Κακόηθες μεσοθηλίωμα υπεζωκότα: αντιμετώπιση Γιάννης Καλομενίδης Β Πνευμονολογική Κλινική, Ιατρική Σχολή Αθηνών Νοσοκομείο «Αττικόν»
Μία κακοήθεια γνωστής αιτιολογίας 80-90% οφείλονται σε έκθεση σε αμίαντο 20-30% δεν έχουν γνωστή έκθεση Eπαγγελματική ή περιβαλλοντική Συνήθης λανθάνουσα περίοδος από πρώτη έκθεση >30 έτη Δεν υπάρχει κατώτατη δόση ασφαλείας Κροκιδόλιθος, αμοσίτης, τρεμολίτης, χρυσοτίλης Xρυσοτίλης = 99% της παγκόσμιας παραγωγής. Δεν υπάρχουν στοιχεία που να δείχνουν ότι είναι σχετικά ακίνδυνος
Μία ολοένα και πιο φονική κακοήθεια Περίπου 10000 θάνατοι/ έτος παγκοσμίως Στην Δυτ Ευρώπη οι θάνατοι θα αυξάνονται με ρυθμό 5-10%/έτος μέχρι το 2020. Στις ΗΠΑ αναμένεται πρωιμότερη σταθεροποίηση Νεφοσκεπείς προοπτικές στην Ανατ Ευρώπη, στις χώρες της Άπω Ανατολής και της Νοτ Αμερικής όπου η επιδημία μπορεί να ξεκινάει τώρα
Οι Ευρωπαϊκές οδηγίες 76/769/ΕΟΚ σε ισχύ από 1/1/2005 απαγόρευση διάθεσης στην αγορά αμιάντου 03/18/ΕΚ απαγόρευση εξόρυξης και επεξεργασίας αμιάντου
H σχέση αμίαντου και νόσου είναι γνωστές από το 1960, από στοιχεία σε εργάτες μεταλλίων αμιάντου στην Ν Αφρική Wagner JC et al. Br J Ind Med 1960;17:260-71
Άλλα αίτια Εριονίτης Ακτινοβολία (;;;) Thοrotrast (;;;) SV40(;;;) ΤΒ πλευρίτιδα (;;;) Γενετικοί παράγοντες
Παθογένεση Μηχανική βλάβη που προκαλεί χρόνια μεσοθηλιακή φλεγμονή κυτταροκίνες (IL-6, TNF-α), αυξητικοί παράγοντες (HGF, PDGF, EGF, TGF-β, VEGF) Γεντοτοξικό stress από παρεμβολή των ινών στην μιτωτική άτρακτο (ανευπλοειδία και χρωμοσωμικές ανωμαλίες) αλλά και έμμεσα μέσω ROS (μεταλλάξεις DNA) που παράγονται από μεσοθηλιακά και μακροφάγα που φαγοκυτταρώνουν τις ίνες Φωσφωρυλίωση-ενεργοποίηση των MAP και ERK1-,- 2 κινασών που άγουν αυξητικά ερεθίσματα
Ιστολογικοί τύποι Επιθηλιακός (60%) Σαρκωματώδης (10%) -- δεσμοπλαστικός (ίνωση) Μικτός (30%)
Διάγνωση Τίθεται συνήθως 2-3 μήνες από την έναρξη των συμπτωμάτων Η συνήθης εικόνα: ανεξήγητη ΥΣ με δύσπνοια και βύθιο θωρακικό άλγος
