Παράρτημα 1: ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΤΗΣ ΑΙΤΙΟΤΗΤΑΣ ΤΩΝ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΩΝ ΕΝΕΡΓΕΙΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΟΥΝ ΤΑ ΚΑΛΛΥΝΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ

Παράρτημα 1: ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΤΗΣ ΑΙΤΙΟΤΗΤΑΣ ΤΩΝ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΩΝ ΕΝΕΡΓΕΙΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΟΥΝ ΤΑ ΚΑΛΛΥΝΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ

ΣΥΝΟΨΗ Ομάδα εμπειρογνωμόνων εκπόνησε μέθοδο εκτίμησης της αιτιότητας για τις ανεπιθύμητες ενέργειες που προκαλούν τα καλλυντικά προϊόντα. Στόχος της παρούσας αναπαραγώγιμης, ορθολογικής, εναρμονισμένης και τυποποιημένης μεθόδου είναι να αξιολογηθούν οι σχέσεις αιτίων και αποτελεσμάτων μεταξύ καλλυντικών προϊόντων και δεδομένων κλινικών και/ή παρακλινικών αποτελεσμάτων. Η μέθοδος βασίζεται σε έξι κριτήρια που υποδιαιρούνται σε δύο ομάδες, οι οποίες χρησιμοποιούνται για τον υπολογισμό χρονολογικής και σημειολογικής βαθμολογίας. Κατά κανόνα, η μέθοδος πρέπει να χρησιμοποιείται χωριστά για κάθε καλλυντικό προϊόν, χωρίς να λαμβάνεται υπόψη το επίπεδο αιτιότητας των σχετικών προϊόντων. Το επίπεδο της αιτιότητας καθορίζεται με πίνακα απόφασης στον οποίο συνδυάζονται οι βαθμολογίες. Η μέθοδος παρέχει πέντε επίπεδα αξιολόγησης της αιτιότητας: πολύ πιθανή, πιθανή, αμφισβητήσιμη, απίθανη και απορριπτέα. 2

Τα συστήματα επαγρύπνησης για την υγεία έχουν δύο θεμελιώδεις στόχους: την καταγραφή και τον προσδιορισμό ανεπιθύμητων ενεργειών στον άνθρωπο, οι οποίες οφείλονται άμεσα ή έμμεσα σε μια τεχνική, μια θεραπεία ή σε ένα προϊόν την ανάλυση των στοιχείων που συγκεντρώνονται, ώστε να τεθούν σε εφαρμογή διορθωτικά ή προληπτικά μέτρα. Η διαδικασία επαγρύπνησης μπορεί να χρησιμοποιηθεί για διάφορες δραστηριότητες σε διάφορους τομείς: βελτίωση των γνώσεων, επιδημιολογία, επιτήρηση, ανίχνευση ενδείξεων και προειδοποιήσεις. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να συμβούν τυχαία ή να συνδέονται με συγκεκριμένες συνθήκες ή συνδυασμούς συνθηκών ή με τα ειδικά χαρακτηριστικά του κάθε ατόμου. Για διάφορους λόγους, ιδίως για επιδημιολογικούς λόγους, μπορεί να είναι χρήσιμο να καταγραφούν οι ήδη γνωστές ενέργειες προκειμένου να διαπιστωθεί η συχνότητά τους και να αναλυθούν διεξοδικά οι παράγοντες που τις καθορίζουν. Συνδυάζοντας τη συχνότητα και τη σοβαρότητά τους είναι δυνατόν να προσδιοριστεί η κρισιμότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών, πράγμα που αποτελεί έναν από τους κεντρικούς παράγοντες στη διαχείριση της επικινδυνότητας. Εντούτοις, είναι σημαντικό να υπάρχει η δυνατότητα εντοπισμού των ανεπιθύμητων ενεργειών ανεξάρτητα από τις υπάρχουσες επιστημονικές γνώσεις, ιδιαίτερα την επιστημονική γνώση του αρμόδιου για την αναφορά και την επιτήρηση. Ως εκ τούτου, είναι ζωτικής σημασίας να μην απορρίπτονται οι αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες με την αιτιολογία ότι δεν είναι δυνατόν να τεκμηριωθεί αιτιότητα. Όλοι οι επαγγελματίες του τομέα της υγείας αποδέχονται ότι οι ανεπιθύμητες ενέργειες που προκαλούνται από προϊόντα υγείας δεν μπορούν να αξιολογηθούν με καθαρά υποκειμενικό τρόπο. Οι συνέπειές τους όσον αφορά την υγεία και τις βιομηχανικές αποφάσεις είναι αρκετά σημαντικές ώστε να αιτιολογούν τη χρήση αντικειμενικής και ειδικής διαγνωστικής μεθόδου. Σκοπός αυτής της «μεθόδου εκτίμησης της αιτιότητας» είναι να εκτιμηθεί η έκταση της σχέσης αιτίου-αποτελέσματος μεταξύ ενός (ή περισσότερων) προϊόντος/-ων υγείας και της εμφάνισης μιας ανεπιθύμητης ενέργειας. εδομένου ότι πρόκειται για τυποποιημένη προσέγγιση, το κύριο πλεονέκτημά της είναι η εξάλειψη των τυχόν αποκλίσεων στις απόψεις μεταξύ των επιμέρους παρατηρητών [1 έως 3]. Οι μέθοδοι αυτές εφαρμόζονται ευρέως για τα περισσότερα προϊόντα υγείας στη Γαλλία και συνιστώνται σε ευρωπαϊκό επίπεδο για τα καλλυντικά προϊόντα (Colipa [7], Συμβούλιο της Ευρώπης [8]). Στη Γαλλία, η πρώτη μέθοδος εκτίμησης της αιτιότητας που χρησιμοποιήθηκε και δημοσιεύτηκε ήταν η μέθοδος ενοχοποίησης φαρμάκων στα πλαίσια της φαρμακοεπαγρύπνησης [4, 5], αλλά δεν υπήρχε εναρμονισμένη γαλλική μέθοδος για τα καλλυντικά προϊόντα. Μετά από αίτηση του AFSSAPS (ο γαλλικός οργανισμός ασφάλειας των προϊόντων υγείας), μια ομάδα εμπειρογνωμόνων ανέπτυξε μια μέθοδο εκτίμησης της αιτιότητας προσαρμοσμένη στις ιδιαιτερότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών που παρατηρούνται κατά τη χρήση καλλυντικών προϊόντων. 3

