Κεφάλαιο 13 (Ιατρική Γενετική) Η θεραπεία των γενετικών νοσημάτων

Πολυπαραγοντικά γενετικά νοσήματα: -ασαφείς γενετικές και περιβαλλοντικές παράμετροι αλλά μια περιβαλλοντική συνιστώσα μπορεί να είναι αποτελεσματική (σπάνιο στα μονογονιδιακά νοσήματα) Παράδειγμα: κάπνισμα (περιβάλλον) οξειδώνει μια μεθειονίνη της α1-αντιθρυψίνης μειώνεται η ικανότητα της να αναστέλλει την ελαστάση φαινοαντίγραφο της κληρονομικής ανεπάρκειας της α1τ Μονογονιδιακά νοσήματα: -Η θεραπεία παραμένει ελλιπής. -372 γενετικά νοσήματα 12% ικανοποιητική θεραπεία, 54% μερικώς αποτελεσματικές και 34% χωρίς αποτέλεσμα. -Καλύτερη θεραπευτική εικόνα όταν η βιοχημική βλάβη είναι γνωστή.

Μονογονιδιακά νοσήματα Περιπτώσεις: -Το υπεύθυνο γονίδιο δεν έχει προσδιοριστεί ή δεν έχει κατανοηθεί η παθογένεια του νοσήματος άγνωστο γονίδιο ή παθοφυσιολογικός μηχανισμός -Η βλάβη στο έμβρυο συντελείται πριν τη διάγνωση αρχικά στάδια ανάπτυξης (ιστοειδικά μοντέλα ποντικών) -Σοβαροί φαινότυποι που δεν επιδέχονται παρεμβάσεις πρωτεΐνη χωρίς ενεργότητα

Θεραπεία γενετικών νοσημάτων Μακροχρόνια αξιολόγηση: -αρχικά επιτυχής θεραπεία αλλά ανεπαρκής μετά από μακρόχρονη εφαρμογή. Παράδειγμα: οι ασθενείς με PKU μετά από θεραπεία δεν εμφανίζουν σοβαρή νοητική υστέρηση αλλά αποκτούν μαθησιακές δυσκολίες αργότερα. -επιτυχής θεραπεία για ένα αρχικό φαινότυπο αλλά ανεπιτυχής για ένα φαινότυπο που εμφανίζεται πολύ αργότερα (και δεν το γνωρίζαμε πριν). Παράδειγμα: Μωρά με γαλακτοζαιμία αποκτούν μαθησιακές δυσκολίες αργότερα. Παράδειγμα: Ασθενείς με ρετινοβλάστωμα. Θεραπεύονται αλλά αργότερα εμφανίζουν οστεοσάρκωμα. -Θεραπεία χωρίς βραχυπρόθεσμες παρενέργειες προκαλεί μακροπρόθεσμα προβλήματα. Παράδειγμα: μετάγγιση αίματος σε θαλασσαιμίες υπερφόρτωση σιδήρου Παράδειγμα: έγχυση παράγοντα πήξης σε αιμορροφιλικούς ασθενείς προκαλεί τη συχνή παραγωγή αντισωμάτων έναντι της χορηγούμενης πρωτεΐνης

Θεραπεία γενετικών νοσημάτων Πολλά επίπεδα

Θεραπεία μεταβολικών νοσημάτων

Θεραπεία μεταβολικών νοσημάτων Διατροφικοί περιορισμοί: ισόβια συμμόρφωση, αποτελεσματική, συνθετικά διατροφικά συστατικά Αντικατάσταση: χορήγηση απαραίτητων μεταβολιτών, συμπαραγόντων, ορμονών (επιτυχία ειδικά στα μονογονιδιακά νοσήματα) Παράκαμψη: εντατική αξιοποίηση εναλλακτικών μεταβολικών μονοπατιών Παράδειγμα: θεραπεία των διαταραχών του κύκλου της ουρίας

Παράκαμψη: εντατική αξιοποίηση εναλλακτικών μεταβολικών μονοπατιών Παράδειγμα: οικογενής υπερχοληστερολαιμία Εκτροπή χοληστερόλης σε χολικά άλατα ενεργοποίηση γονιδίου του υποδοχέα της LDL αύξηση υποδοχέων χοληστερόλης στο ήπαρ μείωση των επιπέδων της Αναστολή: Αναστολή ενζύμων λόγω εγγενών σφαλμάτων του μεταβολισμού Παράδειγμα: το ήπαρ μετά τη θεραπεία στην οικογενή υπερχοληστερολαιμία προσπαθεί να αυξήσει τη παραγωγή χοληστερόλης στατίνες Αφαίρεση: απομάκρυνση βλαπτικής ένωσης ή ουσίας (σίδηρος)

Μοριακή θεραπεία νοσημάτων

Μοριακή θεραπεία νοσημάτων Θεραπεία στο επίπεδο της πρωτεΐνης -μικρή αύξηση στην ενεργότητα μια μεταλλαγμένης πρωτεΐνης με μικρά μόρια Εγγενή σφάλματα του μεταβολισμού που αποκρίνονται σε βιταμίνες -χορήγηση υψηλών ποσοτήτων βιταμίνης που είναι συνπαράγοντας του αντίστοιχου μεταλλαγμένου ενζύμου