Κλινική αξιολόγηση 80% άρρενες Δύσπνοια στη προσπάθεια ( 60%) Χρονίζον, αμβλύ θωρακικό άλγος ( 60%) Βήχας (10%) Κακουχία, εύκολη κόπωση, βάρους, πυρετός, θρομβοκυττάρωση, αναιμία, ΤΚΕ, λευκώματα (συχνά κατά την εξέλιξη) Πληκτροδακτυλία ( 1%)
Κλινική αξιολόγηση Τυχαία ακτινολογικό εύρημα (<10%) Συνήθης η τοπική επέκταση: επιχώριοι λεμφαδένες, ΣΑΚΦ, καρδιακός επιπωματισμός, δυσφαγία, σ Horner, υποδόρια διήθηση Απομακρυσμένες μεταστάσεις σπάνια σημαντικές κλινικά
Ακτινολογική εικόνα α/α θώρακα: ΥΣ ή πάχυνση του υπεζωκότα. Πιθανά, μείωση του όγκου του ημιθωρακίου CT: υπεζωκοτική συλλογή (74%) πάχυνση μεσολοβίου (86%) μάζα (92%), πλάκες (20%) MRI: χρήσιμη για διήθηση διαφράγματος, θωρ τοιχώματος, σπονδ. στήλης, εκτίμηση πνευμονικής κορυφής
PET Για διάγνωση (;) και σταδιοποίηση Μείωση της πρόσληψης με 2 κύκλους ΧΜΘ σηματοδοτεί καλύτερη πρόγνωση (;) Έντονη πρόσληψη σηματοδοτεί χειρότερη πρόγνωση Flores RM et al. J Thor Cardiovasc Surg 2006; 132:763-8
Κυτταρολογική διάγνωση Κυτταρολογική: ΕΥ 33-84% Το πρόβλημα είναι ο διαχωρισμός μεταξύ αντιδραστικών μεσοθηλιακών, κυττάρων μεσοθηλιώματος και κυττάρων μεταστατικού καρκινώματος ανοσοκυτταροχημεία
Βιοψία υπεζωκότα Κλειστή: ΕΥ ~40% Θωρακοσκοπική: ΕΥ ~98% Κατευθυνόμενη (CT ή U/S) > 85% Ανοσοϊστοχημεία: συνδυασμός δεικτών Ηλεκτρονικό μικροσκόπιο για να διαχωρίσει ΚΜ από μεταστατικό καρκίνωμα ή καλοήθη πάχυνση ΥΣ θωρακοσκόπηση Πάχυνση υπεζωκότα κατευθυνόμενη
Εξετάσεις αίματος Soluble mesothelin related proteins (SMRP) Osteopontin
Αυξημένη τιμή SMRP στον ορό SMRP στον ορό 37/44 (84%) ΚΜ 3/160 (2%) άλλες κακοήθεις και φλεγμονώδεις Κανένας από τους 28 υγιείς χωρίς έκθεση σε αμίαντο 7/40 υγιείς με έκθεση σε αμίαντο 3 από αυτούς αναπτύσσουν ΚΜ μέσα σε 1-5 έτη, όμως κανένας από αυτούς με χαμηλές τιμές δεν ανέπτυξε μεσοθηλίωμα σε διάστημα 8 ετών Robinson et al. Lancet 2003; 362:1612
SMRP στον ορό Robinson et al. Lancet 2003; 362:1612
Επίπεδα SMRP σε ΥΥ και ορό 137 ασθενείς με νοσήματα υπεζωκότα 74 ΚΜ, 35 μεταστατικό ΑΔ, 28 καλοήθη υπεζωκοτικά νοσήματα σχετιζόμενα με αμίαντο serum PF Scherpereel et al. AJRCCM 2006; 173:1155-60 SMRP
Επίπεδα οστεοποντίνης στον ορό Pass HI et al. N Engl J Med 2005;353:1564-73.
