Η ΕΞΕΛΙΞΗ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ. ΑΝΑΔΡΟΜΙΚΕΣ ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΕΙΣ ΔΕΚΑΕΤΟΥΣ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗΣ ΑΣΘΕΝΩΝ

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΟΜΕΑΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΠΝΕΥΜΟΝΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ Δ/ΝΤΗΣ : ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Λ. ΣΙΧΛΕΤΙΔΗΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ 2009-2010 ΑΡ. ΔΙΑΤΡΙΒΗΣ : 2629 Η ΕΞΕΛΙΞΗ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ. ΑΝΑΔΡΟΜΙΚΕΣ ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΕΙΣ ΔΕΚΑΕΤΟΥΣ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗΣ ΑΣΘΕΝΩΝ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ Ι. ΠΟΡΠΟΔΗΣ ΠΝΕΥΜΟΝΟΛΟΓΟΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΟ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2010

ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Γκιουλέκας Δημήτριος, Καθηγητής Πατάκας Δημήτριος, Καθηγητής Σιχλετίδης Λάζαρος, Καθηγητής ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Γκιουλέκας Δημήτριος, Καθηγητής Πατάκας Δημήτριος, Καθηγητής Σιχλετίδης Λάζαρος, Καθηγητής Παπακώστα Δέσποινα, Επίκουρη Καθηγήτρια Ζαρογουλίδης Κωνσταντίνος, Καθηγητής Ηλονίδης Γεώργιος, Καθηγητής Δανιηλίδης Μιχαήλ, Καθηγητής «Η έγκρισις της Διδακτορικής Διατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτ<ελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης δεν υποδηλοί αποδοχήν των γνωμών του συγγραφέως» (Νόμος 5343/32, άρθρο 202 2 και Ν. 1268/82, άρθρο 50 8 2

Αφιερώνεται, Με πολύ αγάπη στη σύζηγο μου Βίλμα και στα παιδιά μας Γιάννη και Άγγελο Στους γονείς μου 3

4

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΌΛΟΓΟΣ 9 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 13 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1: ΟΡΙΣΜΟΙ 15 1.1 Βρογχικό άσθμα 15 1.2 Ρινίτιδα 15 1.3 Ατοπία 15 1.4 Βρογχική υπεραντιδραστικότητα 16 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 : ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ 17 2.1 Επιπολασμός επίπτωση 17 2.2 Θνητότητα θνησιμότητα 19 2.3 Συνύπαρξη άσθματος και ρινίτιδας 20 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3 : ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ 23 3.1 Φλεγμονή 24 3.2 Κύτταρα της φλεγμονής 25 3.2.1 Σιτευτικά κύτταρα 26 3.2.2 Βασεόφιλα 26 3.2.3 Εωσινόφιλα 26 3.2.4 Τ-λεμφοκύτταρα 27 3.2.5 Δενδριτικά κύτταρα 27 3.2.6 Μακροφάγα 28 3.2.7 Ουδετερόφιλα 28 3.3 Φλεγμονώδεις μεσολαβητές και κυτταροκίνες 29 3.3.1 Ισταμίνη 29 3.3.2 Λευκοτριένια, προσταγλανδίνες, θρομβοξάνες 29 3.3.3 Παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων (PAF) 30 3.3.4 Αυξητικοί παράγοντες 30 3.3.5 Κυτταροκίνες 30 3.3.6 Χημειοκίνες 31 3.4 Άλλοι μεσολαβητές φλεγμονής 31 3.4.1 Οξειδωτική καταπόνηση 31 3.4.2 Αδενοσίνη 31 3.4.3 Ενδοθηλίνη (ΕΤ-1) 32 3.4.4 Μονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ) 32 3.5 Αντιφλεγμονώδεις μηχανισμοί 32 3.6 Επιδράσεις φλεγμονής 33 3.6.1 Υποεπιθηλιακή ίνωση 33 3.6.2 Λείος μυικός ιστός των αεραγωγών 33 3.6.3 Επιθήλιο των αεραγωγών 33 5

3.6.4 Υπερπαραγωγή βέννης 34 3.6.5 Αγγειακή απάντηση 34 3.6.6 Νευρικοί μηχανισμοί 34 3.7 Αποτέλεσμα της φλεγμονής 35 3.7.1 Βρογχική απόφραξη 36 3.7.2 Βρογχική υπεραντιδραστικότητα 36 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4 : ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΑΣΘΜΑΤΟΣ 39 4.1 Σταδιοποίηση 39 4.2 Ειδικές μορφές άσθματος 41 4.2.1 Άσθμα από ασπιρίνη 41 4.2.2 Άσθμα μετά κόπωση 42 4.2.3 Επαγγελματικό άσθμα 42 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5 : ΔΙΑΓΝΩΣΗ 43 5.1 Ιστορικό 43 5.2 Κλινική εικόνα 44 5.3 Έλεγχος της αναπνευστικής λειτουργίας 45 5.3.1 Σπιρομέτρηση 45 5.3.2 Αναστρεψιμότητα 46 5.3.3 Μεταβλητότητα 47 5.4 Ακτινογραφία θώρακα 48 5.5 Έλεγχος αλλεργίας 48 5.5.1 Δερματικές δοκιμασίες δια νυγμού 48 5.5.2 Ανίχνευση ανοσοσφαιρινών 48 5.5.3 Μέτρηση εωσινοφίλων 49 5.6 Διαπίστωση βρογχικής υπεραντιδραστικότητας 49 5.7 Εκτίμηση της φλεγμονής των αεραγωγών 50 5.7.1 Μέτρηση του μονοξειδίου του αζώτου 50 5.7.2 Ανάλυση του συμπυκνώματος του εκπνεόμενου αέρα 50 5.7.3 Ανάλυση των προκλητών πτυέλων 51 5.8 Διαφορική διάγνωση 51 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6 : ΘΕΡΑΠΕΙΑ 53 6.1 Γενικά 53 6.2 Φάρμακα 55 6.2 1 Κορτικοστεροειδή (Γλυκοκορτικοειδή / Στεροειδή) 55 6.2.2 Χρωμόνες 56 6.2.3 Αντιλευκοτριενικά 56 6.2.4 β 2 - διεγέρτες 57 6.2.5 Παρασυμπαθητικολυτικά Αντιχολινεργικά 58 6.2.6 Μεθυλξανθίνες 58 6.2.7 Αντί-IgE αντισώματα 58 6.3 Θεραπευτική στρατηγική 59 6.3.1 Βήμα 1 60 6.3.2 Βήμα 2 61 6.3.3 Βήμα 3 61 6

6.3.4 Βήμα 4 61 6.3.5 Βήμα 5 61 6.4 Παρακολούθηση της θεραπείας 62 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 7 : ΦΥΣΙΚΗ ΠΟΡΕΙΑ 65 7.1 Παράγοντες που επηρεάζουν την ανάπτυξη άσθματος 65 7.1.1 Γενετική προδιάθεση 65 7.1.2 Εγκυμοσύνη 66 7.1.3 Μητρικός θηλασμός 67 7.1.4 Διατροφή 67 7.1.5 Παχυσαρκία 67 7.1.6 Θεωρία της καθαριότητας (Cleanliness Hypothesis) 68 7.1.7 Ατμοσφαιρική ρύπανση 68 7.1.8 Ψυχολογικοί παράγοντες 69 7.1.9 Φάρμακα 69 7.1.10 Αλλεργιογόνα 70 7.1.12 Ρινίτιδα 70 7.1.12 Άλλοι παράγοντες 71 7.2 Εξέλιξη του άσθματος 71 7.2.1 Παιδική ηλικία 71 7.2.2 Ενήλικη ζωή 75 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 77 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 : ΣΚΟΠΟΣ 79 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 : ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ 81 2.1 Ασθενείς 81 2.2 Μέθοδοι 82 2.2.1 Ερωτηματολόγιο 82 2.2.2 Δοκιμασίες αναπνευστικής λειτουργίας 82 2.2.3 Δερματικές δοκιμασίες 85 2.2.4 Μέτρηση μέγιστης ρινικής εισπνευστικής ροής 86 2.2.5 Εργαστηριακές εξετάσεις 86 2.2.6 Επεξεργασία και στατιστική ανάλυση 86 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3 : ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 89 3.1 Γενικά 89 3.2 Στιγμιότυπο 1 91 3.2.1 Κατανομή των ασθενών σε ομάδες βαρύτητας 91 3.2.2 Επίδραση της ρινίτιδας 93 3.2.3 Επίδραση της ΒΥ 94 3.2.4 Επίδραση της ατοπίας 94 3.2.5 Επίδραση των ρινικών πολυπόδων 95 3.3 Στιγμιότυπο 2 95 3.3.1 Κατανομή των ασθενών σε ομάδες βαρύτητας 95 3.3.2 Επίδραση της ύπαρξης συμπτωμάτων 100 7

3.3.3 Επίδραση του φύλου 100 3.3.4 Επίδραση της ρινίτιδας 100 3.3.5 Επίδραση της ΒΥ 100 3.3.6 Επίδραση της ατοπίας 100 3.3.7 Επίδραση της κληρονομικότητας 101 3.3.8 Επίδραση του είδους της θεραπείας 102 3.3.9 Άσθμα, ρινίτιδα και εισπνεόμενη κορτιζόνη για τη μύτη 103 3.3.10 Άσθμα, ρινίτιδα και αποσυμφορητικά για τη μύτη 104 3.3.11 Επίδραση των ρινικών πολυπόδων 105 3.4 Αποτελέσματα μεταξύ των δύο στιγμιοτύπων 105 3.4.1 Ομάδες βαρύτητας μεταξύ των δύο στιγμιοτύπων 105 3.4.2 Επίδραση της συμμόρφωσης των ασθενών 107 3.4.3 Επίδραση του καπνίσματος 107 3.5 Συσχετίσεις 108 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4 : ΣΥΖΗΤΗΣΗ 112 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5 : ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ 136 ΠΕΡΙΛΗΨΗ 138 ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΣΤΑ ΑΓΓΛΙΚΑ 140 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 142 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Α 166 8

