ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ I ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΜΕ ΟΝΟΜΑΣΙΕΣ, ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ, ΠΕΡΙΕΚΤΙΚΟΤΗΤΑ, ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ, Ο Ο ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ, ΑΙΤΟΥΣΑ ΕΤΑΙΡΙΑ / ΚΑΤΟΧΟ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ, ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ, ΜΕΓΕΘΟΣ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑΣ ΣΤΑ ΚΡΑΤΗ ΜΕΛΗ 1
Member State Marketing Authorisation Holder Αυστρία Boehringer Ingelheim Αυστρία GmbH Βέλγιο n.v. Boehringer Ingelheim s.a. ανία Boehringer Ingelheim International GmbH Φιλανδία Boehringer Ingelheim International GmbH Γαλλία Boehringer Ingelheim Γαλλία Γερµανία Boehringer Ingelheim Pharma KG Invented name Strength Pharmaceutical Form Actilyse 20, Actilyse 10, 20, Actilyse 10, 20, Actilyse 10, 20, Actilyse 10, 20, Actilyse 10, 20, Route of administration Packaging Content (concentrati on) Package-size
Member State Marketing Authorisation Holder Ελλάδα Boehringer Ingelheim International GmbH Ιρλανδία Boehringer Ingelheim Ltd, Ηνωµένο Βασίλειο Ιταλία Boehringer Ingelheim Ιταλία spa Λουξεµβούργο n.v. Boehringer Ingelheim s.a., Βέλγιο Ολλανδία Boehringer Ingelheim b.v. Πορτογαλία Boehringer Ingelheim, Lda Invented name Strength Actilyse 10, 20, Actilyse 10, 20, Pharmaceutical Form Route of administration Packaging Content (concentrati on) Package-size Actilyse 20, Actilyse 10, 20, Actilyse 10, 20, Actilyse 10, 20, 3
Member State Ισπανία Σουηδία Ηνωµένο Βασίλειο Marketing Authorisation Holder Boehringer Ingelheim International GmbH Actilyse Invented name Boehringer Ingelheim International GmbH Actilyse Boehringer Ingelheim Ltd Actilyse Strength 10, 20, Pharmaceutical Form Route of administration Packaging Content (concentrati on) Package-size 10, 20, 10, 20, 4
ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΟΡΙΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΛΟΓΟΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΠΕΡΙΛΗΨΗΣ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ ΠΟΥ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΤΗΚΑΝ ΑΠΟ ΤΟΝ ΕΜΕΑ 5
ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΟΡΙΣΜΑΤΑ ΓΕΝΙΚΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗΣ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗΣ ΤΟΥ ACTILYSE (βλ. Παράρτηµα I) Βάση για τη διαδικασία διαιτησίας: Η βάση για τη διαδικασία διαιτησίας ταν εάν υπάρχουν επαρκ κλινικά στοιχεία αναφορικά µε την αποτελεσµατικότητα και την ασφάλεια π.χ. για τον κίνδυνο ενδοκρανιακς αιµορραγίας, ώστε να χορηγηθεί άδεια κυκλοφορίας για τη νέα ένδειξη «Ως ινωδολυτικ θεραπευτικ αγωγ του οξέος ισχαιµικού εγκεφαλικού επεισοδίου» χωρίς να τεθεί σε κίνδυνο η δηµόσια υγεία. Συγκεκριµένα, το µείζον µέληµα των περισσοτέρων ενδιαφεροµένων κρατών µελών ταν η έλλειψη επανάληψης των ευνοϊκών αποτελεσµάτων της πιλοτικς αµερικανικς µελέτης (Μελέτη NINDS B) είτε στις ευρωπαϊκές µελέτες (ECASS-I και ECASS-II) είτε σε άλλη αµερικανικ µελέτη (Atlantis). Επιπλέον, η άποψη ταν ότι χρειάζονται περαιτέρω απαιτσεις για την περίληψη χαρακτηριστικών του προϊόντος (ΠΧΠ) ώστε να εξασφαλιστεί η ασφαλς του προϊόντος. Ερωτµατα τέθηκαν από τις Κάτω Χώρες, την Ισπανία, την Ελλάδα και το Ηνωµένο Βασίλειο. Η διαδικασία διαιτησίας κατέληξε στα ακόλουθα πορίσµατα: - µπορεί έως κάποιο βαθµό να γίνει επέκταση των αποτελεσµάτων των αµερικανικών δοκιµών και στο ευρωπαϊκό περιβάλλον. Το γεγονός ότι οι ευρωπαϊκές µελέτες έδωσαν λιγότερο σταθερά αποτελέσµατα εξηγείται από τις διαφορές στο σχεδιασµό των δοκιµών και στα κριτρια ένταξης, µε πολύ λίγους ασθενείς να είναι υπό θεραπευτικ αγωγ 3 ώρες µετά την έναρξη των συµπτωµάτων. Επιπλέον, τα αποτελέσµατα της δηµοσιευµένης ανάλυσης µετά τη µελέτη έτειναν να κινούνται προς την ίδια κατεύθυνση µε τις αµερικανικές µελέτες, όµως ο αριθµός των ασθενών ταν πολύ µικρός για να είναι στατιστικά σηµαντικά τα τελικά σηµεία αποτελεσµατικότητας, - είναι δυνατόν, στην κλινικ πρακτικ, να χρησιµοποιείται το φαρµακευτικό προϊόν σύµφωνα µε τους περιορισµούς της τροποποιηµένης ΠΧΠ ώστε να µεγιστοποιείται το όφελος από τη θεραπευτικ αγωγ, - µία ελεγχόµενη µελέτη µε τη χοργηση εικονικού φαρµάκου σε ευρωπαϊκό περιβάλλον µε πληθυσµό ασθενών όπως ορίζεται από την τροποποιηµένη ΠΧΠ και χοργηση αλτεπλάσης µέσα σε χρονικό διάστηµα 3 ωρών θα αντιµετώπιζε πιθανότατα δυσκολίες ως προς τη στρατολόγηση ασθενών και µπορεί να µην είναι εφικτ. Εντούτοις, µία παρόµοια µελέτη στον ίδιο πληθυσµό ασθενών, αλλά µε χοργηση σε χρονικό διάστηµα 3-4 ωρών µπορεί να είναι αποδεκτ από τους ερευνητές της ΕΕ, εφ όσον τα στοιχεία για την αποτελεσµατικότητα θεωρούνται γενικά ανεπαρκ εδώ και είναι γνωστό ότι ο κίνδυνος για αιµορραγία αυξάνεται µε την πάροδο του χρόνου µετά την έναρξη των συµπτωµάτων. - µία ελεγχόµενη τυχαιοποιηµένη κλινικ µελέτη µε τη χοργηση εικονικού φαρµάκου σε ειδικές οµάδες ασθενών υψηλού κινδύνου θα είχε γενικό ενδιαφέρον για το σύνολο της ιατρικς κοινότητας και η απόδειξη της αποτελεσµατικότητας και της ασφάλειας σε πληθυσµούς υψηλού κινδύνου εκτός των περιορισµών της ΠΧΠ θεωρείται δεοντολογικά αποδεκτ και εφικτ. Θα ταν, ωστόσο, δύσκολη η επέκταση οιωνδποτε αποτελεσµάτων από τέτοιου είδους µελέτες στο συνολικό πληθυσµό µε εγκεφαλικό