ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΔΙΑΤΜΗΜΑΤΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΦΥΣΙΚΗ

ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΔΙΑΤΜΗΜΑΤΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΦΥΣΙΚΗ ΦΥΣΙΚΟΜΑΘΗΜΑΤΙKH ΜΕΘΟΔΟΛΟΓIΑ ΓΙΑ ΤΟΝ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜO ΝEΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΠΑΡΑΜΕΤΡΩΝ ΤΗΣ ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗΣ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΩΝΤΑΣ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΑ Χ ΔΥΟ ΕΝΕΡΓΕΙΩΝ (KVP) ΜΕ ΣΤΟΧΟ ΤΗ ΒΕΛΤΙΣΤΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΔΙΑΓΝΩΣΗΣ ΚΑΙ ΤΗΣ ΧΡΟΝΙΚΗΣ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗΣ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ -Διδακτορική Διατριβή- ΣΩΤΗΡΟΠΟΥΛΟΥ ΠΑΝΑΓΙΩΤΑ ΦΥΣΙΚΟΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ (MSC) ΠΑΤΡΑ 2016

ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΦΥΣΙΚΟΜΑΘΗΜΑΤΙΚΗ ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ ΓΙΑ ΤΟΝ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟ ΝΕΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΠΑΡΑΜΕΤΡΩΝ ΤΗΣ ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗΣ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΩΝΤΑΣ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΑ Χ ΔΥΟ ΕΝΕΡΓΕΙΩΝ (KVP) ΜΕ ΣΤΟΧΟ ΤΗ ΒΕΛΤΙΣΤΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΔΙΑΓΝΩΣΗΣ ΚΑΙ ΤΗΣ ΧΡΟΝΙΚΗΣ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗΣ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΔΙΑΤΜΗΜΑΤΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΦΥΣΙΚΗ ΣΩΤΗΡΟΠΟΥΛΟΥ ΠΑΝΑΓΙΩΤΑ ΦΥΣΙΚΟΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ (ΜSC) ΠΑΤΡΑ 2016 i

DOCTORATE THESIS MATHEMATICAL METHODOLOGY ANALYSIS FOR DETERMINING NEW CHARACTERISTIC PARAMETERS OF OSTEOPOROSIS USING X-RAY DUAL ENERGY TO OPTIMIZE DIAGNOSIS AND TIME MONITORING OF THE DISEASE. UNIVERSITY OF PATRAS SCHOOL OF MEDICINE INTERDEPARTMENTAL POSTGRADUATE COURSE IN MEDICAL PHYSICS SOTIROPOULOU PANAGIOTA MEDICAL PHYSICIST (Msc) PATRA 2016 iii

ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ: Νικηφορίδης Γεώργιος, Καθηγητής Τμήματος Ιατρικής Πανεπιστημίου Πατρών ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ: Νικηφορίδης Γεώργιος, Καθηγητής Τμήματος Ιατρικής Πανεπιστημίου Πατρών Σιαμπλής Δημήτριος, Ομότιμος Καθηγητής Τμήματος Ιατρικής Πανεπιστημίου Πατρών Φούντος Γεώργιος, Αναπληρωτής Καθηγητής Τμήματος Μηχανικών Βιοϊατρικής Τεχνολογίας ΤΕΙ Αθήνας ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ: Νικηφορίδης Γεώργιος, Καθηγητής Τμήματος Ιατρικής Πανεπιστημίου Πατρών Σιαμπλής Δημήτριος, Ομότιμος Καθηγητής Τμήματος Ιατρικής Πανεπιστημίου Πατρών Φούντος Γεώργιος, Αναπληρωτής Καθηγητής Τμήματος Μηχανικών Βιοϊατρικής Τεχνολογίας ΤΕΙ Αθήνας Σακελλαρόπουλος Γεώργιος, Αναπληρωτής Καθηγητής Τμήματος Ιατρικής Πανεπιστημίου Πατρών Καγκάδης Γεώργιος, Αναπληρωτής Καθηγητής Τμήματος Ιατρικής Πανεπιστημίου Πατρών Καρναμπατίδης Δημήτριος, Αναπληρωτής Καθηγητής Τμήματος Ιατρικής Πανεπιστημίου Πατρών Οικονόμου Γεώργιος, Καθηγητής Τμήματος Φυσικής Πανεπιστημίου Πατρών v

ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ Η διεξαγωγή και η περαίωση μιας διδακτορικής διατριβής αποτελεί μια σκληρή και ταυτόχρονα εποικοδομητική εμπειρία. Φθάνοντας στο τέλος της συγγραφής της παρούσας διατριβής συνειδητοποίησα ότι αποτέλεσε τον καρπό προσωπικού αγώνα, αλλά συγχρόνως και συνδρομής και υποστήριξης πολλών ανθρώπων, στους οποίους θα ήθελα να εκφράσω την ειλικρινή μου ευγνωμοσύνη. Αρχικά, θα ήθελα να ευχαριστήσω θερμά τον επιβλέποντα καθηγητή μου κ. Γεώργιο Νικηφορίδη. Όλα αυτά τα χρόνια με στήριξε και μου συμπαραστάθηκε σε οποιοδήποτε πρόβλημα παρουσιάστηκε. Ευχαριστώ, επίσης, τον αναπληρωτή καθηγητή ΤΕΙ Αθηνών, Γεώργιο Φούντο, ο οποίος σε όλη τη διάρκεια εκπόνησης της παρούσας διατριβής με καθοδηγούσε ερευνητικά και με στήριζε ηθικά, αφιερώνοντας σε εμένα ένα μεγάλο μέρος του πολύτιμου χρόνου του. Η συνεργασία μας ήταν καθοριστική. Επίσης, ευχαριστώ το σύντροφο της ζωής μου Πάρη Στρίκο ο οποίος με ενθάρρυνε να αρχίζω, να συνεχίζω και να ολοκληρώσω την παρούσα διδακτορική διατριβή και μου παρείχε την ανιδιοτελή και ανυπολόγιστη υποστήριξη του κατά τη διάρκεια δύσκολων στιγμών. Θα ήθελα, επίσης, να ευχαριστήσω τα μέλη της ερευνητικής μου ομάδας και εξαιρετικές συναδέλφους, Γιούλα Κούκου και Νίκη Μαρτίνη, διδακτορικές ερευνήτριες Ιατρικής Φυσικής Πανεπιστημίου Πατρών, για την ουσιαστική και πολύτιμη συμβολή τους στην ανάπτυξη των μεθόδων που εφαρμόστηκαν και την αμέριστη συμπαράστασή τους στην προσπάθεια να ολοκληρώσω την παρούσα διατριβή. Ευχαριστώ, επίσης, όλους τους συναδέλφους από το Εργαστήριο Ιατρικής Φυσικής Τμήματος Βιοιατρικής Tεχνολογίας ΤΕΙ Αθηνών και ιδιαιτέρως τον καθηγητή Ιωάννη Κανδαράκη για τη συνεργασία, την παρέα, τις ενδιαφέρουσες συζητήσεις και το αρμονικό κλίμα. Όμως, το πιο μεγάλο «ευχαριστώ» δικαιωματικά το οφείλω στους γονείς μου, Ιωάννη και Ιφιγένεια, οι οποίοι ήταν η δυναμή μου όλο το χρονικό διάστημα των σπουδών μου. Τέλος, ευχαριστώ την υπόλοιπη οικογένειά μου και όλους τους κοντινούς μου ανθρώπους για την υποστήριξη και την ανοχή που έδειξαν στις προτεραιότητες που επέβαλε αυτή η προσπάθεια όλα αυτά τα χρόνια. vii

Αφιερωμένο στο σύζυγό μου Πάρη και τους γονείς μου ix

ΠΕΡΙΛΗΨΗ Η οστεοπόρωση έχει αναγνωριστεί ως μια παγκόσμια ασθένεια. Αρκετές επεμβατικές και μη επεμβατικές μέθοδοι είναι διαθέσιμες για τη μέτρηση της οστικής κατάσταση ενός ατόμου. Οι περισσότερες από αυτές προσδιορίζουν την ποσότητα του οστού ως μοναδικό δείκτη εκτίμησης του κινδύνου κατάγματος. Πρόσφατες μελέτες θεωρούν ότι η διατάραξη της εμβιομηχανικής λειτουργίας (αντίσταση) των οστών συμβαίνει όχι μόνο λόγω της απώλειας της ποσότητας, αλλά και λόγω της επιδείνωσης άλλων παραγόντων, από τους οποίους εξαρτάται η ποιότητα των οστών. Η μελέτη αυτών των παραγόντων, ενδεικτικών της ποιότητας των οστών, μπορεί να βελτιώσει την θεραπεία παθήσεων των οστών, όπως η οστεοπόρωση και η οστεοπενία. Σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής είναι να χρησιμοποιήσει το λόγο μαζών Ασβεστίου-Φωσφόρου (Ca/P) ως ποιοτικό δείκτη εκτίμησης της υγείας των οστών. Ο λόγος μαζών Ca/P προσδιορίζεται με την τεχνική διπλής ενέργειας ακτίνων Χ χρησιμοποιώντας είτε γραμμικό μοντέλο εξισώσεων είτε μη γραμμικά, πολυωνυμικά μοντέλα για τον υπολογισμό του. Οι τεχνικές διπλής ενέργειας χρησιμοποιούν την ενεργειακή εξάρτηση των συντελεστών εξασθένηση των ακτίνων Χ για να ληφθούν ποσοτικές πληροφορίες για δύο ή τρία πάχη υλικών του σώματος από ένα ζεύγος μετρήσεων λογαριθμικού σήματος, που λαμβάνεται σε δύο διαφορετικές ενέργειες. Η εύρεση ή/και η μέτρηση ορισμένων δομών (π.χ. οζίδια του πνεύμονα, αποτιτανώσεις, ανόργανα άλατα των οστών) είναι εφικτή λόγω κατάλληλων συνδυασμών των μετρήσεων της χαμηλής (LE) και της υψηλής ενέργειας (ΗΕ). Για μονοενεργειακές δέσμες, οι εξισώσεις διπλής ενέργειας είναι γραμμικές και μπορούν να λυθούν αναλυτικά ως προς τα πάχη των ακτινοβολούμενων υλικών. Ωστόσο, για πολυενεργειακά φάσματα, που λαμβάνονται από λυχνίες ακτίνων Χ, οι εξισώσεις διπλής ενέργειας είναι μη γραμμικές εξισώσεις με ολοκληρώματα και δεν μπορούν να λυθούν αναλυτικά. Οι ενεργοί μαζικοί συντελεστές εξασθένησης μπορούν να χρησιμοποιηθούν στο γραμμικό σύστημα εξισώσεων για να ξεπεραστεί το πρόβλημα της πολυενέργειας και να υπάρξει λύση σε αναλυτική μορφή. Διαφορετικά, οι εξισώσεις διπλής ενέργειας που προκύπτουν από πολυενεργειακά φάσματα μπορούν να προσεγγιστούν από διάφορες μη γραμμικές συναρτήσεις για τον προσδιορισμό του πάχους των υλικών. Η επιλεγμένη συναρτησιακή μορφή προσαρμόζεται σε στοιχεία βαθμονόμησης που λαμβάνονται από μετρήσεις ομοιωμάτων βαθμονόμησης. Οι προσδιορισμένες συναρτήσεις στη συνέχεια χρησιμοποιούνται για να αποσυνθέσουν ένα ζεύγος εικόνων ή μετρήσεων λογαριθμικού xi

σήματος διπλής ενέργειας στα αντίστοιχα πάχη υλικών και ναα προσδιορίσουν τις ζητούμενες παραμέτρους. Στην πρώτη προσέγγιση για τον προσδιορισμό του Ca/P, αναπτύχθηκε μια βελτιωμένη μέθοδος διπλής ενέργειας ακτίνων Χ (XRDE) ως προς την ακρίβεια και την επαναληπτικότητα της μέτρησης του λόγου μαζών Ca/P των οστών. Αρχικά, μια μελέτη προσομοίωσης, με βάση την αναλυτική μοντελοποίηση διεξήχθη για να ληφθούν οι βελτιστοποιημένες παραμέτρους ακτινοβόλησης (υψηλή τάση λυχνίας ακτίνων Χ, υλικό και πάχος φίλτρου, κ.α.). Την μελέτη προσομοίωσης ακολούθησε πειραματική αξιολόγηση της μεθόδου χρησιμοποιώντας τις βελτιστοποιημένες παραμέτρους. Ο ανιχνευτής που χρησιμοποιήθηκε ήταν ένας ανιχνευτής CdTe που βασίζεται στην ενεργειακή διάκριση των καταμετρούμενων φωτονίων, σε συνδυασμό με μια δέσμη τύπου γραφίδας ακτίνων Χ, κατάλληλα τροποποιημένη με τεχνική φιλτραρίσματος Κ- αιχμής, για να ληφθούν δύο φάσματα σε δυο εύρη ενεργειών (υψηλής και χαμηλής). Η μέθοδος αυτή κατέληξε σε βελτιωμένη ακρίβεια και επαναληπτικότητα της μέτρησης του λόγου Ca/P σε σύγκριση με προηγούμενες μελέτες. Για το προσδιορισμό της ακρίβειας, οι μετρούμενοι λόγοι μαζών Ca/P συγκρίθηκαν με την πραγματική τιμή του λόγου Ca/P των ομοιωμάτων. Οι πραγματικοί λόγοι ελήφθησαν από τους χημικούς τύπους των ουσιών που χρησιμοποιήθηκαν, όπως επίσης και από τους λόγους Ca/P που μετρήθηκαν με την φασματοσκοπία ενεργειακής διασποράς ακτίνων Χ (EDX) χρησιμοποιώντας ηλεκτρονικό μικροσκόπιο σάρωσης (SEM). Στη δεύτερη προσέγγιση για τον προσδιορισμό του Ca/P, διερευνήθηκε η χρήση μιας μη γραμμικής προσέγγισης των εξισώσεων διπλής ενέργειας ακτίνων Χ. Τα δεδομένα διπλής ενέργειας προσομοιώθηκαν και αποκτήθηκαν με τη χρήση μεταβλητών παχών Ca και ΡΟ 4 για σταθερό συνολικό πάχος οστού. Οι συντελεστές των αντίστροφων εξισώσεων υπολογίστηκαν με την εφαρμογή της εκτίμησης των ελαχίστων τετραγώνων σε δεδομένα που υπολογίζονται από το αναλυτικό μοντέλο προσομοίωσης. Οι αντίστροφες συναρτήσεις προσεγγίστηκαν με γραμμικές, τετραγωνικές και κυβικές συναρτήσεις. Για την αξιολόγηση της μεθόδου ελήφθησαν μετρήσεις εξασθένησης ακτινοβολίας από έξι ομοιώματα οστών με διαφορετικό συνολικό πάχος και λόγους μαζών Ca/P. Οι χαμηλής και υψηλής ενέργειας μετρήσεις της έντασης συνδυάστηκαν για να δώσουν το λόγο μαζών Ca/P με πολυωνυμικές συναρτήσεις. Τέλος, πραγματοποιήθηκε σύγκριση μεταξύ της μεθόδου διπλής ενέργειας ακτίνων Χ με τη χρήση γραμμικών συναρτήσεων που περιγράφηκε προηγουμένως, (XRDElin), και την μέθοδο με τη χρήση μη γραμμικών, πολυωνυμικών συναρτήσεων διπλής ενέργειας. xii

Ο προσδιορισμός της ακρίβειας και της επαναληπτικότητας των χρησιμοποιούμενων μεθόδων σε πειραματικές συνθήκες απέδειξε ότι ο προσδιορισμός του λόγου Ca/P μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη διάκριση των σταδίων της ασθένειας των οστών και να εφαρμοστεί στην κλινική πρακτική. xiii

SYMMARY Osteoporosis has been recognized as a worldwide disease. Several invasive and non-invasive methods are available for measuring an individual s bone mineral status. Most of them are dedicated to determine bone quantity as the only indicator of fracture risk. Recent studies are considered that a compromise of the biomechanical function (resistance) happens not only due to the loss of quantity, but also due to the deterioration of other factors, on which the quality of bone depends. The study of such factors, indicative of bone quality, can improve treatment of bone diseases, such as osteoporosis. The aim of this thesis is to use the Calcium-Phosphorus masse ratio (Ca/P) as a quality bone health assessment index. The mass ratio Ca/P is determined by the dual-energy X-ray method using either linear model equations or non-linear, polynomial models. Dual-energy techniques exploit the energy dependence of X-ray attenuation coefficients to obtain quantitative information for two or three material thicknesses in body from a pair of log-signal measurements, obtained at two different energies. Visualization and/or measurement of certain structures (lung nodules, calcifications, and bone minerals) are achievable due to suitable combination of the low-energy (LE) and the high-energy (HE) measurements. For monoenergetic sources, the dual-energy equations are linear and can be solved for the basis-material thicknesses. However, for the broad polyenergetic spectra, obtained from X-ray tubes, dual-energy equations are nonlinear integral equations and cannot be solved analytically. The effective mass attenuation coefficients can be used in the linear equation system to overcome this issue. Alternatively, the dual-energy integral equations can be approximated by various nonlinear functional forms for material thicknesses determination. The selected functional form is fitted to calibration data obtained by imaging or measuring a calibration phantom. The fitted functions are then used to decompose a pair of dual-energy log-signal images, or measurements into the corresponding material thicknesses. In the first approach of Ca/P determination, an XRDE method optimized for the accuracy and precision of bone Ca/P mass ratio determination was developed. A simulation study, based on analytical modeling was performed in order to obtain the optimized irradiation parameters (X-ray tube high voltage, filter material and thickness). The simulation study was followed by experimental evaluation of the method using the optimized parameters. The detector used was a xiv