ΠΡΟΛΟΓΟΣ Το βρογχικό άσθμα είναι μια χρόνια φλεγμονώδη διαταραχή των αεραγωγών, στην οποία εμπλέκονται πολλά κύτταρα καθώς και τα προϊόντα τους. Περιβαλλοντικοί και άλλοι παράγοντες λειτουργούν ως αίτια ή ερεθίσματα (εκλυτικοί παράγοντες) της φλεγμονής των αεραγωγών, που υπάρχει πάντα σε κάποιο βαθμό ανεξάρτητα από το επίπεδο βαρύτητας της νόσου. Μεταβάλλεται διαχρονικά εξαρτώμενο από το περιβάλλον, τις δραστηριότητες, την εφαρμοζόμενη θεραπεία και άλλους παράγοντες. Λαμβάνοντας υπόψη τα παραπάνω γίνεται σαφές ότι το βρογχικό άσθμα αποτελεί σοβαρό πρόβλημα υγείας των ασθενών και σημαντικό οικονομικό πρόβλημα για κάθε κράτος. Κυρίαρχο στόχο στην αντιμετώπιση του βρογχικού άσθματος αποτελεί η πλήρης θεραπευτική αντιμετώπιση. Μέχρι στιγμής, αυτό δεν μπορεί να επιτευχθεί με τις υπάρχουσες θεραπείες. Είναι επομένως σημαντικό να βρεθούν οι παράγοντες, οι οποίοι από την παιδική ηλικία ή την πρώιμη ενήλικη ζωή, συμβάλλουν στη βέλτιστη δυνατή έκβαση, δηλαδή στην ύφεση του. Μόνο λίγες από τις μελέτες γενικού πληθυσμού που αφορούν τη φυσική ιστορία και την πρόγνωση του άσθματος είναι διαθέσιμες. Σύμφωνα με αυτές, οι παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση του άσθματος είναι: α) κληρονομικοί, που σχετίζονται με γονίδια που προδιαθέτουν για ατοπία, βρογχική υπεραντιδραστικότητα και το φύλο και β) υπεύθυνοι για την εκδήλωση των συμπτωμάτων όπως τα αλλεργιογόνα, οι λοιμώξεις, διάφορα επαγγελματικά αντιγόνα, το κάπνισμα, ενεργητικό και παθητικό, ρύποι, ατμοσφαιρικοί και κλειστών χώρων (οικία, γραφείο, κ.α.). Στους παράγοντες που προοιωνίζουν την εμμένουσα συμπτωματολογία ή την υποτροπή του άσθματος 9

συγκαταλέγονται η αλλεργία, η βρογχική υπεραντιδραστικότητα στην παιδική ηλικία, το γυναικείο φύλο, το κάπνισμα και η εκδήλωση συμπτωμάτων σε πρώιμη ηλικία. Η παρούσα μελέτη αποσκοπεί στο να διερευνηθεί η εξέλιξη του βρογχικού άσθματος σε βάθος χρόνου με αντικειμενικά κριτήρια, να αναγνωριστούν τυχόν προδιαθετικοί και εκλυτικοί παράγοντες και να εκτιμηθεί η συμβολή τους στην πρόγνωση της νόσου. Ο προσδιορισμός των φαινοτύπων και ο συνδυασμός τους με τη γνώση των παραγόντων κινδύνου και με την υποκείμενη παθολογία της πάθησης, βοηθάει στην ακριβή διάγνωση, με αποτέλεσμα μια ουσιαστικότερη θεραπευτική προσέγγιση. Στη μελέτη αυτή έγινε προσπάθεια να διαπραγματευθεί αντικειμενικότερα το ζήτημα της πρόγνωσης του βρογχικού άσθματος. Η απουσία παρόμοιων μελετών από τα Ελληνικά ερευνητικά κέντρα προσδίδει μια πιο ενδιαφέρουσα διάσταση στη συγκεκριμένη μελέτη, καθώς η υπάρχουσα καλείται να αναπληρώσει το υπάρχον κενό στην Ελληνική βιβλιογραφία. Η μελέτη αποτελείται από το γενικό μέρος και το ειδικό μέρος. Στο γενικό μέρος περιλαμβάνονται οι ορισμοί, η επιδημιολογία, η παθογένεια, η κατάταξη, η διάγνωση και η θεραπεία του άσθματος σύμφωνα με τα νεότερα επιστημονικά δεδομένα. Παρουσιάζονται επίσης, και οι παράγοντες που έχουν συσχετιστεί αιτιολογικά και προγνωστικά με την εξέλιξη του άσθματος. Στο ειδικό μέρος, περιγράφονται τα χαρακτηριστικά των ασθενών που περιλήφθηκαν στη μελέτη, οι μέθοδοι που χρησιμοποιήθηκαν και τα αποτελέσματα από τη στατιστική ανάλυση. Ακολουθούν η συζήτηση των ευρημάτων και η σύγκριση τους με τα δεδομένα της βιβλιογραφίας, τα συμπεράσματα, η περίληψη στην Ελληνική και Αγγλική γλώσσα και τέλος η βιβλιογραφία. 10

Η μελέτη εκπονήθηκε από το γράφοντα με την ιδιότητα του Επιστημονικού Συνεργάτη της Πνευμονολογικής Κλινικής του Αριστοτέλειου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, με αντικείμενο απασχόλησης στο Ιατρείο Έρευνας Αλλεργικών Βρογχοπνευμονοπαθειών στο Εξωτερικό Ιατρείο Άσθματος. Τις θερμότατες μου ευχαριστίες οφείλω να απευθύνω στον Καθηγητή κ. Γκιουλέκα Δημήτριο ο οποίος, ως επιβλέπων της διατριβής και επιστημονικά υπεύθυνος του εξωτερικού ιατρείου, συνέβαλε καθοριστικά στην παρούσα εργασία, υποδεικνύοντας την κατεύθυνση του γενικότερου εγχειρήματος και προσθέτοντας ορθές και έμπειρες συμβουλές στη συγγραφή και παρουσίαση της. Ευχαριστώ τον Ομότιμο Καθηγητή κ. Πατάκα Δημήτριο, ως πρώην διευθυντή, και τον Καθηγητή κ. Σιχλετίδη Λάζαρο, ως τωρινό διευθυντή της Πνευμονολογικής κλινικής του ΑΠΘ, αμφότεροι μέλη της τριμελούς επιτροπής, για τη συνεχή υποστήριξη και τη συμβολή τους στη διεκπεραίωση της παρούσας μελέτης. Ευχαριστώ με ιδιαίτερη θερμότητα την Επίκουρη Καθηγήτρια κ. Παπακώστα Δέσποινα, για την εξαίρετη και ανεκτίμητη συμβολή της, τη συνεχή ενθάρρυνση τόσο στην έναρξη όσο και στη μακροχρόνια διάρκεια της παρούσας διατριβής και για την άψογη και ειλικρινή συνεργασία για την εύρυθμη λειτουργία του εξωτερικού ιατρείου αλλεργικών παθήσεων και άσθματος. Δεν παραβλέπω και ευχαριστώ τον Επίκουρο Καθηγητή κ. Κοντακιώτη Θεόδωρο για τη βοήθεια του στην επεξεργασία και στατιστική ανάλυση των δεδομένων καθώς και για τη φιλική του συμπαράσταση και τη νοσηλεύτρια Τζερεμέ Λουντμίλα ως υπεύθυνη του εξωτερικού ιατρείου για τη σημαντικότατη συμβολή της στη διεκπεραίωση των εξετάσεων των ασθενών. 11

Θερμές ευχαριστίες στα μέλη της επταμελούς επιτροπής κκ. Καθηγητή Ζαρογουλίδη Κωνσταντίνο, Καθηγητή Ηλωνίδη Γεώργιο και Καθηγητή Δανιηλίδη Ιωάννη για το ενδιαφέρον, την υποστήριξη, και τις παρατηρήσεις τους κατά τη διόρθωση του κειμένου. Εκφράζω ιδιαίτερη ευγνωμοσύνη και ένα μεγάλο Ευχαριστώ στη φίλη μου Λέκτορα κ. Μανίκα Κατερίνα όχι μόνο για την πολύτιμη βοήθεια της σε όλα τα στάδια της μελέτης, παρακολουθώντας από κοντά την όλη διαδικασία αλλά και γιατί ήταν πρόθυμη και διαθέσιμη ανά πάσα στιγμή συμβάλλοντας ουσιαστικά στην ολοκλήρωση της με τις πολύτιμες συμβουλές της. Ευχαριστώ τη γυναίκα μου κ. Δημητρακάκη Βίλμα για την υπομονή της, τη συμπαράσταση και τη συνεχή στήριξη που μου έδειξε σε όλη τη διάρκεια της εκπόνησης της διατριβής. Τέλος ευχαριστώ τη φιλλόλογο Ζορκάδη Ηλέκτρα, για τη συμβολή της στη διεκπαιρέωση της παρούσας μελέτης. 12

ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 13

14

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 ΟΡΙΣΜΟΙ 1. 1 Βρογχικό άσθμα Είναι μια χρόνια φλεγμονώδη διαταραχή των αεραγωγών στην οποία διαδραματίζουν ρόλο πολλά κύτταρα και κυτταρικοί σχηματισμοί. Η χρόνια αυτή φλεγμονή συνδέεται με υπεραντιδραστικότητα των αεραγωγών και οδηγεί σε επαναλαμβανόμενα επεισόδια συριγμού, δύσπνοιας, σφιξίματος στο στήθος και βήχα, ιδιαίτερα τη νύχτα ή νωρίς το πρωί. Αυτά τα επεισόδια συνδέονται συνήθως με εκτεταμένη αλλά μεταβλητή παρεμπόδιση της ροής του αέρα μέσα στον πνεύμονα, η οποία είναι συχνά αντιστρέψιμη, είτε αυθόρμητα είτε μετά από θεραπεία (1). 1.2 Ρινίτιδα Χαρακτηρίζεται από τη φλεγμονή του ρινικού βλεννογόνου και εκδηλώνεται με ένα ή περισσότερα από τα παρακάτω συμπτώματα: ρινική συμφόρηση ή απόφραξη, ρινική καταρροή, φτέρνισμα και κνησμό. Τα συμπτώματα αυτά είναι δυνατό να υποχωρούν από μόνα τους ή μετά από την κατάλληλη θεραπεία και συχνά συσχετίζονται με οφθαλμικά συμπτώματα όπως επιπεφυκίτιδα (2). 1.3 Ατοπία Είναι η γενετικά προκαθορισμένη αυξημένη αντίδραση ενός ατόμου σε εξωγενή παράγοντα, όχι απαραίτητα βλαπτικό για τους υπόλοιπους ανθρώπους, μέσω της παραγωγής ειδικής ανοσοσφαιρίνης IgE έναντι του περιβαλλοντικού αυτού 15