επεισόδιο, αφού ένας πληθυσµός ασθενών όµοιος µε την αρχικ βάση δεδοµένων των αµερικανικών µελετών θα ταν σηµαντικός για την παρέκταση. Η χοργηση άδειας κυκλοφορίας για την αλτεπλάση ως ινωδολυτικ θεραπευτικ αγωγ του οξέος ισχαιµικού εγκεφαλικού επεισοδίου, όπου η αγωγ ξεκινά µέσα σε 3 ώρες από την έναρξη των συµπτωµάτων του εγκεφαλικού επεισοδίου και αφού έχει αποκλειστεί η ενδοκρανιακ αιµορραγία µέσω των κατάλληλων τεχνικών απεικόνισης, θεωρείται εποµένως αποδεκτ, µε την προϋπόθεση ότι θα έχει πραγµατοποιηθεί ευρωπαϊκ µελέτη για επιβεβαίωση και θα έχουν αναληφθεί οι κατάλληλες δεσµεύσεις. Το άρθρο 32, παράγραφος 4 της οδηγίας 2001/83/ΕΚ (πρώην άρθρο 13, παράγραφος 4 της οδηγίας 75/319) παρέχει τη νοµικ βάση για την απαίτηση προϋποθέσεων που θεωρούνται σηµαντικές για την ασφαλ και αποτελεσµατικ του φαρµακευτικού προϊόντος, συµπεριλαµβανοµένης της φαρµακοεπαγρύπνησης. Σε αυτ τη βάση, η CPMP απαίτησε από την εταιρεία να αναλάβει τις ακόλουθες δεσµεύσεις και οι δεσµεύσεις αυτές να αξιολογούνται σε ετσια βάση από την CPMP: 6
- Η εταιρεία θα πραγµατοποισει τυχαιοποιηµένη ελεγχόµενη µελέτη επιβεβαίωσης µε τη χοργηση εικονικού φαρµάκου αναφορικά µε την αποτελεσµατικότητα και την ασφάλεια, η οποία θα πρέπει να πραγµατοποιηθεί µέσα σε χρονικό διάστηµα 3-4 ωρών σε πληθυσµό ασθενών σύµφωνο προς τα κριτρια ένταξης της ΠΧΠ/τις αµερικανικές µελέτες NINDS. Επιπλέον, η εταιρεία δεσµεύεται να παρέχει λεπτοµερείς αναφορές προόδου της εκτέλεσης αυτς της µελέτης, συµπεριλαµβανοµένων πληροφοριών για την εισαγωγ και την παρακολούθηση ασθενών ανά εξάµηνο από την ηµεροµηνία έκδοσης της απόφασης της Επιτροπς για την ένδειξη εγκεφαλικού επεισοδίου, προς εξέταση από τη CPMP και παράλληλα µε την υποβολ των ΠΕΕΑ (περιοδικών εκθέσεων ενηµέρωσης σχετικά µε την ασφάλεια). Η µελέτη θα ξεκινσει (η έναρξη ορίζεται από την εισαγωγ του πρώτου ασθεν) µέσα σε έξι µνες από την έκδοση της απόφασης της Επιτροπς και η τελικ έκθεση της µελέτης θα υποβληθεί µέσα σε έξι µνες από την ολοκλρωση της µελέτης του τελευταίου ασθεν. - Η εταιρεία θα πραγµατοποισει µία ευρωπαϊκ µελέτη παρακολούθησης µετά τη χοργηση της άδειας κυκλοφορίας: «SITS-MOST µελέτη παρακολούθησης της ασφάλειας». Επιπλέον, η εταιρεία θα παραδώσει λεπτοµερείς εκθέσεις προόδου της εκτέλεσης της µελέτης, συµπεριλαµβανοµένων πληροφοριών για την εισαγωγ και την παρακολούθηση ασθενών ανά εξάµηνο από την ηµεροµηνία έκδοσης της απόφασης της Επιτροπς για την ένδειξη εγκεφαλικού επεισοδίου, προς εξέταση από τη CPMP και παράλληλα µε την υποβολ των ΠΕΕΑ. Η µελέτη θα ξεκινσει (η έναρξη ορίζεται από την εισαγωγ του πρώτου ασθεν) µέσα σε τρεις µνες από την έκδοση της απόφασης της Επιτροπς και η τελικ έκθεση της µελέτης θα υποβληθεί µέσα σε έξι µνες µετά την ολοκλρωση της µελέτης για τον τελευταίο ασθεν. - Η εταιρεία θα υποβάλει ΠΕΕΑ κατά διαστµατα 6, 12, 18, 24 µηνών, 3 ετών, 4 ετών και ως µέρος της αίτησης ανανέωσης, από την ηµεροµηνία της απόφασης της Επιτροπς για την ένδειξη του εγκεφαλικού επεισοδίου. - Τα τελικά πρωτόκολλα των µελετών ECASS III και SITS-MOST θα υποβληθούν προς εξέταση από τη CPMP το αργότερο έως τις 17 Ιουλίου 2002. Η εκ νέου αξιολόγηση της σχέσης οφέλους/κινδύνου του Actilyse, η οποία πραγµατοποιείται από τη CPMP βάσει αυτών των προϋποθέσεων θα προσδιορίσει την πορεία των µέτρων που θα πρέπει να ληφθούν αναφορικά µε τη σχετικ άδεια κυκλοφορίας. Μετά τη συνεδρίαση CPMP SciARG /εµπειρογνωµόνων και τις προφορικές εξηγσεις που δόθηκαν από την εταιρεία, έγιναν πολυάριθµες τροποποισεις στην ΠΧΠ, όπως αναφέρεται λεπτοµερώς στο παράρτηµα ΙΙΙ της γνώµης της CPMP για την παραποµπ. Η προτεινόµενη ΠΧΠ θεωρείται ότι παρέχει τώρα επαρκείς πληροφορίες. Η CPMP αφού εξέτασε: - την έκθεση αξιολόγησης στο πλαίσιο της διαδικασίας αµοιβαίας αναγνώρισης του κράτους µέλους αναφοράς, - τα θέµατα προς διαιτησία, - τις γραπτές απαντσεις της εταιρείας, - την έκθεση αξιολόγησης του εισηγητ/συνεισηγητ γι αυτές τις απαντσεις, τις κοινές τους επισκοπσεις και την προσθκη στην τελικ κοιν επισκόπηση, - τις παρατηρσεις των µελών της CPMP, - τα συµπεράσµατα και τις συστάσεις της συνεδρίασης CPMP SciARG/εµπειρογνωµόνων, - τις προφορικές εξηγσεις της εταιρείας, - και τις δεσµεύσεις που ανέλαβε η εταιρεία, έκρινε ότι τα ερωτµατα που τέθηκαν από τις Κάτω Χώρες, την Ισπανία, την Ελλάδα και Ηνωµένο Βασίλειο έχουν επιλυθεί. Εφόσον η σχέση κινδύνου/οφέλους της αλτεπλάσης υπό το πρίσµα των προϋποθέσεων που ορίστηκαν από την CPMP και έγιναν δεκτές από την εταιρεία θεωρείται θετικ για την αιτούµενη ένδειξη και δοσολογία, πρέπει να χορηγηθεί άδεια κυκλοφορίας. Ωστόσο, η ΠΧΠ πρέπει να τροποποιηθεί, όπως ορίζεται στον παράρτηµα ΙΙΙ της γνώµης της CPMP. 7
ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙΙ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΜΕΝΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ ΤΟΥ ΚΡΑΤΟΥΣ ΜΕΛΟΥΣ ΑΝΑΦΟΡΑΣ 8