CdTe based energy discriminating photon counting detector, combined with a narrow pencil X- ray beam, suitably modified with K-edge filtering, to obtain two separate energy peaks. This method revealed better precision and accuracy in Ca/P ratio determination compared to previous studies. For the accuracy measurements, the Ca/P ratios estimated with this method and compared with the nominal. The latter were obtained from the chemical formulas of the substances used, as well as from the Ca/P ratios which were measured with energy-dispersive X-ray spectroscopy (EDX) using scanning electron microscopy (SEM). In the second approach of Ca/P determination, the use of a nonlinear X-ray dual energy approximation for determining the Calcium-to-Phosphorus (Ca/P) mass ratio was investigated. The dual energy simulated data were obtained using variable Ca and PO4 thicknesses on a fixed total bone thickness. The fitting coefficients of inverse equations were determined by applying the least-squares estimation on data calculated from analytical model simulation. Linear, quadratic, and cubic functional forms of inverse equations were investigated. Transmission measurements of six bone phantoms with different total thicknesses and Ca/P mass ratios were obtained to evaluate the method. The low- and high-energy log-intensity measurements were combined to provide the Ca/P mass ratio using polynomial inverse functions. Furthermore, a comparison between the X-ray dual energy (XRDElin) method described previously using linear inverse functions and the presented method using non-linear dual energy inverse functions was held. The determination of accuracy and precision of the methods in experimental conditions indicated that the determination of Ca/P mass ratio can be used to discriminate the stages of bone diseases and to be applicable for clinical practice. xv

Πίνακας περιεχομένων Περιεχόμενα...1 Δημοσιεύσεις...5 Λίστα Εικόνων...10 Λίστα Γραφημάτων... 12 Λίστα Πινάκων.. 14 1 ΔΟΜΙΚΑ ΣΥΣΤΑΤΙΚΑ ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ... 19 1.1 Σχήμα Μορφή... 19 1.2 Αρχιτεκτονική δομή... 20 1.3 Σύσταση Οστών... 20 1.3.1 Κύτταρα... 21 1.3.2 Μεσοκυττάρια Ουσία... 22 1.3.3 Οργανικό μέρος (Κολλαγόνο)... 22 1.3.4 Μη οργανικό μέρος (Υδροξυαπατίτης)... 23 1.3.5 Οστεοειδές... 24 1.4 Αντοχή οστών... 25 1.4.1 Γενικά... 25 1.4.2 Παράγοντες που καθορίζουν την αντοχή του οστού... 26 1.5 Ποιότητα οστών... 27 1.6 Το οστό ως σύνθετο υλικό... 28 1.7 Οστική ανακατασκευή... 28 2 ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗ... 31 2.1 Γενικά... 31 2.2 Επιδημιολογία... 33 2.3 Παθογένεια... 33 2.3.1 Αιτίες οστεοπόρωσης... 34 2.4 Κλινική διάγνωση της οστεοπόρωσης... 37 2.4.1 Οστική Πυκνότητα... 37 1

2.4.2 Ακτινολογικοί δείκτες... 37 2.5 Τεχνικές οστικής απεικόνισης... 40 2.5.1 Εισαγωγή... 40 2.5.2 Τεχνικές οστικής πυκνομετρίας... 42 2.5.3 Σύγκριση των διαφορετικών τεχνικών... 51 2.6 Υπάρχουσες τεχνικές και προβλήματα... 52 2.7 Αναγκαιότητα νέων μεθόδων - Λόγος μαζών Ασβεστίου-Φωσφόρου (Ca/P) ως ποιοτικός δείκτης... 54 3 ΤΕΧΝΙΚΗ ΔΙΠΛΗΣ ΕΝΕΡΓΕΙΑΣ ΑΚΤΙΝΩΝ Χ... 57 3.1 Εισαγωγή... 57 3.2 Σχεδιασμός συστήματος ακτίνων Χ διπλής ενέργειας... 57 3.3 Φυσικά χαρακτηριστικά και μεθοδολογία... 59 3.3.1 Διχρωματικό μοντέλο... 59 3.3.2 Διάκριση δυο υλικών... 61 3.3.3 Γραφική ερμηνεία... 62 3.4 Επιλογή φασμάτων διπλής ενέργειας... 64 3.5 Χρήση ανιχνευτών σε συστήματα διπλής ενέργειας... 66 3.6 Επιλογή υλικών βαθμονόμησης... 67 4 ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΛΟΓΟΥ ΜΑΖΩΝ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ-ΦΩΣΦΟΡΟΥ ΜΕ ΧΡΗΣΗ ΓΡΑΜΜΙΚΩΝ ΕΞΙΣΩΣΕΩΝ... 69 4.1 Προσδιορισμός του λόγου (Ca/P) σε οστά με τεχνική διπλής ενέργεας ακτίνων Χ... 69 4.1.1 Εισαγωγή... 69 4.1.2 Μαθηματικός φορμαλισμός... 70 4.1.3 Εφαρμογή της μεθόδου με πολυενεργειακά φάσματα ακτίνων Χ... 73 4.1.4 Επαναληπτηκότητα (precision) της μεθόδου... 74 4.1.5 Ακρίβεια (accuracy) της μεθόδου... 75 4.2 Προσομοίωση με μονοενεργειακές δέσμες... 76 4.2.1 Διαδικασία... 76 4.2.2 Αποτελέσματα... 76 4.2.3 Συμπεράσματα... 80 4.3 Προσομοίωση με πολυενεργειακά φάσματα ακτίνων Χ... 80 4.3.1 Διαδικασία... 80 2

4.3.2 Αποτελέσματα... 84 4.3.3 Συμπεράσματα... 93 4.4 Βελτιστοποίηση των αποτελεσμάτων... 93 4.4.1 Διαδικασία... 93 4.4.2 Αποτελέσματα... 94 4.4.3 Συμπεράσματα... 96 5 ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΗ ΔΙΑΔΙΑΚΑΣΙΑ... 97 5.1 Σύστημα διπλής ενέργειας ακτίνων Χ... 97 5.2 Λυχνία ακτίνων Χ... 97 5.3 Ανιχνευτής CdTe... 99 5.3.1 Γενικά... 99 5.3.2 Βαθμονόμηση... 100 5.3.3 Διόρθωση ενεργειακής απόδοσης (Εfficiency)... 100 5.3.4 Διόρθωση νεκρού χρόνου (Dead Time)... 103 5.4 Ομοιώματα οστών... 105 5.5 Μαζικός συντελεστής εξασθένησης... 106 5.5.1 Γενικά... 106 5.5.2 Διαδικασία μέτρησης μαζικών συντελεστών εξασθένησης... 108 5.5.3 Προσδιορισμός μαζικών συντελεστών εξασθένησης... 109 5.6 Αποτελέσματα για την ακρίβεια και την επαναληπτικότητα του λόγου μαζών Ca/P 111 5.7 Συμπεράσματα... 114 5.8 Ηλεκτρονική Μικροσκοπία Σάρωσης (Scanning Electron Microscope, SEM/EDX)... 115 5.8.1 Εισαγωγή... 115 5.8.2 Μέτρηση του λόγου μαζών Ca/P... 117 6 ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΤΟΥ ΛΟΓΟΥ ΜΑΖΩΝ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ-ΦΩΣΦΟΡΟΥ ΜΕ ΧΡΗΣΗ ΠΟΛΥΩΝΥΜΩΝ... 119 6.1 Εισαγωγή... 119 6.2 Λόγος μαζών Ca/P... 121 6.3 Προσέγγιση συστήματος διπλής ενέργειας ακτίνων Χ... 121 6.3.1 Μαθηματική περιγραφή... 121 6.3.2 Προσδιορισμός συντελεστών πολυωνύμων... 124 3

6.3.3 Δεδομένα βαθμονόμησης... 125 6.3.4 Εκτίμηση των συντελεστών βαθμονόμησης... 126 6.3.5 Προσδιορισμός του λόγου Ca/P... 126 6.4 Αποτελέσματα... 127 6.5 Συμπεράσματα... 133 Ευχαριστίες.136 Βιβλιογραφία...138 4

Δημοσιεύσεις Μέρος της παρούσας εργασίας έχει δημοσιευτεί όπως περιγράφεται παρακάτω: Άρθρα σε επιστημονικά περιοδικά με κριτές: 1. P I Sotiropoulou, G P Fountos, N D Martini, V N Koukou, C M Michail, I G Valais, I S Kandarakis and G C Nikiforidis, X-ray dual energy spectral parameter optimization for bone Calcium/Phosphorus mass ratio estimation, (2015) J. Phys.: Conf. Ser. 637 (2015) 012025 (doi:10.1088/1742-6596/637/1/012025). 2. P I Sotiropoulou, V N Koukou, N D Martini, C M Michail, EV Kounadi, I S Kandarakis, G C Nikiforidis and G P Fountos, Estimation of bone Calcium-to-Phosphorous mass ratio using dual-energy nonlinear polynomial functions, (2015) J. Phys.: Conf. Ser. 633 (2015) 012126 (doi:10.1088/1742-6596/633/1/012126 ). 3. P. Sotiropoulou, G. Fountos, N. Martini, V. Koukou, C. Michail, I. Kandarakis and G. Nikiforidis, Bone calcium/phosphorus ratio determination using Dual Energy X-ray method, Physica Medica: European Journal of Medical Physics, 2015;31:307-313. (Impact factor=2.403-citation Reports 2015). 4. Panagiota I. Sotiropoulou, George G. Fountos, Niki D. Martini, Vaia N. Koukou, Christos M. Michail, Ioannis G. Valais, Ioannis S. Kandarakis and George C. Nikiforidis, Dual Energy Inverse Mapping Technique to Estimate Calcium to-phoshorus Mass Ratio in Bone Quality Assessment, e-journal of Science & Technology (e-jst), 2013;9(4):15-24. Εργασίες σε πρακτικά διεθνών επιστημονικών συνεδρίων με κριτές: 1. P. Sotiropoulou, G. Fountos, N. Martini, V. Koukou, C. Michail, I. Valais, I. Kandarakis and G. Nikiforidis, "X-ray spectra for bone quality assessment using energy dispersive counting and imaging detectors with dual energy method ", XIII Mediterranean Conference on Medical and Biological Engineering and Computing 2013 IFMBE Proceedings Volume 41, 2014, pp 463-466. 2. P. Sotiropoulou, G. Fountos, N. Martini, V. Koukou, C. Michail, I. Valais, I. Kandarakis and G. Nikiforidis, "X-ray spectra for bone quality assessment using energy dispersive counting and imaging detectors with dual energy method", XIII Mediterranean Conference on Medical and Biological Engineering and Computing - MEDICON 25-28 September Seville Spain 2013. 3. Panagiota I. Sotiropoulou, George G. Fountos, Vaia N. Koukou, Niki D. Martini, Christos M. Michail, Ioannis S. Kandarakis and George C. Nikiforidis, "Optimum energy selection for estimating calcium/phosphorus ratio in bones using dual energy x-ray", European Medical Physics and Engineering Conference EMPEC 18-20 October 2012 Sofia, Bulgaria. 5

Ανακοινώσεις σε διεθνή επιστημονικά συνέδρια κρίση στην περίληψη: 1. Panagiota I. Sotiropoulou, George G. Fountos, Niki D. Martini, Vaia N. Koukou, Christos M. Michail, Ioannis Valais, Ioannis S. Kandarakis and George C. Nikiforidis, X-ray dual energy spectra optimization for bone Calcium/Phosphorus mass ratio estimation, Conference on Bio-Medical Instrumentation and related Engineering and Physical Sciences (BIOMEP 2015), June 18-20, 2015, Athens, Greece. 2. Panagiota Sotiropoulou, Vaia Koukou, Niki Martini, Christos Michail, Evangelia Kounadi, Ioannis Kandarakis, George Nikiforidis, George Fountos, Estimation of bone Calcium-to-Phosphorous mass ratio using dual-energy nonlinear polynomial functions, 4th International Conference on Mathematical Modeling in Physical Sciences, June 5-8, 2015, Mykonos, Greece. 3. P. Sotiropoulou, G. Fountos, N. Martini, V. Koukou, C. Michail, I. Kandarakis and G. Nikiforidis, "In vivo determination of human radius Ca/P ratio using X-ray dual energy method", RSNA 2014, 30/11-05/12, 2014, Chicago, USA. 4. P. Sotiropoulou, G. Fountos, N. Martini, V. Koukou, C. Michail, I. Valais, I. Kandarakis and G. Nikiforidis, "Dual-Energy Inverse-Mapping Technique to Estimate Calcium-To- Phosphorous Mass Ratio in Bone Quality Assessment", 2nd Workshop on Bio-Medical Instrumentation and related Engineering And Physical Sciences 21 and 22 June 2013, Athens, Greece. 5. P.I. Sotiropoulou, V.N. Koukou, N.D. Martini, G.G. Fountos, C.M. Michail, I. Valais, I.S. Kandarakis and G.C. Nikiforidis, A theoretical approach for optimum dual energy selection in the quality assessment of bone in osteoporosis diagnosis, Workshop on Bio- Medical Instrumentation and related Engineering And Physical Sciences, 6 July 2012, Athens, Greece. Συμμετοχή σε παρεμφερείς εργασίες: Άρθρα σε επιστημονικά περιοδικά με κριτές: 1. V Koukou, N Martini, C Michail, P Sotiropoulou, C Fountzoula, N Kalyvas, I Kandarakis, G. Nikiforidis, G Fountos, Dual energy method for breast imaging: A simulation study, 2015:574238. (Impact factor=0.766-citation Reports 2014). 2. N. Martini, V. Koukou, C. Michail, P. Sotiropoulou, N. Kalyvas, I. Kandarakis, G. Nikiforidis and G. Fountos, "Pencil beam spectral measurements of Ce, Ho, Yb and Ba powders for potential use in Medical applications", Journal of Spectroscopy 2015:563763. (Impact factor=0.538-citation Reports 2014). 6

3. N Martini, V Koukou, N Kalyvas, P Sotiropoulou, C Michail, I Valais, A Bakas, I Kandarakis, G Nikiforidis and G Fountos, "Modeling indirect detectors for performance optimization of a digital mammographic detector for dual energy applications", J. Phys.: Conf. Ser. 574 01207. 4. V Koukou, G Fountos, N Martini, P Sotiropoulou, C Michail, N Kalyvas, I Valais, A Bakas, E Kounadi, I Kandarakis and G Nikiforidis, "Optimization of breast cancer detection in Dual Energy X-ray Mammography using a CMOS imaging detector", J. Phys.: Conf. Ser. 574 012076. 5. Vaia N. Koukou, Niki D. Martini, Panagiota I. Sotiropoulou, George G. Fountos, Christos M. Michail, Ioannis G. Valais, Ioannis S. Kandarakis and George C. Nikiforidis, "Modified polyenergetic x-ray spectra for dual energy method", e-journal of Science & Technology, (e-jst) 7(3):79-85. 6. Niki D. Martini, George G. Fountos, Vaia N. Koukou, Panagiota I. Sotiropoulou, Christos M. Michail, A. Bakas, Ioannis S. Kandarakis and George C. Nikiforidis, "X-Ray Spectra Optimization for the Hydroxyapatite/Collagen Ratio Determination-A New Approach in Osteoporosis Diagnosis", e-journal of Science & Technology, (e-jst) 9(3):29-34. Εργασίες σε πρακτικά διεθνών επιστημονικών συνεδρίων με κριτές: 1. Vaia Koukou, George Fountos, Niki Martini, Panagiota Sotiropoulou, Christos Michail, Nektarios Kalyvas, Ioannis Valais, Ioannis Kandarakis, George Nikiforidis, "Optimization of breast cancer detection in Dual Energy X-ray Mammography using a CMOS imaging detector ", International Conference on Mathematical Modeling in Physical Sciences August 28-31, 2014 Madrid, Spain. 2. Niki Martini, Vaia Koukou, Nektarios Kalyvas, Panagiota Sotiropoulou, Christos Michail, Ioannis Valais, Ioannis Kandarakis, George Nikiforidis,George Fountos, "Modeling indirect detectors for performance optimization of a digital mammographic detector for dual energy applications ", International Conference on Mathematical Modeling in Physical Sciences August 28-31, 2014 Madrid, Spain. 3. Γ. Φούντος, Χ. Μιχαήλ, Ν. Μαρτίνη, Β. Κούκου, Π. Σωτηροπούλου, Ν. Καλύβας, Ι. Κανδαράκης και Ε. Κουνάδη, "Βαθμονόμηση και διόρθωση ενεργειακής εξάρτησης φασματογράφου CDTE ακτίνων-χ", Μετρολογία 2014, 5o Τακτικό Εθνικό Συνέδριο Μετρολογίας, 9-10 Μαΐου 2014, Εθνικό Ίδρυμα Ερευνών, Αθήνα. 4. V. Koukou, N. Martini, G. Fountos, P. Sotiropoulou, C. Michail, I. Valais, E. Kounadi, I. Kandarakis and G. Nikiforidis, "Calcification Detection Optimization in Dual Energy Mammography: Influence of the X-ray spectra ", XIII Mediterranean Conference on Medical and Biological Engineering and Computing 2013 IFMBE Proceedings Volume 41, 2014, pp 459-462. 5. V. Koukou, N. Martini, G. Fountos, P. Sotiropoulou, C. Michail, I. Valais, E. Kounadi, I. Kandarakis and G. Nikiforidis, "Calcification Detection Optimization in Dual Energy Mammography: Influence of the X-ray spectra", XIII Mediterranean Conference on 7