Μοριακή θεραπεία νοσημάτων Μικρά μόρια που βελτιώνουν την αναδίπλωση των μεταλλαγμένων πολυπεπτιδίων -μεταλλαγμένη πρωτεΐνη ινοκυστικής νόσου ανώμαλη αναδίπλωση παραμονή στο ενδοπλασματικό δίκτυο αποικοδόμηση Θεραπεία: κουρκουμίνη Μικρά μόρια που συμβάλλουν στην αγνόηση μεταλλαγμένων κωδικονίων λήξης. -γονίδιο ινοκυστικής νόσου Θεραπεία: γενταμικίνη Αύξηση πρωτεΐνης -αιμορροφιλία Θεραπεία: χορήγηση μέσω έκχυσης αντιπηκτικού παράγοντα VII Αύξηση εξωκυττάριας πρωτεΐνης -Α1 αντιθρυψίνη προσβάλλει το πνευμονικό επιθήλιο Θεραπεία: ενδοφλέβια χορήγηση ή χορήγηση στους πνεύμονες με εισπνοή

Μοριακή θεραπεία νοσημάτων Θεραπεία ενζυμικής αντικατάστασης: εξωκυττάρια αύξηση ενός ενδοκυττάριου ενζύμου. Παράδειγμα: ανεπάρκεια της απαμινάσης της αδενοσίνης θάνατος από λοιμώξεις Θεραπεία: -γενετική θεραπεία -μεταμόσχευση μυελού των οστών -χορήγηση τροποποιημένης βόειας απαμινάσης της αδενοσίνης Όροι: 1. εφόσον μπορεί να προσληφθεί από τα κύτταρα 2. Εφόσον η στόχευση σε ένα κυτταρικό τύπο είναι δυνατή Θεραπεία Ενζυμικής Αντικατάστασης: εξωκυττάρια αύξηση ενός ενδοκυττάριου ενζύμου. Παράδειγμα: νόσος Gaucher ανεπάρκεια του ενζύμου της γλυκοκερεβροσιδάσης συσσώρευση ενός λιπιδίου (γλυκοκερεβροσίτη) στα λυσοσώματα των μακροφάγων Θεραπεία: κυτταροειδική χορήγηση πολυπεπτιδίου στα λυσοσώματα των μακροφάγων

Τροποποίηση γονιδιακής έκφρασης -Αύξηση της γονιδιακής έκφρασης από το φυσιολογικό ή το μεταλλαγμένο γενετικό τόπο Παράδειγμα: κληρονομικό αγγειοοίδημα μετάλλαξη του γονιδίου του αναστολέα της εστεράσης του συμπληρώματος 1. Θεραπεία: δαναζόλη αυξάνει τα επίπεδα mrna του αναστολέα πιθανά από το μεταλλαγμένο και το φυσιολογικό γενετικό τόπο. -Αύξηση της γονιδιακής έκφρασης από ένα μη συνδεόμενο γενετικό τόπο. Παράδειγμα: β-θαλασσαιμία, δρεπανοκυτταρική αναιμία Θεραπεία: έκφραση ενός γονιδίου που αντισταθμίζει τις συνέπειες της μετάλλαξης σε ένα άλλο γενετικό τόπο αναστολή μεθυλίωσης με ανάλογα κυτιδίνης δεκιταβίνη υπομεθυλίωση του DNA)

Τροποποίηση γονιδιακής έκφρασης -Μείωση της έκφρασης ενός μεταλλαγμένου γονιδιακού προϊόντος Παράδειγμα: Νόσος Huntington (ασταθείς νουκλεοτιδικές επαναλήψεις) Θεραπεία: παρεμβολή RNA (RNAi) μείωση παραγωγής της μεταλλαγμένης πρωτεΐνης χωρίς να διαταράσσεται το φυσιολογικό αλληλόμορφο Πως: εισαγωγή μικρών μορίων RNA στα κύτταρα μέσω ιών (μονογονιδιακές παθήσεις) -Τροποποίηση του γονιδιώματος των σωματικών κυττάρων με μεταμόσχευση Μεταμόσχευση φυσιολογιών οργάνων όπως το ήπαρ (τείνει να εξαλειφθεί) Μεταμόσχευση στελεχιαίων κυττάρων -ικανότητα να πολλαπλασιάζονται προς τα διαφοροποιημένα κύτταρα ενός ιστού -ικανότητα να ανανεώνονται προς νέα στελεχιαία κύτταρα -Χρήση εμβρυικών στελεχιαίων κυττάρων (επιστημονικές διαφωνίες) -Χρήση: στελεχιαία αιμοποιητικά ή στελεχιαία κύτταρα του κερατοειδούς

Μεταμόσχευση πυρήνα Παράδειγμα: μεταφορά διπλοειδούς πυρήνα ενός σωματικού κυττάρου (ινοβλάστη) στο κυτταρόπλασμα ενός ωαρίου. -Θεραπευτική κλωνοποίηση διαφοροποιημένα κύτταρα από το γονιμοποιημένο ωάριο για χρήση του δότη (αναγεννητική ιατρική) -Αναπαραγωγική κλωνοποίηση εμφύτευση ενός εμβρύου που προέρχεται από μεταφορά διπλοειδούς πυρήνα ενός σωματικού κυττάρου σε ωάριο στη μήτρα αναδόχου μητέρας - ανθρώπινοι κλώνοι.

Τροποποίηση γονιδιακής έκφρασης Μεταμόσχευση στελεχιαίων αιμοποιητικών κυττάρων σε λυσοσωματικά εναποθηκευτικά νοσήματα

Γονιδιακή θεραπεία -αποκατάσταση του μεταλλαγμένου φαινοτύπου -μεταφορά του φυσιολογικού γονιδίου στα κατάλληλα σωματικά κύτταρα 1. Γνώση μοριακής βλάβης 2. Λειτουργικό αντίγραφο 3. Γνώση μηχανισμού 4. Ρυθμιστικά στοιχεία 5. Κίνδυνος/όφελος 6. Κύτταρα στόχοι 7. Ασφάλεια 8. Άδεια

Στρατηγική γονιδιακής μεταφοράς

Το μέλλον της γονιδιακής θεραπείας