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Actilyse 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ραστικό συστατικό: Το ανασυσταθέν διάλυµα περιέχει 1mg alteplase / 1ml. 1 φιαλίδιο µε 467 mg κόνεως περιέχει: 10 mg alteplase 1 φιαλίδιο µε 933 mg κόνεως περιέχει: 20 mg alteplase 1 φιαλίδιο µε 2333 mg κόνεως περιέχει: alteplase 1 φιαλίδιο µε 4666 mg κόνεως περιέχει: 100 mg alteplase Η Alteplase παράγεται µε τεχνικ γενετικού ανασυνδυασµού DNA χρησιµοποιώντας κυτταρικ γραµµ ωοθηκών Κινέζικου hamster. H ειδικ δραστικότητα του alteplase σύµφωνα µε το σχετικό υλικό αναφοράς είναι 580.000 IU/mg. Αυτό επιβεβαιώθηκε σε σύγκριση µε το δεύτερο διεθνές πρότυπο του (ΠΟΥ) WHO για το t-pa. Η προδιαγραφ για την ειδικ δραστικότητα του alteplase είναι από 522.000 ως 696.000 IU/mg. Το ph του ανασυσταθέντος διαλύµατος είναι 7.3+/-0.5. Για τα έκδοχα, βλ. 6.1. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ για διάλυµα για ενδοφλέβια ένεση και. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις 4.1.1. Θροµβολυτικ θεραπεία σε οξύ έµφραγµα του µυοκαρδίου - οσολογικό σχµα διάρκειας 90 λεπτών (επιταχυνόµενη χοργηση, βλ. δοσολογία και τρόπο χοργησης): Για ασθενείς στους οποίους η θεραπεία δύναται να αρχίσει µέσα σε 6 ώρες από την έναρξη των συµπτωµάτων. - οσολογικό σχµα 3 ωρών (βλ. δοσολογία και τρόπο χοργησης): Για ασθενείς στους οποίους η θεραπεία δύναται να αρχίσει µεταξύ 6-12 ώρες από την έναρξη των συµπτωµάτων, λαµβανοµένου υπ όψιν ότι η ως άνω ένδειξη είναι ευκρινς. Έχει αποδειχθεί ότι το Actilyse µειώνει τη θνησιµότητα στις 30 ηµέρες σε ασθενείς µε οξύ έµφραγµα του µυοκαρδίου. 4.1.2. Θροµβολυτικ αγωγ σε οξεία µαζικ πνευµονικ εµβολ µε αιµοδυναµικ αστάθεια. Η διάγνωση πρέπει να επιβεβαιωθεί όταν αυτό είναι δυνατόν µε αντικειµενικό τρόπο όπως µε αγγειογραφία πνευµόνων µε µη επεµβατικές διαδικασίες όπως scanning πνευµόνων. εν υπάρχει απόδειξη για θετικές επιδράσεις στη θνησιµότητα και όψιµη νοσηρότητα που σχετίζεται µε πνευµονικ εµβολ. 9
4.1.3. Για την ινωδολυτικ θεραπεία του οξέος ισχαιµικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινσει εντός 3 ωρών από την έναρξη των συµπτωµάτων του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και αφού προηγουµένως έχει αποκλεισθεί ενδοκρανιακ αιµορραγία µέσω κατάλληλων απεικονιστικών τεχνικών. 4.2 οσολογία και τρόπος χοργησης Το Αctilyse θα πρέπει να χορηγείται όσο το δυνατόν γρηγορότερα από την έναρξη των συµπτωµάτων. Για τη δοσολογία θα πρέπει να εφαρµόζονται οι ακόλουθες οδηγίες. Κάτω από άσηπτες συνθκες, η περιεχοµένη στο φιαλίδιο ξηρά ουσία Actilyse (10 20 50 100mg) διαλύεται µε ενέσιµο ύδωρ σύµφωνα µε τον παρακάτω πίνακα για να εξασφαλιστεί είτε µία τελικ συγκέντρωση του 1 mg alteplase/ml 2 mg alteplase/ml: Για το λόγο αυτό να χρησιµοποιούνται οι σωληνίσκοι, που εµπεριέχονται στις συσκευασίες του Actilyse 20mg, Actilyse 50mg και του Actilyse 100mg. Για τη συσκευασία Actilyse 10mg πρέπει να χρησιµοποιείται µία σύριγγα. Φιαλίδιο Αctilyse 10mg 20mg 50mg 100mg Όγκος ενέσιµου ύδατος για να Tελικ συγκέντρωση: προστεθεί στην ξηρά κόνι: (α) 1 mg alteplase/ml (ml) 10 20 50 2 x 50 (β) 2 mg alteplase/ml (ml) 5 10 25 50 To ανασυσταθέν διάλυµα θα πρέπει κατόπιν να χορηγείται ενδοφλεβίως. Μπορεί να διαλυθεί περαιτέρω µε στείρο διάλυµα φυσιολογικού ορού (0.9%) έως µία ελάχιστη συγκέντρωση των 0.2mg/ml. 4.2.1. Έµφραγµα του µυοκαρδίου α) οσολογικό σχµα διάρκειας 90 λεπτών (επιταχυνόµενη χοργηση) για ασθενείς µε έµφραγµα του µυοκαρδίου στους οποίους η θεραπεία µπορεί να αρχίσει µέσα σε 6 ώρες από την έναρξη των συµπτωµάτων: Συγκέντρωση alteplase ml ml 15mg ως ενδοφλέβιο bolus 15 7,5 50mg ως εντός των πρώτων 30 λεπτών 50 25 ακολουθούµενη από 35mg εντός 60 λεπτών, µέχρι τη µεγίστη δόση των 100mg 35 17,5 Σε ασθενείς µε σωµατικό βάρος µικρότερο των 65 kg η συνολικ δόση θα πρέπει να προσαρµοσθεί ανάλογα µε το σωµατικό βάρος σύµφωνα µε τον ακόλουθο πίνακα: Συγκέντρωση alteplase ml ml 15mg σε ενδοφλέβιο bolus 15 7,5 ml/kg bw ml/kg bw και 0,75mg/kg βάρους σώµατος (bw) εντός 30 λεπτών 0,75 0,375 (µεγίστη δόση 50mg) ακολουθουµένη από 0,5mg/kg βάρους σώµατος (bw) εντός 60 λεπτών (µεγίστη δόση 35mg) 0,5 0,25 10
β) οσολογικό σχµα διάρκειας 3 ωρών για ασθενείς, στους οποίους η θεραπεία µπορεί να αρχίσει µέσα σε 6 µε 12 ώρες από την εµφάνιση των συµπτωµάτων: Συγκέντρωση alteplase ml ml 10mg σαν ενδοφλέβιο bolus 10 5 50mg σαν εντός της πρώτης ώρας, 50 25 ml/30 min. ml/30 min. ακολουθουµένη από 10mg εντός 30 λεπτών, µέχρι της µεγίστης δόσης των 100mg εντός 3 ωρών 10 5 Σε ασθενείς µε σωµατικό βάρος κάτω των 65kg η συνολικ δόση δεν θα πρέπει να υπερβεί το 1,5mg/kg. Η µέγιστη αποδεκτ δοσολογία alteplase είναι 100mg. Eπικουρικ αγωγ: Αγωγ µε ακετυλοσαλικυλικό οξύ πρέπει να αρχίζει όσο το δυνατό γρηγορότερα µετά την έναρξη των συµπτωµάτων και να συνεχίζεται τους πρώτους µνες µετά το έµφραγµα. Η συνιστώµενη δοσολογία είναι 160-300mg την ηµέρα. Η χοργηση του Actilyse θα πρέπει να συνοδεύεται από χοργηση ηπαρίνης για 24 ώρες και περισσότερο (τουλάχιστον για 48 ώρες µε το δοσολογικό σχµα διάρκειας 90 λεπτών/επιταχυνόµενη χοργηση). Συνιστάται έναρξη της χοργησης µε εφ άπαξ bolus ενδοφλέβια δόση 5.000 IU πριν απο τη θροµβολυτικ θεραπεία και να συνεχισθεί µε 1.000 IU/ώρα. Η δόση της ηπαρίνης θα πρέπει να προσαρµοσθεί ώστε η τιµ του αρττ µετά από επανειλληµένες µετρσεις να είναι 1.5 έως 2.5 φορές της αρχικς τιµς του. 4.2.2. Πνευµονικ εµβολ Εντός 2 ωρών πρέπει να χορηγηθεί µία συνολικ δόση alteplase 100mg. Η µεγαλύτερη εµπειρία υπάρχει µε το ακόλουθο δοσολογικό σχµα: Συγκέντρωση alteplase ml ml 10mg σε ενδοφλέβιο bolus εντός 1-2 λεπτών 10 5 ακολουθούµενη από 90mg σε ενδοφλέβια εντός 2 ωρών 90 45 Η συνολικ δράση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 1,5 mg/kg σε ασθενείς µε σωµατικό βάρος κάτω των 65 κιλών. Επικουρικ αγωγ: Μετά την αγωγ µε Actilyse πρέπει να αρχίσει ( να αρχίσει εκ νέου) αγωγ µε ηπαρίνη όταν οι τιµές αρττ είναι χαµηλότερες από το διπλάσιο του ανωτέρου φυσιολογικού ορίου. Η πρέπει να προσαρµοσθεί σύµφωνα µε τις τιµές αρττ επί 1,5 έως 2,5 φορές της αρχικς τιµς. 4.2.3. Οξύ ισχαιµικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο Η θεραπεία θα πρέπει να εφαρµοστεί από ιατρό ειδικευµένο στην αντιµετώπιση νόσων του νευρικού συστµατος ( είτε αντενδείξεις και ειδικές προειδοποισεις / προφυλάξεις κατά τη ). 11