παράγοντα. Η σύνδεση του παράγοντα αυτού, που αποτελεί το αλλεργιογόνο, με την IgE προκαλεί αλλεργικές αντιδράσεις, όπως βρογχικό άσθμα, αλλεργική ρινίτιδα, επιπεφυκίτιδα και δερματίτιδα (2). 1.4 Βρογχική υπεραντιδραστικότητα (BY) Είναι το παθολογικό φαινόμενο της εκδήλωσης βρογχόσπασμου μετά από έκθεση των αεραγωγών σε μεγάλη ποικιλία ερεθιστικών παραγόντων. Τα ερεθίσματα δρουν απευθείας στα δραστικά κύτταρα, δηλαδή στα κύτταρα που συμμετέχουν άμεσα στην πρόκληση του φαινομένου του βρογχόσπασμου. Τέτοια κύτταρα είναι τα λεία μυικά κύτταρα, τα κύτταρα των βρογχικών αγγείων, τα βλεννοπαραγωγικά κύτταρα, και οι απολήξεις των νευρικών κυττάρων στους αεραγωγούς. Ο βαθμός της φλεγμονής των αεροφόρων οδών προκαλεί και το βαθμό της ΒΥ (3). 16

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ 2.1 Επιπολασμός - επίπτωση Σύμφωνα με την Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας (ΠΟΥ), 100-150 εκατομμύρια άτομα πάσχουν από άσθμα παγκόσμια (4). Πρόσφατα αποπερατώθηκαν δύο μεγάλες διεθνείς επιδημιολογικές μελέτες επιπολασμού του άσθματος, η ECRHS (5), για τους ενήλικες και η ISAAC, για τα παιδιά (6) (Εικόνα 1). Και στις δύο μελέτες παρατηρήθηκε μεγάλη διακύμανση του επιπολασμού των συμπτωμάτων από 1,6%- 35,3% στις διάφορες χώρες. Ο υψηλότερος επιπολασμός παρατηρήθηκε στις Αγγλόφωνες χώρες, στις χώρες με πολιτισμό «δυτικού τύπου», αλλά και σε περιοχές που πρόσφατα υιοθέτησαν συνθήκες ζωής και πολιτιστικές συνήθειες «δυτικού τύπου», ενώ ο χαμηλότερος, στην Ανατολική Ευρώπη και στις αναπτυσσόμενες χώρες. Στις βιομηχανοποιημένες χώρες, ο επιπολασμός του άσθματος αυξάνει και ειδικά στις νεαρές ηλικίες. Στην Αγγλία, η διάγνωση του άσθματος έχει διπλασιαστεί τα τελευταία χρόνια και υπάρχουν σαφείς ενδείξεις αύξησης του επιπολασμού τού άσθματος μεταξύ των παιδιών σχολικής ηλικίας, περίπου κατά 50 % στην περίοδο 1965-1990 (5). Στη Σουηδία, περίπου 8% του πληθυσμού πάσχει από άσθμα ενώ πριν από είκοσι πέντε χρόνια το ποσοστό ήταν μόλις 2%. Το άσθμα δεν αποτελεί αποκλειστική νόσο των αναπτυγμένων χωρών καθώς στη Βραζιλία, στο Περού, στην Κόστα Ρίκα, στον Παναμά και στην Ουρουγουάη η συχνότητα των συμπτωμάτων άσθματος κυμαίνεται μεταξύ 20-30% (7). Ο επιπολασμός του άσθματος στη χώρα 17

μας φαίνεται ότι πλησιάζει στους ενήλικες το 5% (8) και στα παιδιά από 6,1 έως 11,8% (9,10). ΕΙΚΟΝΑ 1: Παγκόσμια διακύμανση στον επιπολασμό συμπτωμάτων άσθματος, (ISAAC) 18

Οι μεγάλες διαφορές που παρατηρούνται στην επίπτωση του άσθματος από χώρα σε χώρα οφείλονται σε ποικιλία παραγόντων, όπως οι κλιματολογικοί παράγοντες, το βιοτικό επίπεδο, η βιομηχανική ανάπτυξη, οι συνήθειες και συνθήκες διαβίωσης, ακόμη και στη διάρθρωση του ερωτηματολογίου που χρησιμοποιείται για τη διάγνωση του άσθματος. Από τις δύο μελέτες φαίνεται ότι ο επιπολασμός του άσθματος αυξάνει στις νεαρότερες ηλικίες. Η επίπτωση στα παιδιά είναι μεγαλύτερη από ό,τι στους ενήλικες, παρά το γεγονός ότι στα παιδιά δεν υπάρχει ο παράγοντας κάπνισμα. 2.2 Θνητότητα - θνησιμότητα Ο αριθμός των θανάτων αυξάνει, παρά την ύπαρξη διεθνών οδηγιών για την αντιμετώπιση της πάθησης και αποτελεσματικών φαρμάκων. Στις ΗΠΑ, η επίπτωση τού άσθματος τριπλασιάστηκε στη δεκαετία του 1990, ενώ η θνητότητα από το 1978 μέχρι το 1998 διπλασιάσθηκε (Εικόνα 2). Οι περισσότεροι θάνατοι από άσθμα στις ΗΠΑ συμβαίνουν στη μαύρη φυλή πιθανά λόγω κοινωνικοοικονομικών παραγόντων και ελλιπούς πρόσβασης στις ιατρικές υπηρεσίες (11). Θάνατοι από οξέα επεισόδια στις αναπτυγμένες χώρες είναι ασυνήθιστοι τα τελευταία έτη και αναφέρονται σε λιγότερο από 0,1% των ασθενών σε μεγάλες μελέτες. Αυτό οφείλεται στην καλύτερη συμμόρφωση και εκπαίδευση των ασθενών, στην κατανόηση της παθοφυσιολογίας της νόσου καθώς και στην έγκαιρη αντιμετώπιση των παροξυσμών. Η διάκριση των ατόμων υψηλού κινδύνου για θανατηφόρα επεισόδια άσθματος αποτελεί ένα πρόβλημα. Στατιστικά οι ασθενείς χαρακτηρίζονται από μη ελεγχόμενο επαρκώς άσθμα, επανειλημμένες νοσηλείες, πολλαπλές επείγουσες επισκέψεις, προηγηθείσα διασωλήνωση, μεγάλες διακυμάνσεις στην αναπνευστική λειτουργία και έντονη νυχτερινή συμπτωματολογία. Μελέτη των Abramson et al (12) έδειξε μείωση κατά 19

70% του κινδύνου θανάτου με τη χρήση των γραπτών οδηγιών δράσης. Αδιαμφισβήτητα η ενημέρωση, η ενθάρρυνση του διαλόγου και η φιλική προσέγγιση του ασθματικού ενισχύουν το αίσθημα αυτοπεποίθησης και προάγουν τη συμμόρφωση στη θεραπευτική αγωγή. Η θνητότητα παρουσιάζει σημαντικές διαφορές από χώρα σε χώρα και οπωσδήποτε εξαρτάται από την υγειονομική κατάσταση κάθε χώρας αλλά και από κοινωνικούς, κληρονομικούς, καθώς και περιβαλλοντικούς παράγοντες. Η ΠΟΥ σε ανακοίνωσή της για το 2000 αναφέρει ότι οι θάνατοι από άσθμα παγκοσμίως ανέρχονται σε 180.000 άτομα/έτος (4). Αριθμός/100,000 Άτομα 5 Γυναίκες μαύρης φυλής 4 Άνδρες μαύρης φυλής 3 Γυναίκες λευκής φυλής 2 1 0 1980 Άνδρες λευκής φυλής 1985 1990 1995 2000 Έτος ΕΙΚΟΝΑ 2: Θνησιμότητα λόγω άσθματος ανά φυλή και φύλο, ΗΠΑ, 1980-1998. 2.3 Συνύπαρξη άσθματος και ρινίτιδας Το βρογχικό άσθμα συνυπάρχει συχνά με ρινίτιδα σε ποσοστό που ανέρχεται από 80% μέχρι και 98% (13), ενώ η ρινίτιδα μεμονωμένα ανευρίσκεται στο 20% του πληθυσμού και το 40% των ασθενών με ρινίτιδα θα εμφανίσει κάποτε άσθμα (14). Η αλλεργική ρινίτιδα αποτελεί ένα πρόβλημα υγείας παγκόσμιας κλίμακας. Είναι μια νόσος κοινή σε όλο τον πλανήτη και ο επιπολασμός της ερευνάται σε όλες τις επιδημιολογικές μελέτες που έχουν σχέση με το άσθμα. Μολονότι η αλλεργική 20

ρινίτιδα συνήθως δεν είναι σοβαρή ασθένεια, επηρεάζει την κοινωνική ζωή των ασθενών, τις σχολικές επιδόσεις και την παραγωγικότητα στην εργασία. Επιπλέον, το κόστος της αντιμετώπισής της είναι σημαντικό (2). Τα τελευταία χρόνια έχει διαπιστωθεί ότι η αλλεργική ρινίτιδα και το βρογχικό άσθμα παρουσιάζουν ανάλογες φλεγμονώδεις βλάβες και θεωρούνται από τους περισσότερους ερευνητές ως τα δύο άκρα μιας ενιαίας πάθησης. Η ρινίτιδα είναι ανεξάρτητος επιβαρυντικός παράγοντας για το άσθμα και πρέπει να αντιμετωπίζεται, όπως το άσθμα, με ανάλογα αντιφλεγμονώδη φάρμακα σε μακροχρόνια χορήγηση. Άλλωστε, η αντιμετώπιση της ρινίτιδας βελτιώνει τα συμπτώματα του άσθματος (15). Επιπλέον, η ρινίτιδα αυξάνει περίπου 46% το κόστος της θεραπείας του άσθματος, ένα κόστος που είναι ήδη αυξημένο παγκοσμίως, καθώς ήδη ξεπερνάει το κόστος της φυματίωσης και της λοίμωξης από HIV μαζί (4). 21