Επίπεδα οστεοποντίνης στον ορό
Σταδιοποίηση Δεν προβλέπει πάντα επιτυχώς την επιβίωση Για ποιο Τ και για ποιο Ν μιλάμε;; Εφικτή μόνο μετά το χειρουργείο
Στόχοι αντιμετώπισης Ριζική θεραπεία αύξηση επιβίωσης, βελτίωση ποιότητας ζωής Υποστηρικτική θεραπεία βελτίωση ποιότητας ζωής
Τρόποι αντιμετώπισης Ακτινοθεραπεία Χημειοθεραπεία Χειρουργική αντιμετώπιση Συνδυασμοί χειρουργικής και ΑΘ, ΧΜΘ Ανακούφιση δύσπνοιας: πλευρόδεση, οξυγονοθεραπεία Αναλγητική θεραπεία
Προβλήματα αξιολόγησης θεραπευτικών παρεμβάσεων Σχεδόν όλες οι μελέτες είναι αναδρομικές Μεγάλες διακυμάνσεις στα θεραπευτικά πρωτοκόλλα ακόμη και μεταξύ παρόμοιων μελετών Μελέτη ετερογενών πληθυσμών ως προς το στάδιο, το PS και την βιολογική συμπεριφορά των όγκων Καμία τυχαιοποιημένη μελέτη που να συγκρίνει κάποιον θεραπευτικό χειρισμό με την υποστηρικτική αγωγή
Επιβίωση με υποστηρικτική αγωγή; Διάμεση 7-14 μήνες. 5ετής 1-2% 69 ασθενείς ---- 18 μήνες 6% 5ετής 26 ασθενείς ----19,4 μήνες 33 ασθενείς ---- 20 μήνες Law 1984; Thorax 39:255 Aelony 2005; Respirology 10:649 O Brien MER 2004; Lung Cancer 45s:s133 Μέχρι το 1993 είχαν αναφερθεί περισσότεροι από 60 ασθενείς με επιβίωση > 5 έτη Ασθενής με 12 έτη επιβίωση Mark 1993; Virch Archiv Pathol Anat 422: 445 Wong 2002; Respiration 69:166
Θετικοί προγνωστικοί παράγοντες Ηλικία < 55 έτη Γυναίκες ECOG 0-1 Επιθηλιακός ιστότυπος Νόσος περιορισμένη στην υπεζωκοτική κοιλότητα ph ΥΥ > 7.32 Αρνητική κυτταρολογική ΥΥ Μοριακές αλλαγές (μετάλλαξη, υπερέκφραση γονιδίων κλπ)
ΧΜΘ Χημειοανθεκτικός όγκος Παραδοσιακά: Ανταπόκριση < 20% σε ένα φάρμακο, <44% σε συνδυασμούς Διάμεση επιβίωση 6-12 μήνες Ενδοϋπεζωκοτική: ίδια αποτελέσματα
ΑΘ Ακτινοευαίσθητος όγκος O τρόπος ανάπτυξης του όγκου στο ημιθωράκιο δυσχεραίνει την εφαρμογή ΑΘ Δεν αυξάνει την επιβίωση Να σκοτώσουμε το ΚΜ χωρίς να βλάψουμε ζωτικά όργανα: - 3διάστατος σχεδιασμός των πεδίων - Intensity-Modulated RT (IMRT): διαφορετική ένταση μεταξύ των δεσμών της θεραπείας
Χειρουργείο: κυτταρομειωτικές επεμβάσεις Πλευρεκτομή και αποφλοίωση (P/D) Θνητότητα 1,5-5% Εξωυπεζωκοτική πνευμονεκτομή (EPP) Θνητότητα 30% 3,8% Παρά την αυστηρή επιλογή ασθενών >60% σοβαρές μετεγχειρητικές επιπλοκές Sugarbaker et al. 2001; J Thor Cardiovasc Surg 128:138 Τοπική υποτροπή 35% Οι δύο μέθοδοι δεν διαφέρουν ως προς την «αποτελεσματικότητα» Διάμεση επιβίωση 9-21 μήνες.