Η συνιστώµενη δόση είναι 0,9 mg δραστικς ουσία /kg σωµατικού βάρους (µέγιστη δόση: 90 mg) χορηγούµενη µε ενδοφλέβια σε χρονικό διάστηµα 60 λεπτών µε 10% της συνολικς δόσης να δίδεται ως ενδοφλέβιο bolus κατά την έναρξη της αγωγς. Η θεραπεία µε Actilyse θα πρέπει να αρχίζει εντός 3 ωρών από την έναρξη των συµπτωµάτων. Επικουρικ αγωγ: Η ασφάλεια και αποτελεσµατικότητα αυτού του θεραπευτικού σχµατος µε ταυτόχρονη χοργηση ηπαρίνης και ακετυλοσαλικυλικού οξέος εντός των 24 ωρών από την έναρξη των συµπτωµάτων δεν έχει διερευνηθεί. Η χοργηση ακετυλοσαλικυλικού οξέος ηπαρίνης ενδοφλεβίως θα πρέπει να αποφεύγεται τις πρώτες 24 ώρες µετά τη θεραπεία µε Actilyse. Εάν απαιτείται χοργηση ηπαρίνης για άλλες ενδείξεις (π.χ. προφύλαξη από εν τω βάθει φλεβικ θρόµβωση) η δόση δε θα πρέπει να υπερβαίνει τις 10.000 IU ανά ηµέρα, χορηγούµενη υποδορίως. 4.3 Αντενδείξεις Όπως όλα τα θροµβολυτικά φάρµακα, το Actilyse, δε θα πρέπει να χρησιµοποιείται στις περιπτώσεις όπου υπάρχει υψηλός κίνδυνος αιµορραγίας όπως: - γνωστ αιµορραγικ διάθεση - σε ασθενείς που λαµβάνουν αντιπηκτικά από του στόµατος π.χ νατριούχος βαρφαρίνη - έκδηλη πρόσφατη βαρεία επικίνδυνη αιµορραγία. - γνωστό ιστορικό υποψίες ενδοκρανιακς αιµορραγίας - πιθαν υπαραχνοειδς αιµορραγία κατάσταση µετά από υπαραχνοειδ αιµοραγία εξαιτίας ανευρύσµατος. - ιστορικό βλάβης του κεντρικού νευρικού συστµατος (π.χ νεόπλασµα, ανεύρυσµα, ενδοεγκεφαλικ ενδονωτιαία χειρουργικ επέµβαση). - αιµορραγικ αµφιβληστροειδοπάθεια όπως π.χ επί διαβτου (διαταραχές οράσεως µπορεί να υποδηλώνουν αιµορραγικ αµφιβληστροειδοπάθεια). - σε πρόσφατη, (µικρότερη των 10 ηµερών), τραυµατικ εξωτερικ καρδιακ µάλαξη, καισαρικ τοµ, πρόσφατη παρακέντηση µη δυναµένου να συµπιεσθεί αγγείου (π.χ παρακέντηση υποκλειδίου σφαγίτιδος φλέβας). - βαρειά µη ελεγχόµενη υπέρταση - βακτηριακ ενδοκαρδίτις, περικαρδίτις. - οξεία παγκρεατίτις. - αποδεδειγµένη ελκωτικ γαστρεντερικ νόσος κατά τη διάρκεια των τελευταίων 3 µηνών, oισοφαγικοί κιρσοί, αρτηριακά ανευρύσµατα, αρτηριακές/φλεβικές δυσπλασίες - σε νεόπλασµα µε αυξηµένο κίνδυνο αιµορραγίας. - βαρεία ηπατικ νόσος περιλαµβανοµένης της ηπατικς ανεπάρκειας, κίρρωση, πυλαία υπέρταση (κιρσοί του οισοφάγου) και ενεργός ηπατίτις. - µεγάλη χειρουργικ επέµβαση σηµαντικός τραυµατισµός κατά το τελευταίο 3µηνο. 4.3.1. Επιπρόσθετες αντενδείξεις σε οξύ έµφραγµα του µυοκαρδίου: οποιοδποτε ιστορικό αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου 4.3.2. Επιπρόσθετες αντενδείξεις σε οξεία πνευµονικ εµβολ: οποιοδποτε ιστορικό αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου 4.3.3. Επιπρόσθετες αντενδείξεις σε οξύ ισχαιµικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο: - όταν τα συµπτώµατα της ισχαιµικς προσβολς έχουν αρχίσει περισσότερο από 3 ώρες πριν από την όταν ο χρόνος έναρξης των συµπτωµάτων δεν είναι γνωστός - µικρό νευρολογικό έλλειµµα συµπτώµατα ταχέως βελτιούµενα πριν την έναρξη της ς - πολύ βαρύ αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο όπως αξιολογείται κλινικά (π.χ. NIHSS>25) και / µε κατάλληλες απεικονιστικές τεχνικές - σπασµοί κατά την έναρξη του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου - ενδείξεις ενδοκρανιακς αιµορραγίας στην αξονικ τοµογραφία 12
- συµπτώµατα ενδεικτικς υπαραχνοειδούς αιµορραγίας, ακόµη και εάν η αξονικ τοµογραφία είναι χωρίς ευρµατα - χοργηση ηπαρίνης εντός των προηγούµενων 48 ωρών και χρόνος θροµβοπλαστίνης που υπερβαίνει το ανώτερο φυσιολογικό όριο για το συγκεκριµένο εργαστριο - ασθενείς µε προηγούµενο ιστορικό αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και µε συνακόλουθο διαβτη - προηγούµενο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο εντός των τελευταίων 3 µηνών - αριθµός αιµοπεταλίων κάτω των 100.000/mm 3 - συστολικ αρτηριακ πίεση > 185 διαστολικ αρτηριακ πίεση >110 mm Hg, επιθετικός χειρισµός (ενδοφλέβια φαρµακευτικ αγωγ) απαραίτητος για τη µείωση της αρτηριακς πίεσης σε αυτά τα όρια - γλυκόζη αίµατος <50 >400 mg/dl Χρση σε παιδιά και ηλικιωµένους ασθενείς Το Actilyse αντενδείκνυται στη θεραπεία του οξέος αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε παιδιά κάτω των 18 ετών ηλικιωµένους άνω των 80 ετών. 4.4 Ειδικές προειδοποισεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη Η θροµβολυτικ / ινωδολυτικ θεραπεία απαιτεί κατάλληλη παρακολούθηση. Η χοργηση του Actilyse θα πρέπει να γίνεται από ιατρούς εκπαιδευµένους και µε εµπειρία στη θροµβολυτικών θεραπειών και οι οποίοι διαθέτουν τα κατάλληλα µηχανµατα παρακολούθησης της θεραπείας αυτς. Ο κίνδυνος ενδοκράνιας αιµορραγίας αυξάνεται σε ηλικιωµένους ασθενείς, για αυτό σε αυτούς τους ασθενείς θα πρέπει να γίνεται προσεκτικ εκτίµηση του πιθανού κινδύνου έναντι της αναµενόµενης ωφέλειας. Επί του παρόντος υπάρχει περιορισµένη εµπειρία όσον αφορά στη χοργηση του Αctilyse σε παιδιά. Όπως µε όλους τους θροµβολυτικούς