35 mg. Predozone 20 mg Επικαλλυμένο δισκίο

Transcript

1 Παράρτημα I Κατάσταση με τις ονομασίες, τις φαρμακοτεχνικές μορφές, τις περιεκτικότητες των φαρμακευτικών προϊόντων, την οδό χορήγησης και τους κατόχους της άδειας κυκλοφορίας στα κράτη μέλη 1/44

2 Κράτος Μέλος Αυστρία Βουλγαρία Βουλγαρία Βουλγαρία Βουλγαρία Βουλγαρία Βουλγαρία Βουλγαρία Βουλγαρία Κάτοχος Αδείας Κυκλοφορίας Servier Austria GmbH Mariahilfer Straße 20/5 Vienna 1070 Austria Les Laboratoires Servier, Medica AD Industrial area Sandanski 2800 Bulgaria Actavis Group PTC ehf., Reykjavikurvegi Hafnarfjordur Iceland ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse Ulm Germany S.C. Labormed Pharma S.A. 44 B, Theodor Pallady, sector 3 Bucharest Romania Sopharma AD 16 Iliensko shosse str Sofia Bulgaria Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs Saint Priest Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvezdova 1716/2b Prague 4, Czech Republic Ονομασία Προϊόντος Περιεκτικότητα Φαρμακοτεχνική Μορφή Οδός Χορήγησης Vastarel - Filmtabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung Preductal MR Prectazidine MR Vascotasin Trimetazidine-ratiopharm, Predozone Επικαλλυμένο δισκίο Trimductal Trimetazigen MR Apstar 2/44

3 Βουλγαρία Βουλγαρία Κύπρος Κύπρος Κύπρος Τσεχία Τσεχία Τσεχία Τσεχία Gedeon Richter Plc. Gyomroi ut H Budapest Hungary Sandoz d.d. Verovskova Ljubljana Slovenia Les Laboratoires Servier Les Laboratoires Servier Les Laboratoires Servier Les Laboratoires Servier Actavis Group PTC ehf., Hafnarfjördur Reykjavikurvegur Hafnarfjördur Iceland Mylan S.A.S 117 Alleé des Parcs , Saint-Priest SANDOZ s.r.o. U Nákladového nádraží Prague Czech Republic Moduxin MR Trimeluzine VASTAREL 20mg VASTAREL 20mg/ml Πόσιμες σταγόνες VASTAREL MR PREDUCTAL MR TRIMETAZIDIN ACTAVIS 35 MG TRIMETAZIDIN MYLAN 35 MG TRIMETAZIDIN SANDOZ 35 MG 35mg 35mg 35mg, 3/44

4 Τσεχία Τσεχία Δανία Εσθονία Εσθονία Εσθονία Εσθονία Εσθονία Glenmark Pharmaceuticals s.r.o Hvezdova 1716/2b Prague 4, Czech Republic Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o. Radlická 3185/1c Prague 5 Czech Republic Les Laboratoires Servier Les Laboratoires Servier Les Laboratoires Servier Actavis Group PTC ehf Reykjavikurvegi Hafnarfjördur Island Teva Pharma B.V. Computerweg DR Utrecht The Netherlands Sandoz d.d. Verovskova 57 SI-1000 Ljubljana Slovenia BIOGARAN 15, boulevard Charles de Gaulle Colombes Cedex PORTORA 35 MG TABLETY S PRODLOUŽENÝM UVOLŇOVÁNÍM TRIMETAZIDIN TEVA RETARD 35 MG Vastarel TRIMETAZIDINE MR SERVIER PREDUCTAL MR TRIMETAZIDINE ACTAVIS TRIMETAZIDINE TEVA 35 MG ZIDMETIN TRIMETAZIDINE ALMUS 35mg 35mg 35mg 4/44