Medical and Biological Engineering and Computing - MEDICON 25-28 September Seville Spain 2013. Ανακοινώσεις σε διεθνή επιστημονικά συνέδρια κρίση στην περίληψη: 1. Vaia N. Koukou, George G. Fountos, Niki D. Martini, Christos M. Michail, Panagiota I. Sotiropoulou, Georgia Oikonomou, Athanasios Bakas, Nektarios Kalyvas, Ioannis S. Kandarakis, Robert Speller and George C. Nikiforidis, A dual energy method for breast imaging: experimental results, Conference on Bio- Medical Instrumentation and related Engineering and Physical Sciences (BIOMEP 2015), June 18-20, 2015, Athens, Greece. 2. Vaia Koukou, Niki Martini, Christos Michail, Panagiota Sotiropoulou, Nektarios Kalyvas, Ioannis Kandarakis, George Nikiforidis, George Fountos, Optimum filter selection for dual energy x-ray applications through analytical modeling, 4th International Conference on Mathematical Modeling in Physical Sciences, June 5-8, 2015, Mykonos, Greece. 3. Niki Martini, Vaia Koukou, Christos Michail, Panagiota Sotiropoulou, Nektarios Kalyvas, Ioannis Kandarakis, George Nikiforidis, George Fountos, Modeling of the Calcium/Phosphorus Mass ratio for Breast Imaging, 4th International Conference on Mathematical Modeling in Physical Sciences, June 5-8, 2015, Mykonos, Greece. 4. Nektarios Kalyvas, Niki Martini, Vaia Koukou, Christos Michail, Panagiota Sotiropoulou, Ioannis Valais, Ioannis Kandarakis, George Fountos, A theoretical investigation of spectra utilization for a CMOS based indirect detector for dual energy applications, 4th International Conference on Mathematical Modeling in Physical Sciences, June 5-8, 2015, Mykonos, Greece. 5. N. Martini, V. Koukou, P. Sotiropoulou, C. Michail, I. Kandarakis, G. Nikiforidis, and G. Fountos, "A novel non-invasive method substituting breast cancer biopsies", 8th European Conference on Medical Physics (ECMP 2014), Athens, Greece, September 11-13, 2014. 6. V. Koukou, N. Martini, P. Sotiropoulou, C. Michail, I. Kandarakis, A. Bakas, E. Kounadi, G. Nikiforidis, G. Fountos, "A new approach in dual energy mammography using an active pixel CMOS detector", 8th European Conference on Medical Physics (ECMP 2014), Athens, Greece, September 11-13, 2014. 7. V. Koukou, N. Martini, G. Fountos, P. Sotiropoulou, C. Michail, I. Valais, I. Kandarakis and G. Nikiforidis, "Dual energy mammography x-ray spectra optimization for the microcalcification detection", 2nd Workshop on Bio-Medical Instrumentation and related Engineering And Physical Sciences, 21 and 22 June 2013, Athens, Greece. 8. Ν. Μαρτίνη, Β. Κούκου, Π. Σωτηροπούλου, Γ. Φούντος, Χ. Μιχαήλ, Ι. Κανδαράκης και Γ. Νικηφορίδης, "Ποιοτικός χαρακτηρισμός των οστών με χρήση τεχνικής διπλής ενέργειας ακτίνων-χ", 5th Panhellenic Conference on Biomedical Technology, Greece, 4-6 April 2013. 9. N. Martini, V. Koukou, G. Fountos, P. Sotiropoulou, C. Michail, A. Bakas, I. Kandarakis and G. Nikiforidis, "X-ray spectra optimization for the 8

hydroxyapatite/collagen ratio determination - a new approach in osteoporosis diagnosis", 2nd Workshop on Bio-Medical Instrumentation and related Engineering And Physical Sciences, 21 and 22 June 2013, Athens, Greece. 9

Λίστα Εικόνων Εικόνα 1: Μορφολογία οστών Εικόνα 2: Κύτταρα οστών Εικόνα 3: Στάδια ασβεστοποίησης οστού. Εικόνα 4: Καμπύλη Φόρτου-Παραμόρφωσης (Απόκλισης). F max, το μέγιστο φορτίο και S max, η μέγιστη παραμόρφωση. Η ακαμψία του γραμμικού τμήματος της καμπύλης εκφράζει την ακαμψία του υλικού. Εικόνα 5: Οι βασικές μηχανικές ιδιότητες που προσδιορίζονται από μια καμπύλη τάσης-παραμόρφωσης. 1. μέτρο ελαστικότητας του Young, 2. όριο διαρροής, 3. αντοχή σε εφελκυσμό, 4. πλαστικότητα, 5. συνεκτικότητα. Εικόνα 6: (α) Λειτουργία οστεοκλαστών και οστεοβλαστών και (β) οστική ανακατασκευή. Εικόνα 7: Αντιπαραβολή μεταξύ υγιές και οστεοπορωτικού οστού στην σπονδυλική στήλη, στο γοφό και τον καρπό του χεριού αντίστοιχα. Εικόνα 8: Οι μεταβολές της οστικής μάζας και η επίτευξη κορυφαίας οστικής μάζας συναρτήσει της ηλικίας. Εικόνα 9: Τεχνική SPA. Εικόνα 10: (α) Μηχάνημα DEXA, (β) Σχηματική απεικόνιση οργανολογίας DEXA. Στις περισσότερες περιπτώσεις και ο βραχίονας ανίχνευσης αλλά και το κρεβάτι κινούνται κατά την διάρκεια της μέτρησης και ο ασθενής παραμένει ακίνητος. Εικόνα 11: (α) Απεικόνιση κνήμης με τεχνική pdxa, (β) απεικόνιση κνήμης με κλασσική ραδιογραφία και (γ) περιφερική DEXA. Εικόνα 12: Απεικόνιση κνήμης με την τεχνική pqct. Εικόνα 13: (α) Συσκευή MRI και (β) απεικόνιση κνήμης με MRI. Εικόνα 14: Η πειραματική διάταξη για τον προσδιορισμό του λόγου Ca/P σε ομοίωμα οστού κερκίδας. Εικόνα 15: Η λυχνία ακτίνων Χ της εταιρίας Norland, μοντέλο XR-46. 11

Εικόνα 16: Ανιχνευτή Τελλουριούχου Καδμίου (μοντέλο XR-100T-CdTe), ενισχυτής και τροφοδοτικό (μοντέλο PX4-CZT) της εταιρίας Amptek. Εικόνα 17: Ομοίωμα οστού (Αριστερά), ομοίωμα βυθίσμένο σε κυβικό δοχείο πολυμεθυλίου. Εικόνα 18: Τα φάσματα εξόδου των ακτίνων Χ που λαμβάνονταν στη μετρητική διαδικασία (μπλέ γραμμοσκίαση) με το ομοίωμα μαλακού ιστού (αριστερά) και το ομοίωμα οστού (δεξιά). Εικόνα 19: Φαινόμενα αλληλεπίδρασης δέσμης - δείγματος Εικόνα 19: Διάγραμμα λειτουργίας μικροσκοπίου. Εικόνα 21: EDX φάσματα για τρία ομοιώματα (α) HapI, (β) HapII και (γ) dcap. Εικόνα 20: Οι εικόνες του ηλεκτρονικού μικροσκοπίου για (α) HapI, (β) HapII και (γ) dcap. 12

Λίστα Γραφημάτων Γράφημα 1: Μαζικός συντελεστής εξασθένησης κάποιων υλικών, από 20 εως 300keV. Γράφημα 2: Μορφή φάσματος, 100kVp, λυχνία Βολφραμίου, 2mm Αl εσωτερικό φίλτρο. Γράφημα 3: Αναπαράσταση του υλικού σε σύστημα αξόνων των δύο μετρήσεων LE και ΗΕ (m LE,m HE ). Γράφημα 4: Προβολή της αβεβαιότητας (Δm) σε άξονες των δυο υλικών. Γράφημα 5: (Αριστερά) ο συντελεστήε εξασθένησης του Δημητρίου και (δεξιά) η επίδρασή του σε φάσμα λυχνίας ακτίνων Χ μέγιστης τάσης 60kV. Παράδειγμα μονής έκθεσης. Γράφημα 6: Δυο παραδείγματα παραγωγής φασμάτων διπλής ενέργειας εφαρμόζωντας τεχνική διπλής έκθεσης. Γράφημα 7: Παράδειγμα ενεργειακού διαχωρισμού φασμάτων από ανιχνευτή τύπου σάντουιτς. Γράφημα 8: Προσομοιωμένα φάσματα λυχνίας Βολφραμίου χωρίς εξωτερικό φίλτρο που χρησιμοποιήθηκαν στην μελέτη. Γράφημα 9: La, Ce και Sm φίλτρα με ακρίβεια <5% και επαναληψημότητα <5% στα 100kVp. Γράφημα 10: Φάσμα ακτίνων-χ από τη λυχνία Βολφραμίου (W) στα 100kVp με φίλτρο εξόδου Ce, 0.13cm. Γράφημα 11: Η απόδοση του XR-100T-CdTe συναρτήσει της ενέργειας. Γράφημα 12: Προσαρμογή πολυωνυμικής συνάρτησης 5 ου ενέργειας. βαθμού σε τιμές απόδοσης συναρτήσει της Γράφημα 13: Φάσμα ακτίνων-χ στα 100kVp με φίλτρο εξόδου 1300μm Ce πριν και μετά τη διόρθωση ως προς την απόδοση του ανιχνευτή. Γράφημα 14: Φάσμα ακτίνων-χ στα 100kVp με φίλτρο εξόδου 0.13cm Ce με διόρθωση στην απόδοση του ανιχνευτή και πρόσθετη διόρθωση για το νεκρό χρόνο. Γράφημα 15: Σύγκριση των πραγματικών λόγων Ca/P των δειγμάτων με τους αντίστοιχους μετρούμενους μέσω της μεθόδου XRDE. Η μέση τιμή και η τυπική απόκλιση των τιμών από την πραγματική είναι σχεδιασμένες στο σχήμα. 13

Γράφημα 16: Οι τιμές βαθμονόμησης για την (α) χαμηλής ενεργειας και (β) υψηλής ενέργειας των λογαριθμικών εντάσεων σαν συνάρτηση των παχών Ca και PO 4, που χρησιμοποιήθηκαν για τον υπολογισμό των διάφορων πολυωνύμων. Γράφημα 17: Τα εναπομένοντα σφάλματα για το πάχος Ca, σαν συνάρτηση των παχών Ca και PO 4 για την (α) γραμμική, (β) τετραγωνική και (γ) κυβική συνάρτηση. Γράφημα 18: Τα εναπομένοντα σφάλματα για το πάχος PO 4, σαν συνάρτηση των παχών Ca και PO4 για την (α) γραμμική, (β) τετραγωνική και (γ) κυβική συνάρτηση. Γράφημα 19: Μετρούμενη μέση τιμή του λόγου μαζών ως συνάρτηση της επιφανειακής πυκνότητας (πάχος του ομοιώματος οστού) για λόγο μαζών Ca/P 2.15 και 1.30 χρησιμοποιώντας την τετραγωνική συνάρτηση (QFM) και την XRDElin μέθοδο. 14

Λίστα Πινάκων Πίνακας 1: Παράγοντες κινδύνου για οστεοπορωτικό κάταγμα. Πίνακας 2: in Vivo μη επεμβατικές μέθοδοι μέτρησης των οστών. Πίνακας 3: Συνδυασμοί ενεργειών για το Ca/P στην περιοχή του δακτύλου. Πίνακας 4: Συνδυασμοί ενεργειών για το Ca/P στην περιοχή της κερκίδας. Πίνακας 5: Χαρακτηριστικά φίλτρων που χρησιμοποιήθηκαν για την δέσμη ακτίνων-χ χαμηλών ενεργειών. Πίνακας 6: Χαρακτηριστικά φίλτρων που χρησιμοποιήθηκαν για την δέσμη ακτίνων-χ υψηλών ενεργειών. Πίνακας 7: Υλικά σπάνιων γαιών που χρησιμοποιήθηκαν ως φίλτρα στην τεχνική φιλτραρίσματος μονής έκθεση. Πίνακας 8: Βέλτιστες τιμές CV για το λόγο ασβεστίου-φωσφόρου (Ca/P) στην περιοχή του δαχτύλου με βάση την τεχνική διπλής έκθεσης βάση του υλικού του φίλτρου που χρησιμοποιήθηκε στο φάσμα χαμηλών και υψηλών ενεργειών (Φίλτρο L /Φίλτρο H ), της μέγιστης τάσης (kvp), του πάχους των φίτρων (cm), της μέσης ενέργειας των φασμάτων (ΜΕ L, ME H ) των συνολικών φωτονίων για το χαμηλό και υψηλό φάσμα ενεργειών (TC L, TC Η ), του εύρους των φασμάτων (FWHM L, FWHM Η ) και της τετραγωνικής ρίζας του σχετικού μέσου σφάλματος (rrmse L / rrmse H ). Πίνακας 9: Βέλτιστες τιμές CV για το λόγο ασβεστίου-φωσφόρου (Ca/P) στην περιοχή του δαχτύλου με βάση την τεχνική μονής έκθεσης βάση του υλικού του φίλτρου, του πάχους του (cm), της μέγιστης τάσης (kvp), των συνολικών φωτονίων για το χαμηλό και υψηλό φάσμα ενεργειών (TC L, TC Η ), της μέσης ενέργειας των φασμάτων (ΜΕ L, ME H ) και του εύρους των φασμάτων (FWHM L, FWHM Η ). Πίνακας 10: Βέλτιστες τιμές CV για το λόγο ασβεστίου-φωσφόρου (Ca/P) στην περιοχή της κερκίδας με βάση την τεχνική διπλής έκθεσης βάση του υλικού του φίλτρου που χρησιμοποιήθηκε στο φάσμα χαμηλών και υψηλών ενεργειών (Φίλτρο L /Φίλτρο H ), της μέγιστης τάσης (kvp), του πάχους των φίτρων (cm), της μέσης ενέργειας των φασμάτων (ΜΕ L, ME H ) των συνολικών φωτονίων για το χαμηλό και υψηλό φάσμα ενεργειών (TC L, TC Η ), του εύρους των φασμάτων (FWHM L, FWHM Η ) και της τετραγωνικής ρίζας του σχετικού μέσου σφάλματος (rrmse L / rrmse H ). 15

Πίνακας 11: Βέλτιστες τιμές CV για το λόγο ασβεστίου-φωσφόρου (Ca/P) στην περιοχή της κερκίδας με βάση την τεχνική μονής έκθεσης βάση του υλικού του φίλτρου, του πάχους του (cm), της μέγιστης τάσης (kvp), των συνολικών φωτονίων για το χαμηλό και υψηλό φάσμα ενεργειών (TC L, TC Η ), της μέσης ενέργειας των φασμάτων (ΜΕ L, ME H ) και του εύρους των φασμάτων (FWHM L, FWHM Η ). Πίνακας 12: Πυκνότητα και Κ-αιχμή απορρόφησης των φίλτρων που χρησιμοποιήθηκαν στην μελέτη προσομοίωσης Πίνακας 13: Υλικό, πάχος (t), μέση ενέργεια (ME), συνολικά φωτόνια (TC), ακρίβεια % και επανηληψημότητα CV % Ca / P για τους βέλτιστους συνδυασμούς στα 100 kvp. Πίνακας 14: Υλικά βαθμονόμησης για την Παρασκευή ομοιωμάτων Πίνακας 15: Εξάρτηση του μαζικού συντελεστή εξασθένησης από τα διάφορα είδη αλληλεπιδράσεων. Πίνακας 16: Ουσίες, πυκνότητες και πάχη που χρησιμοποιήθηκαν για τον προσδιορισμό meas cmp,. E i Πίνακας 17: rms και εύρος τιμών ακρίβειας για τα εξεταζόμενα set-ups υπολογιζόμενα με eff και ME. Πίνακας 18: Ενεργός (effective) και μετρούμενος (measured) μαζικός συντελεστής εξασθένησης για το κάθε υλικό που χρησιμοποιήθηκε στη προσομοίωση του οστού της κερκίδας στην πειραματική διαδικασία. Πίνακας 19: Μέση τιμή, πραγματική τιμή των λόγων Ca/P και ακρίβεια ( % ) της XRDE μεθόδου. Πίνακας 20: Θεωρητικές και μετρούμενες τιμές του συντελεστή διακύμανσης του λόγου Ca/P ( CV % Ca / P ) της XRDE μεθόδου. Πίνακας 21: Ca και PO 4 βήματα παχών βαθμονόμησης (σε cm) που χρησιμοποιήθηκαν για να δημιουργηθούν τα προσομοιωμένα δεδομένα του ανιχνευτή. Πίνακας 22: Λόγος μαζών Ca/P, συνολικό πάχος (T), επιφανειακές πυκνότητες (Μ b ) και πάχη (t Ca, t PO4 ) που χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση της μεθόδου. Πίνακας 23: Οι (πάνω) χαμηλής και (κάτω-έντονες) υψηλής ενέργειας λογαριθμικές τιμές της έντασης που χρησιμοποιήθηκαν για τη βαθμονόμηση των αντίστροφων συναρτήσεων. 16

