Ανασκόπηση Θεραπεύοντας το άσθμα με βάση του βιολογικούς δείκτες: Επιστημονική φαντασία ή εικόνες από το άμεσο μέλλον; Ανδριάνα Ι. Παπαϊωάννου, Κωνσταντίνος Μπαρτζιώκας, Στέλιος Λουκίδης, Σπυρίδων Παπίρης, Κωνσταντίνος Κωστίκας Β Πνευμονολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών «Αττικόν», Χαϊδάρι Λέξεις κλειδιά: - Άσθμα - Βιολογικοί δείκτες - Εκπνεόμενο ΝΟ - Προκλητά πτύελα - Συμπύκνωμα εκπνεόμενου αέρα Aλληλογραφία Ανδριάνα Ι. Παπαϊωάννου Β Πνευμονολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών «Αττικόν», Χαϊδάρι Τηλ.: 2105831163, Ε-mail: papaioannouandriana@gmail.gr Περίληψη. Στόχος: Το άσθμα είναι μία χρόνια φλεγμονώδης νόσος των αεραγωγών στην οποία πολλά κύτταρα και κυτταρικά στοιχεία διαδραματίζουν ρόλο. Αν και στους περισσότερους ασθματικούς ασθενείς υπάρχει ένας συσχετισμός μεταξύ του επιπέδου της φλεγμονής των αεραγωγών και της σοβαρότητας των συμπτωμάτων, στους ασθενείς με δύσκολο και ανθιστάμενο στη θεραπεία άσθμα υπάρχει συχνά ασυμφωνία μεταξύ των συμπτωμάτων και της φλεγμονής. Οι κλινικοί ιατροί χρειάζονται εύκολους, μη επεμβατικούς και προσιτούς βιολογικούς δείκτες για τη διάγνωση της ασθματικής φλεγμονής προκειμένου να εξασφαλίσουν την ιδανική και την πιο αποτελεσματική θεραπευτική παρέμβαση για τους ασθενείς τους. Πηγές Δεδομένων: Πραγματοποιήσαμε αναζήτηση στο PubMed χρησιμοποιώντας τις λέξεις-κλειδιά, θεραπεία του άσθματος, βιολογικοί δείκτες, εκπνεόμενο ΝΟ, προκλητά πτύελα και φλεγμονή. Επιλογή των μελετών: Εστιάσαμε σε άρθρα τα οποία παρέχουν αποτελέσματα που θα μπορούσαν να είναι χρήσιμα στην κλινική πράξη. Αποτελέσματα: Στην ανασκόπηση αυτή επικεντρωθήκαμε στην αντιμετώπιση των ασθματικών ασθενών με βάση τη χρήση βιολογικών δεικτών σε δείγματα τα οποία συλλέγονται με ημι-επεμβατικές (ορός και προκλητά πτύελα) και μη επεμβατικές (συμπύκνωμα εκπνεόμενου αέρα και εκπνεόμενος αέρας) μεθόδους. Συμπεράσματα: Η έρευνα όσον αφορά το άσθμα μετατοπίζεται από τη μελέτη της εκδήλωσης των συμπτωμάτων, της πνευμονικής λειτουργίας και της ανταπόκρισης στη φαρμακευτική αγωγή, στο κυτταρικό προφίλ, στην ανάλυση πρωτεϊνών και στους γενετικούς δείκτες, σε συνδυασμό ενδεχομένως με κλινικές μετρήσεις. Οι προσεγγίσεις με έναν και μόνο βιολογικό δείκτη για τον καθορισμό του φαινοτύπου του άσθματος δεν θεωρούνται αξιόπιστες και κατά συνέπεια απαιτούνται μελέτες που να συνδυάζουν διάφορους γνωστούς ως τώρα βιολογικούς δείκτες. Πνεύμων 2015, 28(3):230-236.
ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 28ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2015 231 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Το άσθμα είναι μία χρόνια φλεγμονώδης νόσος των αεραγωγών στην οποία πολλά κύτταρα και κυτταρικά στοιχεία διαδραματίζουν ρόλο. Η νόσος χαρακτηρίζεται από βρογχική υπεραντιδραστικότητα που οδηγεί σε υποτροπιάζοντα επεισόδια συριγμού, δύσπνοιας και βήχα, τα οποία σχετίζονται με απόφραξη των αεραγωγών 1. Το άσθμα είναι εξαιρετικά ανομοιογενής νόσος κατά την έναρξη, την πορεία και την ανταπόκριση στη θεραπεία και φαίνεται να καλύπτει ένα ευρύ φάσμα ετερογενών υποτύπων της νόσου με διαφορετικούς υποκείμενους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς 2. Είναι γνωστό ότι στους ασθενείς με ανθιστάμενο στη θεραπεία άσθμα υπάρχει μεγάλη αναντιστοιχία μεταξύ συμπτωμάτων και φλεγμονής. Αυτή η αναντιστοιχία σχετίζεται με το γεγονός ότι σε ορισμένους ασθενείς με σοβαρά συμπτώματα άσθματος δεν υπάρχει καμία ένδειξη ηωσινοφιλικής φλεγμονής, ενώ σε άλλους ασθενείς με λίγα ή καθόλου συμπτώματα άσθματος υπάρχει σημαντική ηωσινοφιλική φλεγμονή κατά τη στιγμή της αξιολόγησης 2. Η ακραία ετερογένεια είναι ο κύριος λόγος που καθιστά τη διαχείριση του άσθματος μια πρόκληση, δεδομένου ότι μια προσέγγιση καθοδηγούμενη από τα συμπτώματα θα ήταν αποτελεσματική μόνο σε ασθενείς με ήπιο προς μέτριο αλλεργικό άσθμα, το οποίο συχνά ξεκινά νωρίς στη ζωή και στο οποίο συνήθως υπάρχει αντιστοιχία μεταξύ φλεγμονής και συμπτωμάτων. Οι κλινικοί ιατροί χρειάζονται