήταν προοπτική (τα στοιχεία των τυφλών μελετών Β2-Β5 είχαν ήδη αποκαλυφθεί) κατά τη διάρκεια της διαδικασίας εξέλιξης του φαρμάκου με σκοπό τη δημιουργία υπόθεσης η οποία στη συνέχεια θα υποβαλλόταν σε κατάλληλα σχεδιασμένη επιβεβαιωτική δοκιμή, αλλά διεξήχθη post-hoc. Η τροποποίηση του πρωτοκόλλου μελέτης για τη μελέτη Β5 δεν προσδιόριζε το είδος της μεταανάλυσης, αλλά ανέφερε απλώς την πρόθεση συγκέντρωσης των ευρημάτων στις αιτολογικές υποομάδες. Το στατιστικό πρόγραμμα αναλύσεων δεν ανέφερε καθόλου τη μετα-ανάλυση. Η μελέτη Β8 είχε σχεδιασθεί πριν από κάθε ομαδοποιημένη ανάλυση. Τα θετικά αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης των μελετών Β2-Β5 θεωρούνται ως «υποστηρικτικά» στοιχεία που δημιουργούν υποθέσεις και ερμηνεύονται κυρίως από την αύξηση του μεγέθους του δείγματος. Η κλινική σχέση των ευρημάτων είναι αβέβαιη. Η άμεση θετική απόδειξη ανωτερότητας της προπεντοφυλλίνης επί του placebo για την άνοια του τύπου Alzheimer, περιορίζεται, ως εκ τούτου, στη μελέτη Β8. Η πλειοψηφία της CPMP δεν μπορούσε να αποκλείσει το γεγονός ότι αυτές οι πηγές των θετικών αποδείξεων ακυρωνόντουσαν από την αρνητική αλλά ωστόσο κατάλληλα σχεδιασμένη αμερικανική μελέτη για τη νόσο Alzheimer (μελέτη 301). Ορισμένα μέλη της CPMP είχαν την αποκλίνουσα άποψη ότι είχε διαπιστωθεί στατιστικά μια παρόμοια δράση σε σύγκριση με το placebo όσον αφορά τη γνωστική και καθολική λειτουργία, ανεξάρτητα από το αν η αμερικανική αρνητική μελέτη είχε συμπεριληφθεί στη γενική ανάλυση, και ότι είχαν καταδειχθεί διαφορές των ανταποκρινομένων παρόμοιου μεγέθους με αυτές που είχαν παρατηρηθεί για αναστολείς της AChE. Ωστόσο, έχοντας εξετάσει την προσφυγή του αιτούντος, η πλειονότητα της CPMP εξακολουθούσε να θεωρεί ότι τα υπάρχοντα δεδομένα δεν ήταν επαρκή ώστε να αλλάξει τη γνώμη της, σύμφωνα με την VI

οποία εισηγούνταν την άρνηση της χορήγησης άδειας κυκλοφορίας. Ήταν αναγκαία μια περαιτέρω σχεδιασμένη επιβεβαιωτική δοκιμή, η οποία θα επαναλάμβανε τα αποτελέσματα της μελέτης Β8. ΛΟΓΟΙ ΑΡΝΗΣΗΣ ΤΗΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Τον Οκτώβριο του 1998, η CPMP κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η αποτελεσματικότητα της προπεντοφυλλίνης ως συμπτωματικής αγωγής της ήπιας έως μέτριας βαρύτητας άνοιας του τύπου Alzheimer (νόσος του Alzheimer) ή της ήπιας έως μέτριας βαρύτητας άνοιας αγγειακής αιτιολογίας δεν αποδείχθηκε δεόντως για τους παρακάτω λόγους - δεν υπήρξαν επαρκή δεδομένα που να αιτιολογούν ότι η μη αποτελεσματικότητα των δύο αμερικανικών μελετών (μελέτες 301 και 302) οφείλονταν σε αλληλεπίδραση με την τροφή - με βάση τις δύο αρνητικές αμερικανικές μελέτες και τα ανώμαλα αποτελέσματα