5 BIOGARAN 15, boulevard Charles de Gaulle Colombes Cedex BIOGARAN 15, boulevard Charles de Gaulle Colombes Cedex BIOGARAN 15, boulevard Charles de Gaulle Colombes Cedex CRISTERS 22 quai Gallieni Suresnes QUALIMED 117, allée des Parcs Saint-Priest QUALIMED 117, allée des Parcs Saint-Priest TRIMETAZIDINE BIOGARAN TRIMETAZIDINE BIOGARAN /ml Πόσιμο διάλυμα TRIMETAZIDINE BIOGARAN TRIMETAZIDINE CRISTERS, TRIMETAZIDINE QUALIMED /ml Πόσιμες σταγόνες, διάλυμα TRIMETAZIDINE QUALIMED, Les Laboratoires Servier Les Laboratoires Servier Les Laboratoires Servier VASTAREL VASTAREL /ml Πόσιμες σταγόνες, διάλυμα VASTAREL, 5/44

6 VENIPHARM 4, bureaux de la Colline Saint-Cloud TRANETIZ, VENIPHARM 4, bureaux de la Colline Saint-Cloud TRIGEMAX, BIOGARAN 15, boulevard Charles de Gaulle Colombes Cedex CLL PHARMA Nice Premier - Arénas 455, Promenade des Anglais Nice Cedex 03 SOCIÉTÉ IPSOR GENERIQUES - IGEN 18, avenue des Champs- Elysées Paris LABORATOIRES IPSOR 18 Avenue des Champs Elysees Paris LABORATOIRES IPSOR 18 Avenue des Champs Elysees Paris TRIMETAZIDINE BGR TRIMETAZIDINE CLL PHARMA,, TRIMETAZIDINE IGEN /ml Πόσιμες σταγόνες, διάλυμα TRIMETAZIDINE IPSOR TRIMETAZIDINE IPSOR /ml Πόσιμες σταγόνες, διάλυμα 6/44

7 PLUS PHARMACIE SA 26, boulevard Paul Vaillant- Couturier Ivry-sur-Seine CLL PHARMA Nice Premier - Arénas 455, Promenade des Anglais Nice Cedex 03 CLL PHARMA Nice Premier - Arénas 455, Promenade des Anglais Nice Cedex 03 RATIOPHARM GMBH Graf Arco Strasse Ulm Germany TRIMETAZIDINE ISOMED TRIMETAZIDINE MILGEN, TRIMETAZIDINE MILGEN /ml Πόσιμες σταγόνες, διάλυμα TRIMETAZIDINE RATIOPHARM, SUBSTIPHARM 8, rue Bellini Paris ZYDUS FRANCE 25, rue des Peupliers ZAC Les Hautes Pâtures - Parc d Activités des Peupliers Nanterre ZYDUS FRANCE 25, rue des Peupliers ZAC Les Hautes Pâtures - Parc d Activités des Peupliers Nanterre TRIMETAZIDINE SUBSTIPHARM TRIMETAZIDINE ZYDUS /ml Πόσιμες σταγόνες, διάλυμα TRIMETAZIDINE ZYDUS /ml Πόσιμο διάλυμα 7/44

8 VENIPHARM 4, bureaux de la Colline Saint-Cloud TRIMEVENI, TEVA SANTE Le Palatin 1 1 cours du Triangle Paris la Défense Cedex TEVA SANTE Le Palatin 1 1 cours du Triangle Paris la Défense Cedex TEVA SANTE Le Palatin 1 1 cours du Triangle 9296 Paris la Défense Cedex SANOFI AVENTIS FRANCE 1-13, boulevard Romain Rolland Paris SANOFI AVENTIS FRANCE 1-13, boulevard Romain Rolland Paris SANOFI AVENTIS FRANCE 1-13, boulevard Romain Rolland Paris TRIMETAZIDINE TEVA /ml Πόσιμο διάλυμα TRIMETAZIDINE TEVA TRIMETAZIDINE TEVA TRIMETAZIDINE WINTHROP, TRIMETAZIDINE WINTHROP /ml Πόσιμο διάλυμα TRIMETAZIDINE WINTHROP, 8/44

