αναδροµή στην άγνωστη ιστορία της εισπνοοθεραπείας Γρ. Στρατάκος MD, FCCP Α Πνευµονολογική Κλινική E.K. Πανεπιστηµίου Αθηνών
Ι. Καπνοί και ατµοί
Στην Κίνα... Η εισπνοή οπίου ήταν κοινή πρακτική για την ανακούφιση του βήχα. Ephedra Sinica Ήδη από το 2600 πχ την εποχή του Κίτρινου Αυτοκράτορα, ο Χουάγκ-Τι συγγραφέας του παλαιότερου γνωστού συγγράµµατος εσωτερικής Παθολογίας αναγνωρίζει περιστατικά άσθµατος και συνιστά την εισπνοή καπνών του χόρτου Μα Χουάγκ Χουάγκ, που περιέχει σηµαντικά ποσά του συµπαθοµιµητικού Εφεδρίνη.
Θεραπεία µε εισπνοές ωστόσο εφαρµόζονταν από πολύ νωρίς (2000 π.χ) και στην Ινδία όπου το θεραπευτικό σύστηµα της Αγιουρβέδα συνιστούσε εισπνοές του αντιχολινεργικού Στραµωνίου καθώς και του Υοσκυάµου. Datura sp.
Hyoscyamus Ebers Papyrus Niger 1554 BC Πολύ πριν την αυγή της «επιστη- µονικής» ιατρικής, οι Αιγύπτιοι θεραπευτές συνιστούσαν σε αρρώστους µε αναπνευστικά προβλήµατα την εισπνοή των ατµών Μέλαινος Υοσκυάµου που παράγονταν όταν φύλλα του φυτού αφήνονταν πάνω σε πυρακτωµένα τούβλα. Η εισπνοή του αλκαλοειδούς περιεχοµένου του φυτού που απελευθερώνονταν, προκαλούσε βρογχοδιαστολή και ανακούφιζε τον πάσχοντα.
Από εκεί ως τον Γαληνό και τους Έλληνες γιατρούς της Ρώµης των πρώτων χριστιανικών αιώνων η απόσταση γεφυρώνεται µε την κατασκευή και χρήση περίτεχνων µεταλλικών φορητών νεφελοποιητών στην λογική της Ιπποκράτειας διδαχής οι οποίοι έδιναν στους ασθµατικούς ασθενείς του συνεχώς µετακινού- µενου Ρωµαϊκού στρατού τη δυνατότητα θεραπείας µε εισπνοές ατροπινούχων ουσιών. Ο Ιπποκράτης τον 5 ο αι. πχ όχι µόνο αναγνωρίζει ολοκληρωµένα την κλινική οντότητα του άσθµατος και των διαφορετικών φαινοτύπων του αλλά συνιστά και εισπνοές ατµών φαρµακευτικών φυτών και ρητινών που βράζονται µε ξύδι και λάδι σε ειδικό δοχείο απ όπου ο ασθενής εισπνέει µέσω ενός ειδικά προσαρµοσµένου σωλήνα.
Από τον 7ο µχ αι. οι Βυζαντινοί γιατροί, είχαν µελετήσει τη δράση των εισπνεοµένων φυτικών καπνών καθώς και τη βοτανολογία του ιοσκουρίδη. Ο Παύλος Αιγινήτης εκτός της Datura Stramonium και του Hyoscyamus Nigris, προτείνει αντιχολινεργιικά βότανα όπως η Lobelia αλλά και αυτή η Atropa Belladona σε συνδυασµό µε αρσενικούχα φυτά, βάλσαµα και ρητίνες.
Οι Άραβες ιατροί θα διασώσουν την αρχαίοελληνική και Βυζαντινή ιατρική εµπειρία, η οποία µέσω της τεράστιας επιρροής δασκάλων όπως ο Ραζής ή ο Αβικέννας θα µεταφερθεί στη ύση. Στην περίφηµη πραγµατεία του «Περί Άσθµατος» το 1190µ.Χ ο Ισπανο-εβραϊκής καταγωγής γιατρός Μαϊµονίδης, µε σαφήνεια συνιστά εισπνοές καπνού καιόµενου Υοσκυάµου, Datura και Atropa για τη θεραπεία ασθµατικών κρίσεων.