παράγοντες, το προσδοκώµενο θεραπευτικό αποτέλεσµα πρέπει ιδιαίτερα προσεκτικά να σταθµίζεται έναντι του πιθανού κινδύνου ειδικά σε ασθενείς µε - πρόσφατους µικρούς τραυµατισµούς, όπως βιοψίες, παρακεντσεις µείζονων αγγείων, ενδοµυικές ενέσεις και εξωτερικ µάλαξη της καρδιάς για ανάνηψη. - καταστάσεις µε αυξηµένο κίνδυνο αιµορραγίας που δεν αναφέρονται στην παράγραφο 4.3 η άκαµπτων καθετρων θα πρέπει να αποφεύγεται 4.4.1. Επιπρόσθετες ειδικές προειδοποισεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις σε οξύ έµφραγµα του µυοκαρδίου: εν πρέπει να χορηγείται δοσολογία που να υπερβαίνει τα 100mg alteplase, διότι έχει συσχετισθεί µε αυξηµένη εγκεφαλικ αιµορραγία. Συνεπώς, ιδιαίτερη προσοχ χρειάζεται για να διασφαλίζεται ότι η εγχυόµενη δόση alteplase είναι αυτ που περιγράφεται στην παράγραφο 4.2 οσολογία και τρόπος χοργησης. Υπάρχει περιορισµένη εµπειρία όσον αφορά στην εκ νέου χοργηση του Actilyse. To Actilyse δεν έχει ενοχοποιηθεί για την πρόκληση αναφυλακτικών αντιδράσεων. Σε περίπτωση εκδλωσης αναφυλακτοειδούς αντίδρασης, η πρέπει να διακοπεί και να αρχίσει κατάλληλη αγωγ. Όπως µε όλους τους θροµβολυτικούς παράγοντες, το αναµενόµενο θεραπευτικό όφελος θα πρέπει να εκτιµάται προσεκτικά έναντι του πιθανού κινδύνου, ειδικά σε ασθενείς µε συστολικ αρτηριακ πίεση > 160 mm Hg. 4.4.2. Επιπρόσθετες ειδικές προειδοποισεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις σε οξεία πνευµονικ εµβολ: Οι ίδιες όπως σε οξύ έµφραγµα του µυοκαρδίου (4.4.1.). 13
4.4.3. Επιπρόσθετες ειδικές προειδοποισεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις σε οξύ ισχαιµικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο: Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη Η θεραπεία θα πρέπει να εφαρµοστεί µόνο από ιατρό εκπαιδευµένο και µε εµπειρία στην αντιµετώπιση νόσων του νευρικού συστµατος. Ειδικές προειδοποισεις / καταστάσεις µε µειωµένο λόγο οφέλους / κινδύνου Σε σύγκριση µε τις άλλες ενδείξεις οι ασθενείς µε οξύ ισχαιµικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο που λαµβάνουν Actilyse έχουν ένα αξιοσηµείωτο αυξηµένο κίνδυνο ενδοκράνιας αιµορραγίας, καθώς η αιµορραγία εµφανίζεται κυρίως στην περιοχ του εµφράκτου. Αυτό ισχύει κυρίως στις ακόλουθες περιπτώσεις: - όλες οι περιπτώσεις που αναφέρονται στην παράγραφο 4.3 και γενικά όλες οι καταστάσεις που σχετίζονται µε αυξηµένο κίνδυνο για αιµορραγία - µικρά ασυµπτωµατικά ανευρύσµατα των εγκεφαλικών αγγείων. - Ασθενείς που έχουν δη λάβει ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ΑΣΟ) πιθανόν να έχουν µεγαλύτερο κίνδυνο ενδοεγκεφαλικς αιµορραγίας, ιδιαίτερα εάν η θεραπεία µε Actilyse χορηγηθεί µε καθυστέρηση. ε θα πρέπει να χορηγείται περισσότερο από 0.9 mg alteplase / kg σωµατικού βάρους (µέγιστη δόση 90mg) λόγω του αυξηµένου κινδύνου εγκεφαλικς αιµορραγίας. Η θεραπεία των ασθενών δε θα πρέπει να αρχίζει αργότερα από 3 ώρες από την εµφάνιση των συµπτωµάτων (δείτε παράγραφο 4.3 Αντενδείξεις) λόγω µη ευνοϊκού λόγου όφελους/κινδύνου, κυρίως λόγω των ακολούθων: - Οι θετικές επιδράσεις της θεραπείας µειώνονται µε την πάροδο του χρόνου - Ιδιαίτερα σε ασθενείς υπό θεραπεία µε ΑΣΟ η θνησιµότητα αυξάνεται - Αυξάνει ο κίνδυνος για συµπτωµατικές αιµορραγίες Παρακολούθηση της αρτηριακς πίεσης (ΑΠ) κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 24 ώρες, φαίνεται δικαιολογηµένη ενδοφλέβια αντιυπερτασικ θεραπεία συνιστάται επίσης εάν η συστολικ ΑΠ είναι µεγαλύτερη από 180 mm Hg η διαστολικ ΑΠ είναι µεγαλύτερη ίση από 105 mm Hg, Το θεραπευτικό όφελος είναι µειωµένο σε ασθενείς µε προηγούµενο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο σε όσους υπάρχει µη ελεγχόµενος διαβτης, και έτσι ο λόγος οφέλους/κινδύνου θεωρείται λιγότερο ευνοϊκός, αλλά παραµένει θετικός και σε αυτούς τους ασθενείς. Σε ασθενείς µε πολύ πιο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, οι κίνδυνοι είναι µεγαλύτεροι από το αναµενόµενο όφελος (δείτε παράγραφο 4.3 Αντενδείξεις). Ασθενείς µε πολύ βαρύ αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο βρίσκονται σε υψηλότερο κίνδυνο για ενδοεγκεφαλικ αιµορραγία και θάνατο και δεν θα πρέπει να λαµβάνουν αυτ τη θεραπεία (δείτε παράγραφο 4.3 Αντενδείξεις). Ασθενείς µε εκτεταµένα έµφρακτα βρίσκονται σε υψηλότερο κίνδυνο για πτωχ έκβαση περιλαµβανοµένων της βαριάς αιµορραγίας και του θανάτου. Σε τέτοιους ασθενείς, ο λόγος οφέλους/κινδύνου θα πρέπει να εξετάζεται διεξοδικά. Σε ασθενείς µε αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο η πιθανότητα για καλ έκβαση µειώνεται µε την αυξηµένη ηλικία, αυξηµένη βαρύτητα του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και τα αυξηµένα επίπεδα γλυκόζης αίµατος κατά την προσέλευση, ενώ η πιθανότητα βαριάς αναπηρίας και θανάτου των σχετιζοµένων ενδοκρανιακών αιµορραγιών αυξάνει, ανεξάρτητα από τη θεραπεία. Ασθενείς άνω των 80 ετών, ασθενείς µε βαρύ αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (όπως αξιολογείται κλινικά και/ µε κατάλληλες απεικονιστικές τεχνικές) και ασθενείς µε επίπεδα γλυκόζης αίµατος </dl >400 mg/dl στην αρχ δε θα πρέπει να λάβουν Actilyse (δείτε παράγραφο 4.3 Αντενδείξεις). 14