εύκολους μη επεμβατικούς και προσιτούς τρόπους για την αξιολόγηση των αεραγωγών ή/και της συστηματικής φλεγμονής οι οποίοι θα προστεθούν στην κλινική αξιολόγηση του ελέγχου του άσθματος και θα παρέχουν κατάλληλες και αποτελεσματικές θεραπευτικές παρεμβάσεις. Σαν βιολογικός δείκτης χαρακτηρίζεται κάθε ουσία που μπορεί να μετρηθεί με αντικειμενικό τρόπο και μπορεί να χρησιμεύσει ως δείκτης μίας βιολογικής κατάστασης (είτε μίας φυσιολογικής βιολογικής διαδικασίας, είτε μίας παθολογικής διαδικασίας, είτε μίας φαρμακευτικής ανταπόκρισης σε μία θεραπευτική παρέμβαση) 3. Κατά συνέπεια, κάθε μέτρηση που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να προβλέψει την κατάσταση της νόσου των ασθενών (ως διαγνωστικός ή προγνωστικός δείκτης) ή την ανταπόκριση στη θεραπεία μπορεί να ονομάζεται βιολογικός δείκτης. Αν και αυτή η κατηγορία θα μπορούσε επίσης να περιλαμβάνει μετρήσεις της πνευμονικής λειτουργίας, συνήθως ο όρος βιολογικός δείκτης αναφέρεται σε χημικά μόρια που μπορούν να ανιχνευθούν σε βιολογικά δείγματα. Τα χαρακτηριστικά του «ιδανικού» βιολογικού δείκτη περιγράφονται στον Πίνακα 1. Πίνακας 1. Χαρακτηριστικά του ιδανικού βιοδείκτη 1) Εύκολος στη χρήση και στην ερμηνεία 2) Αντικειμενικός 3) Ταχέως διαθέσιμος 4) Αναπαραγώγιμος 5) Καλή ευαισθησία και καλή ειδικότητα 6) Δυναμικός - ταχεία αύξηση και μείωση 7) Τα επίπεδά του να μην εξαρτώνται από την υποκείμενη παθολογία 8) Να μην τροποποιείται από οποιαδήποτε θεραπεία ή άλλη παρέμβαση 9) Συνεχής και όχι διακριτά μεταβλητός 10) Συσχέτιση με την κλινική βαρύτητα και τη θνητότητα 11) Φθηνός 12) Εύκολα διαθέσιμος Στο άσθμα, οι βιολογικοί δείκτες μπορούν να βοηθήσουν όχι μόνο στην παρακολούθηση της φλεγμονής και στην αναγνώριση του ελέγχου του άσθματος, αλλά και στην επιλογή των θεραπευτικών παρεμβάσεων και στην εξιδανίκευση της θεραπείας. Επιπλέον, πολλές από τις πιο πρόσφατες βιολογικές θεραπευτικές επιλογές του άσθματος (όπως η χρήση του omalizumab) βασίζονται στη μέτρηση ενός πολύ συχνά χρησιμοποιούμενου βιολογικού δείκτη (των επιπέδων της IgE στον ορό), δείχνοντας έτσι το δρόμο για το σχεδιασμό πιο εξατομικευμένης θεραπείας στους ασθενείς με άσθμα. Για την παρακολούθηση των παθήσεων των αεραγωγών, συμπεριλαμβανομένου και του άσθματος, οι βιολογικοί δείκτες μπορούν να μετρηθούν σε διάφορα βιολογικά υγρά τα οποία μπορούν να ληφθούν μέσω επεμβατικών (όπως βρογχικές ή ρινικές βιοψίες, βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα), ημι-επεμβατικών (όπως ρινικό επίχρισμα ψήκτρας, ρινικό έκπλυμα, αίμα, προκλητά πτύελα) ή μη-επεμβατικών μεθόδων (όπως συμπύκνωμα εκπνεόμενου αέρα, ο ίδιος ο εκπνεόμενος αέρας και τα ούρα) 3. Στην παρούσα ανασκόπηση θα επικεντρωθούμε στη διαχείριση των ασθματικών ασθενών μέσω της χρήσης βιολογικών δεικτών σε βιολογικά δείγματα που συλλέγονται με τη χρήση ημι-επεμβατικών (ορός και προκλητά πτύελα) και μη επεμβατικών (συμπύκνωμα εκπνεόμενου αέρα και εκπνεόμενος αέρας) διαδικασιών. ΟΙ ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΣΤΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΚΑΙ ΤΗΝ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΤΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Κατά κανόνα, η διάγνωση του άσθματος βασίζεται στο
232 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 28ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2015 ιστορικό και στην κλινική εικόνα σε συνδυασμό με δεδομένα αναστρεψιμότητας μετά από χρήση εισπνεόμενων βρογχοδιασταλτικών ή κορτικοστεροειδών. Ωστόσο, η κλινική εικόνα δεν είναι πάντα τυπική και οι κλινικοί ιατροί μπορεί να χρειαστεί να επιβεβαιώσουν τη διάγνωση με αντικειμενικές μετρήσεις οι οποίες παρουσιάζουν αρκετούς περιορισμούς 4. Τα αποτελέσματα της σπιρομέτρησης είναι συχνά φυσιολογικά στους ασυμπτωματικούς ασθματικούς ασθενείς και οι δοκιμασίες αναστρεψιμότητας μπορεί να μην είναι συνεχώς θετικές μια που έχουν χαμηλή ευαισθησία και ειδικότητα 5, ενώ η καταγραφή της διακύμανσης της μέγιστης εκπνευστικής ροής απαιτεί τη συμμόρφωση