Πίνακας 24: Η διάμεση τιμή, med, η τυπική απόκλιση, rms, και max η μέγιστη απόλυτη απόκλιση των σφαλμάτων για τα πάχη Ca και PO4 για την (α) γραμμική, (β) τετραγωνική και (γ) κυβική συνάρτηση. Πίνακας 25: Σύγκριση μεταξύ των μετρούμενων (μέσων τιμών) και των πραγματικών τιμών μαζών του λόγου Ca/P (Ca/Pnom) για την τετραγωνική συνάρτηση (QFM) και την XRDElin μέθοδο. Πίνακας 26: Η ακρίβεια (%) για τις μετρούμενες τιμές του λόγο μαζών Ca/P χρησιμοποιώντας την τετραγωνική συνάρτηση (QFM) και την XRDElin μέθοδο. 17

1 ΔΟΜΙΚΑ ΣΥΣΤΑΤΙΚΑ ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ 1.1 Σχήμα Μορφή Τα οστά, ανάλογα με το σχήμα τους, ταξινομούνται στις εξής πέντε ομάδες: 1. Ομάδα από πλατέα ή επίπεδα οστά (π.χ. ωμοπλάτη και μερικά οστά του κρανίου). 2. Ομάδα μακρών ή αυλοειδών οστών (π.χ. αυτά που βρίσκονται στα άνω άκρα). 3. Ομάδα βραχέων οστών (περισσότερο ή λιγότερο κυλινδρικών οστών, όπως αυτά που βρίσκονται στη σπονδυλική στήλη - σπόνδυλοι). 4. Ομάδα οστών ακανόνιστου σχήματος (οστό του καρπού και της ποδοκνημικής άρθρωσης). 5. Πλευρές (αποτελούν ξεχωριστή ομάδα). Η παραπάνω διαφοροποίηση οφείλεται στο γεγονός ότι το σχήμα και η μορφή των οστών (Εικόνα 1) καθορίζονται από τις λειτουργίες που έχει να εκτελέσει το καθένα απ αυτά υπό φυσιολογικές συνθήκες και επομένως (εμμέσως) από τη μηχανική καταπόνηση την οποία αυτό υφίσταται. Οποιαδήποτε μεταβολή στη μηχανική καταπόνηση επιφέρει πιθανή αλλαγή στη γεωμετρία και στην αρχιτεκτονική του οστού με επακόλουθες συνέπειες στην αντοχή του. Εικόνα 21: Μορφολογία οστών 19

1.2 Αρχιτεκτονική δομή Υπάρχουν δύο μορφές οστίτη ιστού, το εξωτερικό και συμπαγές ή φλοιώδες (cortical) και το εσωτερικό σπογγώδες οστό (cancellous) που σχηματίζεται από ένα δίκτυο οστικών δοκίδων και για αυτό ονομάζεται και δοκιδώδες. Ένα οστό μπορεί να αποτελείται είτε από το ένα είτε και από τα δύο είδη. Το 80% των οστών αποτελείται από φλοιώδες οστό. Η ονομασία «φλοιώδες» δόθηκε διότι το συμπαγές οστό αποτελεί στην ουσία το περιβάλλον σε σχήμα φλοιού μέσα στο οποίο βρίσκεται το σπογγώδες. Σπογγώδης οστίτης ιστός βρίσκεται κυρίως στα άκρα των μακρών οστών, ενώ ο συμπαγής στο κεντρικό μέρος αυτών. Πιο συγκεκριμένα, η διάφυση, δηλαδή το κεντρικό σώμα των μακρών αυλοειδών οστών, αποτελείται από ένα εξωτερικό κύλινδρο φλοιώδους οστίτη ιστού που περιβάλει τον μυελικό αυλό και έχει και μικρή ποσότητα σπογγώδους οστού. Στις μεταφύσεις (τα άκρα των οστών) το πάχος του φλοιώδους οστού μειώνεται και η μυελική κοιλότητα καλύπτεται από μεγάλη ποσότητα σπογγώδους. Αντίθετα, στην περίπτωση των βραχέων και πλατεών οστών το κυρίαρχο συστατικό είναι το σπογγώδες οστό ενώ υπάρχει και μια λεπτή επιφάνεια φλοιώδους γύρω απ αυτό. Μικροσκοπικά, ο ιστός και των δυο ειδών οστού είναι ο ίδιος, όπως θα φανεί και σε περιγραφή που παρατίθεται στη συνέχεια. Ωστόσο, είναι φανερό ότι φλοιώδες και σπογγώδες οστό διαφέρουν ως προς την οστική πυκνότητα, υπό την έννοια της μάζας οστίτη ιστού ανά δεδομένη μονάδα όγκου, αλλά και ως προς την αρχιτεκτονική δομή, κάτι που καθιστά τη συμπεριφορά του ανισοτροπική. Συνέπεια όλων των παραπάνω είναι η εμφάνιση διαφορετικής μηχανικής συμπεριφοράς και αντοχής ανάμεσα σε φλοιώδες και σπογγώδες οστό. Οι διαφορές στη δομή μεταξύ σπογγώδους και φλοιώδους οστού έχουν επίσης και μεταβολική σημασία. Στο πιο πυκνό, φλοιώδες οστό, η τροφή μεταφέρεται μέσω των χαμηλής πίεσης αγγείων. Αν αναλογιστούμε την ποσότητα του οστού σε σχέση με τον αριθμό των αγγείων (vascularity), το ποσοστό είναι σχετικά χαμηλό. Αντίθετα, το σπογγώδες οστό είναι πολύ πιο πλούσιο σε αγγεία τα οποία περνούν μέσα από τις λιγότερο πυκνά διατεταγμένες οστεοδοκίδες. Αυτή η διάταξη παράγει ένα μεγαλύτερο ποσοστό επιφάνειας όγκου του οστού με τα εξωκυτταρικά ρευστά. Για αυτό λοιπόν, ο σπογγώδης ιστός ανταποκρίνεται πιο γρήγορα σε μεταβολικές αλλαγές που συμβαίνουν και επομένως οστά που αποτελούνται κατά κύριο λόγο από αυτό το είδος οστίτη ιστού, όπως είναι οι σπόνδυλοι, είναι πιο επιρρεπή σε διαδικασίες που αυξάνουν την απορρόφηση οστού όπως συμβαίνει στην οστεοπόρωση (Maribe 2004). 1.3 Σύσταση Οστών 20

Τα οστά αποτελούνται από οργανικό και ανόργανο μέρος. Το οργανικό μέρος είναι το 35% περίπου και το 65% είναι τα ανόργανα συστατικά. Το οργανικό μέρος περιλαμβάνει: Τα κύτταρα του οστίτη ιστού. Τα κολλαγόνα ινίδια (πρωτεΐνες µε μεγάλη περιεκτικότητα σε γλυκίνη, προζίνη, οξυπροζίνη). Τη θεµέλια ουσία (πρωτεΐνες: κυρίως πολυσακχαρίδες). Τα κολλαγόνα ινίδια και η θεµέλια ουσία συνιστούν τη µεσοκυττάρια ουσία του οστίτη ιστού. 1.3.1 Κύτταρα Υπάρχουν τέσσερα (4) είδη κυττάρων (Εικόνα 2) που ευθύνονται για το σχηματισμό, συντήρηση, επιδιόρθωση και προσαρμογή του οστίτη ιστού: 1. Τα αδιαφοροποίητα ή πρώιμες μορφές οστεοκυττάρων. Είναι μικρά, μονοπύρηνα και με λίγα οργανίλια και ευρίσκονται στα κανάλια των οστών, στο ενδόστεο και το περιόστεο, και, αν δεχτούν κατάλληλο ερέθισμα, διαφοροποιούνται σε οστεοβλάστες. 2. Οστεοκύτταρα. Αποτελούν το 90% των κυττάρων του ώριμου σκελετού. Έχουν ελλειψοειδές σχήμα και εμφανίζουν μεγάλο αριθμό κυτταροπλασματικών προσεκβολών. Εργασία τους είναι η επικοινωνία, μέσω αυτών των προσεκβολών, με τα υπόλοιπα οστεοκύτταρα και με τους οστεοβλάστες των ελεύθερων επιφανειών και της οργανικής θεμελίου ουσίας προς διατήρηση της ομοιόστασης του ασβεστίου στον οργανισμό και τη διακίνηση και ροή των υγρών μέσα στον οστίτη ιστό, στοιχεία που του προσδίδουν ιξωδοελαστικές και ηλεκτρικές ιδιότητες. Δεν είναι γνωστά τα μηνύματα που μεταφέρονται μέσω των προσεκβολών, αλλά οι επιστήμονες πιστεύουν ότι σχετίζονται με αλλαγές του μηχανικού περιβάλλοντος και των καταπονήσεων που δέχονται τα οστά. Με αυτό τον τρόπο επιτυγχάνεται σημαντικό ποσοστό της προσαρμογής τους στις νέες μηχανικές συνθήκες (Martini 2004). 3. Οστεοβλάστες. Είναι κυβοειδή κύτταρα με έναν, συνήθως έκκεντρο, πυρήνα, περιέχουν μεγάλο αριθμό συνθετικών οργανιλίων, εκτεταμένο ενδοπλασματικό δίκτυο και μεμβράνες Golgi. Βρίσκονται πάνω στις ελεύθερες επιφάνειες και όταν διεγερθούν αλλάζουν το σχήμα τους, σχηματίζουν νέα θεμέλιο ουσία και ρυθμίζουν την ασβεστοποίηση του οστού. Μέσω κάποιων κυτταροπλασματικών προσεκβολών που παρουσιάζουν έρχονται σε επαφή με τα οστεοκύτταρα. Κατά την απενεργοποίησή τους, το σχήμα τους μετατρέπεται σε επίπεδο και είτε αποτελούν την επένδυση των ελεύθερων οστικών επιφανειών είτε περιβάλλονται από αποτιτανωμένη θεμέλιο ουσία και γίνονται οστεοκύτταρα (Tanaka Y. 2005). 4. Οστεοκλάστες. Σχηματίζονται από συνένωση πολλαπλών μονοπύρηνων κυττάρων που προέρχονται από το μυελό των οστών. Είναι μεγάλα ανώμαλου σχήματος κύτταρα με πολλούς πυρήνες. Βασική 21

τους λειτουργία είναι η απορρόφηση οστού, σε αντίθεση με τους οστεοβλάστες που δημιουργούν οστό. Η ενέργεια που χρειάζεται για αυτή τη διαδικασία εξασφαλίζεται από την πληθώρα μιτοχονδρίων στο κυτταρόπλασμά τους. Κατά τη διαδικασία της απορρόφησης, η κυτταροπλασματική μεμβράνη αναδιπλώνεται δημιουργώντας ένα σύνθετο όξινο περιβάλλον. Υπό αυτές τις δυσμενείς συνθήκες και παρουσία ενζύμων, η θεμέλιος ουσία χάνει τα μεταλλικά ιόντα της και εν συνεχεία αποσυντίθεται (Li Z 2006). Εικόνα 22: Κύτταρα οστών 1.3.2 Μεσοκυττάρια Ουσία Η μεσοκυττάρια οστική ουσία αποτελείται από τη θεμέλια ουσία και τους κρυστάλλους του υδροξυαπατίτη. Η θεμέλια ουσία αποτελείται από κολλαγονικές (95%) και μη κολλαγονικές (5%) πρωτεΐνες. Μέχρι το 80% περίπου του βάρους του ώριμου φλοιώδους οστού αποτελείται από μέταλλα. Δομικά στοιχεία είναι το ασβέστιο και ο φώσφορος. Στα οστά, τα μέταλλα βρίσκονται κυρίως με την κρυσταλλική μορφή του υδροξυαπατίτη. Το 90% του οργανικού τμήματος αποτελείται από κολλαγόνο τύπου I και το εναπομείναν 10% από μικρού μεγέθους πρωτεϊνογλυκάνες, άλλες μη κολλαγονούχες πρωτεΐνες όπως η οστεονεκτίνη και μικρή ποσότητα κολλαγόνου τύπου V (Hench 2005). 1.3.3 Οργανικό μέρος (Κολλαγόνο) Τα κολλαγόνα, γενικά, αποτελούν μια οικογένεια πρωτεϊνών που ευθύνονται για τη συνοχή της δομής των σπονδυλωτών και άλλων πολυκυτταρικών οργανισμών. Τρεις πολυπεπτιδικές αλυσίδες σε δομή τριπλής έλικας συγκροτούν το κολλαγόνο, το οποίο απαντάται σε παραπάνω από 27 τύπους σε ζωικούς ιστούς. Μερικοί τύποι απ αυτούς είναι διατεταγμένοι σε ινίδια και συγκεκριμένα στον οστίτη ιστό 22

εμφανίζουν μορφή ομόκεντρης ύφανσης. Βρίσκονται, δε, σε ιστούς οι οποίοι πρέπει να μπορούν να ανθίστανται σε εφελκυστικές, διατμητικές ή θλιπτικές δυνάμεις. Μεταξύ αυτών συγκαταλέγεται και το οστό. Ο τύπος I είναι ο πλέον συναντώμενος και ευρέως κατανεμημένος τύπος κολλαγόνου σε όλους σχεδόν τους συνδετικούς ιστούς, όπως τα οστά, το δέρμα, οι τένοντες, οι σύνδεσμοι κ.α. Αποτελεί περίπου το 95% της συνολικής περιεκτικότητας του οστού σε κολλαγόνο και σχεδόν το 80% του συνολικού αριθμού πρωτεϊνών μέσα σε αυτό. Άλλοι τύποι κολλαγόνου, όπως ο τύπος V που αναφέρθηκε προηγουμένως, βρίσκονται σε πολύ μικρότερες ποσότητες και σκοπό έχουν τη ρύθμιση της διαμέτρου των ινιδίων (Martini 2004) (Hench 2005). 1.3.4 Μη οργανικό μέρος (Υδροξυαπατίτης) Το υλικό από το οποίο αποτελείται το ανόργανο τμήμα του οστού είναι ο Υδροξυαπατίτης (Ca 10 (HPO 4 ) 6 (ΟΗ) 2 ). Ο ανόργανος κρύσταλλος αποτελείται από μια ποικιλία από φωσφορικά ασβεστίου. Ο Υδροξυαπατίτης (ΗΑΡ) ανήκει σε μια μεγάλη οικογένεια υλικών που ονομάζονται απατίτες. Σύμφωνα με κάποιους ερευνητές ο όρος «απατίτης» προέρχεται από την ελληνική λέξη «απατώ» (κοροϊδεύω) (Narasaraju T.S.B. 1996). Ο χαρακτηρισμός αυτός οφείλεται στο γεγονός ότι τα συγκεκριμένα υλικά παρουσιάζουν περίεργη χημική σύσταση, μια και είναι πολύ συνηθισμένες χημικές αντικαταστάσεις των ιοντικών ειδών τους, που καθιστούν δύσκολη την ταυτοποίηση της χημικής τους σύστασης και μπορεί να οδηγήσουν σε παρερμηνείες. Στην περίπτωση του βιολογικού απατίτη, η κύρια χημική αντικατάσταση που λαμβάνει χώρα είναι η αντικατάσταση μέρους των φωσφορικών ιόντων (PO 3-4 ) και των ΟΗ - του ΗΑΡ από ανθρακικά ιόντα (CO 2-3 ) (J.C. 2002). Πρόκειται για την πιο σημαντική αντικατάσταση χημικών ειδών μια και η κ.β. περιεκτικότητα των ανθρακικών στον απατίτη των οστών ανέρχεται περίπου στο 7%. Εξαιτίας της σημαντικής ποσότητας των CO 2-3, ο βιοαπατίτης του οστού θεωρείται ως ένας τύπος ανθρακικού απατίτη. Από κει και πέρα, έχει βρεθεί ότι στο κρυσταλλικό πλέγμα του ενσωματώνονται διάφορα άλλα ιόντα, σε μικρές όμως ποσότητες, όπως Νa +, Mg 2+ και K + στις θέσεις των Ca 2+, και F -, Cl - αντί ΟΗ - (Dorozhkin S.V. 2002, R.Z. 1981). Κάποιες από τις παραπάνω αντικαταστάσεις παίζουν σημαντικό ρόλο στη δομή και τις μηχανικές ιδιότητες του ανόργανου οστού. Η ανάλυση του ανόργανου οστού δείχνει μια Ca:P γραμμομοριακή αναλογία που κυμαίνεται από 1,3:1 έως 1,9:1 (L.A. 2004). Αυτό, εν μέρει, οφείλεται στην συμβολή του οργανικού φωσφορικού στη μήτρα του οστού με αυτή την αναλογία, αλλά σχετίζεται επίσης με τη φύση του ίδιου του οστού. Η εκτεταμένη αντικατάσταση των 23