22

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3 ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ Ο κοινός παρονομαστής όλων των εκδηλώσεων του άσθματος είναι η αυξημένη ανταπόκριση των αεραγωγών στα διάφορα ερεθίσματα, με τελική κατάληξη τη βρογχοστένωση. Τα αίτια αυτής της αντίδρασης οφείλονται είτε στα αλλεργιογόνα του περιβάλλοντος (εξωγενές ή αλλεργικό άσθμα), είτε σε μη ειδικούς διεγέρτες δρώντας μέσω μηχανισμών που είναι ασαφείς (ενδογενές μη αλλεργικό άσθμα) (16, 17). Από τους ποικίλους τύπους των αλλεργικών αντιδράσεων, η άμεση αλλεργική αντίδραση τύπου Ι έχει μελετηθεί καλύτερα και διεξοδικότερα. Η έκθεση του ασθενούς σε ορισμένο αλλεργιογόνο (αντιγόνο) διεγείρει το πλασματοκύτταρο, που αντιδρά με αυξημένη παραγωγή ανοσοσφαιρίνης Ε (IgE). Το αντίσωμα αυτό ενώνεται με τη βασική μεμβράνη των μαστοκυττάρων και των βασεόφιλων κυττάρων τα οποία και ευαισθητοποιεί. Η επανέκθεση του ατόμου στο ίδιο αλλεργιογόνο έχει ως αποτέλεσμα την εμφάνιση αλλεργικής αντίδρασης από τη σύνδεση αντιγόνου αντισώματος στο ευαισθητοποιημένο κύτταρο και την απελευθέρωση από αυτό διαφόρων χημικών μεταβιβαστών (ισταμίνη, λευκοτριένια, θρομβοξάνες, προσταγλανδίνες, κ.α.) με τελικό αποτέλεσμα την πρόκληση φλεγμονής (1,18) (Εικόνα 3). 23

ΠΡΩΤΗ ΕΠΑΦΗ Αλλεργικό άτομο ΑΝΤΙΓΟΝΟ IgE αντισώματα Σύνδεση των IgΕ με τη βασική μεμβράνη των μαστοκυττάρων και των βασεοφίλων κυττάρων Ευαισθητοποιημένος οργανισμός ΔΕΥΤΕΡΗ ΦΑΣΗ ΑΝΤΙΓΟΝΟ Σύνδεση ενός μορίου ΑΝΤΙΓΟΝΟΥ με τα ελεύθερα άκρα δύο μορίων αντισώματος και σχηματισμός γέφυρας Ενεργοποίηση σειράς ενζυματικών αντιδράσεων μέσα στο κύτταρο Εξωκύττωση των κοκκίων και απελευθέρωση των χημικών μεταβιβαστών (ισταμίνη, ECF-A κ.λ.π.) ΕΙΚΟΝΑ 3: Μηχανισμός αντίδρασης του αλλεργικού ασθενή από τη στιγμή της πρώτης έκθεσης με το αλλεργιογόνο έως την έκλυση των χημικών μεταβιβαστών, υπεύθυνων για τη δημιουργία φλεγμονής μετά τη δεύτερη έκθεση στο ίδιο αλλεργιογόνο. 3.1 Φλεγμονή Η φλεγμονή προκαλεί μορφολογικές αλλοιώσεις στο τοίχωμα των βρόγχων, όπως απόπτωση του επιθηλίου, εναπόθεση κολλαγόνου κάτω από τη βασική μεμβράνη, υπερπλασία των καλυκοειδών κυττάρων και υποβλενογόνιων αδένων και πιθανώς υπερτροφία και υπερπλασία των λείων μυικών ινών των αεραγωγών. Τα τοιχώματα των αεραγωγών στο άσθμα παχύνονται μεταξύ 50% και 300% του φυσιολογικού, με συνέπεια τη στένωση του αυλού, η οποία επιδεινώνεται περαιτέρω από την υπερβολική ποσότητα βλέννης που αναμιγνύεται με ένα φλεγμονώδες εξίδρωμα (16) (Εικόνα 4). 24

Απόφραξη αεραγωγών από: Βύσματα βλέννης Σύσπαση λείων μυϊκών ινών (ΛΜΙ) Οίδημα Πάχυνση δικτυωτής βασικής μεμβράνης (αναδιαμόρφωσηremodelling) Απόπτωση και δυσλειτουργία επιθηλιακών κυττάρων Αύξηση μάζας λείων μυϊκών ινών (ΛΜΙ) στους αεραγωγούς (remodelling) Φλεγμονώδης διήθηση που προκαλεί περαιτέρω ιστική βλάβη Αυξημένη αγγείωση και αγγειοδιαστολή ΕΙΚΟΝΑ 4: Παθολογοανατομικές βλάβες των βρόγχων κατά τη διάρκεια φλεγμονής σε ασθματικούς ασθενείς. Το βρογχικό άσθμα όπως αναφέρθηκε είναι μια χρόνια φλεγμονώδης νόσος των αεραγωγών στην οποία ενέχονται φλεγμονώδη και άλλα ανοσοδραστικά κύτταρα, δομικά κύτταρα του βρογχικού τοιχώματος και προϊόντα τους. 3.2 Κύτταρα που συμμετέχουν στη φλεγμονή Τα σιτευτικά κύτταρα και τα εωσινόφιλα έχουν συσχετιστεί με την αλλεργία ως τα εκτελεστικά κύτταρα αλλεργικών αντιδράσεων, ενώ τα Τ-λεμφοκύτταρα θεωρούνται οι κεντρικοί ενορχηστρωτές της αλλεργικής αντίδρασης μέσω των κυτταροκινών που παράγουν, ρυθμίζοντας τη δραστηριότητα άλλων κυττάρων. Αρχικά, η φλεγμονή αποτελείται από εωσινόφιλα, μονοκύτταρα, Τ λεμφοκύτταρα και πολυμορφοπύρηνα, ενώ στα τελικά στάδια τα πολυμορφοπύρηνα ως επί το πλείστον αντικαθίστανται από εωσινόφιλα (19). 25

3.2.1 Σιτευτικά κύτταρα Τα σιτευτικά κύτταρα, τα κατεξοχήν κύτταρα πρώιμης φάσης, ενεργοποιούνται με 2 κυρίως τρόπους α) μέσω της σύνδεσης του αλλεργιογόνου με δύο μόρια ΙgΕ, τα οποία βρίσκονται προσκολλημένα στην επιφάνεια του κυττάρου δια του ειδικού υποδοχέα υψηλής συγγένειας (FcERI) και β) μέσω της αλληλεπίδρασης με ποικιλία δραστικών ουσιών, όπως παράγοντες που απελευθερώνουν ισταμίνη, ενεργά ένζυμα και τη τριφοσφωρική αδενοσίνη (ATP). Τα ενεργοποιημένα σιτευτικά κύτταρα οδηγούν στην προσέλκυση λεμφοκυττάρων και εωσινοφίλων επιτείνοντας τη φλεγμονή, μέσω των λευκοτριένων LB4 και μέσω των ουσιών που παράγουν, προκαλώντας σύσπαση των λείων μυικών ινών και αύξηση της αγγειακής διαπερατότητας (20). 3.2.2 Βασεόφιλα Τα βασεόφιλα παίζουν καθοριστικό και ενεργό ρόλο στην παθογένεση των αλλεργικών νοσημάτων. Αφού ενεργοποιηθούν, παράγουν IL-4, IL-13 και το φλεγμονώδες πεπτίδιο των μονοκυττάρων (MIP-Ia). Η παραγωγή της IL-4 κορυφώνεται 4-6 ώρες μετά την έκθεση στο αλλεργιογόνο ενώ τα επίπεδα της IL-13 φτάνουν στο μέγιστο 24 ώρες αργότερα (21). 3.2.3 Εωσινόφιλα Τα εωσινόφιλα στο βρογχικό τοίχωμα είναι ενεργοποιημένα και αποτελούν πηγή προϊόντων που ενισχύουν την φλεγμονή. Ενέχονται στην παθογένεση της ΒΥ και διεγείρουν τη μετανάστευση και ενεργοποίηση άλλων φλεγμονωδών κυττάρων. Τέτοια προϊόντα είναι η κατιονική πρωτεΐνη των εωσινοφίλων (ECP), η μείζων βασική πρωτεΐνη (MBP), η εωσινοφιλική νευροτοξίνη, η υπεροξειδάση των 26

εωσινοφίλων, οι ελεύθερες ρίζες οξυγόνου, τα λευκοτριένια, οι παράγοντες ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων (PAF), οι κυτταροκίνες και οι αυξητικοί παράγοντες, οι οποίοι διεγείρουν τον πολλαπλασιασμό των επιθηλιακών κυττάρων και την αγγειογένεση (22). 3.2.4 Τ-Λεμφοκύτταρα Σήμερα υπάρχει ενδιαφέρον για το ρόλο των Τ-λεμφοκυττάρων στην έκφραση της αλλεργικής φλεγμονής. Είναι σε θέση να επηρεάσουν την λειτουργία των μαστοκυττάρων, των εωσινοφίλων, των επιθηλιακών κυττάρων και των ινοβλαστών. Έχουν ρυθμιστικό ρόλο στην παραγωγή IgE και γενικά αποτελούν κύριους ρυθμιστές του ανοσοποιητικού συστήματος. Όλα τα Τ-λεμφοκύτταρα που είναι θετικά για το δείκτη επιφάνειας CD3, μπορούν να διαιρεθούν σε υποομάδες CD4 (βοηθητικά/διεγερτικά) και CD8 (κατασταλτικών/κυτταροτοξικών), ενώ τα πρώτα έχουν διαιρεθεί περαιτέρω στους τύπους Th1 και Th2. Σε σταθερούς ατοπικούς ασθενείς δεν υπάρχουν διαφορές στους αριθμούς των CD4 και CD8, όμως μετά από βρογχική πρόκληση με αλλεργιογόνο παρατηρείται ελάττωση των CD4 στο περιφερικό αίμα, γεγονός που υποδηλώνει επιστράτευση αυτών των κυττάρων στους αεραγωγούς. Τα βοηθητικά Τ-λεμφοκύτταρα Th1 συνθέτουν IL-2, IL-3, inf-γ, GM- CSF, ενώ τα Th2 συνθέτουν IL-3, IL-4, IL-5, IL-10, GM-CSF. Υπάρχουν ενδείξεις ότι στο βρογχικό άσθμα υπερέχουν τα Th2 (23). 3.2.5 Δενδριτικά κύτταρα Τα δενδριτικά κύτταρα είναι οι εκκινητές της πρώιμης ανοσολογικής αντίδρασης στα εισπνεόμενα αντιγόνα και έχουν τον κύριο λόγο στην παρουσίαση του αντιγόνου στα Τ-λεμφοκύτταρα. Κατανέμονται σε όλο το αναπνευστικό 27