9 AJC INVEST 6, rue de la Rochefoucauld Angoulême AJC INVEST 6, rue de la Rochefoucauld Angoulême MYLAN SAS 117, allée des Parcs Saint-Priest MYLAN SAS 117, allée des Parcs Saint-Priest MYLAN SAS 117, allée des Parcs Saint-Priest RIMETAZE 20mg RIMETAZE /ml Πόσιμο διάλυμα TRIMETAZIDINE MYLAN TRIMETAZIDINE MYLAN /ml Πόσιμο διάλυμα TRIMETAZIDINE MYLAN, SANDOZ 49, avenue Georges Pompidou Levallois-Perret SANDOZ 49, avenue Georges Pompidou Levallois-Perret ACTAVIS La Boursidière Centre d'affaires Le Plessis Robinson QUALIMED 117, allée des Parcs Saint-Priest TRIMETAZIDINE SANDOZ TRIMETAZIDINE SANDOZ /ml Πόσιμο διάλυμα TRIMETAZIDINE ACTAVIS TRIMETAZIDINE QUALIMED 9/44

10 PLUS PHARMACIE SA 26, boulevard Paul Vaillant- Couturier Ivry-sur-Seine EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS "Le Quintet" - bâtiment A 12, rue Danjou Boulogne Billancourt Cedex EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS "Le Quintet" - bâtiment A 12, rue Danjou Boulogne Billancourt Cedex EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS "Le Quintet" - bâtiment A 12, rue Danjou Boulogne Billancourt Cedex ARROW GENERIQUES 26, avenue Tony Garnier Lyon ARROW GENERIQUES 26, avenue Tony Garnier Lyon RATIOPHARM GMBH Graf Arco Strasse Ulm Germany TRIMETAZIDINE ISOMED Επικαλυμμένο δισκίο TRIMETAZIDINE EG TRIMETAZIDINE EG /ml Πόσιμο διάλυμα TRIMETAZIDINE EG TRIMETAZIDINE ARROW TRIMETAZIDINE ARROW TRIMETAZIDINE RATIOPHARM, /ml Πόσιμο διάλυμα Επικαλυμμένο δισκίο 10/44

11 Γερμανία Γερμανία Ελλάδα Ελλάδα Ελλάδα Ελλάδα RATIOPHARM GMBH Graf Arco Strasse Ulm Germany SANDOZ 49, avenue Georges Pompidou Levallois-Perret ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str Ulm Germany Mepha Investigacao, Desenvolvimento e Fabricacao Farmaceutica, Lda. Lagoas Park, Edificio 5A, Piso Porto Salvo HELP ABEE, Valaoritou 10 Metamorfosi Attikis Greece FOINIXFARM EPE Dervenakion 38 & Sachini Gerakas Greece SERVIER HELLAS PHARMACEUTICALS Ltd, Ethnikis Antistaseos 72 & Agamemnonos Greece SERVIER HELLAS PHARMACEUTICALS Ltd, Ethnikis Antistaseos 72 & Agamemnonos Greece TRIMETAZIDINE RATIOPHARM TRIMETAZIDINE SANDOZ Trimetazidin-ratiopharm 35 mg Retardtabletten Mephatrim Retardtabletten /ml Πόσιμο διάλυμα, NOVAZIDINE 20mg/ml Πόσιμες σταγόνες, διάλυμα ZIDIN 20mg/ml Πόσιμες σταγόνες, διάλυμα VASTAREL /tab VASTAREL 20mg/ml Πόσιμες σταγόνες, διάλυμα 11/44