Η προσέγγιση που εφαρμόστηκε για την ανάπτυξη του εν λόγω εργαλείου καθόρισε ορισμένες αρχές: Σκοπός: η ανάπτυξη μιας γενικής μεθόδου που να ισχύει για όλα τα καλλυντικά προϊόντα και όλα τα είδη των παρατηρούμενων ενεργειών. Στόχοι της μεθόδου: να καταστεί δυνατή η αξιολόγηση του επιπέδου της σχέσης μεταξύ του υπόπτου καλλυντικού προϊόντος και μιας παρατηρηθείσας ανεπιθύμητης ενέργειας. Ταυτοποίηση των σχετικών κριτηρίων για τη δημιουργία μιας σχέσης αιτίαςαιτιατού. Ανάλυση αυτών των κριτηρίων με βάση τα αναμενόμενα αποτελέσματα και τους συντελεστές στάθμισης που εφαρμόζονται σε αυτά. Συνδυασμός των εν λόγω κριτηρίων με πίνακα απόφασης. ιπλή επικύρωση της μεθόδου: - θεωρητική, ελέγχοντας τη συνέπεια των αποτελεσμάτων - πειραματική, χρησιμοποιώντας τη μέθοδο σε πραγματικές συνθήκες. Όπως συμβαίνει για όλες τις μεθόδους εκτίμησης της αιτιότητας [6], η εφαρμογή της εν λόγω μεθόδου: είναι δυνατή μόνον όταν έχει συλλεχθεί ένα ελάχιστο ποσό πληροφοριών πρέπει να διενεργείται ανεξάρτητα για κάθε καλλυντικό προϊόν που χρησιμοποιείται πριν από την εκδήλωση της ανεπιθύμητης ενέργειας ενδέχεται να απαιτεί εξειδικευμένη ιατρική αξιολόγηση αυτό συνιστάται σε περίπλοκες περιπτώσεις, ή αν ο αντίκτυπος για την υγεία του χρήστη θεωρηθεί σοβαρός. Αυτή η αναζήτηση πληροφοριών θα καταστεί δυνατό τον εντοπισμό οποιασδήποτε άλλης αιτίας, η οποία ενδέχεται να είναι πιο πιθανή αιτία της ανεπιθύμητης ενέργειας από το καλλυντικό προϊόν. Η ομάδα εμπειρογνωμόνων καθόρισε μια σειρά εγγενών κριτηρίων, τα οποία δεν περιέχουν κανένα άλλο στοιχείο πέραν αυτών που συλλέγονται για κάθε μεμονωμένη περίπτωση, προκειμένου να υπολογίζονται δύο ειδών βαθμολογίες: χρονολογική βαθμολογία και σημειολογική βαθμολογία. Χρονολογική βαθμολογία Η χρονολογική βαθμολογία υπολογίζεται από τις πληροφορίες σχετικά με τη χρονική σειρά μεταξύ της χρήσης του καλλυντικού προϊόντος και την εμφάνιση των συμπτωμάτων. Η χρονική σειρά μεταξύ της χρήσης του καλλυντικού προϊόντος και της εμφάνισης της εικαζόμενης ανεπιθύμητης ενέργειας μπορεί να είναι: συμβατή, δηλαδή συνήθης δεδομένων των αναφερθέντων συμπτωμάτων 4