Συνδυασμοί χειρουργείου με άλλες θεραπείες Με ΑΘ, ΧΜΘ, υπερθερμική ενδοϋπεζωκοτική ΧΜΘ, βραχυθεραπεία, φωτοδυναμική θεραπεία Οι περισσότερες: διάμεση επιβίωση 8-18 μήνες EPP + IMRT: διάμεση επιβίωση 24 μήνες Ahamad 2003; Cancer 9:476 EPP + XMΘ: διάμεση επιβίωση 35 μήνες, ενώ στο ίδιο κέντρο η EPP μόνο είχε 13 μήνες Εγχειρητική θνητότητα: 9% Aziz 2002; Eur J Card Surg 22:298
Πολυπαραγοντική θεραπεία 188 ασθενείς (1980-97) EPP + μτχ ΧΜΘ + μτχ ΑΘ Επιλογή: CT/MRI χωρίς επέκταση σε μεσοθωράκιο/διάφραγμα, Karnofsky > 70, PO2>65 mmhg, Creat<2, EF >45% 3,8 % θνητότητα, > 50% σοβαρές μτχ επιπλοκές 38% 2ετής και 15% 5ετής επιβίωση Διάμεση επιβίωση 19 μήνες
Πολυπαραγοντική θεραπεία 31 ασθενείς με επιθηλιακό τύπο, απουσία N εξωυπεζωκοτικά, καθαρά χειρουργικά όρια 68% 2ετής και 46% 5ετής επιβίωση Διάμεση επιβίωση 51 μήνες Sugarbaker et al 1999; J Thor Cardiovasc Surg 117:54
Ποιους θέλουν πια να χειρουργούν οι ειδικοί CT, MRI, PET, μεσοθωρακοσκόπηση για αποκλεισμό νόσου στο μεσοθωράκιο Επιθηλιακός τύπος Zellos et al. 2002; Curr Oncology Rep 4:354 δηλαδή το 1-5% των ασθενών
Προβληματισμοί για την πολυπαραγοντική θεραπεία Ελάχιστοι επιλέξιμοι ασθενείς Δεν υπάρχει τυχαιοποιημένη μελέτη που να συγκρίνει με υποστηρικτική αγωγή Τα «οφέλη» στην επιβίωση μπορεί να αντανακλούν την επιλογή ασθενών που έτσι και αλλιώς θα επιβίωναν Ποιότητα ζωής; Θα δίνατε ένα φάρμακο χωρίς αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα που έχει τόσες πολλές παρενέργειες; MARS trial στο ΗΒ: πιλοτική φάση ΙΙ για πολυπαραγοντική θεραπεία που διερευνά αν αξίζει να γίνει μεγάλη τυχαιοποιημένη συγκριτική μελέτη που θα κρίνει την αξία της χειρουργικής θεραπείας
Πλευρεκτομή + διεγχειρητική ενδοκοιλοτική υπερθερμική ΧΜΘ 61 ασθενείς, προοπτική 1 ώρα Cisplatin, 41 o C (50,100,150,175,200,225,250 mg/m 2 ) Μετεγχειρητική θνητότητα 11% Richards WG et al. J Clin Oncol 2006; 24:1561-7
Νεώτεροι ανταγωνιστές φυλλικού (1) 456 ασθενείς Premetrexed 500 mg/m2 + Cisplatin 75 mg/m2 Ν=226 Cisplatin 75 mg/m2 Ν=222 Vogelzang 2003; J Clin Oncol 21:2636
Βελτίωση της ποιότητας ζωής
Νεώτεροι ανταγωνιστές φυλλικού (2) 250 ασθενείς ralitrexed 3 mg/m2 + Cisplatin 80 mg/m2 Ν=126 Cisplatin 80 mg/m2 Ν=124
MS: 8.8 vs 11.4 months Meerbeeck JP et al. J Clin Oncol 2005; 23:6881
Φωτοδυναμική θεραπεία EPP ή P/D + Cisplatin, IFN-a2b, tamoxifen με ή χωρίς διεγχειριτική, ενδοϋπεζωκοτική χορήγηση photoporfirin Διάμεση επιβίωση 14,4 και 14,1 μήνες αντίστοιχα Pass et al. 1997; Ann Thor Surg 4:628