ΙΙ. Αναγέννηση & οι Γιατροί Εφευρέτες
Leonardo (1452-1519) 1519)
Ο «εισπνευστής» του Cristopher Bennet Αυτό είναι το πρώτο δηµοσιευµένο σχέδιο εισπνευστικής συσκευής των νεότερων χρόνων Theatri tabidorum vestibulum: seu exertitationes dianoeticae cum historiis et experimentis demonstratives. London: Newcomb, 1654:1-126
J. Mudge 1778 Παραλλαγές της κούπας του Ιπποκράτη έκαναν την εµφάνισή τους στα τέλη του 18ου και στο πρώτο µισό του 19ου αι. O John Mudge για πρώτη φορά όρο inhaler για χρησιµοποίησε τον όρο για τη δική του κούπα µέσα από την οποία, ασθενείς µπορούσαν να κάνουν εισπνοές οπίου για να κατευνάσουν τον επίµονο βήχα τους! Περιλάµβανε επιστόµιο στο καπάκι και τρύπες στο χερούλι, απ όπου ο αέρας περνούσε κατά την εισπνοή και µέσω του θερµού οπιούχου διαλύµατος στον πάτο της κούπας έφτανε στο επιστόµιο. Οι ασθενείς την προµηθεύονταν από ειδικό κατάστηµα κασσίτερου όπου κατασκευαζόταν custom made. J. Mudge. A radical and Expeditious Cure for a recent Catarrhous Cough. London: Allen, 1778:1-252
1800 Cavallo T. An essay on the medicinal properties of factitious air. London: Dilly, 1798;1-256 Beddoes T. Considerations on the medicinal use of factitious airs and on the manner of obtaining them. Bristol: Bulgin & Rosser, 1796 Double M. Traite du Croup, The Medical and Physical Journal. London: Adlard, 1814 Jul-Dec: 50-56 56 Μιά µεγάλη σειρά από κατασκευές ανάµεσα σε τσαγιέρα και ναργιλέ κάνουν την εµφάνισή τους για την εισπνοή ατµών κυρίως Datura Stramonium, Atropa και άλλων φαρµακευτικών φυτικών προϊόντων
Ο Dr Scudder (1895) στην πραγµατεία του για την θεραπεία του άσθµατος µέσω εισπνοών µπορούσε να γράφει ότι: «Από όλες τις συσκευές εισπνοοθεραπείας η καλύτερη είναι η Nelson inhaler διότι εκτός του ότι είναι απόλυτα αποτελεσµατική και προσαρµοσµένη στο σκοπό που επιτελεί, συγκεντρώνει τριά βασικά πλεονεκτήµατα: καθαρίζεται εύκολα, είναι απολύτως φορητή και είναι οικονοµική! [6] Συγκέντρωνε δηλαδή όσα και η συγχρονη φαρµακοβιοµηχανία ζητά από τις συσκευές εισπνοών! Scudder JM. Eclectic manual on the use of medicated inhalations in the treatment of diseases of the respiratory organs. Cincinnati: John M Scudder s Sons; 1895:22-24
ΙΙΙ Φθίση, Spas Αναισθησία Πρόοδος της Φαρµακολογίας Βιοµηχανική επανάσταση
H θεραπεία της Φθίσης
H θεραπεία της Φθίσης O Sir Charles Scudamore στο έργο του Cases illustrating the remedial power of the inhalation of iodine and conium in tubercular phthisis and various disordered states of the lungs and air passages (1834), περιγράφει ακριβώς τα οφέλη των εισπνοών αντισηπτικών και αντιφλεγµονωδών ουσιών που αποσκοπούσαν στη θεραπεία της Φθίσης. Πολλές συσκευές εισπνοών τέτοιων διαλυµάτων αλλά και ιαµατικών υδάτων αναπτύχθηκαν κατά τη διάρκεια του 19 ου αι. ανάµεσα στις οποίες ξεχωρίζει η πρώτη συσκευή πεπιεσµένου εισπνευστή (pressurised inhaler) του Sales- Girons, που κέρδισε το βραβείο της Ιατρικής Ακαδηµίας των Παρισίων στα 1858.
Η εισπνεόµενη αναισθησία Στις 16/10/1846 ο Αµερικανός οδοντίατρος William Morton έκανε την πρώτη δηµόσια επίδειξη της νέας ανακάλυψης: Η εισπνοή αιθέρα θα µπορούσε πλέον να επιτρέψει βαριές χειρουργικές επεµβάσεις µε τον ασθενή σε νάρκωση από την οποία µπορούσε εύκολα να ανανήψει µετά το χειρουργείο.