Άλλες ειδικές προειδοποισεις Η επαναιµάτωση της ισχαιµικς περιοχς µπορεί να προκαλέσει εγκεφαλικό οίδηµα στην περιοχ του εµφράκτου.λόγω αυξηµένου κινδύνου αιµορραγίας, θεραπεία µε αναστολείς της συσσώρευσης των αιµοπεταλίων δε θα πρέπει να αρχίζει εντός των πρώτων 24 ωρών µετά τη θροµβόλυση µε alteplase. 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Ο κίνδυνος αιµορραγίας αυξάνεται αν χορηγηθούν παράγωγα κουµαρίνης, από του στόµατος αντιπηκτικά, αναστολείς της συγκόλλησης των αιµοπεταλίων, µη κλασµατοποιηµένη ηπαρίνη χαµηλού µοριακού βάρους ηπαρίνη άλλοι παράγοντες που επηρεάζουν την πξη (πριν, κατά τη διάρκεια εντός των πρώτων 24 ωρών µετά τη θεραπεία µε Actilyse) (δείτε παράγραφο 4.3 Αντενδείξεις). 4.6 Kύηση και γαλουχία Υπάρχει πολύ περιορισµένη πείρα από τη του Actilyse κατά την κύηση και το θηλασµό. Σε περιπτώσεις οξειών απειλητικών δια τη ζω νόσων η ωφέλεια πρέπει να συνεκτιµάται έναντι ενός πιθανού κινδύνου. Σε έγκυα ζώα δεν παρατηρθηκαν τερατογόνες δράσεις µετά από ενδοφλέβια φαρµακολογικώς δραστικών δόσεων. Στα κουνέλια, η εµβρυοτοξικότητα (θνητότητα εµβρύων, καθυστέρηση αναπτύξεως) προκλθηκε ύστερα από χοργηση περισσότερων των 3mg/kg ηµερησίως. Στους αρουραίους δεν παρατηρθηκαν επιδράσεις επί της περι-µετανεογνικς αναπτύξεως επί των παραµέτρων γονιµότητας µε δόσεις µέχρι 10 mg/kg ηµερησίως. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδγησης και χειρισµού µηχανών εν εφαρµόζεται. 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες Η πιο συχν ανεπιθύµητη ενέργεια που συσχετίζεται µε το Actilyse είναι αιµορραγία που έχει σαν αποτέλεσµα την πτώση στις τιµές του αιµατοκρίτη και/ αιµογλοβίνης. Ο τύπος των αιµορραγιών που συσχετίζεται µε τη θροµβολυτικ θεραπεία µπορεί να διαιρεθεί σε δύο κατηγορίες: - επιφανειακ αιµορραγία, συνθως από παρακεντσεις αλλοιωµένα αιµοφόρα αγγεία - εσωτερικ αιµορραγία στη γαστρεντερικ ουρογεννητικ οδό, τον οπισθοπεριτοναικό χώρο το κεντρικό νευρικό σύστηµα αιµορραγία από τα παρεγχυµατώδη όργανα. Συµπτωµατικ ενδοεγκεφαλικ αιµορραγία είναι η κύρια ανεπιθύµητη ενέργεια του Actilyse στη θεραπεία του οξέος ισχαιµικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (εώς 10% των ασθενών). Σε κλινικές µελέτες µε Actilyse παρατηρθηκαν, σε µερικές περιπτώσεις σηµαντικές απώλειες αίµατος λόγω αιµορραγίας του γαστρεντερικού του ουροποιογεννητικού συστµατος του οπισθοπεριτοναικού χώρου. Εκχυµώσεις, επιστάξεις και αιµορραγίες των ούλων παρατηρθηκαν µάλλον συχνά αλλά συνθως δεν απαιτθηκε ειδικ αντιµετώπιση. Σε µελέτες όπου οι πάσχοντες αντιµετωπίσθηκαν θεραπευτικά σύµφωνα µε την τρέχουσα κλινικ πρακτικ, δηλ. χωρίς άµεσο καθετηριασµό της αριστεράς καρδίας, η µετάγγιση αίµατος υπρξε αναγκαία µόνο σε µερικές περιπτώσεις. Στην θεραπεία του οξέος εµφράγµατος του µυοκαρδίου και της οξείας πνευµονικς εµβολς, ενδοκρανιακές αιµορραγίες αναφέρθηκαν σπανίως (λιγότερο από 1%). Αν εκδηλωθεί ενδεχοµένως µία επικίνδυνη αιµορραγία, ιδιαίτερα εγκεφαλικ αιµορραγία, πρέπει να διακοπεί η ινωδολυτικ αγωγ. Γενικά όµως, δεν είναι αναγκαία η υποκατάσταση των παραγόντων της πξεως λόγω του βραχέως χρόνου ηµιζως του Actilyse και της µικρς του επίδρασης επί των παραγόντων της πξεως. Οι περισσότεροι ασθενείς, που εµφανίζουν αιµορραγία, µπορεί να αντιµετωπισθούν µε διακοπ της θροµβολυτικς και αντιπηκτικς θεραπείας, αναπλρωση όγκου υγρών και πίεση διά χειρός εφαρµοζόµενη σε ανεπαρκές αγγείο. Η πρωταµίνη θα πρέπει να ληφθεί υπ όψιν αν έχει χορηγηθεί ηπαρίνη εντός 4 ωρών από την έναρξη της αιµορραγίας. Στους λίγους ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται σε αυτά τα συντηρητικά µέτρα, µπορεί να ενδείκνυται συνετ προϊόντων µετάγγισης. Μετάγγιση πρόσφατου κατεψυγµένου πλάσµατος µετά από 15
κρυοκαθίζηση και αιµοπεταλίων θα πρέπει να ληφθούν υπ όψιν, κατόπιν κλινικς και εργαστηριακς επαναξιολόγησης, µετά από κάθε χοργηση. Με την διά κρυοκαθιζσεως, ο επιθυµητός στόχος των επιπέδων ινωδογόνου είναι 1g/l. Αντιϊνωδολυτικοί παράγοντες µπορεί να χρησιµοποιηθούν σαν τελευταία εναλλακτικ λύση. Η θεραπεία µε Actilyse µπορεί, σε σπάνιες περιπτώσεις, να οδηγσει σε εµβολ από κρυστάλλους χοληστερόλης σε θροµβωτικ εµβολ. Τα όργανα στα οποία θα παρουσιαστεί η εµβολ θα υποστούν και τις ανάλογες επιπτώσεις (π.χ νεφρικ ανεπάρκεια σε περίπτωση εµβολς των νεφρών). Σε ασθενείς στους οποίους χορηγείται Actilyse λόγω εµφράγµατος του µυοκαρδίου, η επιτυχς επαναιµάτωση συχνά συνοδεύεται από αρρυθµίες. Οι τελευταίες µπορεί να απαιτσουν τη χοργηση συµβατικς αντιαρρυθµικς αγωγς. Ασθενείς µε έµφραγµα του µυοκαρδίου µε πνευµονικ εµβολ µπορεί να παρουσιάσουν συµβάµατα που σχετίζονται µε την ασθένεια όπως καρδιακ ανεπάρκεια, υποτροπιάζουσα ισχαιµία, στηθάγχη, καρδιακ ανακοπ, καρδιογενές shock, επανέµφραξη, βαλβιδικές διαταραχές (π.χ. ρξη αορτικς βαλβίδας) και πνευµονικ εµβολ. Οι περιπτώσεις αυτές έχουν επίσης αναφερθεί µετά από θροµβολυτικ θεραπεία και µπορεί να είναι απειλητικές για τη ζω και ίσως οδηγσουν σε θάνατο. Σε σπάνιες περιπτώσεις έχουν αναφερθεί, ναυτία, έµετος, πτώση της αρτηριακς πίεσης και αύξηση της θερµοκρασίας. Οι ανωτέρω αντιδράσεις είναι δυνατόν επίσης να εκδηλωθούν σαν συνοδά συµπτώµατα του εµφράγµατος του µυοκαρδίου. Όπως και µε άλλους θροµβολιτικούς παράγοντες, έχουν αναφερθεί σε µεµονωµένες περιπτώσεις συµβάµατα σχετιζόµενα µε το ΚΝΣ (π.