βασικών ιόντων του βιοαπατίτη (Ca 2+, PO 4 3- ) από άλλα ιόντα, προκαλεί απώλεια της συμμετρίας των κρυστάλλων (Farlay 2010). 1.3.5 Οστεοειδές Κατά την ανάπτυξη του οστού, οι οστεοβλάστες σχηματίζουν επιφάνειες από μη αποτιτανωμένη θεμέλιο ουσία, το οστεοειδές, πάνω στις επιφάνειες της ήδη αποτιτανωμένης θεμελίου ουσίας. Το οστεοειδές μεταλλώνεται αμέσως μετά το σχηματισμό του. Αποτελείται από ένα δίκτυο ινών κολλαγόνου τύπου I και είναι μαλακό και εύπλαστο. Παρουσιάζει μειωμένη μηχανική αντοχή και σε παθολογικές καταστάσεις, που δε γίνεται μετάλλωσή του, παρουσιάζονται παραμορφώσεις (ραχιτισμός) και κατάγματα (οστεομαλακία). Ανάλογα με τον τρόπο που διατάσσονται οι ίνες κολλαγόνου για να σχηματίσουν το οστεοειδές, διακρίνονται δυο τύποι μεταλλωμένου οστού, το άμορφο ή δικτυωτό (ανώριμο, πρωτογενές, με ακανόνιστη διάταξη ινών του κολλαγόνου και μετάλλωση) και το πεταλώδες (ώριμο, δευτερογενές, με κανονική διάταξη των ινών κολλαγόνου και μετάλλωση). Το άμορφο βρίσκεται στον εμβρυϊκό και αναπτυσσόμενο σκελετό (μέχρι το 3 ο 4 ο έτος της ηλικίας) καθώς επίσης και στη μεταφυσική πλευρά της επίφυσης. Επίσης, ανευρίσκεται σε περιπτώσεις αυξημένου οστικού μεταβολισμού, όπως σε κατάγματα, μεταβολικά νοσήματα των οστών, νεοπλάσματα και φλεγμονώδεις παθήσεις. Το άμορφο οστό αντικαθίσταται γρήγορα από πεταλώδες οστό, που παρουσιάζει μικρότερη κυτταροβρίθεια και μεταβολική δραστηριότητα αλλά μεγαλύτερη μηχανική αντοχή. Η εναπόθεση ανόργανων αλάτων στο οστεοειδές προκαλεί την ακαμψία των οστών. Η οστεοκλασίνη δεσμεύει Ca ++, η αλκαλική φωσφατάση (στις οστεοβλάστες) αυξάνει την συγκέντρωση Ca ++ και PO - 4 και η παραγωγή από τις οστεοβλάστες κυστιδίων θεμέλιας ουσίας που είναι πλούσια στα ένζυμα φωσφατάση και φωσφωρυλάση (αύξηση της τοπικής συγκέντρωσης ιόντων Ca ++ και PO - 4 ) συσσωρεύει ιόντα Ca ++ και PO4- και έτσι δημιουργούνται οι πυρήνες εναπόθεσης Υδροξυαπατίτη-ασβεστοποίηση οστού (Εικόνα 3). 24

Εικόνα 23: Στάδια ασβεστοποίησης οστού. 1.4 Αντοχή οστών 1.4.1 Γενικά Η δυνατότητα του οστού να ανθίσταται σε τυχόν κατάγματα εξαρτάται από πλήθος παραγόντων όπως είναι η ποσότητα του, η αρχιτεκτονική δομή του, η δυνατότητα αντικατάστασής του καθώς και οι εσωτερικές ιδιότητες της οργανικής μήτρας και του ανόργανου τμήματος. Η αντοχή του οστού μπορεί να εκτιμηθεί με διάφορους μηχανικούς ελέγχους οι οποίοι προσομοιώνουν in vitro τα μηχανικά φορτία που αναπτύσσονται σε αυτό. Οι έλεγχοι είναι σε θλίψη για τη σπονδυλική στήλη, κάμψη τριών ή τεσσάρων σημείων για μακριά οστά και διάτμηση για τον αυχένα του μηριαίου οστού. Αποτέλεσμα των ελέγχων αυτών είναι η απόκτηση της καμπύλης φόρτου απόκλισεων, η οποία επιτρέπει τον καθορισμό του μέγιστου φορτίου, της μέγιστης απόκλισης και ακαμψίας του δείγματος. Αυτές οι παράμετροι μπορούν να κανονικοποιηθούν αφού ληφθεί υπόψη το μέγεθος του δείγματος, κάνοντας δυνατή τη μετατροπή του φόρτου σε τάση και της απόκλισης σε παραμόρφωση, παίρνοντας έτσι την καμπύλη τάσεων παραμορφώσεων. Η κλίση του ευθύγραμμου τμήματος στην καμπύλη φορτίου αποκλίσεων αντιστοιχεί στην ακαμψία του οστού, ενώ στην καμπύλη τάσεων παραμορφώσεων στο μέτρο ελαστικότητας του Young που είναι ενδεικτικό της ακαμψίας του οστού. Η μέγιστη τάση που εμφανίζεται στην Εικόνα 4 αντιστοιχεί στην τάση την οποία μπορεί να υφίσταται το οστό χωρίς να σπάσει. Η συνολική ενέργεια παραμόρφωσης, δηλαδή η επιφάνεια που ορίζεται από την καμπύλη και τον 25

άξονα των παραμορφώσεων (Εικόνα 5), καλείται σκληρότητα του δείγματος και αναπαριστά το ποσό ενέργειας που χρειάζεται για την πρόκληση κατάγματος (Martini 2004). Εικόνα 24: Καμπύλη Φόρτου-Παραμόρφωσης (Απόκλισης). Fmax, το μέγιστο φορτίο και Smax, η μέγιστη παραμόρφωση. Η ακαμψία του γραμμικού τμήματος της καμπύλης εκφράζει την ακαμψία του υλικού. Εικόνα 25: Οι βασικές μηχανικές ιδιότητες που προσδιορίζονται από μια καμπύλη τάσης-παραμόρφωσης. 1. μέτρο ελαστικότητας του Young, 2. όριο διαρροής, 3. αντοχή σε εφελκυσμό, 4. πλαστικότητα, 5. συνεκτικότητα. 1.4.2 Παράγοντες που καθορίζουν την αντοχή του οστού Πολλά είναι τα οργανικά στοιχεία που καθορίζουν τη μηχανική αντοχή του οστού. Το μέγεθος του οστού, η ποσότητα της οστικής μάζας του οστού που βρίσκεται εντός του περιοστικού φάκελου και της χωροταξικής κατανομή της, δηλαδή η μικρο- και η μακροαρχιτεκτονική της και ο βαθμός της επιμετάλλωσης της οργανικής θεμελίου ουσίας είναι τα πιο σημαντικά δομικά στοιχεία που καθορίζουν την αντοχή σε μηχανική φόρτιση. Σε κάθε άτομο, τα συστατικά αυτά στο σύνολό τους ακολουθούν μια πορεία από την ενδομήτρια ζωή μέχρι την ολοκλήρωση της διαδικασίας της σκελετικής ανάπτυξης, για 26

την επίτευξη της μέγιστης οστικής μάζας (Peak Bone Mass - PBM). Σε κάθε άτομο, τα συστατικά αυτά στο σύνολό τους ακολουθούν μια πορεία που αρχίζει από την ενδομήτρια ζωή και φθάνει μέχρι την ολοκλήρωση της διαδικασίας σκελετικής ανάπτυξης, για την επίτευξη της μέγιστης οστικής μάζας (PBM). Οι διαστάσεις του οστού όπως είναι οι εξωτερικές διάμετροι και το πάχος του φλοιώδους παίζουν πολύ σημαντικό ρόλο. Από μηχανικής πλευράς, έχει παρουσιαστεί ότι αυξάνοντας την εξωτερική διάμετρο ενός κυλίνδρου, αυξάνει κατά πολύ η αντοχή του σε ελκυσμό. Η αύξηση στο πάχος του συμπαγούς οστού έχει επίσης θετική επίδραση αλλά όχι σε τόσο μεγάλο βαθμό. Η εξωτερική διάμετρος μακρών οστών μπορεί να προβλέψει μέχρι και ως το 55% της μεταβολής της πυκνότητας του οστού. Ουσίες που διεγείρουν το σχηματισμό οστού προκαλούν την τοποθέτηση οστού στο περιόστεο (η πυκνή ινώδης μεμβράνη που καλύπτει την επιφάνεια των οστών εκτός από τις περιοχές των συνδέσμων εξυπηρετώντας τη σύνδεση του οστού με τους μυς και τους τένοντες) και ως εκ τούτου την αύξηση της εξωτερικής διαμέτρου των μακρών οστών. Αυτή η διεύρυνση της εξωτερικής διαμέτρου συσχετίζεται με μια παρατηρούμενη αύξηση στην αντοχή. Αύξηση στο πάχος του φλοιώδους με αναστολείς της οστικής απορρόφησης μπορεί επίσης να παρατηρηθεί και αντιπροσωπεύει την αναστολή της οστικής απορρόφησης του ενδόστεου (η λεπτή επιφάνεια η οποία περιβάλλει το μυελικό αυλό). Συνεπώς συνεισφέρει στη βελτίωση της αντοχής. Ενδεικτικά, παρατίθεται ότι σε περιπτώσεις ωοθηκεκτομής εντοπίζεται διεύρυνση της εξωτερικής διαμέτρου των μακριών οστών, που οδηγεί σε αυξημένη μηχανική αντοχή και μπορεί να εκληφθεί ως αντισταθμιστική ενέργεια για τη μειωμένη οστική μάζα και την αλλαγή στη συνεκτικότητα/συνοχή (connectivity) του σπογγώδους οστού. Για άλλη μια φορά επαληθεύεται πόσο ζωντανοί οργανισμοί είναι τα οστά. 1.5 Ποιότητα οστών Ο όρος «ποιότητα» οστού αναφέρεται στην αρχιτεκτονική δομή του, στις ιδιότητες του ως υλικού (μικροκαταστροφές και επιδιόρθωσή τους, τη δομή του ανόργανου και οργανικού τμήματος) και τη δραστηριότητα οστικής ανακατασκευής, η οποία επηρεάζει τους δύο παραπάνω παράγοντες. Η σημασία της ποιότητας του οστού ως συνόλου φαίνεται από ασθένειες όπως η ατελής οστεογένεση και η οστεοπόρωση. Αρχιτεκτονική δομή οστού: Τυχόν αλλαγές στη συνεκτικότητα του σπογγώδους οστού όπως μειωμένος αριθμός οστεοδοκίδων, αυξημένο πορώδες, τροποποίηση σχήματος από πλάκες σε ράβδους και σε άλλες παραμέτρους συνοχής, εξεταζόμενες από ιστομορφομετρία και μct, μπορούν να επιδράσουν αρνητικά στην αντοχή του οστού. 27

Σε συγκεκριμένες περιπτώσεις οστεοπόρωσης υπάρχουν ολοένα αυξανόμενες ενδείξεις ότι μια έντονη δραστηριότητα ανακατασκευής με αρνητικό ισοζύγιο επάγει απώλεια οστού και τροποποίηση της μικροαρχιτεκτονικής δομής του, η οποία περιλαμβάνει μείωση του πάχους του σπογγώδους οστού και απώλεια της συνεκτικότητας, καθώς και μείωση του πάχους του φλοιώδους οστού και αύξηση του πορώδους αυτού. Ο υψηλός βαθμός οστικής ανακατασκευής μπορεί να μειώσει την ακαμψία του οστού και να σχετιστεί με τροποποίηση των ινών του κολλαγόνου. Η ποιότητα του ιστού θα μπορούσε να είναι ένας υποψήφιος παράγοντας καθορισμού της αντοχής του οστού, μιας και μέσω της οστικής ανακατασκευής η εξωκυτταρική μήτρα αντικαθίσταται συνεχώς κάτω από την επίδραση ορμονικών, διατροφικών ή θεραπευτικών αλλαγών. 1.6 Το οστό ως σύνθετο υλικό Αναφορικά με τις μηχανικές ιδιότητές του, το οστό ως σύνθετο υλικό είναι ανάλογο του υαλοβάμβακα. Υπενθυμίζεται ότι το οστό αποτελείται από μικρούς σκληρούς κρυστάλλους οστικών αλάτων, οι οποίοι βρίσκονται ενσωματωμένοι σε ένα μαλακό ευλύγιστο υπόστρωμα κολλαγόνου. Αυτά τα υλικά διαθέτουν διαμετρικά αντίθετες μηχανικές ιδιότητες, οι οποίες διαφέρουν και από τις αντίστοιχες του οστού ως ενιαίας οντότητας. Δεν είναι γνωστός ο ακριβής τρόπος με τον οποίο συνεισφέρει το καθένα υλικό τόσο στη συμπεριφορά όσο και στην τελική αντοχή του οστού. Έχουν προταθεί, όμως, αρκετά μοντέλα και θεωρίες που προσεγγίζουν την κατάσταση αυτή. Σε κάθε περίπτωση, ο συνδυασμός τους οδηγεί σε ένα υλικό που έχει την ίδια αντοχή σε συμπίεση (θλίψη) με το γρανίτη και 25 φορές μεγαλύτερη αντοχή σε εφελκυσμό απ ότι αυτός. Σύμφωνα με την επικρατούσα θεωρία, το κολλαγόνο (οργανικό τμήμα του οστού) δίδει το σχήμα του και συμβάλλει στην αντοχή του σε εφελκυσμό. Το ανόργανο τμήμα συμβάλλει στην αντοχή του σε συμπίεση. Εάν αφαιρεθεί ένα από τα δύο τμήματα, δεν επέρχεται καμία αλλαγή στο σχήμα του οστού. Αντίθετα, είναι εμφανείς οι μεταβολές της μηχανικής συμπεριφοράς του οστού. Όταν αφαιρεθεί το ανόργανο τμήμα, τα οστά γίνονται ιδιαίτερα εύκαμπτα και δύνανται να στρεβλωθούν ή να καμφθούν χωρίς να συμβεί κάταγμα. Όταν αφαιρεθεί το οργανικό τμήμα τα οστά γίνονται ιδιαίτερα εύθρυπτα. 1.7 Οστική ανακατασκευή 28

Όπως αναφέρθηκε σε προηγούμενη παράγραφο, οι λειτουργίες που έχουν οι οστεοβλάστες και οι οστεοκλάστες είναι εκ διαμέτρου αντίθετες. Οι κυτταρικοί αυτοί, όμως, πληθυσμοί είναι σε μια διαρκή συνεργασία και ισορροπία. Υπό κανονικές συνθήκες, όσο οστό απορροφάται τόσο και παράγεται. Σε περιπτώσεις που υπάρχει ανάγκη για μια πιο ισχυρή αρχιτεκτονική δομή, και επομένως μηχανική αντοχή, η οστεοβλαστική δραστηριότητα αυξάνεται και υπερισχύει της οστεοκλαστικής. Η διαδικασία αυτή είναι αντιστρέψιμη, δηλαδή μπορεί να απορροφάται περισσότερο οστό από ότι παράγεται, με αποτέλεσμα τη σταδιακή μείωση της ποσότητας και της πυκνότητας αυτού. Συνοψίζοντας, οστική ανακατασκευή είναι η διαδικασία ανανέωσης των μικρομονάδων των οστών, με διαδοχική ενεργοποίηση και λειτουργία των οστεοκλαστών και των οστεοβλαστών με σκοπό την επιδιόρθωση των μικροφθορών των μικρομονάδων αυτών καθώς επίσης και τη σταθερότητα (ομοιοστασία) στις τιμές του ιονισμένου ασβεστίου του εξωκυττάριου χώρου (Εικόνα 6) (Martini 2004). Εικόνα 26: (α) Λειτουργία οστεοκλαστών και οστεοβλαστών και (β) οστική ανακατασκευή. 29