που ελήφθησαν σε σχέση με την παράμετρο αποτελεσματικότητας των ευρωπαϊκών μελετών, η CPMP έκρινε ότι τα αποτελέσματα δεν παρείχαν ακλόνητες και συνεπείς αποδείξεις υπέρ κάποιου επιπέδου αποτελεσματικότητας για οποιαδήποτε από τις προτεινόμενες ενδείξεις - η συνολική σχέση οφέλους-κινδύνου της προπεντοφυλλίνης κρίθηκε συνεπώς ότι δεν είναι ευνοϊκή για τις προτεινόμενες ενδείξεις. Επιπλέον, δημιουργήθηκαν ανησυχίες όσον αφορά τα ακόλουθα: - πληθυσμός των ανταποκρινομένων - κλινική σημασία των παρατηρούμενων διαφορών, όταν υπάρχουν, είναι συνεπώς διαφιλονικούμενη - το προβληθέν επιχείρημα ότι η προπεντοφυλλίνη μπορεί να καθυστερεί την εξέλιξη της νόσου δεν τεκμηριώθηκε επαρκώς - ανεξήγητη αναντιστοιχία μεταξύ του δείκτη θνητότητας της ομάδας της προπεντοφυλλίνης και της ομάδας placebo Το Νοέμβριο του 1998, ο αιτών άσκησε προσφυγή κατά της γνώμης της CPMP, περιορίζοντας το πεδίο εφαρμογής της στην ένδειξη της νόσου Alzheimer. Οι λόγοι της προσφυγής τους οποίους υπέβαλε η εταιρεία Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH ήταν οι εξής: «Η προπεντοφυλλίνη προσεγγίζει με καινοτόμο τρόπο τη θεραπευτική αγωγή της υποκείμενης φλεγμονώδους μέσω του ανοσοποιητικού συστήματος διαδιδόμενης παθολογίας της νόσου Alzheimer και ως εκ τούτου επηρεάζει μια παθοφυσιολογική διεργασία η οποία δεν αντιμετωπίζεται από τα σημερινά διαθέσιμα φαρμακευτικά προϊόντα. H προπεντοφυλλίνη θα παρείχε, συνεπώς, μια πολύτιμη δυνατότητα στους γιατρούς για την αγωγή ασθενών από τα πρώτα στάδια της νόσου. H CPMP εξέφρασε την ανησυχία της σχετικά με τη μη αποτελεσματικότητα των δύο αμερικάνικων μελετών και την αδυναμία να παράσχουν αναδρομικά μια τεκμηριωμένη εξήγηση. Ωστόσο, η λογικότερη εξήγηση σχετικά με τη μη αποτελεσματικότητα αυτών των μελετών, ύστερα από εξέταση όλων των πιθανών παραγόντων, είναι η μειωμένη έκθεση στο φάρμακο λόγω της διαφοράς στις οδηγίες δοσολογίας που χρησιμοποιήθηκαν στις αμερικανικές VII

και στις καναδοευρωπαϊκές μελέτες. Από τα φαρμακοκινιτικά δεδομένα προκύπτει ότι στις καναδοευρωπαϊκές μελέτες η έκθεση των ασθενών ήταν κατά προσέγγιση δύο φορές υψηλότερη όσον αφορά τη Cmax, και κατά 1,5 φορές υψηλότερη όσον αφορά την AUC. Τα δεδομένα της γνωστικής λειτουργίας και των συνολικών αξιολογήσεων είναι συνεπή και υποστηρίζουν την αποτελεσματικότητα της προπεντοφυλλίνης για τη νόσο του Alzheimer σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές της CPMP. Η μελέτη B8, η οποία ήταν προοπτικά σχεδιασμένη για τη νόσο του Alzheimer, απέδειξε σταθερές μακροχρόνιες διαφορές αγωγών ως προς τις παραμέτρους ADAS-Cog και CIBIC-Plus σε αγωγές διάρκειας έως και 72 εβδομάδων. Η μελέτη B8 επιβεβαίωσε, ανεξάρτητα, τόσο