εν μέρει μόνο συμβατή, δηλαδή ασυνήθης δεδομένων των αναφερθέντων συμπτωμάτων ασύμβατη, κάθε φορά που η κλινική ή η παρακλινική ενέργεια εμφανίζεται πριν τη χρήση του καλλυντικού προϊόντος ή όταν η περίοδος πριν από την εμφάνιση των παρατηρούμενων συμπτωμάτων είναι πολύ σύντομη. Εάν η χρονική σειρά είναι ασύμβατη, η ανεπιθύμητη ενέργεια δεν μπορεί να αποδοθεί στη χρήση του καλλυντικού προϊόντος. Σημειολογική βαθμολογία Η σημειολογική βαθμολογία υπολογίζεται από τις πληροφορίες σχετικά με τη φύση της ανεπιθύμητης ενέργειας και σχετικά με τα αποτελέσματα των τυχόν ειδικών συμπληρωματικών εξετάσεων που διενεργήθηκαν ή σχετικά με επανέκθεση στο καλλυντικό προϊόν. α) Συμπτωματολογία Ως συμπτωματολογία ορίζεται μια ομάδα συμπτωμάτων τα οποία καταγράφονται όσο το δυνατόν πιο αναλυτικά κατά τη διάρκεια της διερεύνησης ενός περιστατικού, επιτρέποντας τη διάγνωση. Η απουσία της διάγνωσης δεν εμποδίζει τη χρήση αυτής της μεθόδου. Η συμπτωματολογία παραπέμπει στη χρήση ενός καλλυντικού προϊόντος, όταν τα συμπτώματα που παρατηρούνται συνάδουν με τη φύση ή τον τρόπο χρήσης του προϊόντος από την άποψη εντοπισμού, αποτελέσματος ή εξέλιξης. Σε άλλες περιπτώσεις παραπέμπει μόνο εν μέρει ή καθόλου στη χρήση ενός καλλυντικού προϊόντος. Σε ορισμένες περιπτώσεις, κατά τη συγκέντρωση πληροφοριών μπορεί να έρθουν στο φως παράγοντες που ευνόησαν την εμφάνιση της ανεπιθύμητης ενέργειας, που άμβλυναν ή ενέτειναν την κλινική της έκφραση. Παρόλο που οι παράγοντες αυτοί μπορεί να διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο, για λόγους απλούστευσης, η παρούσα μέθοδος δεν τους λαμβάνει υπόψη. β) Συμπληρωματικές εξετάσεις (ΣΕ) Κάθε συμπληρωματική εξέταση πρέπει να είναι αξιόπιστη και ειδική ως προς το παρατηρούμενο αποτέλεσμα και πρέπει να διενεργείται από ειδικευμένο ιατρό. Τα αποτελέσματα των εξετάσεων αυτών κατατάσσονται ως εξής: ΣE (+): θετική ΣE ( ): αρνητική 5