των ασθενών 6 κάτι που δεν είναι πάντα εφικτό. Οι δοκιμασίες βρογχικής πρόκλησης παρουσιάζουν μεγαλύτερη ευαισθησία και ειδικότητα, αλλά απαιτούν ειδικό εργαστήριο και έμπειρο προσωπικό 7. Οι παραπάνω περιορισμοί στη χρήση των συμβατικών μεθόδων που χρησιμοποιούνται στη διάγνωση του άσθματος οδήγησαν στην εξέταση της ενδεχόμενης χρησιμότητας πολλών βιολογικών δεικτών ως διαγνωστικά εργαλεία. Ο πιο συχνά χρησιμοποιούμενος και τυπικός βιολογικός δείκτης ο οποίος έχει αποδειχθεί ότι είναι σημαντικός στη διάγνωση του άσθματος είναι το κλάσμα του εκπνεόμενου ΝΟ (FeNO). Το ενδογενές ΝΟ παράγεται από το αμινοξύ L-αργινίνη η οποία μεταβολίζεται στο αμινοξύ L-κιτρουλίνη που καταλύεται από το ένζυμο συνθετάση του (NOS), η οποία έχει τρεις διακριτές ισομορφές (NOS 1-3). Αυτή η αντίδραση οδηγεί στο σχηματισμό αρκετών σχετικών με το ΝΟ τελικών προϊόντων, συμπεριλαμβανομένων της νιτροτυροσίνης, της S-Νιτροδοθειόλης και των νιτρικών αλάτων 8. Μολονότι η κυτταρική πηγή του ενδογενούς ΝΟ που μπορεί να μετρηθεί στους αεραγωγούς παραμένει ασαφής, το πιθανότερο είναι ότι είναι τα επιθηλιακά κύτταρα των αεραγωγών τα οποία εκφράζουν ιδιοσυστατικά τη NOS2 στα φυσιολογικά άτομα 8. Στα φλεγμονώδη νοσήματα, όπως το άσθμα, είναι πιθανό ότι η αυξημένη παραγωγή ΝΟ, σχετίζεται με την επαγωγή της ισομορφής NOS2 (επαγώγιμη συνθετάση του ΝΟ, inos) ως ανταπόκριση στις προ-φλεγμονώδεις κυτοκίνες, λόγω της αυξημένης μεταγραφής που προκαλείται από παράγοντες της μεταγραφής, όπως ο πυρηνικός παράγοντας kappa-β (NF-κΒ) 9. Το ΝΟ παράγεται σε ολόκληρη την αναπνευστική οδό, εκκρίνεται μέσα στον αυλό των αεραγωγών και αναμιγνύεται με τον κυψελιδικό αέρα για να καταλήξει στην τελική εκπνεόμενη συγκέντρωση που χαρακτηρίζεται ως FeNO. Τα επίπεδα του ΝΟ που προέρχονται από την ανώτερη αναπνευστική οδό (200 έως 1000 ppb) και τα ιγμόρεια (1000 έως 30000 ppb) είναι κατά πολλές φορές υψηλότερα από το εκπνεόμενο ΝΟ που μετράται στην κατώτερη αναπνευστική οδό (1 έως 9 ppb) 8. Τα κορτικοστεροειδή αναστέλλουν τη φλεγμονώδη επαγωγή της NOS2 στα επιθηλιακά κύτταρα και μειώνουν τις συγκεντρώσεις του εκπνεόμενου ΝΟ 10. Ο ρόλος του ΝΟ στο βρογχικό βλεννογόνο μπορεί να σχετίζεται άμεσα με την ασθματική φλεγμονή, δεδομένου ότι αντιπροσωπεύει ένα ισχυρό χημειοτακτικό παράγοντα των ηωσινόφιλων που μπορεί να οδηγήσει σε αγγειοδιαστολή και εκροή πλάσματος 8. Η μέτρηση της συγκέντρωσης του FeNO στον εκπνεόμενο αέρα είναι μία ποσοτική, μη επεμβατική, απλή και ασφαλής μέθοδος μέτρησης της φλεγμονής των αεραγωγών η οποία παρέχει ένα συμπληρωματικό εργαλείο στους άλλους τρόπους αξιολόγησης της νόσου των αεραγωγών, συμπεριλαμβανομένου του άσθματος 11. Το FeNO είναι γνωστό ότι είναι αυξημένο στους ασθενείς με βρογχικό άσθμα και έχει αποδειχθεί χρήσιμο για τη διάκριση των ασθενών με άσθμα από εκείνους χωρίς άσθμα 10,12, με υψηλό βαθμό διακριτική αξίας 13. Ωστόσο, πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι το FeNO αυξάνεται στους ατοπικούς ασθενείς 14. Το FeNO έχει αποδειχθεί επίσης ότι είναι χρήσιμο ως εργαλείο προ-συμπτωματικού ελέγχου στο άσθμα. Μια πρόσφατη μελέτη σε πληθυσμό νεαρών ενηλίκων 4 έδειξε ότι τιμές FeNO >19 ppb εμφανίζουν 85,2% ειδικότητα και 52,4% ευαισθησία για τη διάγνωση του άσθματος. Παρόλο που το κάπνισμα και η αλλεργική ρινίτιδα φαίνεται να αποτελούν παράγοντες σύγχυσης, αυτή η μελέτη κατέληξε στο συμπέρασμα ότι τιμές του FeNO >25 ppb χαρακτηρίζονταν από ειδικότητα >90% για τη διάγνωση του άσθματος τόσο στους καπνιστές όσο και στους μηκαπνιστές 4. Ομοίως, τα ηωσινόφιλα στα πτύελα φαίνεται ότι είναι επίσης σε θέση να αναγνωρίζουν την παρουσία του ήπιου και του μέτριου άσθματος και να το διαφοροποιηούν από την παρουσία άτυπων συμπτωμάτων που αφορούν εκδηλώσεις άλλων νοσημάτων (ψευδο-άσθμα). Μια παλαιότερη μελέτη έδειξε ότι η διαφορά του αριθμού των ηωσινόφιλων στα πτύελα είναι σε θέση να διαγνώσει το άσθμα με 72% ευαισθησία και 80% ειδικότητα 5. Όσον αφορά τον τύπο των κυττάρων στην ανάλυση προκλητών πτυέλων, οι ασθματικοί ασθενείς μπορεί να διαιρεθούν σε τέσσερις διαφορετικούς φλεγμονώδεις υποτύπους χρησιμοποιώντας τους πληθυσμούς των ηωσινόφιλων και των ουδετερόφιλων στα πτύελα 15. Άτομα με ποσοστό ουδετερόφιλων στα πτύελα >61% ταξινομούνται στον ουδετεροφιλικό φαινότυπο του άσθματος και εκείνα με ποσοστό ηωσινόφιλων >1% ταξινομούνται στον ηωσινοφιλικό φαινότυπο του άσθματος. Άτομα που έχουν
ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 28ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2015 233 αυξημένα τόσο τα ουδετερόφιλα όσο και τα ηωσινόφιλα ταξινομούνται στον λεγόμενο μικτό κοκκιοκυτταρικό φαινότυπο άσθματος και τέλος, εκείνα με φυσιολογικά επίπεδα τόσο ουδετερόφιλων όσο και ηωσινόφιλων ταξινομούνται στον λεγόμενο ακοκιοκυτταρικό φαινότυπο άσθματος. Έχει αναφερθεί ότι η επαγόμενη στα πτύελα ηωσινοφιλία σχετίζεται περισσότερο με ατοπικά συμπτώματα 16. Τα ηωσινόφιλα στα πτύελα έχει επίσης φανεί ότι σχετίζονται με τα επίπεδα του FeNO 17 και έχει αποδειχθεί ότι τιμές πάνω από 41 ppb είναι ενδεικτικές ποσοστού 3% των ηωσινόφιλων στα πτύελα με 65% ευαισθησία και 79% ειδικότητα 18. Αν και η χρήση των βιολογικών δεικτών στη διάγνωση του άσθματος χαρακτηρίζεται από μικρή ευαισθησία και ειδικότητα, το FeNO και η ηωσινοφιλία στα πτύελα έχει φανεί ότι έχουν μεγαλύτερη διαγνωστική ακρίβεια για τη διάγνωση του άσθματος σε σύγκριση με τις συνήθεις εξετάσεις (όπως η διακύμανση της PEF, η ανταποκρισιμότητα της PEF στα στεροειδή, ο FEV 1, ο FEV 1/FVC, και η αναστρεψιμότητα του FEV 1 στα στεροειδή) 6. ΟΙ ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΣΤΗ ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗ ΤΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Το κύριο πρόβλημα με τις στρατηγικές διαχείρισης του άσθματος είναι ότι δε λαμβάνεται υπόψη η υποκείμενη φλεγμονώδης διεργασία, ιδιαίτερα σε περιπτώσεις ασθενών με πτωχή συσχέτιση μεταξύ των συμπτωμάτων και της φλεγμονής 19. Οι κυτταρικοί πληθυσμοί στα πτύελα είναι αναπαραγώγιμοι, έχουν γνωστές φυσιολογικές τιμές και αναγνωρίζουν την παρουσία, τη βαρύτητα και το είδος της φλεγμονής. Οι διαφορετικοί τύποι της κυτταρικής φλεγμονής που είναι γνωστοί σήμερα (ηωσινοφιλική, ουδετεροφιλική, μικτή ή ακοκκιοκυτταρική) έχουν συσχετιστεί με γνωστά περιβαλλοντικά αίτια. Η ηωσινοφιλική φλεγμονή σχετίζεται κυρίως με έκθεση σε αλλεργιογόνα, ή επαγγελματικούς χημικούς ευαισθητοποιητές, ενώ η ουδετεροφιλική φλεγμονή σχετίζεται με έκθεση σε ατμοσφαιρικούς ρύπους, όπως ο καπνός του τσιγάρου, ή οι ιογενείς και οι βακτηριακές λοιμώξεις 19. Ο προσδιορισμός της παρουσίας και των κυτταρικών χαρακτηριστικών του άσθματος μπορεί να συμβάλει στη βελτίωση της διαχείρισής του. Η αναγνώριση της ηωσινοφιλίας στα πτύελα παρέχει μία ένδειξη ότι ο ασθενής μπορεί να ανταποκριθεί στην κατάλληλη θεραπεία με κορτικοστεροειδή. Η εμμένουσα ηωσινοφιλία στα πτύελα παρά τη θεραπεία με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή, θέτει πιθανά ζητήματα συμμόρφωσης στη θεραπεία και - μετά τον αποκλεισμό της κακής χρήσης των εισπνεόμενων συσκευών - το ενδεχόμενο ότι ο ασθενής χρειάζεται υψηλότερες δόσεις εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών. Ένα άλλο ενδεχόμενο που πρέπει να εξεταστεί σε έναν ασθενή με εμμένουσα ηωσινοφιλία στα πτύελα παρά τη χρήση εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών είναι η επίμονη έκθεση σε αλλεργιογόνα. Αντίθετα, η παρουσία μηηωσινοφιλικής φλεγμονής είναι απίθανο να ανταποκριθεί στην αύξηση της θεραπείας με στεροειδή και μπορεί να σχετίζεται με διαφορετικούς περιβαλλοντικούς παράγοντες πυροδότησης του άσθματος. Επιπλέον, η απουσία των ηωσινόφιλων δείχνει ότι η δόση των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών μπορεί να μειωθεί, με ελάχιστο κίνδυνο υποτροπής της ηωσινοφιλικής φλεγμονής που οδηγεί σε παρόξυνση. Αντίθετα, όταν τα ηωσινόφιλα βρίσκονται στο ανώτερο φυσιολογικό εύρος τιμών τους, η υποτροπή της ηωσινοφιλίας στα πτύελα είναι πιθανή εάν τα κορτικοστεροειδή μειωθούν. Όταν παρατηρείται