12 Ελλάδα Ουγγαρία Ουγγαρία SERVIER HELLAS PHARMACEUTICALS Ltd, Ethnikis Antistaseos 72 & Agamemnonos Greece Richter Gedeon nyrt. Gyömrői út Budapest Hungary Les Laboratoires Servier, VASTAREL Moduxin MR Preductal MR /tab, Ουγγαρία EGIS Gyógyszergyár nyrt. Keresztúri út Budapest Hungary Adexor MR, Ουγγαρία Ουγγαρία Ουγγαρία Ουγγαρία Glenmark Pharmaceuticals s.r.o Hvezdova 1716/2b Prague 4, Czech Republic ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse Ulm Germany Mylan S.A.S 117 Allee des Parcs Saint Priest Actavis Group PTC ehf., Hafnarfjördur Reykjavikurvegur Hafnarfjördur Iceland APSTAR retard tabletta TRIMETAZIDIN- RATIOPHARM retard tabletta TRIMETAZIDINE MYLAN 35 mg retard tabletta VASCOTASIN módosított hatóanyagleadású tabletta 12/44

13 Ουγγαρία Ιρλανδία Ιρλανδία Ιρλανδία Ιταλία Λετονία Sandoz Hungária Kft Budapest Bartók Béla út Magyarország Hungary Servier Laboratories (Ireland) Ltd First Floor, Block 2 West Pier BusinessCampus Old Dunleary Road, Dun Laoghaire Dublin Ireland Servier Laboratories (Ireland) Ltd First Floor, Block 2 West Pier BusinessCampus Old Dunleary Road, Dun Laoghaire Dublin Ireland Servier Laboratories (Ireland) Ltd First Floor, Block 2 West Pier BusinessCampus Old Dunleary Road, Dun Laoghaire Dublin Ireland Istituto Farmaco Biologico Stroder S.R.L. Via di Ripoli, 207V Firenze Italy Gedeon Richter Plc. H-1103 Budapest Gyömrői út Hungary TRIMETAZIDINE SANDOZ retard tabletta Vastarel Trimetazidine Vastarel 20mg 35mg 35mg,, VASTAREL 20 MG Επικαλυμμένο δισκίο Moduxin ilgstošās darbības tabletes 13/44

14 Λετονία Λετονία Λετονία Λετονία Λετονία Λιθουανία Λιθουανία Actavis Group PTC ehf., Reykjavikurvegi 76-78, 220 Hafnarfjorður Iceland Les Laboratoires Servier, Les Laboratoires Servier, Teva Pharma B.V. Computerweg 10, 3542 DR Ultrecht The Netherlands Sandoz d.d Verovskova 57, SI-1000 Ljubljana Slovenia Sandoz d.d Verovskova 57, SI-1000 Ljubljana Slovenia Les Laboratoires Servier, Trimetazidine Actavis ilgstošās darbības tabletes Preductal MR ilgstošās darbības apvalkotās tabletes Trimetazidine MR Servier 35 mg ilgstošās darbības apvalkotās tabletes Trimetazidine Teva ilgstošās darbības tabletes Zidmetin ilgstošās darbības tabletes Zidmetin Preductal MR, Λιθουανία Les Laboratoires Servier, Trimetazidine MR Servier, Λιθουανία Teva Pharma B.V. Computerweg DR Ultrecht The Netherlands Trimetazidine-Teva 14/44

15 Λιθουανία Λουξεμβούργο Λουξεμβούργο Λουξεμβούργο Μάλτα Μάλτα Actavis Group PTC ehf., Reykjavikurvegi Hafnarfjorður Iceland Les Laboratoires Servier, Les Laboratoires Servier, Les Laboratoires Servier Les Laboratoires Servier, Les Laboratoires Servier, Trimetazidine Actavis Vastarel-20 20mg Επικαλυμμένο δισκίο Vastarel 20mg/ml Σταγόνες Vastarel-35 VASTAREL VASTAREL MR 35mg, Πολωνία Πολωνία Πολωνία Ethifarm Sp. z o. o. ul. Hiacyntowa Poznań Poland Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne LEK-AM Sp. z o.o. Ostrzykowizna 14A Zakroczym Poland Pabianickie Zakłady Farmaceutyczne Polfa S.A. Marszałka J. Piłsudskiego 5, Pabianice Poland Cyto-Protectin MR Trimeductan MR Metazydyna 35mg 35mg 15/44