σύστημα, από το ρινικό βλεννογόνο έως τον υπεζωκότα. Η διαταραχή των ρινικών δενδριτικών κυττάρων μπορεί να οδηγήσει σε αλλεργική ρινίτιδα, ενώ των βρογχικών σε ατοπικό βρογχικό άσθμα. Επίσης, λειτουργικές διαταραχές των δενδριτικών κυττάρων διευκολύνουν την τοπική ενεργοποίηση ειδικών Th2 κυττάρων στο βλεννογόνο ατοπικών ασθενών και παίζουν σημαντικό ρόλο στη χρόνια φάση του ατοπικού άσθματος (24). 3.2.6 Μακροφάγα Τα μακροφάγα είναι σε θέση να προσδέσουν συμπλέγματα IgEαλλεργιογόνων μέσω του χαμηλής συγγένειας υποδοχέα της IgE και στη συνέχεια να απελευθερώσουν λυσοσωματικά ένζυμα και ανιόντα υπεροξειδίων, αυξητικό παράγοντα των αιμοπεταλίων, συμπλήρωμα, PAF, TNF-a, συντηρώντας και επαυξάνοντας έτσι την αλλεργική φλεγμονή (25). 3.2.7 Ουδετερόφιλα Ο ρόλος των ουδετεροφίλων στο βρογχικό άσθμα είναι ακόμη άγνωστος. Μολονότι δεν είναι τα κυρίαρχα κύτταρα στους αεραγωγούς των ασθενών με ήπιομέτριο άσθμα, αυτά φαίνεται να κυριαρχούν στους αεραγωγούς και στα προκλητά πτύελα των ασθενών με βαρύ άσθμα. Τα ουδετερόφιλα συμβάλλουν στη φλεγμονή με την ικανότητα τους να παράγουν πρωτεολυτικά ένζυμα, πεπτίδια, λευκοτριένια, κυτταροκίνες ( IL-1, IL-6, TNF-a) και ενεργά μόρια οξυγόνου. Οι τοξικές αυτές ουσίες προκαλούν βλάβη στο επιθήλιο (26). 28

3.3 Φλεγμονώδεις μεσολαβητές και κυτταροκίνες Τα φλεγμονώδη, όπως επίσης τα επιθηλιακά και τα ενδοθηλιακά κύτταρα, σχηματίζουν ένα πολύπλοκο κυτταρικό δίκτυο και τα διάφορα στοιχεία αλληλεπιδρούν μέσω σημάτων που στέλνονται με τη μορφή μεσολαβητών και κυτταροκινών. Οι μεσολαβητές είναι προσχηματισμένα ή νεοσχηματισμένα προϊόντα των σιτευτικών κυττάρων, των εωσινοφίλων και άλλων κυττάρων και οι κυτταροκίνες είναι μια ομάδα πρωτεϊνών που συμμετέχει σε κυτταρικές απαντήσεις. Οι μεσολαβητές, όπως η ισταμίνη, οι προσταγλανδίνες και τα λευκοτριένια, προκαλούν σύσπαση των λείων μυικών των αεραγωγών, αύξηση της μικροαγγειακής διαρροής, αύξηση της βλεννώδους έκκρισης των αεραγωγών και έλκουν και άλλα φλεγμονώδη κύτταρα (27). 3.3.1 Ισταμίνη Η ισταμίνη είναι ο σημαντικότερος προσχηματισμένος μεσολαβητής που εμπλέκεται στην παθοφυσιολογία του άσθματος. Συντίθεται στα σιτευτικά κύτταρα και βασεόφιλα και προκαλεί σύσπαση στους κεντρικούς και περιφερικούς αεραγωγούς. Ενεργοποιεί προσαγωγά νεύρα στους αεραγωγούς, που προκαλούν αντανακλαστική βρογχοσύσπαση (27). 3.3.2 Λευκοτριένια, προσταγλανδίνες, θρομβοξάνες Τα λευκοτριένια, οι προσταγλανδίνες και οι θρομβοξάνες είναι φλεγμονώδεις μεσολαβητές, παράγονται από πολλά κύτταρα που ενεργοποιούνται σε ασθματικούς αεραγωγούς, και αποτελούν δυνητικούς παράγοντες σύσπασης των αεραγωγών, αυξάνουν την υπεραντιδραστικότητα των αεραγωγών, προκαλούν μικροαγγειακή 29

διαρροή, αυξάνουν την έκκριση βλέννας και ασκούν πιθανές άλλες δράσεις μέσω των ειδικών υποδοχέων (19). 3.3.3 Παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων (PAF) Παράγεται από πολλά φλεγμονώδη κύτταρα. Πυροδοτεί μια αλυσίδα φλεγμονωδών συμβάντων που οδηγούν σε παρατεταμένη αύξηση της βρογχικής ανταπόκρισης. Διεγείρει τη συσσώρευση εωσινοφίλων στον πνεύμονα αυξάνοντας τη συγκόλληση τους στο ενδοθήλιο. Σε πειραματόζωα, αποτελεί επαγωγέα της μικροαγγειακής διαρροής των αεραγωγών αυξάνοντας την επιθηλιακή διαπερατότητα (28). 3.3.4 Αυξητικοί παράγοντες Οι αυξητικοί παράγοντες επηρεάζουν την ανακύκλωση των πρωτεϊνών της βασικής ουσίας, προάγουν την ινωδογένεση προσελκύοντας ινοβλάστες και μυοϊνοβλάστες, επάγοντας και συντηρώντας τη φλεγμονή (19). 3.3.5 Κυτταροκίνες Οι κυτταροκίνες είναι πεπτιδικοί μεσολαβητές που παράγονται κυρίως από τα δομικά κύτταρα των αεραγωγών, συμπεριλαμβανομένων των επιθηλιακών, των ενδοθηλιακών και των ινοβλαστών. Παίζουν καθοριστικό ρόλο στην παθογένεση του άσθματος και στη χρόνια φλεγμονή. Μπορεί να δρουν ως μεσολαβητές που προάγουν τη φλεγμονή, αλλά έχουν και την ικανότητα να επηρεάζουν αρνητικά τη φλεγμονή. Παίζουν θεμελιώδη ρόλο στην πρόκληση και στην αύξηση της παραγωγής ειδικών IgE μέσω Β-λεμφοκυττάρων και ρυθμίζουν τον τρόπο με τον οποίο ανταποκρίνονται 30

τα μακροφάγα. Έχουν αναγνωριστεί πάνω από 50 διαφορετικές κυτταροκίνες (IL-1, IL 2, IL-3, IL-4, IL-5,. IL-6,IL-12, IL-13, TNF-a, κ.α.) (29). 3.3.6 Χημειοκίνες Πρόσφατα αναγνωρίστηκαν πολλές κυτταροκίνες που είναι χημειοτακτικές, για αυτό και ονομάστηκαν χημειοκίνες ( IL-8, εοταξίνη, RANTES, MIP-1, MCP-4, κ.α). Έχουν ιδιαίτερο ενδιαφέρον στην παθογένεια του άσθματος, λόγω της ειδικότητας τους στην προσέλκυση σιτευτικών κυτάρων, εωσινοφίλων, ουδετεροφίλων και Τ-λεμφοκυττάρων (30). 3.4 Άλλοι μεσολαβητές φλεγμονής 3.4.1 Οξειδωτική καταπόνηση Όπως σε όλες τις φλεγμονές έτσι και στις αλλεργίες υπάρχει αύξηση της οξειδωτικής καταπόνησης, που οφείλεται στις ελεύθερες ρίζες οξυγόνου οι οποίες παράγονται από τα αντιφλεγμονώδη κύτταρα όπως μακροφάγα και εωσινόφιλα. Η αύξηση της οξειδωτικής καταπόνησης συνδέεται με τη βαρύτητα του βρογχικού άσθματος και μπορεί να μειώνει την αντιφλεγμονώδη δράση των κορτικοειδών και να αυξάνει την BY (31). 3.4.2 Αδενοσίνη Αποτελεί μια πιθανή συσπαστική ουσία των αεραγωγών και παράγεται από πολλά φλεγμονώδη κύτταρα στους αεραγωγούς. Η δράση της οφείλεται πιθανά στην ενεργοποίηση των σιτευτικών κυττάρων (32). 31

3.4.3 Ενδοθηλίνη (ΕΤ-1) Εκφράζεται στα επιθηλιακά κύτταρα των αεραγωγών, διεγείρει τους ινοβλάστες και αποτελεί, πιθανά, συσπαστική ουσία των λείων μυικών κυττάρων των αεραγωγών και των βρογχικών αγγείων (33). 3.4.4 Μονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ) Δρα ως νευροδιαβιβαστής των βρογχοδιασταλτικών οδών και μεσολαβεί στην αγγειοδιαστολή που προέρχεται από το ενδοθήλιο καθιστώντας εφικτή την εξίδρωση πλάσματος στους αεραγωγούς. Έχει φλεγμονώδεις δράσεις στους αεραγωγούς δρώντας ως φλεγμονώδης μεσολαβητής και σε μεγάλες συγκεντρώσεις συμβάλλει στην απόπτωση του επιθηλίου (34). 3.5 Αντιφλεγμονώδεις μηχανισμοί Μολονότι έμφαση έχει δοθεί στους φλεγμονώδεις μηχανισμούς, ωστόσο υπάρχουν σημαντικοί αντιφλεγμονώδεις μηχανισμοί που ενδεχόμενα να υπολειτουργούν στο άσθμα, οδηγώντας σε αυξημένη αντιδραστικότητα των αεραγωγών. Ο περιορισμός της ενδογενούς έκκρισης κορτιζόλης από την παθολογική λειτουργία του ενζύμου 11β-υδροξυστεροειδούς, η διαταραγμένη έκκριση της ιντερλευκίνης 12 (η οποία ενισχύει τα κύτταρα της Τh1 και αναστέλλει τα κύτταρα της Τh2 αντίδρασης) και η παθολογική έκκριση της ιντερλευκίνης 10, η οποία είναι ανασταλτικός παράγοντας σύνθεσης κυτταροκινών, χημειοκινών και φλεγμονωδών ενζύμων, οδηγούν σε ενίσχυση της φλεγμονώδους δράσης στο άσθμα (18). 32