ουδετεροφιλική φλεγμονή, υπάρχει μεγάλη πιθανότητα βακτηριακής ή ιογενούς λοίμωξης, πάντα σε συνδυασμό με την κλινική εικόνα του ασθενούς. Ο Berry και οι συνεργάτες του ανέφεραν ότι η παρουσία ηωσινοφιλίας στα πτύελα ασθματικών ασθενών σχετίζονταν με ανταπόκριση στα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή 20. Ωστόσο, οι ασθενείς με ουδετεροφιλία στα πτύελα, ενδέχεται να μην ανταποκρίνονται σε μία αύξηση της θεραπείας με τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή 21. Οι προαναφερθείσες παρατηρήσεις χρησιμοποιήθηκαν στην κλινική πράξη, σε ένα περιστατικό όπως αναφέρθηκε από τον Gibson και τους συνεργάτες του 22. Αυτό το κλινικό περιστατικό αφορούσε μια ασθενή 47 ετών με άσθμα από την παιδική ηλικία και συνυπάρχουσα ρινική πολυποδίαση, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση και υπερευαισθησία στην ασπιρίνη. Η ασθενής με τη χρήση μέτριας δόσης βουδεσονίδης και φορμοτερόλης είχε καλά ελεγχόμενο το άσθμα. Ωστόσο, τα δύο επόμενα χρόνια το άσθμα της ασθενούς ήταν εντελώς ανεξέλεγκτο παρά τη χρήση υψηλών δόσεων εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών. Η HRCT του θώρακα ήταν φυσιολογική και για το λόγο αυτό οι ερευνητές αποφάσισαν να πραγματοποιήσουν έλεγχο του κυτταρικού πληθυσμού στα πτύελα της ασθενούς, οπότε αποκαλύφθηκε η ύπαρξη ουδετεροφιλίας και αυτό οδήγησε σε συγκεκριμένες εξετάσεις που αποκάλυψαν λοίμωξη από C. pneumoniae. Η ασθενής υποβλήθηκε σε θεραπεία με μακρολίδη και έτσι επιτεύχθηκε ο έλεγχος του άσθματός της 22. Σύμφωνα με τα παραπάνω, μία προτεινόμενη στρατηγική που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη διαχείριση του άσθματος βασιζόμενη στους κυτταρικούς πληθυσμούς των πτυέλων μπορεί να είναι η εξής: αν αρχικά τα πτύελα του
234 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 28ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2015 ασθενή χαρακτηρίζονται από ηωσινοφιλία, η θεραπεία θα πρέπει να περιλαμβάνει μια κατάλληλη δόση εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς και θα πρέπει να διερευνώνται τα αίτια της ηωσινοφιλίας. Εάν τα πτύελα είναι ουδετεροφιλικά, η δόση των στεροειδών θα πρέπει να μειωθεί και θα πρέπει να διερευνώνται τα αίτια της ουδετεροφιλίας (π.χ. εξέταση για λοιμώξεις). Μία εμπειρική χρήση των μακρολιδών θα μπορούσε επίσης να είναι χρήσιμη σε αυτή την περίπτωση. Τέλος, εάν ο κυτταρικός πληθυσμός των πτυέλων είναι φυσιολογικός, τότε και πάλι η δόση των κορτικοστεροειδών μπορεί να μειωθεί και θα πρέπει να διερευνώνται άλλα αίτια απόφραξης των αεραγωγών (π.χ. ΧΑΠ, έλλειψη α1-αντιθρυψίνης, αποφρακτική βρογχιολίτιδα, δυσλειτουργία των φωνητικών χορδών, κ.λπ.) 19. Με βάση τα παραπάνω, μπορεί να υποστηριχθεί ότι οι διάφορες αιτίες της απώλειας ελέγχου ή επιδείνωσης του άσθματος χρειάζονται διαφορετικές θεραπευτικές προσεγγίσεις και ο κυτταρικός πληθυσμός των πτυέλων μπορεί να βοηθήσει στην πρόληψη της λανθασμένης διάγνωσης και της ανεπαρκούς θεραπείας. Μία απλοποιημένη κλινική προσέγγιση της διαχείρισης του άσθματος βασιζόμενη στον κυτταρικό πληθυσμό των πτυέλων που παρουσιάζεται στον Πίνακα 2. Επειδή το FeNO σχετίζεται με ηωσινοφιλία στα πτύελα, δεν αποτελεί έκπληξη το ότι το FeNO έχει επίσης συσχετιστεί με την ανταπόκριση στη θεραπεία. Μία καλά σχεδιασμένη πρώιμη μελέτη του FeNO έδειξε ότι οι ασθενείς με τιμές πάνω από 47 ppb παρουσίασαν καλύτερη ανταπόκριση στα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή σε σύγκριση με τους ασθενείς με χαμηλότερα επίπεδα 23. Στην ίδια μελέτη, ο Smith και οι συνεργάτες του έδειξαν επίσης ότι το FeNO ήταν ο καλύτερος προγνωστικός δείκτης ανταπόκρισης στα στεροειδή σε σύγκριση με τους συνήθεις προγνωστικούς δείκτες, συμπεριλαμβανομένων της διακύμανσης της μέγιστης εκπνευστικής ροής, της σπιρομέτρησης, της ανταπόκρισης στα βρογχοδιασταλτικά και της υπεραντιδραστικότητας των αεραγωγών 23. Με τον τρόπο αυτό, οι μετρήσεις του FeNO είναι χρήσιμες στην ταυτοποίηση των ασθενών με συμπτώματα άσθματος, οι οποίοι είναι περισσότερο ή