2 ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗ 2.1 Γενικά Η οστεοπόρωση είναι μία συστηματική σκελετική νόσος που συνήθως χαρακτηρίζεται από χαμηλή οστική πυκνότητα και καταστροφή του οστίτη ιστού, οδηγώντας σε ευθραυστότητα των οστών και επακόλουθη αύξηση του κινδύνου εμφάνισης καταγμάτων. Αναφέρεται ως μία ασυμπτωματική νόσος, διότι οι ασθενείς δεν μπορούν να αισθανθούν ή να αντιληφθούν ότι τα οστά τους γίνονται όλο και πιο αδύναμα καθώς εξελίσσεται η ασθένεια. Συνήθως, η διάγνωση ενός ασθενούς με τη χρόνια αυτή νόσο δε γίνεται παρά μόνο μετά από την εμφάνιση ενός σχετιζόμενου με την οστεοπόρωση κατάγματος. Τα οστεοπορωτικά κατάγματα έχουν σημαντικές επιπτώσεις στους ασθενείς όσον αφορά: τη νοσηρότητα (κύφωση και αναπηρία), τις δευτερεύουσες επιπλοκές, τη θνησιμότητας και τον αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης επικείμενων οστεοπορωτικών καταγμάτων. Οστεοπόρωση είναι η ελάττωση της οστικής πυκνότητας, σε τόσο σημαντικό βαθμό, ώστε λόγω της συνεπαγόμενης ελάττωσης της μηχανικής αντοχής του οστού να προκαλούνται αναίτια κατάγματα. Η οστεοπόρωση είναι, επομένως, εξ ορισμού συνδεδεμένη με την καταγματική νόσο, πράγμα που φαίνεται τόσο από την επιδημιολογία της όσο και από την παθογένεια και στρατηγική που ακολουθείται στη θεραπεία της. Διακρίνεται από την οστεοπενία που είναι η ασυμπτωματική κατάσταση, δηλαδή εκείνη στην οποία δεν υπάρχουν κατάγματα. Η οστεοπόρωση χαρακτηρίζεται επίσης από αυξημένη οστική εναλλαγή. Το βάθος απορρόφησης θεωρείται ότι δεν αυξάνεται, μολονότι η οιστρογονική ανεπάρκεια προκαλεί καθυστερημένη απόπτωση οστεοκλαστών. Ασθενείς με οστεοπορωτικά κατάγματα και χαμηλή οστική πυκνότητα εμφανίζουν αυξημένη συχνότητα ενεργοποίησης, παράταση της προόδου της απορρόφησης και αρνητικό ισοζύγιο ανακατασκευής που οφείλεται σε ανεπαρκή οστική σύνθεση. Η σταδιακή μείωση της παραγωγής οιστρογόνων από τις ωοθήκες κατά την εμμηνόπαυση προκαλεί αύξηση στην προσέλευση προγονικών οστεοκλαστικών κυττάρων και στη διαφοροποίησή τους, και επαγωγή της ενεργοποίησης των ανενεργών οστεοκλαστών. Αυτά έχουν ως αποτέλεσμα την αύξηση της προόδου της απορρόφησης και της συχνότητας ενεργοποίησης. Επίσης, προκαλεί μείωση της απόπτωσης με αποτέλεσμα αύξηση της προόδου και του βάθους απορρόφησης. Για πολλούς λόγους η αύξηση του ρυθμού οστικής απορρόφησης δεν συνοδεύεται από αντίστοιχη ισόποση αύξηση της οστικής σύνθεσης. Είναι πιθανόν ότι η πρόοδος της 31

ηλικίας προδιαθέτει σε ελάττωση του αριθμού των πολυδύναμων στρωματικών κυττάρων που διαφοροποιούνται σε οστεοβλάστες κι αυτό οδηγεί σε μείωση της οστικής σύνθεσης. Θεωρητικά, οποιοσδήποτε παράγοντας τοπικός ή συστηματικός που επηρεάζει τη διαφοροποίηση και το μεταβολισμό των οστικών κυττάρων, μπορεί να οδηγήσει σε οστεοπόρωση. Είναι πάντως γενικά αποδεκτό ότι οι τοπικοί παράγοντες παίζουν πολύ σημαντικό ρόλο στην παθογένεια της οστεοπόρωσης, δρώντας απευθείας αλλά και ως μεσολαβητές μέσω των οποίων επιτυγχάνεται και η δράση των συστηματικών ορμονών, όπως για παράδειγμα των οιστρογόνων. Έτσι, η οστεοπόρωση σε κυτταρικό επίπεδο, είναι αποτέλεσμα της τροποποίησης κάποιων τοπικών παραγόντων που ελέγχουν τη διαδικασία της κυτταρικής διαφοροποίησης και της αλληλεπίδρασης μεταξύ κυττάρων και θεμέλιας ουσίας κατά την οστική ανακατασκευή. Σύμφωνα με αυτά, είναι πιθανό διαφορετικοί ασθενείς να παρουσιάζουν διαφορετικές κυτταρικές και βιοχημικές διαταραχές που έχουν ως κοινή εκδήλωση την ευθραυστότητα του σκελετού. Υπάρχουν ενδείξεις ότι η οστεοπόρωση συνοδεύεται και από ποιοτική διαταραχή της ανακατασκευής. Από έρευνες που έχουν γίνει (Burnell J. M. 1982, Eddy D.M. 1998) έχει βρεθεί σε οστεοπορωτικούς ασθενείς ότι το κλάσμα ανόργανης ουσίας ανά γραμμάριο οστίτη ιστού είναι ελαττωμένο, ενώ η σύνθεση της ανόργανης ουσίας είναι διαφορετική, με την περιεκτικότητα σε άνθρακα και την αναλογία ασβεστίου/φωσφόρου (Ca/P) να είναι ελαττωμένα, ενώ η περιεκτικότητα νατρίου και μαγνησίου αυξημένη. Η ασθένεια της οστεοπόρωσης δεν είναι εμφανής γιατί είναι ανώδυνη, έως τη στιγμή που εκδηλώνεται με αιφνιδιαστικά κατάγματα στην σπονδυλική στήλη, στο γοφό και τον καρπό του χεριού, που είναι και ο ποιο κοινός τρόπος εμφάνισής της (Εικόνα 7). Είναι ασθένεια κυρίως των γυναικών και μάλιστα προχωρημένης ηλικίας. Η νόσος αυτή εμφανίζεται και στον ανδρικό πληθυσμό, αλλά όχι τόσο συχνά και συνήθως οφείλεται στην έλλειψη των ανδρικών ορμονών (τεστοστερόνης) και σε χρόνιο αλκοολισμό. 32

Εικόνα 27: Αντιπαραβολή μεταξύ υγιές και οστεοπορωτικού οστού στην σπονδυλική στήλη, στο γοφό και τον καρπό του χεριού αντίστοιχα. 2.2 Επιδημιολογία Η οστεοπόρωση είναι το συχνότερο μεταβολικό νόσημα των οστών. Υπολογίζεται ότι στις ΗΠΑ πάσχουν από οστεοπόρωση περί τα 8 εκατομμύρια γυναίκες και 2 εκατομμύρια άνδρες. Χρησιμοποιώντας τα κριτήρια της WHO υπολογίζεται ότι το 30% των εμμηνοπαυσιακών γυναικών πάσχουν από οστεοπόρωση, ποσοστό που αυξάνει στο 70% στις γυναίκες άνω των 80 ετών. Για μία Αμερικανίδα 50 ετών η πιθανότητα να υποστεί οστεοπορωτικό κάταγμα στο υπόλοιπο της ζωής της είναι 40% (Johnell O. 2005), με τα δύο τρίτα των καταγμάτων να συμβαίνουν μετά από την ηλικία των 75 (Melton L.J. 1992). Οι υπολογιζόμενες πιθανότητες για κάταγμα στην υπόλοιπη διάρκεια της ζωής μετά από την ηλικία των 50 είναι 17,5%, 15,6% και 16,0% για το ισχίο, τη σπονδυλική στήλη και το αντιβράχιο (κάταγμα Colles), αντίστοιχα (Johnell O. 2005). Στην Ελλάδα η επίπτωση των καταγμάτων του ισχίου για το έτος 1997 υπολογίσθηκε σε 119 κατάγματα ανά 100.000 άτομα στο σύνολό του, ενώ η επίπτωση αυτών σε γυναίκες ηλικίας μεγαλύτερης των 50 ετών ήταν 449/100.000 και στους άνδρες ίδιας ηλικίας ήταν 216/100.000, αντίστοιχα (I. 2002). Το ποσοστό καταγμάτων του ισχίου είναι υψηλότερο στους λευκούς συγκριτικά με τα άτομα της μαύρης φυλής, τα οποία έχουν μεγαλύτερη οστική πυκνότητα σε σύγκριση με αυτά της λευκής (North American Menopause Society 2006). 2.3 Παθογένεια Η πρωτοπαθής (ή ιδιοπαθής) οστεοπόρωση εμφανίζεται με δύο κλινικούς τύπους, που παλαιότερα χαρακτηρίζονταν ως μετεμμηνοπαυσιακή και γεροντική οστεοπόρωση. Σήμερα προτιμούνται οι όροι οστεοπόρωση τύπου Ι και τύπου ΙΙ, αντίστοιχα. Πρέπει να αναφερθεί ότι η ταξινόμηση αυτή γίνεται για λόγους κατανόησης της παθοφυσιολογίας της νόσου και πολλές φορές δεν βρίσκει εφαρμογή στην κλινική πράξη, όπου οι περιπτώσεις εξατομικεύονται. Η οστεοπόρωση τύπου Ι παρουσιάζεται σε σχετικά νέες γυναίκες στα πρώτα χρόνια μετά από την εμμηνόπαυση, προσβάλλοντας κυρίως τα σπογγώδη οστά, με κύριο εκπρόσωπο τα σπονδυλικά σώματα. Η οστεοπόρωση τύπου ΙΙ παρουσιάζεται σε ηλικιωμένα άτομα, προσβάλλοντας κυρίως τα φλοιώδη οστά, όπως το άνω άκρο του μηριαίου οστού. Η χαμηλή οστική πυκνότητα προκύπτει ως αποτέλεσμα μακροχρόνιου αρνητικού ισοζυγίου οστού. Το τελευταίο, με τη σειρά του, προϋποθέτει διαταραχή της οστικής ανακατασκευής (bone remodeling), που μπορεί να εκφρασθεί είτε ως αυξημένη οστεοκλαστική δραστηριότητα με φυσιολογική οστεοβλαστική 33

δράση είτε ως φυσιολογική οστεοκλαστική δράση αλλά μειωμένη οστεοβλαστική δραστηριότητα. Οι δύο αυτοί μηχανισμοί καταλήγουν, αντίστοιχα, στην οστεοπόρωση τύπου Ι και τύπου ΙΙ. 2.3.1 Αιτίες οστεοπόρωσης Η αιτιολογία της οστεοπόρωσης παραµένει ανοιχτή για περαιτέρω έρευνες, ελέγχους, αναζητήσεις. Από τα δεδομένα των ερευνών και των παρατηρήσεων πάντως, που έχουν ως και σήµερα, ενοχοποιούνται οι παρακάτω παράγοντες: η ηλικία, η κληρονομικότητα, ο τρόπος ζωής (π.χ. χαμηλή πρόσληψη ασβεστίου και βιταμίνης D, κάπνισμα) και η εγκατάσταση εμμηνόπαυσης. Οι παράγοντες κινδύνου για οστεοπορωτικό κάταγμα απαριθμούνται στον Πίνακα 1. Πίνακας 27: Παράγοντες κινδύνου για οστεοπορωτικό κάταγμα (I. 2002). Προχωρημένη ηλικία Χαμηλή οστική πυκνότητα Προηγούμενο κάταγμα (εκτός από κάταγμα κρανίου, προσώπου, ποδοκνημικής, δακτύλου) κατά την ενήλικο ζωή Ιστορικό κατάγματος ισχίου σε γονέα Χαμηλό σωματικό βάρος (βάρος σώματος <57,7 kg ή ΒΜΙ <21 kg/m2 ) Κάπνισμα Χαμηλή διαιτητική πρόσληψη ασβεστίου ή βιταμίνης D Περισσότερα από δύο οινοπνευματώδη ποτά την ημέρα Χρήση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα ή ενδομυϊκά για >3 μήνες Αυξημένος κίνδυνος πτώσης (διαταραχές της όρασης, άνοια, κακή γενική κατάσταση-αδυναμία, έλλειψη σωματικής δραστηριότητας, ιστορικό πρόσφατων πτώσεων) 34

2.3.1.1 Η οστική µάζα (πυκνότητα) Το ποσό της οστικής µάζας, που έχει ένα άτοµο σε οποιαδήποτε ηλικία, είναι αποτέλεσµα δύο βασικών και αλληλένδετων κυτταρικών λειτουργιών, που πραγµατοποιούνται συνεχώς µέσα στα οστά καθ όλη τη διάρκεια της ζωής. Οι λειτουργίες αυτές είναι, πρώτον, η οστική απορρόφηση που προηγείται και δεύτερον, η οστική παραγωγή που ακολουθεί. Η οστική απορρόφηση γίνεται από τα κύτταρα που λέγονται οστεοκλάστες και η οστική παραγωγή γίνεται από τα κύτταρα που λέγονται οστεοβλάστες. Φυσιολογικά, µέχρι την ηλικία των 25 περίπου ετών η οστική παραγωγή είναι µεγαλύτερη από την οστική απορρόφηση και έτσι η οστική µάζα αυξάνει συνεχώς για να φθάσει στην ηλικία αυτή στο µέγιστο επίπεδό της, δηλ. στην κορυφαία οστική µάζα. Κατά τα επόµενα 20 περίπου χρόνια η οστική απορρόφηση είναι ίση µε την οστική παραγωγή τόσο στους άνδρες όσο και στις γυναίκες και εποµένως η οστική µάζα παραµένει σταθερή. Με την εγκατάσταση όµως της εµµηνόπαυσης στην ηλικία των 50 περίπου ετών ή λίγο πριν από αυτήν, όταν δηλ. αρχίζει η µειωµένη παραγωγή των οιστρογόνων, η οστική απορρόφηση είναι µεγαλύτερη από την οστική παραγωγή και έτσι το αποτέλεσµα είναι µια φυσιολογική οστική απώλεια. Στους άνδρες η φυσιολογική οστική απώλεια αρχίζει αργότερα και είναι µικρότερου βαθµού, ενώ µετά την ηλικία των 70 ετών η φυσιολογική ετήσια οστική απώλεια είναι στο ίδιο επίπεδο σε άνδρες και γυναίκες. Έτσι, όταν σε ορισµένα άτοµα κάτω από την επίδραση παραγόντων κινδύνου για την οστεοπόρωση δεν αποκτηθεί το µέγιστο επίπεδο της κορυφαίας οστικής µάζας µέχρι την ηλικία των 25 ετών ή ο ετήσιος ρυθµός της οστικής απώλειας µετά από την ηλικία των 45-50 ετών είναι µεγαλύτερος από τον αναµενόµενο, τότε το αποτέλεσµα είναι η συνεχής απώλεια οστικής µάζας και τελικά η πρόκληση οστεοπόρωσης. Εικόνα 28: Οι μεταβολές της οστικής μάζας και η επίτευξη κορυφαίας οστικής μάζας συναρτήσει της ηλικίας. 35