ΣE (;): εάν δεν διενεργήθηκε καμιά συμπληρωματική εξέταση ή σε περίπτωση αμφίβολων αποτελεσμάτων. γ) Επανέκθεση στο καλλυντικό προϊόν (Ε) Μετά την εξάλειψη των κλινικών ενδείξεων, εάν οι ενέργειες επανεμφανιστούν ύστερα από τυχαία ή μη επανέκθεση στο καλλυντικό προϊόν, υπάρχουν τρεις πιθανότητες: Ε (+, θετική): η αρχική συμπτωματολογία επανεμφανίζεται με την ίδια ή μεγαλύτερη ένταση όταν ο χρήστης επαναεκτεθεί στο προϊόν R (;): δεν υπάρχει επανέκθεση στο προϊόν ή οι συνθήκες επανέκθεσης δεν είναι ταυτόσημες με εκείνες της αρχικής έκθεσης R (-, αρνητική): η ανεπιθύμητη ενέργεια δεν επανεμφανίζεται όταν ο χρήστης επανεκτίθεται στο προϊόν. Για να θεωρηθεί η επανέκθεση αρνητική πρέπει να πραγματοποιηθεί υπό παρόμοιες συνθήκες χρήση του καλλυντικού προϊόντος (ίδιο προϊόν, ίδια διαδικασία, ίδια διάρκεια) χωρίς να προκληθεί η ίδια ανεπιθύμητη ενέργεια (ίδια συμπτώματα και εντοπισμός, ίδιος χρόνος εμφάνισής τους, κ.λπ.) Ο συνδυασμός αυτών των βαθμολογιών στον πίνακα λήψης απόφασης (πίνακας 1) ή στο δενδροδιάγραμμα της διαδικασίας λήψης απόφασης (πίνακας 2) δίνει πέντε επίπεδα αιτιότητας: πολύ πιθανή, πιθανή, αμφισβητήσιμη, απίθανη και απορριπτέα. Σε αυτόν τον πίνακα απόφασης, η αιτιότητα είναι κατά κανόνα «απορριπτέα» εάν ο χρόνος πριν από την εμφάνιση της ανεπιθύμητης ενέργειας κρίνεται ασύμβατος. Όταν μια παρατηρούμενη ανεπιθύμητη ενέργεια μπορεί να εξηγηθεί με άλλες αιτιολογίες, αυτές αποδυναμώνουν την εικαζόμενη σχέση μεταξύ του εξεταζόμενου καλλυντικού προϊόντος και της ανεπιθύμητης ενέργειας και η αιτιότητα υποβαθμίζεται κατά συνέπεια κατά ένα επίπεδο, χωρίς όμως ποτέ να κρίνεται «απορριπτέα». Σε περίπτωση που αποδεικνύεται, επικυρώνεται ιατρικώς και τεκμηριώνεται άλλη αιτιολογία που εξηγεί την ανεπιθύμητη ενέργεια, η εικαζόμενη σχέση μεταξύ του εξεταζόμενου καλλυντικού προϊόντος και της ανεπιθύμητης ενέργειας καθίσταται, στη συγκεκριμένη περίπτωση, απορριπτέα. Η εν λόγω άλλη αιτιολογία θα πρέπει να επικυρωθεί ιατρικώς από ιατρό που είναι ειδικευμένος για το σχετικό όργανο και, εάν είναι δυνατόν, να κοινοποιηθεί γραπτώς. Οι απορριπτέες περιπτώσεις θα αποτελούν το αντικείμενο τακτικής επαναξιολόγησης συναρτήσει της εξέλιξης των επιστημονικών γνώσεων. 6

Πίνακας 1: Πίνακας της διαδικασίας λήψης απόφασης Συμπτωματολ ογία ΠΑΡΑΠΕΜΠΕΙ στη χρήση του καλλυντικού προϊόντος ΠΑΡΑΠΕΜΠΕΙ ΕΝ ΜΕΡΕΙ ΜΟΝΟΝ ή ΚΑΘΟΛΟΥ στη χρήση του καλλυντικού προϊόντος Χρονική σειρά μεταξύ έκθεσης και εμφάνισης των συμπτωμάτων + ; - + ; - Συμβατή Πολύ πιθανή Πιθανή Αμφισβητήσι μη Πιθανή Αμφισβητήσι μη Απίθανη Εν μέρει μόνο συμβατή ή Άγνωστη Πιθανή Αμφισβητήσι μη Απίθανη Αμφισβητήσιμ η Απίθανη Απίθανη Ασύμβατη Απορριπτέα Απορριπτέα Απορριπτέα Απορριπτέα Απορριπτέα Απορριπτέα 7