Η ανακάλυψη και νέων συνθετικών υλικών θα δώσει τεράστια νέα ώθηση στο σχεδιασµό και κατασκευή νέων µασκών και συσκευών χορήγησης εισπνεοµένων φαρµάκων
Οι Geiger-Hesse και η αποµόνωση της Ατροπίνης το 1833 Τα θειαζιδικά συστατικά του εκχυλίσµατος καφέ και τσαγιού ανακαλύφθηκαν από τον F.Runge στα 1880. ΟΑ.Kossel to 1888 αποµόνωσε τη θεοφυλλίνη που θα µπει στη θεραπευτική ως βρογχοδιασταλτικό φάρµακο µετά τη δεκαετία του 1920
Siegle s s Steam Spray Inhaler (1860 s) Ο πρώτος νεφελοποιητής ατµού αλλάζει τα δεδοµένα της θεραπείας µέσω εισπνοών κάνοντας χρήση της αρχής Venturi.
Bρίσκει πολλούς (απο)µιµητές σε όλη την Ευρώπη...
Blue bulb nebulizer 1890 Steam Inhaler
Excellent cigarettes are now manufactured and asthmatics try various sorts since one form benefits one patient, another form another patient. Osler, Principles and Practice of Medicine 8 th ed. 1914 1900 και τα τσιγάρα του άσθµατος...
«πρώτα εκπνεύστε βαθιά αδειάζοντας τους πνεύµονες από όλο τον αέρα και εν συνεχεία γεµίστε το στόµα µε καπνό, και πάρτε βαθειά εισπνοή κατεβάζοντας τον καπνό όσο το δυνατόν βαθύτερα στους πνεύµονες. Κρατήστε την αναπνοή σας για λίγα δευτερόλεπτα και εν συνεχεία εκπνεύστε από το στόµα και τα ρουθούνια.» Στην έκδοση του 1927 του Cecil s Textbook of Medicine όπως και στην έκδοση του 1947, η χρήση των τσιγάρων του άσθµατος προβάλλεται ως µιά από τις πιό αποτελεσµατικές θεραπείες. Η πληροφορία αυτή θα απαλειφθεί µόλις στην έκδοση του 1975.
Αναζητώντας την αδρεναλίνη Το εκχύλισµα των επινεφριδίων είχε δεκαετίες πριν γίνει αντιληπτό ότι προκαλεί σύσπαση των αγγείων και αύξηση της αρτηριακής πίεσης σε πειραµατόζωα. Ο αµερικανός βιοχηµικός και φαρµακολόγος John Jacob Abel (1857-1938) στα 1899 και ο Ιάπωνας χηµικός Jokichi Takamine (1854-1922) στα 1901, ανεξάρτητα ο ένας από τον άλλον, αποµόνωσαν την πολυθρύλητη ουσία.
Υποδοχείς Την ίδια εποχή, µεταξύ 1905 και 1912, ο βρετανός φυσιολόγος John Newport Langley (1852-1925) 1925) επεξεργάζεται και διατυπώνει την θεωρία των υποδοχέων και των σχετικών διεγερτών τους. Το µυστήριο των επινεφριδίων εξιχνιάστηκε πλήρως µετά τον 2 ο παγκόσµιο πόλεµο, όταν ο Αµερικανός φαρµακολόγος R.Αhlquist (1914-83), πρότεινε ότι η διαφορά στην αντίδραση των οργάνων-στόχων δεν οφείλεται σε διαφορετικές νευροδιαβιβαστικές ουσίες του συµπαθητικού κλάδου του αυτόνοµου νευρικού συστήµατος, αλλά στην ύπαρξη διαφορετικών υποδοχέων, τους οποίους ονόµασε άλφα και βήτα αδρενεργικούς υποδοχείς.