2.3.1.2 Το ασβέστιο (Ca) Το ασβέστιο σε υψηλές δόσεις (>1500 mg/ηµ.) µπορεί να µειώσει το ρυθµό απώλειας οστικής µάζας που οφείλεται στην ηλικία, όχι όµως και την απώλεια που οφείλεται στην έλλειψη οιστρογόνων. Η καθηµερινή λήψη 1500 mg ασβεστίου είναι και ασφαλής και φυσιολογική. Η πρόσληψη του Ca στον ανθρώπινο οργανισµό γίνεται µε την τροφή. εν γίνεται η απορρόφηση όλου το Ca που τρώµε, αλλά µόνο ένα ποσοστό το οποίο έχει σχέση µε την έλλειψη του οργανισµού σε αυτό. Η δράση της βιταµίνης D αυξάνει την απορρόφηση του Ca. Για πολλά χρόνια, ερευνητές πίστευαν ότι ήταν αρκετή η παραγωγή βιταµίνης D από τον ίδιο τον οργανισµό. Αιτίες όπως η αραιή ηλιοφάνεια κατά τους χειµερινούς µήνες και η έλλειψη άσκησης σε ανοιχτούς χώρους, μπορεί να οδηγήσουν σε έλλειψη βιταµίνης D µε αποτέλεσµα τη σταδιακή εµφάνιση οστεοπόρωσης η οποία αυξάνει τις πιθανότητες για κατάγµατα οστών. Οι ειδικοί συνιστούν αύξηση στην πρόσληψη των καθηµερινών δόσεων της συγκεκριµένης βιταµίνης, οι οποίες πρέπει να φτάνουν τουλάχιστον τα 20 µε 25 µικρογραµµάρια ηµερησίως. Νέα στοιχεία δείχνουν τη θετική επίδραση που έχει και η βιταµίνη Κ στα οστά, εκτός από το Ca και τη βιταµίνη D. Ειδικοί πιστεύουν ότι φροντίζουμε τα οστά όταν παίρνουµε και τα τρία παραπάνω γι αυτό θεωρούν απαραίτητες τις ενισχυµένες µε αυτά τροφές και τα συµπληρώµατα διατροφής. Οι συσχέτιση της ανεπάρκειας του Ca µε την οστεοπόρωση υποστηρίζεται από τις εξής παρατηρήσεις: (α) δίαιτα φτωχή σε ασβέστιο ανάπτυξη οστεοπόρωσης, (β) η διαιτητική πρόσληψη ανεπαρκούς ποσότητας ασβεστίου είναι συνήθης κατάσταση µεταξύ των υπερηλίκων, (γ) η συµπληρωµατική χορήγηση ασβεστίου περιορίζει την οστική απώλεια. Σε µεγάλες περιοχές του δυτικού κόσµου η ηµερήσια πρόληψη ασβεστίου δεν υπερβαίνει τα 500mg/ηµερησίως και βρίσκεται πολύ πιο κάτω από τη συνιστώµενη από το Εθνικό συµβούλιο Ερευνών των ΗΠΑ που είναι 1000mg/ηµερησίως ασβεστίου στις προεµµηνοπαυσιακές γυναίκες και 1500mg/ηµερησίως στις µεταµµηνοπαυσιακές. "Το ασβέστιο αντιπροσωπεύει περίπου το 2% του βάρους ενός µέσου ενήλικα" Ο φώσφορος ο οποίος περιέχεται ως προσθετικό σε πολλά είδη της λεγοµένης σύγχρονης διατροφής µπορεί να επηρεάσει το µεταβολισµό του ασβεστίου εφόσον σχετίζεται µε την διά του νεφρού απέκκριση του ασβεστίου. Οι πρωτεΐνες επηρεάζουν αρνητικά το µεταβολισµό του ασβεστίου. Με άλλα λόγια διπλασιάζοντας την ποσότητα των προσλαµβανόµενων πρωτεϊνών έχουµε 50% αύξηση της διά των ούρων απέκκρισης ασβεστίου. Επίσης, σε πλήρη στέρηση τροφής όπως γίνεται σε µερικές περιπτώσεις αντιµετώπισης της παχυσαρκίας, το ισοζύγιο ασβεστίου διαταράσσεται και η απώλεια ασβεστίου µπορεί να είναι σηµαντική. Τα επίπεδα της βιταµίνης Κ είναι µειωµένα σε ασθενείς µε κατάγµατα ισχίου. Συµπερασµατικά, για τα περισσότερα διατροφικά στοιχεία ισχύει ότι η πολύ χαµηλή ή πολύ υψηλή πρόσληψη αυτών έχει αρνητική επίδραση στο οστούν, ενώ µικρές διακυµάνσεις έχουν µικρή επίδραση. 36

2.4 Κλινική διάγνωση της οστεοπόρωσης 2.4.1 Οστική Πυκνότητα Η κυριότερη μη διεισδυτική μέτρηση που χρησιμεύει για την πρώιμη διάγνωση της οστεοπόρωσης είναι η μέτρηση της οστικής πυκνότητας (BMD-Bone Mineral Density). Η μέτρηση της οστικής µάζας ή καλύτερα η οστική πυκνοµετρία είναι µία απλή εξέταση εκτίµησης της περιεκτικότητας σε άλατα ασβεστίου στο σκελετό. Η εξέταση αυτή έχει πλέον παγκόσμια καθιερωθεί σαν ο απλούστερος και ασφαλέστερος τρόπος για την έγκαιρη διάγνωση της οστεοπόρωσης και για το λόγο αυτό είναι εξαιρετικά δημοφιλής. Με την οστική πυκνοµετρία εκτιµάται η παρούσα κατάσταση των οστών και ειδικότερα ο κίνδυνος εµφάνισης οστεοπορωτικών καταγµάτων. Η µέτρηση της οστικής πυκνότητας γίνεται µε ειδική ακτινολογική εξέταση (DEXA - Dual Energy X-ray Absorptiometry για τη µέτρηση της BMD. Η σύγκριση της οστικής πυκνότητας του εξετασθέντος µε τη µέση οστική πυκνότητα ενός νεαρού ενήλικα, εκφράζεται ως T-score. Η διάγνωση της οστεοπόρωσης τίθεται όταν το T-score είναι - 2,5 σταθερές αποκλίσεις ή χαµηλότερα. Ο όρος "οστεοπενία" ή "χαµηλή οστική πυκνότητα" χρησιµοποιείται σε T-scores από - 1.0 µέχρι - 2,5. Οι περισσότερες μελέτες πάνω σε αναστολείς της οστικής απορρόφησης, έχουν δείξει μια συσχέτιση μεταξύ της αύξησης στην επιφανειακή BMD και της μείωσης του κινδύνου κατάγματος (όχι όμως ανάλογης της αύξησης). Πράγματι, ενώ η BMD φαίνεται να αποτελεί μια καλή πρόβλεψη της αντοχής του οστού, θα μπορούσε να επιφέρει σύγχυση σε συγκεκριμένες περιπτώσεις θεραπείας. Λήψη διαφορετικών φαρμάκων από ασθενείς έδειξε ότι η επίδρασή τους στη BMD ήταν διαφορετική, ενώ υπήρχε περίπτωση όπου η φαρμακευτική αγωγή προκάλεσε μια θεαματική αλλαγή στη BMD (+10% ετησίως) χωρίς όμως να μειωθεί ο κίνδυνος κατάγματος. 2.4.2 Ακτινολογικοί δείκτες Για την αντικειμενική εκτίμηση της οστεοπόρωσης, χρησιμοποιούνται και οι ακτινολογικοί δείκτες, που βασίζονται στη μεταβολή του σχήματος και γενικότερα της ακτινολογικής απεικόνισης των οστών. Η απλή εκτίμηση της μειωμένης ακτινοσκιερότητας, που προκαλείται από την υπάρχουσα ελάττωση της οστικής πυκνότητας (οστεοπενίας), θεωρείται από μια μερίδα επιστημόνων ως αρκετά επισφαλής μέθοδος διάγνωσης της οστεοπόρωσης και τούτο επειδή φυσιολογικά απαιτείται οστική απώλεια 37

μεγαλύτερη του 30% για να καταστεί εμφανής η μεταβολή της ακτινοσκιερότητας στην απλή ακτινογραφία. Οι σπουδαιότεροι ακτινολογικοί δείκτες που χρησιμοποιούνται στη διάγνωση της οστεοπόρωσης είναι οι ακόλουθοι έξι (6): 1. Ο σπονδυλικός δείκτης ή δείκτης των Vignon Meunier. Βασίζεται στην προοδευτική παραμόρφωση των σπονδύλων κατά την εξέλιξη του οστεοπορωτικού συνδρόμου. Συγκεκριμένα, η οστεοπόρωση οδηγεί είτε σε απ ευθείας σπονδυλικό κάταγμα είτε σε προοδευτική πλαστική παραμόρφωση του σπονδυλικού σώματος και μεταβολή του εξωτερικού σχήματος του σπονδύλου. Έτσι, ο φυσιολογικός σπόνδυλος είναι περίπου τετράπλευρος (σπονδυλικός δείκτης 1). Προοδευτικά, με την επιδείνωση της οστεοπόρωσης, οι επιφυσιακές πλάκες του σπονδυλικού σώματος υποχωρούν στο μέσο τους και διαμορφώνονται σαν κοίλοι φακοί (σπονδυλικός δείκτης 2). Με την επιπλέον επιβάρυνση της κατάστασης καθιζάνει η πάνω επιφυσιακή πλάκα του σπονδυλικού σώματος, συνηθέστερα στο πρόσθιο τμήμα της, με αποτέλεσμα τη σφηνοειδή παραμόρφωση του σπονδύλου (σπονδυλικός δείκτης 3). Τελικά, το σπονδυλικό σώμα καθιζάνει τελείως, οπότε χάνεται το μεγαλύτερο ύψος του, τόσο το πρόσθιο όσο και το οπίσθιο (σπονδυλικός δείκτης 4). Ο συνολικός σπονδυλικός δείκτης υπολογίζεται ως εξής: λαμβάνεται μια πλάγια ακτινογραφία της σπονδυλικής στήλης και βαθμολογείται ο καθένας από τους 15 ή άλλες φορές 13 σπονδύλους (από το Θ3 ως τον Ο5 ή από το Θ3 ως τον Ο3 αντίστοιχα) ανάλογα με την παραμόρφωση που έχει υποστεί. Το άθροισμα (φυσιολογική κατάσταση το 15 για 15 σπονδύλους και 13 για 13 σπονδύλους) αποτελεί το συνολικό σπονδυλικό δείκτη. Λόγω της γήρανσης, όμως, ο φυσιολογικός δείκτης μπορεί να φτάσει και 22. Πάνω από αυτό το νούμερο, ανεξαρτήτως ηλικίας, υπάρχει ένδειξη για εγκατεστημένη βαρεία οστεοπόρωση. Πρέπει να τονίσουμε ότι, για τη σωστή αξιολόγηση, ιδιαίτερη σημασία έχει ο τρόπος λήψης της ακτινογραφίας της σπονδυλικής στήλης. Ο ασθενής πρέπει να είναι σε τελείως πλάγια θέση και να γίνονται 2 λήψεις με επικέντρωση της ακτινικής δέσμης αντίστοιχα στους Θ9 και Ο3 σπονδύλους. Κακή λήψη της ακτινογραφίας μπορεί να οδηγήσει σε λανθασμένη εκτίμηση του σπονδυλικού δείκτη λόγω προβολικών σφαλμάτων. Με πολύ καλή λήψη ακτινογραφιών ο σπονδυλικός δείκτης έχει άριστη επαναληψιμότητα και είναι δυνατόν να χρησιμοποιείται τόσο σε ερευνητικές εργασίες όσο και σε μεμονωμένες περιπτώσεις ασθενών. 2. Ο μηριαίος δείκτης. Ο δείκτης αυτός εκτιμά κυρίως τη δοκιδική διάταξη του άνω άκρου του μηριαίου οστού, η οποία και έχει συγκεκριμένη ανατομική ιδιομορφία. Υπάρχουν τέσσερα δοκιδικά συστήματα στην περιοχή αυτή και συγκεκριμένα δύο συστήματα συσμπίεσης 38

(πρωτεύον και δευτερεύον) και δύο συστήματα ελκυσμού (πρωτεύον και δευτερεύον). Η υπάρχουσα οστεοπόρωση στην περιοχή του άνω άκρου του μηριαίου οδηγεί σε προοδευτική ελάττωση μέχρι την τελική εξαφάνιση των δοκιδικών αυτών συστημάτων. Αρχικά, αραιώνουν τα συστήματα ελκυσμού (τα συμπιεστικά δοκιδικά συστήματα είναι τα πλέον ανθεκτικά). Η προοδευτική αυτή αραίωση των δοκιδικών συστημάτων βοηθά στη βαθμονόμηση του μηριαίου δείκτη. Η πλήρης παρουσία οστεοδικίδων βαθμολογείται με 5 (φυσιολογικό), ενώ η πλήρης εξαφάνιση των δοκιδικών συστημάτων βαθμολογείται με 1 (βαρειά οστεοπενία). Δείκτης μικρότερος του 4 είναι ενδεικτικός οστεοπενίας, ιδιαίτερα σε νέες μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Στην εκτίμηση του μηριαίου δείκτη απαιτείται σωστή λήψη της ακτινογραφίας. Τα ισχία πρέπει να είναι σε ελαφρά εσωτερική στροφή (περίπου 15 ο 20 ο ) με τέτοιο τρόπο ώστε να αναδεικνύεται ολόκληρος ο αυχένας του μηριαίου οστού. 3. Ο μετακαρπιαίος δείκτης. Σε σταθερή κατά μέτωπο ακτινογραφία των χεριών, υπολογίζεται, με μαθηματικό τύπο, η εσωτερική και εξωτερική διάμετρος της μεσότητας του δεύτερου μετακαρπίου ή και των πέντε μετακαρπίων. Ο δείκτης αυτός είναι αρκετά αξιόπιστος για την παρακολούθηση της απώλειας του οστού. 4. Ο δείκτης Exton Smith (1969). Μετράται σε απλή ακτινογραφία της άκρας χειρός, με απόσταση λυχνίας χεριού ενός μέτρου. Στη συνέχεια, με τη βοήθεια μικρομετρικού οργάνου εφοδιασμένου με βερνιέρο, μετρούνται στην ακτινογραφική πλάκα οι εξής διαστάσεις του 2 ου μετακαρπίου: το ολικό μήκος L, η εξωτερική διάμετρος στη μεσότητα του οστού D και η εσωτερική διάμετρος στην ίδια θέση d. Ο δείκτης Exton-Smith βρίσκεται από τον τύπο: (D 2 -d 2 )/ D 2 *L 5. Ο πτερνικός δείκτης. Η πτέρνα, όπως και όλα τα φορτιζόμενα σπογγώδη οστά, περιέχει συστήματα δοκιδικών δεσμίδων. Οι δέσμες αυτές οστικών δοκίδων είναι διαταγμένες ανάλογα προς τις δυνάμεις συμπίεσης και ελκυσμού που ασκούνται. Διακρίνουμε, λοιπόν, στην πτέρνα δέσμες συμπίεσης στο σώμα και στον αυχένα και δέσμες ελκυσμού στο πρόσθιο και οπίσθιο μέρος της πτέρνας. Ανάλογα με το βαθμό οστικής αραίωσης οι δέσμες αυτές εξαφανίζονται προοδευτικά δίνοντας έτσι μια κλιμάκωση βαρύτητας της οστεοπόρωσης. Η βαθμολόγηση αυτή ξεκινά από 5 (φυσιολογική οστική μάζα πτέρνας) και φτάνει στο 1 (βαρειά οστεοπόρωση). 6. Ο κνημιαίος δείκτης. Η λέπτυνση του φλοιού του κάτω τριτημορίου της κνήμης, που προκαλείται από την προοδευτική οστική αραίωση, μπορεί να μετρηθεί αντικειμενικά σε μία σταθερή πλάγια 39

ακτινογραφία της κνήμης ποδοκνημικής. Το ύψος της μέτρησης του πάχους των φλοιών της κνήμης υπολογίζεται στο ύψος του σώματος της πτέρνας. 2.5 Τεχνικές οστικής απεικόνισης 2.5.1 Εισαγωγή Η οστεοπόρωση όπως περιγράφηκε καλείται ως η «σιωπηλή ασθένεια», μιας και ο ασθενής που πάσχει από αυτήν δε παρατηρεί αλλαγές ούτε διαπιστώνει συμπτώματα παρά μόνο στα τελευταία στάδια της εξέλιξής της ή πολλές φορές μόνο όταν υποστεί κάταγμα. Το γεγονός αυτό κατέστησε αναγκαία την εύρεση ενός τρόπου γρήγορης και ακριβούς διάγνωσης της ασθένειας που θα βοηθούσε τόσο στον τομέα της πρόληψης, προτού αυτή εκδηλωθεί όσο και στη αντιμετώπισή της. Κατά τη διάρκεια των χρόνων, δημιουργήθηκαν αρκετές μη διεισδυτικές τεχνικές και οι αντίστοιχες διατάξεις αυτών, ενώ εξελίχθηκαν παλαιότερες προς αυτή την κατεύθυνση, καθεμία από τις οποίες εμφανίζει τα πλεονεκτήματα και μειονεκτήματά της που την καθιστούν κατάλληλη ή όχι ανάλογα με την περίπτωση. 2.5.1.1 Ακρίβεια (Accuracy) Η ακρίβεια περιγράφει την ορθότητα ενός πειραματικού αποτελέσματος. Η ακρίβεια, %, μιας τεχνικής είναι ένα μέτρο του πόσο καλά η μετρούμενη ποσότητα αντικατοπτρίζει την πραγματική της τιμή. Εκφράζεται σε εκατοστιαίο ποσοστό και ορίζεται ως η εκατοστιαία διαφορά μεταξύ της πραγματικής και της μετρούμενης μέσης τιμής, συγκρινόμενη με την πραγματική τιμή της μετρούμενης ποσότητας (Glüer C.C. 1995). % x x 100 x Η ακρίβεια είναι ένα σημαντικό χαρακτηριστικό μιας τεχνικής όταν συγκρίνονται οι μετρήσεις της ίδιας ποσότητας με τη χρήση δύο διαφορετικών τεχνικών. 2.5.1.2 Επαναληψημότητα (Precision) 40