Πίνακας 2: ενδροδιάγραμμα της διαδικασίας λήψης απόφασης Symptoms Chronology compatible Chronology only partially compatible or unknown negative not performed or equivocal results positive positive not performed or equivocal results negative Not clearly attributable Likely Very likely Likely Not clearly attributable Unlikely Συμπτώματα Εάν τα συμπτώματα δεν υποδεικνύουν ότι το προϊόν έχει μια ανεπιθύμητη ενέργεια, το τελικό επίπεδο αιτιότητας υποβαθμίζεται κατά ένα βαθμό (από πολύ πιθανή σε πιθανή, από πιθανή σε αμφισβητήσιμη ή από αμφισβητήσιμη σε απίθανη). Συμβατική χρονική σειρά: Χρονική σειρά μεταξύ της χρήσης του προϊόντος και της εμφάνισης των συμπτωμάτων και μεταξύ της διακοπής της χρήσης του προϊόντος και της εξάλειψης των συμπτωμάτων που είναι ιατρικώς εύλογη και μπορεί να αναμένεται λογικά για τη χρήση προϊόντος αυτού του είδους και την ανεπιθύμητη ενέργεια. Εάν η χρονική σειρά είναι ασύμβατη, η αιτιότητα κρίνεται απορριπτέα.

Αυτός ο πίνακας λήψης απόφασης παρέχει τους παρακάτω ορισμούς: Αιτιότητα ΠΟΛΥ ΠΙΘΑΝΗ Αιτιότητα ΠΙΘΑΝΗ Αιτιότητα ΑΜΦΙΣΒΗΤΙΣΜΗ - και οι ειδικές συμπληρωματικές εξετάσεις που έγιναν είναι θετικές και κατάλληλες( 1 ) ή η επανέκθεση στο προϊόν είναι θετική( 2 ). - και δεν υπάρχει κατάλληλη ειδική συμπληρωματική εξέταση( 1 ) ούτε επανέκθεση( 2 ) ή τα αποτελέσματα της επανέκθεσης ή των ειδικών συμπληρωματικών εξετάσεων είναι αμφισβητήσιμα. - η χρονική σειρά μεταξύ της χρήσης του προϊόντος και της εμφάνισης των συμπτωμάτων είναι εν μέρει μόνο συμβατή ή - και οι ειδικές συμπληρωματικές εξετάσεις που έγιναν είναι θετικές και κατάλληλες( 1 ) ή η επανέκθεση στο προϊόν είναι θετική( 2 ). - και οι ειδικές συμπληρωματικές εξετάσεις που έγιναν είναι θετικές και κατάλληλες( 1 ) ή η επανέκθεση στο προϊόν είναι θετική( 2 ). - Και οι κατάλληλες ειδικές συμπληρωματικές εξετάσεις( 1 ) ή η επανέκθεση( 2 ) είναι αρνητικές. - η χρονική σειρά μεταξύ της χρήσης του προϊόντος και της εμφάνισης των συμπτωμάτων είναι εν μέρει μόνο συμβατή ή - και δεν υπάρχει κατάλληλη ειδική συμπληρωματική εξέταση( 1 ) ούτε επανέκθεση( 2 ) ή τα αποτελέσματα της επανέκθεσης ή των ειδικών συμπληρωματικών εξετάσεων είναι αμφισβητήσιμα. - και δεν υπάρχει κατάλληλη ειδική συμπληρωματική εξέταση( 1 ) ούτε επανέκθεση( 2 ) ή τα αποτελέσματα της επανέκθεσης ή των ειδικών συμπληρωματικών εξετάσεων είναι αμφισβητήσιμα. - η χρονική σειρά μεταξύ της χρήσης του προϊόντος 9 και της εμφάνισης των συμπτωμάτων είναι εν μέρει μόνο συμβατή ή - και οι ειδικές συμπληρωματικές εξετάσεις που έγιναν είναι θετικές και κατάλληλες( 1 ) ή η επανέκθεση στο προϊόν είναι θετική( 2 ).