16 Πολωνία Πολωνία Πολωνία Πολωνία Πολωνία Πολωνία Πολωνία Πολωνία Les Laboratoires Servier, ANPHARM Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne S.A. ul. Annopol 6B Warszawa Poland Gedeon Richter Polska Sp. z o.o. Graniczna str Grodzisk Mazowiecki Poland ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 Ulm, Germany ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 Ulm, Germany Ethifarm Sp. z o. o. ul. Hiacyntowa Poznań Poland Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvezdova 1716/2b Praga 4 CZ Czech Republic Zentiva, k.s. U kabelovny 130 Praga 10, Dolni Mecholupy Dolni Mecholupy Czech Republic Preductal Preductal MR Protevasc SR Trimetaratio Trimetazidine-ratiopharm PR Cyto-Protectin MR Portora Trimedal 35mg,, 16/44

17 Πολωνία Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Austria Servier - Especialidades Farmacêuticas, Lda. Av. António Augusto de Aguiar, Lisboa Servier - Especialidades Farmacêuticas, Lda. Av. António Augusto de Aguiar, Lisboa Sanofi-Aventis - Produtos Farmacêuticos, Lda. Empreendimento Lagoas Park, Edifício 7-3º Piso Porto Salvo Labesfal - Laboratórios Almiro, S.A. Zona Industrial do Lagedo Santiago de Besteiros Mylan, Lda. Rua Doutor António Loureiro Borges, Edíficio Arquiparque 1, R/C Esqº Algés Generis Farmacêutica, S.A. Rua João de Deus, Amadora Dimesar Vastarel Επικαλυμμένα δισκία Vastarel /ml Πόσιμο διάλυμα Trimetazidina Zentiva Trimetazidina Labesfal 20 mg Comprimidos Revestidos Trimetazidina Mylan Trimetazidina Generis 20 mg Comprimidos Revestidos Επικαλυμμένα δισκία Επικαλυμμένα δισκία Επικαλυμμένα δισκία Επικαλυμμένα δισκία 17/44

18 Servier - Especialidades Farmacêuticas, Lda. Av. António Augusto de Aguiar, Lisboa Bluepharma Genéricos - Comércio de Medicamentos, S.A. São Martinho do Bispo Coimbra Vida - Produtos Farmacêuticos, S.A. Rua da Estação, 42 - Vala do Carregado Castanheira do Ribatejo Helm, Lda. Estrada Nacional n.º 10, Km 140, Bobadela - Loures Mepha - Investigação, Desenvolvimento e Fabricação Farmacêutica, Lda. Lagoas Park, Edifício 5 A - Piso Porto Salvo Jaba Recordati, S. A. Lagoas Park, Edificio 5, Torre C, Piso Porto Salvo Vastarel LM Trimetazidina Bluepharma Comprimidos Επικαλυμμένα δισκία Trimetazidina Vida Επικαλυμμένα δισκία Trimetazidina Baldacci 20 mg Comprimidos Trimetazidina Mepha Comprimidos Revestidos Trimetazidina Jaba Comprimidos revestidos Επικαλυμμένα δισκία Επικαλυμμένα δισκία Επικαλυμμένα δισκία 18/44