για τη γνωστική λειτουργία όσο και για τις συνολικές αξιολογήσεις, τα αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης των μελετών Β2-Β5, τα οποία περιγράφηκαν στον αρχικό φάκελο. Η κλινική σημασία των δεδομένων καταδεικνύεται κατά τον καλύτερο τρόπο από τα μακροχρόνια δεδομένα, από τα οποία προκύπτουν σταθερά οφέλη για την αγωγή, τα οποία αποδεικνύονται από τις μακροχρόνιες διπλές-τυφλές, ελεγχόμενες με placebo δοκιμές σε αγωγές διάρκειας έως και 72 εβδομάδων. Η ανάλυση της διακύμανσης του ποσοστού μεταβολής των τιμών είτε της ADAS-Cog είτε της CIBIC-Plus, διαχρονικά, υποδεικνύει ένα σταθερό όφελος από την άποψη της συμπτωματολογίας. Η ανάλυση χρόνου-επιδείνωσης, ήτοι ο χρόνος επιδείνωσης από τη βασική τιμή κατά 40% ως προς την ADAS-Cog, δείχνει έναν μειωμένο ρυθμό επιδείνωσης με μακροχρόνια αγωγή προπεντοφυλλίνης. Δύο ανεξάρτητες εξωτερικές επιτροπές εμπειρογνωμόνων επιδοκίμασαν την κλινική σημασία των αποτελεσμάτων της αγωγής με προπεντοφυλλίνη στη νόσο του Alzheimer και έκριναν ότι παρέχει μια πολύτιμη δυνατότητα για τη διαχείριση της νόσου σε αυτούς τους ασθενείς. Μια εκτενής επισκόπηση των περιπτώσεων θνητότητας δεν αποκάλυψε κανένα συνεπές χαρακτηριστικό ως προς τις αιτίες της θνητότητας, το ιστορικό ή την ταυτόχρονη αγωγή, το οποίο να υποδηλώνει υψηλότερο κίνδυνο για τους ασθενείς που ακολουθούν αγωγή με προπεντοφυλλίνη. Εάν ληφθούν υπόψη όλες οι περιπτώσεις θνητότητας καθ όλη τη διάρκεια των μελετών, ήτοι περιλαμβάνοντας αμφότερα τα τμήματα I και II μελετών αυτού του σχεδιασμού, δεν παρατηρείται σχετική διαφορά μεταξύ των ομάδων των ασθενών που υποβάλλονται σε αγωγή με placebo και προπεντοφυλλίνη. Η έμφαση στην αναντιστοιχία του δείκτη θνητότητας που παρατηρείται στο τμήμα I περιορίζει επιλεκτικά την ανάλυση κάποιου συγκεκριμένου προβλήματος ασφάλειας στη συγκεκριμένη διάρκεια της αγωγής. Εν κατακλείδι, η προπεντοφυλλίνη προσφέρει μακροχρόνια οφέλη από την άποψη της συμπτωματολογίας και αποτελεί καλά ανεκτή και ασφαλή αγωγή. Η συνολική σχέση οφέλους-κινδύνου της προπεντοφυλλίνης κρίνεται, συνεπώς, ευνοϊκή για την προτεινόμενη ένδειξη». Ο αιτών δεν άσκησε προσφυγή για την ένδειξη της άνοιας αγγειακής αιτιολογίας. Η CPMP εξέτασε τους λόγους της προσφυγής και άκουσε τις προφορικές εξηγήσεις που έδωσε ο αιτών κατά τη συνεδρίαση του Μαρτίου 1999. Η CPMP εξέδωσε τελική γνώμη στις 24 Μαρτίου 1999, καταλήγοντας στο ότι η γνώμη της τής 22ας Οκτωβρίου 1998 δεν πρέπει να αναθεωρηθεί. Ως αποτέλεσμα, ο ΕΜΕΑ εισηγείται την άρνηση της χορήγησης άδειας κυκλοφορίας για το KRONOS, για την ένδειξη: συμπτωματική αγωγή της ήπιας έως μέτριας βαρύτητας άνοιας του τύπου Alzheimer (νόσος Alzheimer).. VIII