λιγότερο πιθανό να ωφεληθούν από τη θεραπεία με κορτικοστεροειδή 11. Η κλινική χρησιμότητα του FeNO στη θεραπεία του άσθματος έχει επισημανθεί στην κατευθυντήρια γραμμή της Αμερικανικής Θωρακικής Εταιρείας 11. Συνοπτικά οι συστάσεις είναι οι ακόλουθες: Τιμές FeNO <25pp είναι ενδεικτικές μη ηωσινοφιλικής φλεγμονής ή μη παθολογίας των αεραγωγών, πράγμα που σημαίνει ότι ο ασθενής πιθανότατα δεν θα ανταποκριθεί στα κορτικοστεροειδή και ότι κάποια διαφορετική πάθηση πνευμονική/αεραγωγών θα πρέπει να διερευνηθεί 11. Σε ασθενείς με γνωστό άσθμα και χαμηλά επίπεδα FeNO θα πρέπει κανείς να σκεφτεί το μη ηωσινοφιλικό άσθμα ή την παρουσία κάποιας άλλης διαφορετικής αιτίας των συμπτωμάτων 11 Για τιμές FeNO μεταξύ 25-50ppb απαιτείται προσεκτική ερμηνεία. Η ερμηνεία αυτών των τιμών εξαρτάται από Πίνακας 2. Διαχείριση του άσθματος βασιζόμενη στους κυτταρικούς πληθυσμούς των πτυέλων. Κύτταρα στα πτύελα Θεραπευτικές παρεμβάσεις Ηωσινοφιλική φλεγμονή (δηλ. ηωσινόφιλα 3%) Χορήγηση/αύξηση των ICS Αποκλεισμός άλλων αιτιών ηωσινοφιλίας στα πτύελα (π.χ. ηωσινοφιλική βρογχίτιδα, ηωσινοφιλική πνευμονία και υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο) Αν τα ηωσινόφιλα επιμένουν παρά τη θεραπεία με υψηλή δόση ICS αποκλείστε Κακή συμμόρφωση στη θεραπεία Κακή χρήση των εισπνεόμενων φαρμάκων Συνεχής έκθεση σε αλλεργιογόνα Ουδετεροφιλική φλεγμονή (δηλ ουδετερόφιλα 61%) Φυσιολογικοί κυτταρικοί πληθυσμοί των πτυέλων ICS: Inhaled corticosteroids. Τα ICS μπορούν να μειωθούν χωρίς να υπάρχει κίνδυνος επιδείνωσης του άσθματος Αναζήτηση άλλων αιτιών ουδετεροφιλίας των πτυέλων (π.χ. λοιμώξεις) Εξετάστε το ενδεχόμενο θεραπείας με αντιβιοτικά (π.χ. μακρολίδες) Τα ICS μπορούν να μειωθούν χωρίς να υπάρχει κίνδυνος επιδείνωσης του άσθματος Αναζήτηση άλλων αιτιών απόφραξης των αεραγωγών (π.χ. έλλειψη α1-αντιθρυψίνης, αποφρακτική βρογχιολίτιδα, δυσλειτουργία των φωνητικών χορδών, κλπ) Σε συμπτωματικούς ασθενείς εξετάστε το ενδεχόμενο άλλων θεραπευτικών επιλογών (π.χ. αντιχολινεργικά)
ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 28ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2015 235 το αν ο ασθενής είναι συμπτωματικός και ελεύθερος στεροειδών, ή αν το ΝΟ του ασθενή έχει αυξηθεί ή μειωθεί συγκριτικά με προηγούμενη μέτρηση 11. Τέλος, υψηλές τιμές FeNO (δηλαδή >50 ppb) σε συμπτωματικό ασθενή είναι πιο πιθανό να σχετίζονται με επίμονη ηωσινοφιλική φλεγμονή, γεγονός που υποδηλώνει ότι ο ασθενής μπορεί να ωφεληθεί από τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή. Σε συμπτωματικούς ασθενείς με γνωστό άσθμα, οι οποίοι λαμβάνουν ήδη αγωγή με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή, υψηλές τιμές FeNO υποδεικνύουν ότι είτε η δόση των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών είναι ανεπαρκής ή ο ασθενής δε συμμορφώνεται στη θεραπεία. Τέλος, αν ο ασθενής έχει ελεγχόμενο άσθμα και λαμβάνει ήδη εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή, ο ιατρός θα πρέπει να αποφύγει τη σταδιακή μείωση της θεραπείας, διότι υπάρχει μεγάλος κίνδυνος υποτροπής των συμπτωμάτων του και απώλειας του ελέγχου του άσθματος 11. Αρκετές μελέτες έχουν χρησιμοποιήσει τα επίπεδα του FeNO 24-26 ή την ηωσινοφιλία στα πτύελα 27,28 ως οδηγό για την τροποποίηση της θεραπείας των ασθματικών ασθενών. Τα αποτελέσματα μιας πρόσφατης μετα-ανάλυσης δείχνουν ότι η χρήση του FeNO ως οδηγό για την θεραπεία του άσθματος, μπορεί να οδηγήσει στη χρησιμοποίηση χαμηλότερων δόσεων εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών χωρίς κάποιο άλλο αντίκτυπο στις εκβάσεις του άσθματος στους ενήλικες. Ωστόσο, κάτι τέτοιο δε συνέβη στην περίπτωση των παιδιών, στα οποία η εν λόγω στρατηγική οδήγησε στη χρησιμοποίηση αυξημένων δόσεων εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών 29. Αντίθετα, η αντίστοιχη στρατηγική η οποία χρησιμοποιεί την ηωσινοφιλία των πτυέλων για την προσαρμογή της θεραπείας έχει αποδειχθεί αρκετά αποτελεσματική στη μείωση του αριθμού των παροξύνσεων του άσθματος 29. Μια προηγούμενη