3.6 Επιδράσεις της φλεγμονής 3.6.1 Υποεπιθηλιακή ίνωση Η ομοιογενής πάχυνση της δικτυωτής μεμβράνης που αναφέρεται και ως υποεπιθηλιακή ίνωση αποτελεί βασική μεταβολή στο άσθμα, παρατηρείται ως απάντηση στην ελαττωματική επούλωση του επιθηλίου και παραμένει ακόμα και όταν το άσθμα είναι ήπιο και καλά ελεγχόμενο (16,35). 3.6.2 Λείος μυικός ιστός των αεραγωγών Η αναλογία του βρογχικού τοιχώματος που καταλαμβάνεται από λείο μυικό ιστό αυξάνεται σημαντικά στο άσθμα (36). Ο Dunnil έδειξε ότι περίπου 12% του τοιχώματος των τμηματικών βρόγχων από περιπτώσεις θανατηφόρου άσθματος αποτελείται από μυ, σε σχέση με περίπου 5% σε φυσιολογικά άτομα, έτσι μικρές αυξήσεις του μυικού ιστού στους μικρούς αεραγωγούς μπορεί να έχουν πιο σημαντικές λειτουργικές συνέπειες από ό,τι παρόμοιες αυξήσεις στους κεντρικότερους βρόγχους (36). Με την επανειλημμένη έκθεση στο αλλεργιογόνο, αυξάνεται η μάζα του λείου μυικού ιστού των βρόγχων μέσω μιας διαδικασίας διαφοροποίησης του υπάρχοντος λείου μυικού ιστού, όπου σχηματίζεται νέος μυικός ιστός (37). 3.6.3 Επιθήλιο των αεραγωγών Η ευθραυστότητα της επιφάνειας του επιθηλίου συνδυάζεται με διάρρηξη των στερεών συνδέσεων των επιθηλιακών κυττάρων η οποία διευκολύνεται από τα αλλεργιογόνα, τα οποία έχουν πρωτεολυτική δραστηριότητα, οδηγώντας σε 33

αντανακλαστική διέγερση των υποβλεννογόνιων αδένων, αγγειοδιαστολή, οίδημα και παραγωγή προφλεγμονωδών κυτταροκινών που επαυξάνουν τη φλεγμονή (38). 3.6.4 Υπερπαραγωγή βλέννης Οι πηγές της βλέννης που παρατηρείται στον αυλό των βρόγχων είναι οι υποβλεννογόνιοι αδένες και τα καλυκοειδή κύτταρα στο επιθήλιο της επιφανείας. Στο βρογχικό άσθμα υπάρχει διόγκωση των υποβλεννογόνιων αδένων, υπερπλασία των καλυκοειδών κυττάρων και αυξημένη παραγωγή βλέννας, που μαζί με το φλεγμονώδες εξίδρωμα σχηματίζουν τα κολλώδη βύσματα που αποφράσσουν τους αεραγωγούς (39). 3.6.5 Αγγειακή απάντηση Η αγγειοδιαστολή, η συμφόρηση και το οίδημα του βλεννογόνου ως απάντηση σε μια ποικιλία μεσολαβητών της φλεγμονής μπορεί να είναι ταχείες και αντίστοιχα μπορεί εξίσου γρήγορα να αναστραφούν. Υπάρχουν ενδείξεις ότι μπορεί, επίσης, να υπάρχει νέα ανάπτυξη βρογχικών αγγείων (νεοαγγειογένεση), η οποία συνεισφέρει στην αύξηση της αγγείωσης στο τοίχωμα των αεραγωγών, ιδιαίτερα σε σοβαρό άσθμα (40). 3.6.6 Νευρικοί μηχανισμοί Η διαταραχή του αυτόνομου νευρικού ελέγχου προκαλεί ΒΥ και μειωμένη απάντηση των β διεγερτών. Ο έλεγχος του αυτόνομου νευρικού συστήματος στο αναπνευστικό σύστημα είναι πολύπλοκος. Εκτός από το κλασικό χολινεργικό αδρενεργικό μηχανισμό και τον μη χολινεργικό μή αδρενεργικό μηχανισμό, πολλά νευροπεπτίδια έχουν ταυτοποιηθεί ότι παίζουν ρόλο στη διαμόρφωση της φλεγμονής. 34

Τα κύτταρα της φλεγμονής και τα δομικά κύτταρα απελευθερώνουν τον νευρικό αυξητικό παράγοντα (nuclear growth factor-ngf) ο οποίος αυξάνει την σύνθεση νευροπεπτιδίων, κυρίως της ουσίας P (SP), τα οποία διεγείρουν τις τελικές νευρικές απολήξεις και προκαλούν βήχα και σφίξιμο στο στήθος. Τα μη αδρενεργικά νεύρα που έχουν βρογχοδιασταλτική δράση έχει αποδειχτεί ότι υπολειτουργούν στο άσθμα. Τέλος, τα νεύρα των αεραγωγών φαίνεται ότι ελευθερώνουν νευροδιαβιβαστές, όπως νευροκινίνη Α, SP, κ.α. και προκαλούν φλεγμονή (41). 3.7 Αποτέλεσμα της φλεγμονής Το τελικό αποτέλεσμα της φλεγμονώδους αυτής διεργασίας είναι η επαγωγή διαλείπουσας ή επιμένουσας απόφραξης των αεραγωγών και η εκδήλωση BY, μέσω της συντήρησης και της επαύξησης της φλεγμονής (Εικόνα 5). Παράγοντες Κινδύνου (για την έναρξη του άσθματος) ΦΛΕΓΜΟΝΗ Βρογχική Υπεραντιδραστικότητα Απόφραξη ροής του αέρα Παράγοντες Κινδύνου (για τις εξάρσεις) Συμπτώματα ΕΙΚΟΝΑ 5: Μηχανισμοί ασθματικής αντίδρασης κατά τη φλεγμονή μετά την επίδραση παραγόντων κινδύνου. 35

3.7.1 Βρογχική απόφραξη Η βρογχική απόφραξη στο βρογχικό άσθμα προκαλείται κυρίως από τη μυική σύσπαση, την πάχυνση του τοιχώματος, του βλεννογόνιου οιδήματος και την υπερπαραγωγή βλέννης. Προκαλεί τυπικές μεταβολές στην αναπνευστική λειτουργία, όπως ελάττωση της ροής του αέρα, ιδίως στην εκπνοή, αύξηση των αντιστάσεων των αεραγωγών, ελάττωση της ζωτικής χωρητικότητας, αύξηση της λειτουργικής υπολειπόμενης χωρητικότητας, καθώς και διαταραχές στην ανταλλαγή των αερίων. Η βρογχική απόφραξη αφορά τόσο τις μεγάλες όσο και τις μικρές αεροφόρους οδούς. Ωστόσο, οι μικρές αεροφόρες οδοί προσβάλλονται πρώτες και αποκαθίστανται τελευταίες. Η στένωση και η απόφραξη των βρόγχων δεν κατανέμεται ομοιόμορφα στα διάφορα τμήματα στο βρογχικό άσθμα. Έτσι, ορισμένες πνευμονικές περιοχές αερίζονται καλύτερα από άλλες και αυτές μπορεί να είναι πνευμονικοί λοβοί ή τμήματα. Υπάρχουν δηλαδή περιοχές με ανομοιογενή κατανομή αερισμού που σε συνδυασμό με την ανομοιογενή κατανομή αιμάτωσης οδηγούν σε υποξυγοναιμία, ακόμη και σε μέτριας βαρύτητας άσθμα (42). 3.7.2 Βρογχική υπεραντιδραστικότητα Η BY, η οποία αποτελεί τη χαρακτηριστική ιδιότητα των ατόμων με βρογχικό άσθμα να παρουσιάζουν βρογχόσπασμο, μετά την έκθεση τους σε διάφορα αντιγόνα ή κάτω από την επίδραση διαφόρων φυσικών αιτιών, αποτελεί κύριο εύρημα στο άσθμα. Εκφράζει τη λειτουργική διαταραχή, που υπάρχει κατά την ασθματική κρίση, αλλά ακόμη και μετά από μεγάλη περίοδο ύφεσης. Στους αιτιολογικούς παράγοντες της ΒΥ συγκαταλέγονται οι διαταραχές του αυτόνομου νευρικού συστήματος, η βλάβη του βρογχικού επιθηλίου που επιτρέπει 36

την είσοδο ουσιών και τη διέγερση των νευρικών απολήξεων και οι διάφοροι μεσολαβητές που παράγονται κατά τη διάρκεια της διήθησης του βλεννογόνου με κύτταρα φλεγμονής, που οδηγούν στην ανάπτυξη οιδήματος του βρογχικού βλεννογόνου, αύξηση του πάχους του τοιχώματος των βρόγχων και κατά συνέπεια στένωση του αυλού τους (43-45). 37