χ. σπασµοί), συχνά σχετιζόµενα µε περιπτώσεις εγκεφαλικς αγγειακς ισχαιµίας αιµορραγίας. Σε σπάνιες περιπτώσεις έχουν αναφερθεί αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις. Αυτές είναι συνθως πιες, αλλά, σε µεµονωµένες περιπτώσεις, µπορεί να είναι απειλητικές για τη ζω. Μπορεί να εµφανισθούν ως εξάνθηµα, κνίδωση, βρογχόσπασµος, αγγειοοίδηµα, υπόταση, καταπληξία οποιοδποτε άλλο σύµπτωµα που σχετίζεται µε αλλεργικές αντιδράσεις. Εάν εµφανιστούν, θα πρέπει να αρχίσει συµβατικ αντιαλλεργικ αγωγ. Παροδικός σχηµατισµός αντισωµάτων έναντι του Actilyse έχει παρατηρηθεί σε σπάνιες περιπτώσεις και σε χαµηλούς τίτλους, αλλά δεν µπορεί να αποδειχθεί κλινικ σηµασία αυτού του ευρµατος. 4.9 Υπερδοσολογία Παρά τη σχετικ προς το ινώδες εκλεκτικότητα, δυνατόν να προκύψει µία, σηµαντικά κλινικώς, ελάττωση του ινωδογόνου και των άλλων παραγόντων της πξεως του αίµατος µετά από υπερδοσολόγηση. Στις πλείστες των περιπτώσεων είναι αρκετό να αναµείνουµε την φυσιολογικ αποκατάσταση αυτών των παραγόντων, µετά το πέρας της αγωγς µε Actilyse. Eάν εν τούτοις, εκδηλωθεί σοβαρ αιµορραγία ενδείκνυται η πρόσφατου ψυχθέντος πλάσµατος πρόσφατου αίµατος και αν θεωρηθεί αναγκαίο µπορεί να χορηγηθούν συνθετικά αντιινωδολυτικά. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτικ κατηγορία: αντιθροµβωτικός παράγοντας, κωδικός ATC: Β 01 Α D 02 Το δραστικό συστατικό του Actilyse είναι το alteplase, µία γλυκοπρωτείνη που ενεργοποιεί το πλασµινογόνο κατ ευθείαν προς πλασµίνη. Χορηγούµενο ενδοφλεβίως το alteplase παραµένει στην κυκλοφορία σχετικά ανενεργό. Συνδεόµενο όµως µε το ινώδες του θρόµβου ενεργοποιείται, προκαλώντας τη µετατροπ του πλασµινογόνου σε πλασµίνη που προκαλεί τη διάλυση του ινώδους του θρόµβου. 16
Σε µελέτη που περιελάµβανε περισσότερους από 40.000 ασθενείς µε οξύ έµφραγµα του µυοκαρδίου (GUSTO), η χοργηση 100mg alteplase για 90 λεπτά, µε ταυτόχρονη i.v. ηπαρίνης, οδγησε σε µικρότερη θνησιµότητα µετά από 30 ηµέρες (6,3%) συγκρινόµενη µε τη χοργηση στρεπτοκινάσης, 1,5 εκατ. µονάδων για 60 λεπτά, µε υποδόρια ενδοφλέβια ηπαρίνη (7,3%). Οι ασθενείς που έλαβαν Actilyse παρουσίασαν υψηλότερο βαθµό διάνοιξης της σχετιζόµενης αρτηρίας σε 60 & 90 λεπτά µετά τη θροµβόλυση σε σύγκριση µε ασθενείς που έλαβαν στρεπτοκινάση. εν υπρξαν διαφορές στο βαθµό διάνοιξης στα 180 λεπτά για µεγαλύτερο χρονικό διάστηµα. Η θνησιµότητα στις 30 ηµέρες είναι µειωµένη σε σχέση µε ασθενείς που δεν υποβάλλονται σε θροµβολυτικ θεραπεία. Η απελευθέρωση α-υδροξυβουτυρικς-διυδρογενάσης (HBDH) είναι µειωµένη. Η ολικ κοιλιακ λειτουργία καθώς και η περιοχικ τοιχωµατικ κινητικότητα επηρεάζεται λιγότερο σε σχέση µε εκείνη ασθενών που δεν υποβάλλονται σε θροµβολυτικ θεραπεία. Μελέτες σε οξύ έµφραγµα του µυοκαρδίου Συγκριτικ µελέτη έναντι placebo σε ασθενείς στους οποίους χορηγθηκαν 100mg alteplase για πάνω από 3 ώρες (LATE), µέσα σε 6-12 ώρες από την εµφάνιση των συµπτωµάτων, έδειξε µείωση της θνησιµότητος στις 30 ηµέρες σε σύγκριση µε placebo. Σε περιπτώσεις όπου υπάρχουν φανερές ενδείξεις εµφράγµατος του µυοκαρδίου, θεραπεία που θα ξεκινσει µέσα σε 24 ώρες από την εµφάνιση των συµπτωµάτων µπορεί επίσης να έχει ευεργετικό αποτέλεσµα. Μελέτες σε πνευµονικ εµβολ Σε ασθενείς µε οξεία πνευµονικ εµβολ συνοδευοµένη από αιµοδυναµικ αστάθεια, η θροµβολυτικ θεραπεία µε Actilyse οδηγεί σε ταχεία µείωση του µεγέθους του θρόµβου και στη µείωση της πίεσης της πνευµονικς αρτηρίας. Στοιχεία για θνησιµότητα δεν υφίστανται. Μελέτες σε οξύ ισχαιµικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο Σε δύο µελέτες που διεξχθησαν στις ΗΠΑ (NINDS A/B) ένα στατιστικά σηµαντικό µεγαλύτερο ποσοστό ασθενών, σε σύγκριση µε το placebo, είχαν ευνοϊκ έκβαση (καµµία πολύ µικρ αναπηρία). Αυτά τα ευρµατα δεν επιβεβαιώθηκαν σε δύο Ευρωπαϊκές µελέτες και µία επιπλέον µελέτη στις ΗΠΑ. Εντούτοις, σε αυτές τις µελέτες η πλειοψηφία των ασθενών δεν έλαβε τη θεραπεία εντός 3 ωρών από την εµφάνιση των συµπτωµάτων του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Σε µία µετα-ανάλυση όλων των ασθενών που έλαβαν τη θεραπεία εντός 3 ωρών µετά την έναρξη του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου η ευνοϊκ επίδραση της alteplase επιβεβαιώθηκε. Η διαφορά κινδύνου για µια καλ έκβαση έναντι του placebo ταν 14.9% (95% όρια αξιοπιστίας 8.1% έως 21.7%) παρόλο τον αυξηµένο κίνδυνο για βαριά και θανατηφόρο ενδοκράνιο αιµορραγία. Τα στοιχεία δεν επιτρέπουν την εξαγωγ οριστικού συµπεράσµατος για την επίδραση της θεραπείας στη συχνότητα θανάτου. Ωστόσο, συνολικά ο λόγος οφέλους/κινδύνου της alteplase, όταν δίδεται εντός 3 ωρών από την έναρξη του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και όταν λαµβάνονται υπόψη οι προφυλάξεις που αναφέρονται στη ΠΧΠ, θεωρείται ευνοϊκός. Μια µετα-ανάλυση όλων των κλινικών στοιχείων δείχνει ότι, ο παράγοντας είναι λιγότερο αποτελεσµατικός σε ασθενείς που έλαβαν τη θεραπεία µετά από 3 ώρες από την έναρξη (3 και 6 ώρες) σε σύγκριση µε αυτούς που θεραπεύονται εντός 3 ωρών από την έναρξη των συµπτωµάτων, ενώ οι κίνδυνοι ταν µεγαλύτεροι, µε αποτέλεσµα ο λόγος οφέλους/κινδύνου της alteplase να είναι µη ευνοϊκός έξω από το χρονικό διάστηµα 0-3 ωρών. Λόγω της σχετικς ειδικότητος ως προς το ινωδογόνο, η alteplase σε δόση των 100 mg επιφέρει µία µέτρια µείωση των επιπέδων ινωδογόνου στο πλάσµα της τάξεως του 60% σε 4 ώρες, τα οποία γίνονται περισσότερο από 80% µετά από 24 ώρες. Το πλασµινογόνο και η άλφα-2-αντιπλασµίνη µειώνονται σε περίπου 20% και 35% αντίστοιχα µετά από 4 ώρες και αυξάνονται ξανά σε πάνω από 80% σε 24 ώρες. Σαφς και παρατεταµένη µείωση του επιπέδου ινωδογόνου στο πλάσµα παρατηρείται σε λίγους µόνο ασθενείς. 17