Βιολογικές Θεραπείες Κυτταροκίνες συστηματικά ή ενδοϋπεζωκοτικά LAK Δενδριτικά κύτταρα μετά από επώαση με κύτταρα μεσοθηλιώματος που υφίστανται απόπτωση Εμβόλια Ανοσοθεραπεία + ΧΜΘ Γονιδιακή θεραπεία με γονίδια κυτταροκινών, ογκοκατασταλτικά γονίδια, ανασταλτικές γενετικές ακολουθίες ογκογονίδίων Θεραπεία απόπτωσης: HSV-tk + gangiclovir, Vorinostat (HDAI) φάση ΙΙΙ Αντιαγγειογενετικά: anti-vegf (Bevacizumab) φάση ΙΙΙ Αναστολείς αυξητικών παραγόντων Αναστολείς πρωτεασώματος
Ανακουφιστική θεραπεία ΑΘ αποτελεσματική για τον πόνο από οστικές μεταστάσεις και δερματικούς όζους ΑΘ προλαμβάνει την επέκταση στην πορεία παρακεντήσεων ή σωλήνων (από 40% σε 0%). Μέσα στο πρώτο 15ήμερο Boutin et al. 1995; Chest 108:754 Για σωματικό πόνο: ΜΣΑΦ Για νευροπαθητικό πόνο: ΜΣΑΦ + αντιεπηληπτικά Επεμβατικές τεχνικές, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά?
Ανακούφιση δύσπνοιας Δύσπνοια Εκκενωτική παρακέντηση Βελτίωση δύσπνοιας ΝΑΙ ΠΛΕΥΡΟΔΕΣΗ ή ΜΟΝΙΜΟΣ ΚΑΘΕΤΗΡΑΣ ΟΧΙ ΟΠΙΟΟΙΔΗ, Ο2
Που βρισκόμαστε λοιπόν; Δεν υπάρχει καμία απόδειξη ότι κάποια θεραπεία βελτιώνει την επιβίωση Έμφαση στην ανακουφιστική αγωγή Η πολυπραγμοσύνη και η επιθετική αντιμετώπιση μπορεί απλά να επιδεινώνει την ποιότητα της μικρής διάρκειας ζωή που απομένει στον ασθενή
Τι να κάνουμε; Κατάργηση χρήσης αμιάντου Ανάγκη τυχαιοποιημένων μελετών με έμφαση στην ποιότητα ζωής Χειρισμός των ασθενών σε κέντρα αναφοράς Διερεύνηση του ρόλου της IMRT Ελπίδα με τους ανταγωνιστές φυλλικού. Νέοι συνδυασμοί φαρμάκων Συνέχιση της έρευνας για τον ρόλο των «μοντέρνων θεραπειών»
Ο καρκίνος κάνει ότι του πει το DNA του... Όλα τα ΚΜ δεν είναι τα ίδια από βιολογικής άποψης. Κατανόηση της πολυπλοκότητας της νόσου. Ανακάλυψη συνδυασμών μοριακών βλαβών που προδίδουν βιολογική συμπεριφορά και ανταπόκριση σε θεραπείες. «Εξατομικευμένη θεραπεία» με επιστράτευση παραδοσιακών και μοντέρνων μέσων ανάλογα με το πρότυπο των μοριακών βλαβών
...και ότι του παραγγέλνει το περιβάλλον του Κατανόηση της αλληλεπίδρασης των καρκινικών κυττάρων και των γειτονικών φυσιολογικών δομικών κυττάρων (μεσοθηλιακά, ενδοθηλιακά) Κατανόηση της αλληλεπίδρασης των καρκινικών κυττάρων και των κυττάρων του ανοσοποιητικών συστήματος Θεραπείες που να στοχεύουν τις παραπάνω σχέσεις
http://cis.nci.nih.gov/fact/6_36.htm: National Cancer Institute fact sheet http://www.cancerresearchuk.org/aboutcancer/specificcancers/ mesothelioma: Cancer Research UK website http://www.marf.org/: Mesothelioma Applied Research Foundation http://www.mirg.org/: Mesothelioma Information Resource Group http://www.imig.org/: International Mesothelioma Interest Group