38

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4 ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΑΣΘΜΑΤΟΣ 4.1 Σταδιοποίηση Ο Οργανισμός Παγκόσμια Πρωτοβουλία για το Άσθμα - Global Initiative for Asthma (GINA), δημιουργήθηκε με σκοπό την παροχή οδηγιών για το άσθμα, οι οποίες να βασίζονται στις καλύτερες διαθέσιμες επιστημονικές οδηγίες, ώστε να συστηματοποιηθούν τα θέματα που αφορούν τον ορισμό, την επιδημιολογία, τους μηχανισμούς πρόκλησης, την υποκείμενη φλεγμονή, τους διαγνωστικούς χειρισμούς, τη θεραπευτική και κλινική σταδιοποίηση της νόσου. Μέχρι πρότινος, η ταξινόμηση άσθματος γινόταν σύμφωνα με τις διεθνείς οδηγίες, ανάλογα με τη βαρύτητα της νόσου η οποία προέκυπτε από τα συμπτώματα και από τις διακυμάνσεις της μέγιστης εκπνευστικής ροής (PEFR). Σύμφωνα με αυτά, η ταξινόμηση ήταν: Διαλείπον, Ήπιο επιμένον, Μέτριο επιμένον, Σοβαρό επιμένον άσθμα. Μολονότι η κατηγοριοποίηση αυτή φαίνεται να είναι χρήσιμη κατά την αρχική εκτίμηση του ασθενούς, προ της έναρξης θεραπείας, στη μετέπειτα παρακολούθηση των ασθενών και τη ρύθμιση της αγωγής δε φαίνεται να απέδωσε τα αναμενόμενα (Εικόνα 6). Για τους λόγους αυτούς στις αναθεωρημένες διεθνείς οδηγίες, προτείνεται η κατηγοριοποίηση του άσθματος με βάση τη βαρύτητα να παραμείνει μόνο για ερευνητικούς σκοπούς, ενώ στην κλινική πράξη κατατάσσουμε το άσθμα με βάση το επίπεδο του ελέγχου του. 39

ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΒΑΡΥΤΗΤΑΣ Κλινικά Χαρακτηριστικά προ της Θεραπείας ΣΤΑΔΙΟ 4 Σοβαρό Επίμονο ΣΤΑΔΙΟ 3 Μέτριο Επίμονο ΣΤΑΔΙΟ 2 Ήπιο Επίμονο Συμπτώματα Συνεχή Περιορισμένη φυσική δραστηριότητα Καθημερινά Κρίσεις επηρεάζουν τη δραστηριότητα > 1 φορά την εβδομάδα αλλά < 1 φορά την ημέρα Νυχτερινά Συμπτώματα Συχνά > 1 φορά την εβδομάδα > 2 φορές το μήνα FEV 1 ή PEF 60% της προβλεπόμενης Διακύμανση> > 30% 60-80% της προβλεπόμενης Διακύμανση > 30% 80% της προβλεπόμενης Διακύμανση 20-30% ΣΤΑΔΙΟ 1 Διαλείπον < 1 φορά την εβδομάδα Ασυμπτωματικός και φυσιολογική PEF μεταξύ κρίσεων 2 φορές το μήνα 80% της προβλεπόμενης Διακύμανση < 20% Η παρουσία ενός από τα χαρακτηριστικά βαρύτητας επαρκεί για την κατάταξη του ασθενούς σε αυτό το στάδιο. ΕΙΚΟΝΑ 6: Ταξινόμηση βαρύτητας άσθματος βάσει των συμπτωμάτων και της τιμής του FEV 1 ( GINA 2006). Σύμφωνα λοιπόν με τις πρόσφατες οδηγίες GINA του 2006 το άσθμα κατηγοριοποιείται σε: Ελεγχόμενο, Μερικώς ελεγχόμενο και Μη Ελεγχόμενο, με βάση τα συμπτώματα, τον περιορισμό των δραστηριοτήτων, την ανάγκη για χρήση ανακουφιστικής αγωγής, την αναπνευστική λειτουργία και την εμφάνιση ή όχι παροξύνσεων της νόσου (Εικόνα 7) (1). Σημαντικό είναι, επίσης, να γνωρίζουμε ότι για να επιτύχουμε τον έλεγχο του άσθματος, απαιτείται τακτική παρακολούθηση του ασθενούς (3μηνο) με επαναξιολόγηση του επιπέδου ελέγχου και ανάλογη προσαρμογή της αγωγής (1). 40

Χαρακτηριστικά Ημερήσια συμπτώματα Περιορισμός των δρασητριοτήτων Νυχτερινά συμπτώματα/αφυπνίσεις Ανάγκη για ανακουφιστική θεραπεία Πνευμονική λειτουργία (PEF ή FEV 1 ) Παροξισμοί Ελεγχόμενο Άσθμα Κανένα (δυο φορές ή λιγότερο/εβδομάδα) Κανένας Κανένα Καμία(δύο φορές ή λιγότερο/εβδομάδα) Φυσιολογική κανένας Μερικώς ελεγχόμενο άσθμα Περισσότερο από δυο φορές/εβδομάδα Ελάχιστος Ελάχιστα Περισσότερο από δύο φορές/εβδομάδα <80% της προβλεπόμενης ή της καλύτερης ατομικής (αν είναι Ένας ή) ή περισσότεροι/έτους Μη ελεγχόμενο άσθμα 3 χαρακτηριστικά μερικώς ελεγχόμενου άσθματος σε οποιοσήποτε εβδομάδα Ένας σε οποιαδήποτε εβδομάδα ΕΙΚΟΝΑ 7: Ταξινόμηση βαρύτητας του άσθματος σύμφωνα με τον έλεγχο του άσθματος ( GINA 2006). 4.2 Ειδικές μορφές άσθματος Υπάρχουν ειδικές μορφές άσθματος οι οποίες χρειάζονται διαφορετική διερεύνηση και πιο προσεκτική θεραπεία. 4.2.1 Άσθμα από ασπιρίνη Το άσθμα από ασπιρίνη αποτελεί διακριτή κλινική οντότητα στην οποία η ασπιρίνη και τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη προκαλούν ρινίτιδα και ασθματικές παροξύνσεις. 41

Το 20-30% των ασθενών με άσθμα είναι ευαίσθητοι στην ασπιρίνη και συχνά παρουσιάζουν και ρινικούς πολύποδες. Τα συμπτώματα εμφανίζονται συνήθως κατά την τρίτη δεκαετία της ζωής σε ασθενείς που δεν παρουσίαζαν προηγουμένως ευαισθησία στην ασπιρίνη. Η αντίδραση εμφανίζεται μισή έως δύο ώρες μετά την λήψη και υποχωρεί δύσκολα. Η μακροχρόνια αγωγή με αντιλευκοτριενικά μπορεί να αποδειχθεί χρήσιμη για τον έλεγχο της υποκείμενης διαταραχής (1). 4.2.2 Άσθμα μετά κόπωση Η έντονη φυσική δραστηριότητα ευθύνεται για εμφάνιση συμπτωμάτων στους περισσότερους ασθματικούς ασθενείς και πολλές φορές είναι και ο μόνος εκλυτικός παράγοντας άσθματος. Τα συμπτώματα εμφανίζονται συνήθως 5-10 λεπτά μετά την κόπωση και υποχωρούν σε 30-45 λεπτά. Περιβάλλον με ξηρό και κρύο αέρα ευνοεί την εμφάνισή τους. Η κλασική δοκιμασία κόπωσης βοηθά στη διάγνωση στον ενήλικα και η δοκιμασία ελεύθερου τρεξίματος για οχτώ λεπτά στα παιδιά. Η χορήγηση β 2 διεγέρτη βελτιώνει τα συμπτώματα αλλά και τα προλαμβάνει όταν χορηγηθεί πριν την κόπωση (1). 4.2.3 Επαγγελματικό άσθμα Η έκθεση σε ερεθιστικούς παράγοντες ή αλλεργιογόνα στον εργασιακό χώρο είναι αιτία άσθματος. Η λήψη ενός λεπτομερούς ιστορικού, η ύφεση των συμπτωμάτων σε απομάκρυνση από την εργασία και η επάνοδος τους με την επιστροφή στον εργασιακό χώρο βοηθούν σημαντικά στη διάγνωση. Η διάγνωση επιβεβαιώνεται με καταγραφή της PEFR τέσσερις φορές την ημέρα επί δύο εβδομάδες εργασίας και σε αντίστοιχο χρόνο απομάκρυνσης από αυτή. Επίσης, με δοκιμασία πρόκλησης σε επαγγελματικά αντιγόνα. Η διάγνωση είναι απαραίτητη και συχνά επιβάλλεται αλλαγή της εργασίας του ασθενή (1). 42

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5 ΔΙΑΓΝΩΣΗ Σύμφωνα με τον ορισμό του βρογχικού άσθματος η διάγνωση είναι απλή, εφόσον το ιστορικό είναι συμβατό προς τη νόσο και υπάρχει επιβεβαίωση της στένωσης των αεραγωγών από το λειτουργικό έλεγχο των πνευμόνων. Η διαγνωστική διαδικασία του άσθματος βασίζεται στα παρακάτω 1. Ιστορικό του ασθενούς 2. Κλινική εξέταση 3. Έλεγχο της αναπνευστικής λειτουργίας 4. Ακτινογραφία θώρακα 5. Έλεγχος της αλλεργίας 6. Διαπίστωση της ΒΥ 7. Εκτίμηση της φλεγμονής των αεραγωγών (46). 5.1 Ιστορικό Το λεπτομερές ιστορικό είναι το πιο βασικό στοιχείο για τη διάγνωση του βρογχικού άσθματος. Οι ασθενείς αναφέρουν παροξυσμούς δύσπνοιας και συρρίτουσας αναπνοής κυρίως τις νυχτερινές ώρες ή μετά την αφύπνιση, βήχα ξηρό και ερεθιστικό στην αρχή και μετά παραγωγικό και αίσθημα σύσφιξης οπισθοστερνικά. 43