Χρονόγραµµα των επιτευγµάτων του 20 20 ου αι αι. 1911 η πρώτη επιτυχής νεφελοποίηση αδρεναλίνης 1920 οι πρώτοι εισπνευστές κεκαθαρµένης ατροπίνης 1924 εισπνοές εφεδρίνης (Μα χουάγκ) 1930 εισπνεόµενη παπαβερίνη 1940 Η Ισοπρεναλίνη γίνεται διαθέσιµη για εισπνοές
νεφελοποιητές συμπιεστού που κατασκευάστηκαν στη Γερμανία, τη δεκαετία του 1930. Το τροφοδοτικό συνδεόταν με ένα ρεοστάτη και μπορούσε να λειτουργήσει σε τάσεις από 110-240v. Χρησιμοποιήθ ηκε εκτεταμένα στις στρατιωτικές αποστολές του Β Παγκόσμιου Πολέμου για εισπνοές δόσεων Bronchovydrin
20ος αιώνας και η εισπνεόµενη επινεφρίνη Ο νεφελοποιητής AsthmaNefrin για εισπνοές επινεφρίνης σε διάλυµα 1:100 (1947). «Η συσκευή εκνεφώνει το διάλυµα σε σταγονίδια τόσο λεπτά που κυριολεκτικά επιπλέουν στον αέρα. Το αναπνέετε εξ ίσου εύκολα µε τη θαλασσινή αύρα και το διάλυµα εξασφαλίζει την ανακούφισή σας ακριβώς γιατί εισπνέεται πραγµατικά»
Στην εποχή της µαζικής εκβιοµηχάνισης Θέλουµε έναν νεφελοποιητή... Φορητό Αναλώσιµο Να παράγει Μικρά εισπνεόµενα σωµατίδια Μετρούµενη όση Πολλαπλών δόσεων Αξιόπιστο Εύκολος στη χρήση Οικονοµικό Θέλουµε ένα pmdi
1948
1956 G.Maison, ιατρικός σύµβουλος της εταιρείας Riker (σήµερα 3Μ), Επινεφρίµη Ισοπροτερενόλη Why can t t they put my asthma medicine in a spray can like they do for perfume? 1966 Salbutamol 1970 beclomethasone 1980 Ipratropium Bromide 1990 Formoterol, Salmeterol
Συσκευές καθορισµένων δόσεων υπό πίεση (pmdi) 1966 Salbutamol 1970 Beclomethasone 1980 Ipratpopium Bromide 1990 Formoterol, Salmeterol
80s και Αεροθάλαµοι Όλα τα µοντέλα αεροθαλάµων µειώνουν την εναπόθεση του φαρµάκου στον στοµατοφάρυγγα ενώ οι αεροθάλαµοι µεγάλου όγκου (700ml ml) αυξάνουν σηµαντικά και την εναπόθεση του φαρµάκου στους περιφερικούς αεραγωγούς Παρόλα αυτά, η συνεργασία του ασθενούς και ο συγχρονισµός της εισπνοής µε την ενεργοποίηση της συσκευής εξακολουθούν να αποτελούν προβλήµατα των MDI s ακόµα και µε την προσθήκη αεροθαλάµου.
Η σταδιακή κατάργηση των προωθητικών CFC µε τη συνθήκη του Μόντρεαλ (1987), συνέβαλλε αποφασιστικά στην προώθηση και ανάπτυξη της τεχνολογίας της εισπνοοθεραπείας Σκόνες ΗFA προωθητικά ή όχι προωθητικά H 31/12/2008 ήταν η τελευταία διωρία απόσυρσης όλων των παλαιού τύπου προωθητικού MDI s.
Συσκευές DPI
Η χρήση υδρο-φθοριο φθοριο-αλκανίων (ΗFA) άλλαξε τις µηχανικές κα φυσικές ιδιότητες των εισπνεοµένων διαλυµάτων. Τα ΗFA αποδίδουν θερµότερο και βραδύτερο αερόλυµα που ερεθίζει λιγότερο τον ασθενή. Έγινε δυνατή η παρασκευή διαλυµάτων µε πολύ µεγαλύτερο ποσοστό µικροσωµατιδίων σε κάθε δόση και µεγαλύτερη εναπόθεση του φαρµάκου στους περιφερικούς αεραγωγούς. Η συγκέντρωση του φαρµάκου σε κάθε δόση µπορούσε τώρα να µειωθεί κατά 50%
Η άλλη λύση; Respimat Soft Mist Inhaler
Σύστηµα ακροφυσίων Uniblock Respimat 42
Uniblock Παράγει δύο λεπτές συγκλίνουσες δέσµες υγρού που συγκρούονται µεταξύ τους υπό καθορισµένη γωνία 43
Μεγαλύτερη πνευµονική εναπόθεση µε την αναπνευστική συσκευή Respimat versus CFC-pMDI Respimat MDI MDI plus Aerochamber Πνευµονική εναπόθεση (%) Στοµατοφαρυγγική εναπόθεση (%) 39.2 11.0 9.9 37.1 71.7 3.6 CFC-pMDI=chlorofluorocarbon-pressurized metered-dose inhaler. Newman SP, et al. Chest 1998;113;957-963. 44
Ένδειξη- οσολογία Spiriva Respimat Βρογχοδιασταλτική θεραπεία συντήρησης για την ανακούφιση των συµπτωµάτων σε ασθενείς µε ΧΑΠ Η χορηγούµενη δόση είναι 2.5 µg τιοτροπίου ανά εισπνοή Η συνιστώµενη δοσολογία είναι 5µg τιοτρόπιο που χορηγείται µία φορά ηµερησίως ως δύο εισπνοές των 2.5 µg, την ίδια ώρα της ηµέρας 45