Η επαναληψιμότητα (precision) μιας σειράς μετρήσεων χαρακτηρίζει την συμφωνία των αποτελεσμάτων μεταξύ τους. Καλή επαναληψιμότητα δηλώνει ότι η διασπορά των μετρήσεων είναι μικρή, δηλαδή τα πειραματικά αποτελέσματα βρίσκονται κοντά το ένα στο άλλο. Η επαναληψιμότητα της τεχνικής είναι σημαντική επειδή προσδιορίζει την ελάχιστη αλλαγή που μπορεί να αναγνωριστεί ως στατιστικώς πραγματική και όχι απλώς λόγω σφαλμάτων μέτρησης. Η τυπική απόκλιση μιας σειράς μετρήσεων ή του συντελεστή διακύμανσης, CV, (η τυπική απόκλιση διαιρούμενη με τη μέση τιμή και εκφράζεται ως εκατοστιαία αναλογία) χρησιμοποιούνται συνήθως για τον χαρακτηρισμό της επαναληψιμότητας μιας τεχνικής (Bonnick S.L. 2001). Αναλυτικότερα: Απόκλιση (deviation) μιας τιμής d i είναι η διαφορά της μέσης τιμής από την τιμή αυτή: d i x x Η μέση απόκλιση (average deviation), d ορίζεται από την σχέση: i d N i 1 x x i N Η τυπική απόκλιση (standard deviation) για μικρό αριθμό μετρήσεων s ορίζεται από την σχέση: s N i1 N 1 x x i 2 Η % σχετική τυπική απόκλιση (relative standard deviation) η οποία είναι γνωστή και σαν συντελεστής διακύμανσης (coefficient of variation, CV) και συμβολίζεται ως % CV ορίζεται από την σχέση: s % CV 100 x Η ακρίβεια και η επαναληψιμότητα αποτελούν το μέτρο της αξιοπιστίας ενός αναλυτικού αποτελέσματος και γενικότερα μιας αναλυτικής μεθόδου. Καλή επαναληψιμότητα δεν συνεπάγεται αναγκαστικά και καλή ακρίβεια, αφού είναι δυνατό να υπεισέρχεται στις μετρήσεις κάποιο καθορισμένο σφάλμα, το οποίο μπορεί να επιδρά σε όλες τις μετρήσεις με τον ίδιο τρόπο, χωρίς όμως να αλλοιώνει την επαναληψιμότητά τους. 41

Κακή επαναληψιμότητα συνήθως συνεπάγεται και κακή ακρίβεια. Η κακή ακρίβεια στην περίπτωση αυτή μπορεί να βελτιωθεί με εκτέλεση μεγάλου αριθμού μετρήσεων, υπό την προϋπόθεση ότι δεν υπάρχει καθορισμένο σφάλμα. Καλή ακρίβεια προϋποθέτει συνήθως και καλή επαναληψιμότητα. Η περίπτωση (Γ) είναι κάπως σπάνια και συνήθως υποδηλώνει την ύπαρξη καθορισμένου σφάλματος, το οποίο δεν έχει ακόμη διαπιστωθεί, ώστε να μπορεί να γίνει κατάλληλη διόρθωση. Ακρίβεια και Επαναληψιμότητα (Α): Άριστη επαναληψιμότητα Άριστη ακρίβεια (Β): Κακή επαναληψιμότητα Καλή ακρίβεια (Γ): Άριστη επαναληψιμότητα Κακή ακρίβεια (Δ): Κακή επαναληψιμότητα Κακή ακρίβεια 2.5.2 Τεχνικές οστικής πυκνομετρίας Όλες οι μη επεμβατικές συσκευές μέτρησης της πυκνότητας (SXA, DXA, QCT, pqct κ.ά.) βασίζονται στην αρχή κατά την οποία όταν μια δέσμη ακτινών Χ περνάει μέσα από το οστό, η ένταση της εξασθενεί από το ανόργανο τμήμα αυτού. Καθώς το ανόργανο τμήμα έχει υψηλό ατομικό αριθμό συγκρινόμενο με το μαλακό ιστό ή τον αέρα, υψηλή πυκνότητα συνεπάγεται και μεγάλη εξασθένιση της δέσμης. Με τις μεθόδους μέτρησης της οστικής πυκνότητας μπορεί έμμεσα να προβλεφθεί ο κίνδυνος εμφάνισης μελλοντικού οστεοπορωτικού κατάγματος. Επειδή, πάντως, η οστική πυκνομετρία εκτιμά την ποσότητα 42

και όχι την ποιότητα του οστού, η πρόβλεψη μελλοντικού κατάγματος γίνεται με αρκετό ποσοστό σφάλματος. Όπως και να έχει, τα δεδομένα πυκνοτήτων που συλλέγονται θα πρέπει να ελέγχονται για την εγκυρότητά τους και σταθμίζονται έχοντας ως αναφορά μια ακριβή εξωτερική μέτρηση κάποιου δείγματος. Η εξασθένηση μιας δέσμης φωτονίων που διασχίζουν ένα τμήμα του ανθρώπινου σώματος, εξαρτάται από την απόσταση που διανύουν τα φωτόνια, την ατομική σύσταση και την πυκνότητα των ιστών που συναντούν. Η φωτοπυκνομετρία ή φωτονική απορροφησιομετρία που είναι σήμερα η πιο διαδεδομένη τεχνική ποσοτικοποίησης των οστικών αλάτων, θεμελιώθηκε από τον Cameron και Sorenson το 1963 (Cameron J.R. 1963). Η τεχνική αυτή χρησιμοποιείται για την in vivo εκτίμηση της ποσότητας και της συγκέντρωσης των οστικών αλάτων και για την εκτίμηση της μάζας του λιπώδους και του μη λιπώδους ιστού. Μια ή περισσότερες δέσμες φωτονίων μικρής διατομής σαρώνουν την υπό εξέταση περιοχή. Με τη βοήθεια ενός ανιχνευτή μετρούμε το ποσοστό των φωτονίων που εξέρχονται από το ανθρώπινο σώμα χωρίς σημαντική αλλαγή της διεύθυνσης και της ενέργειάς τους. Χρησιμοποιούνται φωτόνια (ακτινοβολία-χ από λυχνία παραγωγής ακτινών Χ ή ακτινοβολία-γ από ραδιενεργή πηγή) παρόμοιας ενέργειας ή φωτόνια που είναι χωρισμένα σε δυο ενεργειακές ομάδες. 2.5.2.1 Aπλή απορροφησιομετρία φωτονίων (Single Photon Absorptiometry, SPA) Η μέθοδος αυτή μετρά την οστική πυκνότητα στο αντιβράχιο. Η περιοχή αυτή του σκελετού έχει πολλά πλεονεκτήματα και χρησιμοποιείται από ορισμένους ερευνητές ως αντιπροσωπευτική περιοχή μέτρησης της οστικής πυκνότητας, τόσο του φλοιώδους όσο και του σπογγώδους οστού. Αυτό γίνεται εφικτό διότι στα άκρα των μακρών αυλοειδών οστών υπάρχει ως επί το πλείστον, σπογγώδες οστό ενώ όσο προχωρούμε κεντρικότερα η αναλογία του φλοιώδους οστού αυξάνει, με αποτέλεσμα να φτάνει στη διάφυση την τάξη του 90% περίπου. Μία μόνο μέτρηση, λοιπόν, του αντιβραχίου αρκεί (Duppe H.R. 1997). Ένα άλλο πλεονέκτημα της οστικής πυκνότητας στην περιοχή του αντιβραχίου είναι η απουσία άφθονων μαλακών μορίων. Το όφελος απ αυτό αντισταθμίζεται όμως από τη διακύμανση της ποσότητας του υποδόριου λίπους του αντιβραχίου από άτομο σε άτομο, κάτι που δυσχεραίνει την ακρίβεια της μέτρησης. Μέχρι πρότινος η μέτρηση της οστικής πυκνότητας με απλή απορρόφηση φωτονίων γινόταν με μονοενεργειακή πηγή Ι 125 και ανίχνευση της διερχόμενης από το οστό ακτινοβολίας με κρύσταλλο ιωδιούχου νατρίου. Με την τεχνική αυτή η δόση της εκπεμπόμενης ακτινοβολίας είναι χαμηλή (περίπου 43

5mrem). Η ακρίβεια της μέτρησης (in vitro) είναι 4% στη μεσότητα της κερκίδας και 5% στο περιφερικό της άκρο. Η επαναληψιμότητα (in vitro precision) της απλής απορροφησιομετρίας είναι 1% - 4% και στις δύο περιοχές. Η μέτρηση της οστικής πυκνότητας με απλή απορρόφηση γίνεται πλέον με μηχανήματα ακτινών Χ. Σε συνδυασμό με βιοχημικούς οστικούς δείκτες μπορεί να προβλεφθεί ο ετήσιος ρυθμός οστικής απώλειας, καθώς επίσης και η αναμενόμενη απώλεια οστικής μάζας μέσα στην επόμενη δεκαετία. Εικόνα 29: Τεχνική SPA. 2.5.2.2 Διπλή απορροφησιομετρία φωτονίων (Dual Photon Absorptiometry, DPA) Στην εξέταση αυτή μετράται συνήθως η οστική πυκνότητα των οσφυϊκών σπονδύλων ή του αυχένα του μηριαίου οστού. Η διπλή απορροφησιομετρία χρησιμοποιεί σαν ραδιενεργό πηγή το ισότοπο Γαδολίνιο 153, το οποίο εκπέμπει δυο δέσμες φωτονίων, σε δύο διαφορετικές ενέργειες. Η μέτρηση με διπλή δέσμη φωτονίων δε μπορεί να διακρίνει το φλοιώδες από το σπογγώδες οστό, επειδή μετρά την προβολή της εξεταζόμενης περιοχής. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, η σχέση φλοιώδους/σπογγώδους οστού είναι 1:2 στη σπονδυλική στήλη και 3:1 στον αυχένα του μηριαίου οστού. Με βάση αυτή την αναλογία τύπων οστού, μπορούμε να πούμε ότι η μέτρηση της οστικής πυκνότητας στη σπονδυλική στήλη είναι αντιπροσωπευτικότερη του σπογγώδους οστού, ενώ η μέτρηση στον αυχένα του μηριαίου οστού είναι αντιπροσωπευτικότερη του φλοιώδους οστού. 44

Η εκπεμπόμενη ακτινοβολία στη μέτρηση μιας περιοχής με DPA είναι περίπου 10-15 mrem και η διάρκεια της εξέτασης περίπου 20 λεπτά. Η ακρίβεια της μέτρησης (in vitro accuracy) με DPA είναι 3-4% για την περιοχή του αυχένα του μηριαίου οστού και 3-6% για την οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης. Η επαναληψιμότητα (in vitro precision) του DPA είναι 1-4% και υστερεί σαφώς των αποτελεσμάτων με τη μέθοδο διπλής απορρόφησης ακτίνων Χ ή DEXA. Σε σύγκριση τώρα με τη μέθοδο της απλής απορρόφησης φωτονίων SPA, η μέθοδος DPA παρουσιάζει αντίστοιχη ευαισθησία στην εντόπιση πληθυσμών-ασθενών με οστεοπορωτικά κατάγματα. Επίσης, τόσο η μέθοδος SPA όσο και η DPA απαιτούν ιδιαίτερη μεταχείριση ως προς τη διάσπαση και την περιοδική αντικατάσταση των ραδιονουκλεϊδίων-πηγών υψηλού κόστους (~ 5 χιλιάδες δολάρια το 2001) (Bonnick 2002). 2.5.2.3 Διπλή απορροφησιομετρία ακτίνων Χ (Dual X-ray Absorptiometry, DEXA) Η μέθοδος αυτή έχει αντικαταστήσει την προηγούμενη μέθοδο μέτρησης οστικής πυκνότητας. Σε αντίθεση με τη DPA, όπου έχουμε πηγή ραδιενεργού ισοτόπου, εδώ χρησιμοποιείται πηγή ακτίνων Χ και συγκεκριμένα δύο διαφορετικές δέσμες, οι οποίες προκύπτουν (απομονώνονται) από το συνεχές φάσμα ακτινοβολίας που εκπέμπει η πηγή με ειδικά φίλτρα (από υλικό με Κ αιχμή απορρόφησης μεταξύ 30keV και 45keV) ή με εναλλασσόμενους παλμούς. Η Norland χρησιμοποιεί ένα φίλτρο Σαμαρίου (Sm) που οδηγεί σε αιχμές ενέργειας των 45 και των 80 kev και GE Lunar χρησιμοποιεί ένα φίλτρο Δημητρίου (Ce) που οδηγεί σε αιχμές ενέργειας των 38 και 70 kev (Njeh C.F. 1996). Η Hologic εφαρμόζει εναλλασσόμενους παλμούς όπως 70 (ή 100) και 140 kvp ή 43 και 110 kev (Lewis M.K. 1994). Με τον τρόπο αυτό μπορούν να μετρηθούν οι περιοχές ενδιαφέροντος ή ολόκληρος ο σκελετός, όπως και η οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης σε πλάγια θέση. Η οστική πυκνότητα μετράται τόσο στους μεμονωμένους σπονδύλους, όσο και στους συνδυασμούς τους. Έχει καθιερωθεί σαν πλέον αντιπροσωπευτικός ο συνδυασμός των τριών (Ο 2 -Ο 4 ) ή τεσσάρων οσφυϊκών σπονδύλων (Ο 1 -Ο 4 ). Ουσιαστικά, δε μετράται άμεσα η πυκνότητα των οστικών αλάτων, αλλά η ποσότητα των οστικών αλάτων η οποία παραπλανητικά ονομάζεται πυκνότητα οστικών αλάτων (Bone Mineral Density) και σχετίζεται μόνο έμμεσα με την πυκνότητα των οστικών αλάτων (εξαρτάται και από τα γεωμετρικά χαρακτηριστικά του οστού). Η ακρίβεια (in vitro accuracy) της μεθόδου είναι πολύ καλύτερη από την αντίστοιχη με ραδιοϊσότοπα (DPA) και υπολογίζεται σε 0.5-2% και η επαναληψιμότητα (in vitro precision) σε 1%. Επειδή χρησιμοποιώντας ακτίνες Χ μπορούμε να πετύχουμε εντάσεις ακτινοβολίας μεγαλύτερες από αυτές των ραδιοϊσοτόπων, ο απαιτούμενος χρόνος μέτρησης της οστικής πυκνότητας είναι κατά πολύ μικρότερος, περίπου 5 λεπτά κατά περιοχή, και η αντίστοιχη ενεργός ισοδύναμη δόση είναι περίπου 1mrem. Επιπροσθέτως, με αυτή την τεχνική μπορεί να μετρηθεί η οστική πυκνότητα της σπονδυλικής στήλης και 45

σε πλάγια θέση. Σήμερα υπάρχει μεγάλη βελτίωση στην απεικόνιση των οστών με τη μέθοδο DEXA με αποτέλεσμα τη καλύτερη απεικονιστική ευκρίνεια και τη μείωση του χρόνου εκτέλεσης της μέτρησης. Γενικά, είναι μια γρήγορη μέθοδος και έχει μικρή δόση ακτινοβολίας αλλά είναι πιο ακριβή από τους υπερήχους. Είναι προφανές ότι η εφαρμογή των δύο παραπάνω μεθόδων περιλαμβάνει και τη σύγκριση του ασθενούς με φυσιολογικές τιμές. Τέλος, το βασικό μειονέκτημα των μη τομογραφικών τεχνικών είναι ότι η μετρούμενη εξασθένηση εξαρτάται όχι μόνο από τη σύσταση και τα γεωμετρικά στοιχεία του προς μελέτη ιστού, αλλά και από τους υπόλοιπους ιστούς που διαπερνά η δέσμη. (α) (β) Εικόνα 30: (α) Μηχάνημα DEXA, (β) Σχηματική απεικόνιση οργανολογίας DEXA. Στις περισσότερες περιπτώσεις και ο βραχίονας ανίχνευσης αλλά και το κρεβάτι κινούνται κατά την διάρκεια της μέτρησης και ο ασθενής παραμένει ακίνητος. Τυπικά, το σφάλμα ακριβείας του οργάνου DXA είναι μικρότερο από 10% και είναι επαρκές για την κλινική εκτίμηση του κινδύνου κατάγματος και τη διάγνωση της οστεοπόρωσης, σύμφωνα με τα κριτήρια του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (WHO) (M. L. Kanis J.A. 1994). Το σφάλμα ακριβείας χαρακτηρίζεται από τη μέση τετραγωνική ρίζα της τυπικής απόκλισης (SD RMS ) σε g/cm 2 από το σύνολο των μετρήσεων, ή το συντελεστή μεταβλητότητας (CV), τη μέση τετραγωνική ρίζα της τυπικής απόκλισης που διαιρείται με τη μέση τιμή και εκφράζεται ως ποσοστό επί τοις εκατό. Το RMS SD είναι η μορφή έκφρασης σφάλματος της ακριβείας του ISCD (International Society for Clinical Densitometry). Η ακρίβεια του DXA από την άποψη του RMS SD ή του CV είναι διαφορετική σε κάθε μία από τις διάφορες θέσεις των κλινικών μετρήσεων. Το υπολογιζόμενο σφάλμα ακριβείας ( % CV) έχει δημοσιευθεί για τις υπό εξέταση οστικές περιοχές όπως, του ισχίου που κυμαίνεται από 0,8 έως 1,69%, της PA σπονδυλικής στήλης που κυμαίνεται από 1,0 έως 1,2%, του αυχένα του μηριαίου που κυμαίνεται από 1.11 έως 2.02% και του τροχαντήρα που κυμαίνεται από 01.16 έως 01.05% (Henzell S. 2000, Lewiecki E.M. 2003, Morgan S.L. 2003, White J. 2003). 46