5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Η alteplase αποµακρύνεται γργορα από το κυκλοφορούν αίµα (κάθαρση πλάσµατος 550-680 ml/min) και µεταβολίζεται κυρίως στο παρ. Ο σχετικός χρόνος ηµιζως α-t 1/2 είναι 4-5 λεπτά. Αυτό σηµαίνει ότι ύστερα από 20 λεπτά, η στάθµη του Αctilyse στο πλάσµα, είναι µικρότερη του 10% της αρχικς τιµς. Για την υπολειµµατικ ποσότητα που παραµένει σε εν τω βάθει διαµερίσµατα έχει µετρηθεί χρόνος ηµιζως β-t 1/2 40 περίπου λεπτά. 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια Σε µελέτες υποχρόνιας τοξικότητας σε αρουραίους και marmosets (αρκτόµυες) δεν διαπιστώθηκαν µη αναµενόµενες ανεπιθύµητες ενέργειες. Σε δοκιµασίες µεταλλαξιογονικότητας δεν διαπιστώθηκαν ενδείξεις δυνατότητας προκλσεως µεταλλάξεων. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Κόνις για το διάλυµα: L-αργινίνη Φωσφορικό οξύ, 10% Πολυσορβικό 80 ιαλύτης: Ενέσιµο ύδωρ 6.2 Ασυµβατότητες Το ανασυσταµένο διάλυµα µπορεί να αραιωθεί περαιτέρω µε αποστειρωµένο διάλυµα χλωριούχου νατρίου (0,9%) µέχρι 1:5. εν πρέπει όµως να αραιώνεται περαιτέρω µε ενέσιµο νερό µε υδατανθρακικά διαλύµατα προς π.χ. δεξτρόζη. Το Actilyse δεν πρέπει να αναµειγνύεται µε άλλα φάρµακα ούτε στο ίδιο φιαλίδιο της ς ούτε στην ίδια φλεβικ οδό (ούτε ακόµα και µε ηπαρίνη). 6.3 ιάρκεια ζως 36 µνες Χηµικ και φυσικ σταθερότητα του ανασυσταµένου διαλύµατος έχει αποδειχθεί για 24 ώρες σε θερµοκρασία 2 0-8 0 και για 8 ώρες στους 25 0 C. Από µικροβιολογικς απόψεως, το προϊόν θα πρέπει να χρησιµοποιείται αµέσως. 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Μη φυλάσσετε πάνω από 25 C Προφυλάξτε από το φως. Φυλάσσεται στην αρχικ συσκευασία 18
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Κόνις για το διάλυµα: Γυάλινα αποστειρωµένα φιαλίδια των 10, 20, 50 100 ml πωµατισµένα µε αποστειρωµένα σιλικονισµένα γκρίζα πώµατα, βουτυλο-λυοφιλικού τύπου και σφραγισµένα µε καλύπτρες αλουµινίου/πλαστικού, τύπου flip-off. ιαλύτης: Τα φιαλίδια των 10, 20, 50 2x50ml πληρούνται µε το ενέσιµο ύδωρ ανάλογα µε το µέγεθος των φιαλιδίων που περιέχουν το rt-pa. Τα φιαλίδια που περιέχουν το ενέσιµο ύδωρ είναι πωµατισµένα µε ειδικά ελαστικά πώµατα και σφραγισµένα µε καλύπτρες αλουµινίου/πλαστικού, τύπου flip-off. Σωληνίσκος (εµπεριέχεται µόνο στις συσκευασίες των 20mg, 50mg και 100mg). Συσκευασίες: 10 mg 1 φιαλίδιο µε 467 mg κόνι για το διάλυµα προς 1 φιαλίδιο µε 10ml ενέσιµου ύδατος 20 mg 1 φιαλίδιο µε 933 mg κόνι για το διάλυµα προς 1 φιαλίδιο µε 20ml ενέσιµου ύδατος 1 σωληνίσκος 1 φιαλίδιο µε 2333 mg κόνι για το διάλυµα προς 1 φιαλίδιο µε 50ml ενέσιµου ύδατος 1 σωληνίσκος 100 mg 1 φιαλίδιο µε 4666 mg κόνι για το διάλυµα προς 2 φιαλίδιο µε 50ml ενέσιµου ύδατος 2 σωληνίσκοι 6.6 Οδηγίες ς και χειρισµού Καµία ειδικ υποχρέωση. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Boehringer Ingelheim Pharma KG Binger Straße 173 55216 Ingelheim 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 19
ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ IV ΠΡΟΫΠΟΘΕΣΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΣΦΑΛΗ ΚΑΙ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΗ ΧΡΗΣΗ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 20
ΠΡΟΫΠΟΘΕΣΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΣΦΑΛΗ ΚΑΙ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΗ ΧΡΗΣΗ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ - Η Εταιρεία θα πραγµατοποισει τυχαιοποιηµένη ελεγχόµενη µελέτη επιβεβαίωσης µε εικονικό φάρµακο (ECASS III) αναφορικά µε την αποτελεσµατικότητα και την ασφάλεια σε χρονικό διάστηµα 3-4 ωρών σε πληθυσµό ασθενών σύµφωνα µε τα κριτρια ένταξης της ΠΧΠ/των αµερικανικών µελετών NINDS. Επιπλέον, η εταιρεία δεσµεύεται να παρέχει λεπτοµερείς αναφορές προόδου της εκτέλεσης αυτς της µελέτης, συµπεριλαµβανοµένων πληροφοριών για την εισαγωγ και την παρακολούθηση ασθενών ανά εξάµηνο από την ηµεροµηνία έκδοσης της απόφασης της Επιτροπς για την ένδειξη εγκεφαλικού επεισοδίου, προς εξέταση από τη CPMP και παράλληλα µε την υποβολ των ΠΕΕΑ. Η µελέτη θα ξεκινσει (η έναρξη ορίζεται από την εισαγωγ του πρώτου ασθεν) µέσα σε έξι µνες από τη έκδοση της απόφασης της Επιτροπς και η τελικ έκθεση της µελέτης θα υποβληθεί µέσα σε έξι µνες µετά την ολοκλρωση της µελέτης για τον τελευταίο ασθεν. - Η εταιρεία θα εκπονσει µία ευρωπαϊκ µελέτη παρακολούθησης µετά τη χοργηση της άδεια κυκλοφορίας: SITS-MOST µελέτη παρακολούθησης της ασφάλειας. Επιπλέον, η εταιρεία θα παράσχει λεπτοµερείς εκθέσεις προόδου της εκτέλεσης της µελέτης, συµπεριλαµβανοµένων πληροφοριών για την εισαγωγ και την παρακολούθηση ασθενών ανά εξάµηνο από την ηµεροµηνία έκδοσης της απόφασης της Επιτροπς για την ένδειξη εγκεφαλικού επεισοδίου, προς εξέταση από τη CPMP και παράλληλα µε την υποβολ των ΠΕΕΑ. Η µελέτη θα ξεκινσει (η έναρξη ορίζεται από την εισαγωγ του πρώτου ασθεν) µέσα σε τρεις µνες από την έκδοση της απόφασης της Επιτροπς και η τελικ έκθεση της µελέτης θα υποβληθεί µέσα σε έξι µνες µετά την ολοκλρωση της µελέτης για τον τελευταίο ασθεν. - Η εταιρεία θα υποβάλει ΠΕΕΑ κατά διαστµατα 6, 12, 18, 24 µηνών, 3 ετών, 4 ετών και ως µέρος της αίτησης ανανέωσης, από την ηµεροµηνία της απόφασης της Επιτροπς για την ένδειξη του εγκεφαλικού επεισοδίου. - Τα τελικά πρωτόκολλα των µελετών ECASS III και SITS-MOST θα υποβληθούν προς εξέταση από τη CPMP το αργότερο έως τις 17 Ιουλίου 2002. 21