Αιτιότητα ΑΠΙΘΑΝΗ - η χρονική σειρά μεταξύ της χρήσης του προϊόντος και της εμφάνισης των συμπτωμάτων είναι εν μέρει μόνο συμβατή ή - και οι κατάλληλες ειδικές συμπληρωματικές εξετάσεις( 1 ) ή η επανέκθεση είναι αρνητικές( 2 ). - και οι κατάλληλες ειδικές συμπληρωματικές εξετάσεις( 1 ) ή η επανέκθεση( 2 ) είναι αρνητικές. - η χρονική σειρά μεταξύ της χρήσης του προϊόντος και της εμφάνισης των συμπτωμάτων είναι εν μέρει μόνο συμβατή ή - και δεν υπάρχει κατάλληλη ειδική συμπληρωματική εξέταση( 1 ) ούτε επανέκθεση( 2 ) ή τα αποτελέσματα της επανέκθεσης ή των ειδικών συμπληρωματικών εξετάσεων είναι αμφισβητήσιμα. - η χρονική σειρά μεταξύ της χρήσης του προϊόντος και της εμφάνισης των συμπτωμάτων είναι εν μέρει μόνο συμβατή ή - και οι κατάλληλες ειδικές συμπληρωματικές εξετάσεις( 1 ) ή η επανέκθεση( 2 ) είναι αρνητικές. Αιτιότητα ΑΠΟΡΡΙΠΤΕΑ - η χρονική σειρά μεταξύ της χρήσης του προϊόντος και της εμφάνισης των συμπτωμάτων είναι ασύμβατη - έχει αποδειχθεί, ιατρικώς επικυρωθεί και τεκμηριωθεί άλλη αιτιολογία. ( 1 ) Οι συμπληρωματικές εξετάσεις που διενεργούνται για την απόδειξη μιας ανεπιθύμητης ενέργειας πρέπει να είναι ειδικές και κατάλληλες: πρέπει να γίνονται με βάση καθιερωμένο πρωτόκολλο και να επιτρέπουν την τυποποιημένη ερμηνεία. Οι εν λόγω ειδικές και κατάλληλες εξετάσεις πρέπει να προσδιορίζονται σαφώς. ( 2 ) Η επανέκθεση μπορεί να γίνει με ελεγχόμενο ή μη ελεγχόμενο τρόπο. Ο χρήστης μπορεί να επανεκτεθεί στο προϊόν που προκάλεσε την ανεπιθύμητη ενέργεια είτε αυθόρμητα ή ακολουθώντας ένα συγκεκριμένο πρωτόκολλο. 10

Η μέθοδος εκτίμησης της αιτιότητας είναι βασικό εργαλείο για την εξασφάλιση της εφαρμογής ομοιόμορφης και αυστηρής προσέγγισης κατά την εκτίμηση του βαθμού των σχέσεων μεταξύ προϊόντων υγείας και εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών. Αυτό το εργαλείο εκτίμησης πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με την κλινική εμπειρογνωμοσύνη και γνώση των σχετικών προϊόντων, η οποία παραμένει ουσιαστική. Η μέθοδος που προτείνεται εδώ, η οποία είναι ειδική για τα καλλυντικά προϊόντα, συμπληρώνει τις κοινές μεθόδους που χρησιμοποιούνται για άλλα προϊόντα υγείας. Η μέθοδος αυτή δεν πρέπει να θεωρείται οριστική καθ εαυτή και θα πρέπει να ενημερωθεί με βάση την εμπειρία που θα αποκτηθεί από την εφαρμογή της σε μεγάλη κλίμακα. Αναφορές 1. B. Bégaud, A. Boisseau, H. Albin. Comparaison de quatre méthodes d imputabilité des effets indésirables des médicaments [Comparison of four adverse drug effect imputability methods]. Thérapie, 1981, 36, 65-70. 2. H. Albin, B. Bégaud, A. Boisseau, J. Dangoumeau. Validation des publications d effets indésirables par une méthode d imputabilité [Validation of publications of adverse effects using an imputability method]. Thérapie, 1980, 35, 571-76. 3. J.C. Péré, B. Bégaud, F. Haramburu, H. Albin. Comparaison des méthodes d imputabilité: modélisation et méthodologie [Comparison of imputability methods: modelling and methodology]. Thérapie, 1984, 39, 279-89. 4. J. Dangoumeau, J.C. Evreux, J. Jouglard. Méthode d imputabilité des effets indésirables des médicaments [Adverse drug effect imputability method]. Thérapie, 1978, 33, 373-81. 5. B. Bégaud, J.C. Evreux, J. Jouglard, G. Lagier. Actualisation de la méthode utilisée en France [Updating of the method used in France]. Thérapie, 1985, 40, 11-8. 6. G. Lagier, M. Vincens, B. Lefebure, J.H. Frêlon. Imputation médicament par médicament en pharmacovigilance [Drug-by-drug imputation in phamacovigilance]. Thérapie, 1983, 38, 295-302. 7. COLIPA Guidelines on the management of undesirable event reports. 23 Αυγούστου 2005 (στο διαδίκτυο: http://www.colipa.eu/publications.html?itemid=0&catid=2&task=viewprod&id=62). 8. Council of Europe, Committee of Ministers, 979th meeting of the Ministers Deputies: Resolution ResAP(2006)1E on a vigilance system for undesirable effects of cosmetic products ( cosmetovigilance ) in Europe in order to protect public health (διαδίκτυο: http://www.coe.int). 11