Η περιοδικότητα των παροξυσμών είναι το κύριο χαρακτηριστικό γνώρισμα του άσθματος, ενώ κατά τα χρονικά διαστήματα μεταξύ των παροξυσμών οι ασθενείς μπορεί να είναι ασυμπτωματικοί. Η προΰπαρξη ή συνύπαρξη άλλης αλλεργικής εκδήλωσης, πχ παιδικού εκζέματος, αλλεργικής ρινίτιδας έχει σημαντική αξία και συνηγορεί υπέρ της αλλεργικής φύσης της νόσου. Στο ιστορικό πρέπει να αναζητηθεί η παρουσία παρόμοιων εκδηλώσεων στους συγγενείς των ασθενών, διότι τόσο η αλλεργική προδιάθεση αλλά όσο και η ΒΥ φαίνονται να είναι κληρονομικές. Η λήψη ιστορικού σε περιπτώσεις επαγγελματικού άσθματος πρέπει να γίνεται με λεπτομέρεια και να ανιχνεύεται η ελάττωση των συμπτωμάτων τα Σαββατοκύριακα και στις διακοπές του εργαζομένου. Στα παιδιά η λήψη ιστορικού γίνεται από τους γονείς (47). 5.2 Κλινική εικόνα Τα φυσικά σημεία εξαρτώνται από το βαθμό και την ένταση του άσθματος κατά το χρόνο της εξέτασης. Το πλέον συχνό εύρημα είναι ο συριγμός, εύρημα που χαρακτηρίζει τον περιορισμό της ροής του αέρα στους πνεύμονες. Ωστόσο ο συριγμός μπορεί να απουσιάζει ή να ανιχνεύεται μόνο όταν το άτομο εκπνέει βίαια. Σε περιπτώσεις ήπιου άσθματος η κλινική εξέταση μπορεί να είναι μη αποκαλυπτική. Αντίθετα, στις περιπτώσεις βαριάς κρίσης, στην επίκρουση παράγεται τυμπανικός ήχος και στην ακρόαση διαπιστώνεται εξασθενημένο αναπνευστικό ψιθύρισμα που υποδηλώνει σοβαρή ελάττωση του αερισμού των πνευμόνων, παράταση της εκπνευστικής φάσης της αναπνοής, και διάσπαρτους ξηρούς ρόγχους. Σε αυτές τις περιπτώσεις, οι ασθενείς παρουσιάζουν συνήθως και άλλα ευρήματα, όπως κυάνωση, ζάλη, δυσκολία στην ομιλία, ταχυκαρδία, χρησιμοποίηση των επικουρικών μυών της αναπνοής, εισολκή των μεσοπλεύριων διαστημάτων και παράδοξο σφυγμό (48). 44

5.3 Έλεγχος της αναπνευστικής λειτουργίας Τη βάση για τη διάγνωση και την εκτίμηση της βαρύτητας του βρογχικού άσθματος αποτελεί η διαπίστωση του περιορισμού της εκπνευστικής ροής μέσω της σπιρομέτρησης, η μεταβλητότητα και η αναστρεψιμότητα αυτής της βλάβης. 5.3.1 Σπιρομέτρηση Η σπιρομέτρηση επιτρέπει την αξιολόγηση της βαρύτητας και τις λειτουργικές μεταβολές που μπορεί να υπάρχουν. Είναι σημαντική για την εκτίμηση των αναπνευστικών προβλημάτων που δημιουργούνται από την εισπνοή επαγγελματικών αλλεργιογόνων. Από τις διάφορες δοκιμασίες η σπιρομέτρηση χρησιμοποιείται ευρύτερα και έχει τυποποιηθεί καλύτερα. Μέσω της σπιρομέτρησης γίνεται η καταγραφή των παρακάτω παραμέτρων: α) FVC (βίαια εκπνεόμενη ζωτική χωρητικότητα) που αντιπροσωπεύει τον όγκο του αέρα που εκπνέεται όταν το άτομο προσπαθεί όσο πιο δυνατά και γρήγορα μπορεί, μετά από μια μέγιστη εισπνοή στη θέση της ολικής χωρητικότητας (TLC), μέχρι τη θέση του υπολειπόμενου όγκου (RV). β) FEV 1 (βίαια εκπνεόμενος όγκος στο 1 ο δευτερόλεπτο) που αντιπροσωπεύει τον όγκο του αέρα που εκπνέεται στο πρώτο δευτερόλεπτο κατά τη βίαιη εκπνοή μετά από εισπνοή στη θέση της ολικής χωρητικότητας. Η FEV 1 μετριέται σε ml/sec. γ) FEV 1 /FVC% όπου ο δυναμικά εκπνεόμενος όγκος διαιρείται με τη δυναμική ζωτική χωρητικότητα και πολλαπλασιάζεται με το 100 για να εκφράσει την ποσοστιαία σχέση. 45

δ) ΡEFR που αντιπροσωπεύει τη μέγιστη ροή που καταγράφεται κατά την δυναμική εκπνοή μετά από βαθιά εισπνοή. Συνήθως μετράται σε λίτρα ανά δευτερόλεπτο αλλά μπορεί να εκφραστεί και σε λίτρα ανά λεπτό. Οι μετρήσεις της FVC, σε συνδυασμό με τη μέτρηση του FEV 1 και της PEFR, συνήθως αρκούν για να αποδειχτεί η ύπαρξη βρογχικού άσθματος στην έξαρση της νόσου, αλλά και να εκτιμηθεί η πορεία της. Χαρακτηριστική είναι η μεγάλη ελάττωση του FEV 1 και της σχέσης FEV 1 /FVC% (δείκτης Tiffneau). Εξίσου σημαντικές είναι και οι μεταβολές της εκπνευστικής καμπύλης ροής-όγκου (flowvolume loop), που αποτελεί μια ακόμη μέθοδο για την εκτίμηση της βρογχικής απόφραξης κυρίως των μικρών αεραγωγών, παρατηρώντας τη ροή στα 75%, στα 50% και στα 25% του FVC. Σε βαριές προσβολές, η FEV 1 είναι φυσιολογική (μοιάζει με περιοριστικού τύπου πνευμονοπάθεια) και η ελάττωση της επέρχεται κατά τη θεραπεία. Στις περιπτώσεις αυτές η μέτρηση των TLC και του υπολειπόμενου όγκου (RV) μέσω πλυθησμογράφου καθώς και η βατότητα των μικρών αεροφόρων είναι σημαντικές (49,50) 5.3.2 Αναστρεψιμότητα Η αναστρεψιμότητα στο βρογχικό άσθμα υπάρχει ως προϋπόθεση στον ορισμό του. Η δοκιμασία βρογχοδιαστολής είναι η μέτρηση μίας ή περισσότερων παραμέτρων της αναπνευστικής λειτουργίας πριν και μετά τη χορήγηση ενός βρογχοδιασταλτικού φαρμάκου. Συνήθως χρησιμοποιείται ο FEV 1 και εάν υπάρξει βελτίωση μεγαλύτερη του 12% και >200cc κατά απόλυτη τιμή, γίνεται λόγος για σημαντική αναστρεψιμότητα, γεγονός που διαφοροδιαγιγνώσκει το βρογχικό άσθμα από τις άλλες αποφρακτικές πνευμονοπάθειες. Μερικές φορές η αναστρεψιμότητα 46

μπορεί να παρουσιαστεί μετά από ημέρες ή και εβδομάδες λήψης κατάλληλης θεραπείας με ρυθμιστικά φάρμακα, όπως τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή (51) 5.3.3 Μεταβλητότητα Μεταβλητότητα σημαίνει βελτίωση ή επιδείνωση των συμπτωμάτων και της αναπνευστικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια ενός χρονικού διαστήματος. Η μεταβλητότητα αποτελεί βασικό στοιχείο στη λήψη ιστορικού για τη διάγνωση του άσθματος. Η καταγραφή της PEFR με ροόμετρο αποτελεί σημαντικό εργαλείο εκτίμησης της μεταβλητότητας στο άσθμα και ένα σημαντικό στοιχείο για τη διάγνωση και την αντικειμενική παρακολούθηση του άσθματος. Η ελάττωση της μεταβλητότητας του άσθματος με την καταγραφή της πρωινής και βραδινής PEFR αποτελεί σημαντικό στοιχείο ανταπόκρισης στη θεραπεία (52) (Εικόνα 8). 800 Υψηλότερη PEF (670) PEF (L/min) 700 600 500 400 300 Χαμηλότερη πρωινή PEF (570) 0 7 14 Ημέρες Πρωινή PEF Απογευματινή PEF ΕΙΚΟΝΑ 8: Απλός δείκτης για τη διακύμανση της PEFR. 47

5.4 Ακτινογραφία θώρακα Η ακτινογραφία θώρακα βοηθά σημαντικά στη διαφορική διάγνωση και στον αποκλεισμό άλλων πνευμονικών παθήσεων όπως ο πνευμοθώρακας, η ατελεκτασία, οι πλευρίτιδες, τα ξένα σώματα, κ.τ.λ. Σε ήπιο άσθμα η ακτινογραφία θώρακος είναι φυσιολογική. Αντίθετα σε σοβαρή απόφραξη παρατηρείται υπερδιαφάνεια του πνεύμονα, διεύρυνση των μεσοπλεύριων διαστημάτων και αύξηση της οπισθοστερνικής διαφάνειας. Μερικές φορές διαπιστώνονται μικρές ατελεκτασίες, ενώ στα μικρά παιδιά μπορεί να παρατηρηθεί και ατελεκτασία ενός λοβού (53). 5.5 Έλεγχος αλλεργίας 5.5.1 Δερματικές δοκιμασίες δια νυγμού Γίνονται κυρίως για την επιβεβαίωση της άμεσης υπερευαισθησίας σε αντιγόνο και την ταξινόμηση του βρογχικού άσθματος σε εξωγενές και ενδογενές. Η τοπική δερματική αντίδραση χαρακτηρίζεται από τη δημιουργία πομφού και ερυθρότητας, ποικίλου μεγέθους, ανάλογα με την ευαισθησία του ατόμου. Η μεθοδολογία ποικίλει από κέντρο σε κέντρο. Το αποτέλεσμα εκτιμάται μετά από 15 λεπτά και συγκρίνεται πάντοτε με μάρτυρες μέγιστης και ελάχιστης αντίδρασης (54, 55). 5.5.2 Ανίχνευση ανοσοσφαιρινών στο αίμα Ο προσδιορισμός του επιπέδου της ολικής IgE πρέπει να αναζητάται, καθώς καθορίζει γενικά την αλλεργική προδιάθεση ενός ατόμου. Για την ύπαρξη, ωστόσο, ειδικής ευαισθησίας σε συγκεκριμένες ουσίες είναι δυνατόν να μετρηθούν με την 48