μελέτη η οποία αξιολόγησε τους διάφορους τύπους των παροξύνσεων σύμφωνα με τον υποκείμενο πληθυσμό των κυττάρων στα πτύελα, έδειξε ότι η μείωση αυτή των παροξύνσεων που προαναφέρθηκε αφορούσε κυρίως τις ηωσινοφιλικές παροξύνσεις και όχι τις μη ηωσινοφιλικές 30. ΟΙ ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΣΤΗΝ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΤΟΥ ΕΛΕΓΧΟΥ ΤΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Η δυσκολία στον καθορισμό των φυσιολογικών τιμών και των cut-off σημείων του FeNO 11 συνίσταται στο ότι αυτό που είναι πιο χρήσιμο στην κλινική πράξη, είναι η αξιολόγηση της αλλαγής των τιμών του FeNO ή/και των μεταβολών του, από μια εξατομικευμένη καλύτερη τιμή. Ο Michils και οι συνεργάτες του, ανέφεραν ότι στους ασθματικούς ασθενείς μία μείωση της τάξης του 40% στις τιμές του FeNO σχετιζόταν με βελτίωση των ασθματικών συμπτωμάτων, ενώ μία αύξηση κατά 30% σχετιζόταν με επιδείνωση των συμπτωμάτων (NPV 79% και 82% αντίστοιχα) 31. Σε αυτή τη μελέτη η ικανότητα του FeNO να προβλέπει τη βελτίωση ή την επιδείνωση των ασθματικών συμπτωμάτων δεν ήταν ικανοποιητική στους ασθενείς που λάμβαναν υψηλές δόσεις εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών 31. Σε μία μεταγενέστερη μελέτη, οι ίδιοι ερευνητές ανέφεραν ότι αυτή η προγνωστική αξία του FeNO ήταν ορατή και στους ασθματικούς καπνιστές, παρόλο που το κάπνισμα είναι σημαντικός παράγοντας σύγχυσης στην αξιολόγηση των τιμών του FeNO. Σε αυτή την ομάδα ασθενών μία μείωση του FeNO κατά 20% σχετίστηκε με βελτίωση των ασθματικών συμπτωμάτων, ενώ η επιδείνωση των συμπτωμάτων σχετίστηκε με μία αύξηση των τιμών του FeNO τουλάχιστον κατά 30% (NPV 72% και 84% αντίστοιχα) 32. Σε μία μεταγενέστερη μελέτη η ομάδα μας ανέφερε ότι σε ασθενείς με έναν άλλο γνωστό παράγοντα σύγχυσης των τιμών του FeNO, τη συνυπάρχουσα αλλεργική ρινίτιδα, μία αύξηση κατά 40% των τιμών του FeNO σχετιζόταν με επιδείνωση των συμπτωμάτων (NPV 71%) 33. Οι βιολογικοί δείκτες που εκφράζουν ηωσινοφιλική φλεγμονή μπορούν επίσης να προβλέψουν μια μελλοντική απώλεια του ελέγχου του άσθματος ή μία παρόξυνση της νόσου. Τόσο το FeNO όσο και η ηωσινοφιλία των πτυέλων φαίνεται να είναι σε θέση να εξυπηρετήσουν το σκοπό αυτό. Το FeNO έχει βρεθεί αυξημένο στους ασθενείς με παρουσίασαν ένα επεισόδιο παρόξυνσης του άσθματος εντός δύο εβδομάδων από την επίσκεψή τους στα εξωτερικά ιατρεία (29,67 ± 14,48 έναντι 12,92 ppb ± 5,17 ppb. P = 0.002) 34. Κατά τον ίδιο τρόπο, οι ασθενείς με υποτροπιάζοντα συμπτώματα άσθματος, είχαν υψηλότερα επίπεδα ηωσινόφιλων στα προκλητά τους πτύελα σε σύγκριση με τους ασθενείς των οποίων το άσθμα παρέμεινε ελεγχόμενο 35. Η χρηση των βιολογικων δεικτων στο αιμα ωσ μεσα επιλογησ νεων θεραπευτικων ΠΑΡΕΜΒΑΣΕων Αρκετοί βιολογικοί δείκτες στο αίμα ορού που σχετίζονται με την ασθματική φλεγμονή έχουν χρησιμοποιηθεί για την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών παρεμβάσεων στους ασθενείς με άσθμα. Ο πιο συχνά χρησιμοποιούμενος δείκτης είναι τα επίπεδα της ολικής IgE στον ορό, η οποία έχει
236 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 28ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2015 πρόσφατα συμπεριληφθεί στις κατευθυντήριες γραμμές της αντιμετώπισης του άσθματος 1. Μελέτες έχουν δείξει ότι η θεραπεία των ασθματικών με omalizumab (ένα αντίσωμα έναντι της IgE) μειώνει αρκετούς από τους δείκτες της φλεγμονής 36. Σήμερα προτείνεται ότι μέσω μίας προσεκτικής επιλογής, κατάλληλης δοσολογίας και παρακολούθησης των ασθενών μετά τη χορήγηση, το omalizumab μπορεί να χορηγηθεί αποτελεσματικά και με ασφάλεια, και έτσι να επιτευχθεί με επιτυχία ο έλεγχος ενός υψηλού ποσοστού των επίμονων σοβαρών αλλεργικών περιπτώσεων άσθματος 37. Μια πιο πρόσφατη μελέτη σε πληθυσμό ασθενών με αλλεργικό άσθμα που δεν ελέγχονταν με υψηλές δόσεις εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών και μακράς δράσης β2-αγωνιστών έδειξε ότι η θεραπεία με omalizumab είχε ως αποτέλεσμα σημαντικά μικρότερα ποσοστά παροξύνσεων και επισκέψεων στα τμήματα επειγόντων περιστατικών 38. Είναι ενδιαφέρον ότι, η μείωση των παροξύνσεων στην τελευταία μελέτη ήταν περισσότερο εμφανής στους ασθενείς με αυξημένα επίπεδα FeNO, ηωσινόφιλων αίματος και περιοστίνης ορού, γεγονός που υποδηλώνει ότι οι βιολογικοί δείκτες ενδέχεται να είναι κατάλληλοι για την επιλογή των ασθενών που θα ανταποκρίνονται καλύτερα στο omalizumab 39. Πρόσφατες έρευνες έχουν επιπρόσθετα επικεντρωθεί στην ιντερλευκίνη-5 (IL-5), μια κυτταροκίνη που φαίνεται να είναι τουλάχιστον εν μέρει υπεύθυνη για την ηωσινοφιλική φλεγμονή. Εντός του μυελού των οστών, η IL-5 είναι η κύρια αιμοποιητικά υπεύθυνη για την τελική διαφοροποίηση των ανθρώπινων ηωσινόφιλων. Το mepolizumab, ένα μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι της IL-5, χορηγούμενο σε ασθματικούς ασθενείς έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τις παροξύνσεις του άσθματος 40,41, καθώς και ότι συμβάλλει στη βελτίωση των συμπτωμάτων και της σχετιζόμενης με την κατάσταση της υγείας, ποιότητα ζωής 41. Πρόσφατες μελέτες έχουν επίσης υποστηρίξει τον πιθανό θεραπευτικό ρόλο του mepolizumab δείχνοντας μείωση των παροξύνσεων και βελτίωση του ελέγχου του άσθματος 42, καθώς και μία σημαντική μείωση της δόσης των από του στόματος χορηγούμενων γλυκοκορτικοειδών 43 στους ασθενείς με σοβαρό ηωσινοφιλικό άσθμα. Η ιντερλευκίνη-13 βρίσκεται στους αεραγωγούς των ασθενών με άσθμα και αποτελεί ένα σημαντικό μεσολαβητή που εμπλέκεται στην υπεραντιδραστικότητα των αεραγωγών, στη φλεγμονή, στη βλεννώδη μετάπλαση και στην ενεργοποίηση και τον πολλαπλασιασμό των ινοβλαστών των αεραγωγών, οι οποίοι συμβάλλουν στη δυσμενή αναδιαμόρφωση των αεραγωγών 44. Μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι η θεραπεία των ασθματικών ασθενών με lebrikizumab, ένα αντίσωμα έναντι της IL-13, βελτίωσε σημαντικά τον FEV 1 45. Ωστόσο, μια ανάλυση των υποομάδων του πληθυσμού της μελέτης αποκάλυψε ότι αυτή η βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας ήταν σημαντική μόνο στους ασθενείς με αυξημένα επίπεδα περιοστίνης ορού, έναν βιολογικό δείκτη που εκφράζει την Τh2 απάντηση. Το γεγονός αυτό υποδηλώνει ότι η περιοστίνη είναι ένας χρήσιμος βιολογικός δείκτης για την ταυτοποίηση των ασθενών που ανταποκρίνονται στη θεραπεία με αντι-il-13 45. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΜΕΛΛΟΝΤΙΚΕΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΕΙΣ Η έρευνα όσον αφορά το άσθμα, μετατοπίζεται από τη μελέτη της έκφρασης των συμπτωμάτων, της πνευμονικής λειτουργίας και της ανταπόκρισης στη φαρμακευτική αγωγή, στο κυτταρικό προφίλ, στην ανάλυση των πρωτεϊνών και στους γενετικούς δείκτες, σε συνδυασμό ενδεχομένως με κλινικές μετρήσεις. Αυτές οι βιολογικές παράμετροι μπορούν να μετρηθούν σε διάφορα διαμερίσματα του σώματος και να δημιουργήσουν μια πολυπλοκότητα που δεν έχει ακόμη πλήρως κατανοηθεί. Από κλινικής άποψης, υπάρχει ένας σχεδόν απεριόριστος αριθμός πιθανών βιολογικών δεικτών που μπορούν να μετρηθούν στα πλαίσια του άσθματος. Ωστόσο, η κλινική εφαρμογή (π.χ. ειδικότητα, ευαισθησία και επεμβατικότητα) περιορίζει σημαντικά τον αριθμό αυτό. Μη επεμβατικοί, αξιόπιστοι και εύκολοι στην ερμηνεία βιολογικοί δείκτες θα ήταν ιδανικοί στην καθημερινή κλινική πρακτική, αλλά προς το παρόν δεν είναι διαθέσιμοι. Οι προσεγγίσεις με έναν και μόνο βιολογικό δείκτη για τον καθορισμό του φαινοτύπου του άσθματος θεωρούνται ολοένα και περισσότερο ανακριβείς και ξεπερασμένες. Για τη διάγνωση της παρουσίας της ηωσινοφιλικής φλεγμονής για παράδειγμα, το FeNO είναι ένας πολύ ευαίσθητος βιολογικός δείκτης, αλλά όχι ιδιαίτερα ειδικός. Συνδυάζοντας το FeNO με άλλους δείκτες ηωσινοφιλικής φλεγμονής όπως το ποσοστό των ηωσινόφιλων στο περιφερικό αίμα ή άλλους βιολογικούς δείκτες είναι πιθανόν να αυξηθεί η ειδικότητα. Προκειμένου να ελεγχθεί η υπόθεση αυτή, θα πρέπει να πραγματοποιηθούν μελέτες που να συνδυάζουν τους διάφορους ως τώρα γνωστούς βιολογικούς δείκτες. Βιβλιογραφία Βλέπε αγγλικό κείμενο.