19 Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda Lagoas Park, Edifício 1-3º Porto Salvo Les Laboratoires Servier Cinfa, Lda. Av.Tomás Ribeiro, 43 - Bloco 1, 4º B - Edifício Neopark Carnaxide Ratiopharm - Comércio e Indústria de Produtos Farmacêuticos, Lda. Rua Quinta do Pinheiro - Edifício Tejo - 6º Piso Carnaxide Ratiopharm - Comércio e Indústria de Produtos Farmacêuticos, Lda. Rua Quinta do Pinheiro - Edifício Tejo - 6º Piso Carnaxide Generis Farmacêutica, S.A. Rua João de Deus, Amadora Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda Lagoas Park, Edifício 1-3º Porto Salvo Trimetazidina Teva Tacirel LM Trimetazidina Cinfa Comprimidos revestidos por película Trimetazidina Ratiopharm Trimetazidina Ratiopharm Trimetazidina Generis Trimetazidina Teva Επικαλυμμένα δισκία Επικαλυμμένα με λεπτό δισκία Επικαλυμμένα με λεπτό δισκία Δισκία παρατεταμένης Δισκία παρατεταμένης Δισκία παρατεταμένης 19/44

20 Labesfal - Laboratórios Almiro, S.A. Zona Industrial do Lagedo Santiago de Besteiros Sandoz Farmacêutica, Lda. Alameda da Beloura, Edifício 1, 2º - Escritório Sintra Mepha - Investigação, Desenvolvimento e Fabricação Farmacêutica, Lda. Lagoas Park, Edifício 5 A - Piso Porto Salvo Bluepharma Genéricos - Comércio de Medicamentos, S.A. São Martinho do Bispo Coimbra Sandoz Farmacêutica, Lda. Alameda da Beloura, Edifício 1, 2º - Escritório Sintra Pharmakern - Produtos Farmacêuticos, Sociedade Unipessoal, Lda. Edifício Atlas II, Av. José Gomes Ferreira, N.º 11-3º, Sala 31 - Miraflores Algés Trimetazidina Labesfal Trimetazidina Sandoz Trimetazidina Mepha LP Trimetazidina Bluepharma LP Trimetazidina Itraxel Lupamadazine Δισκία παρατεταμένης Δισκία παρατεταμένης Δισκία παρατεταμένης Δισκία παρατεταμένης Δισκία παρατεταμένης Δισκία παρατεταμένης 20/44

21 Ρουμανία Ρουμανία Ρουμανία Ρουμανία Ρουμανία Ρουμανία Mylan, Lda. Rua Doutor António Loureiro Borges, Edíficio Arquiparque 1, R/C Esqº Algés Sanofi-Aventis - Produtos Farmacêuticos, Lda. Empreendimento Lagoas Park, Edifício 7-3º Piso Porto Salvo MYLAN S.A.S. 117, Allée des Parcs Saint Priest S.C. TERAPIA S.A. Str. Fabricii nr. 124 Cluj Napoca România S.C. TERAPIA S.A. Str. Fabricii nr. 124 Cluj Napoca România S.C. VIM SPECTRUM S.R.L., Şos. Sighişoarei nr. 409, Sat Corunca, Com. Livezeni Jud. Mureş România Les Laboratoires Servier, Les Laboratoires Servier, Trimetazidina Mylan Zilutra Trimetazidina Mylan DILATAN MR, comprimate filmate cu eliberare modificată, DILATAN, comprimate filmate, TRIMETAZIDIN VIM SPECTRUM, capsule PREDUCTAL MR, comprimate filmate cu eliberare modificată PREDUCTAL, comprimate filmate 20mg Καψάκιο Δισκία παρατεταμένης Δισκία παρατεταμένης 21/44

22 Ρουμανία Ρουμανία Ρουμανία Ρουμανία Ρουμανία Ρουμανία Ρουμανία Ρουμανία GEDEON RICHTER ROMÂNIA S. A. Str. Cuza - Vodă nr Târgu Mureş România GEDEON RICHTER ROMÂNIA S. A. Str. Cuza - Vodă nr Târgu Mureş România S.C. TERAPIA S.A. Str. Fabricii nr. 124 Cluj Napoca România LABORMED PHARMA S.A. Bd. Theodor Pallady nr. 44B sector 3, Bucureşti România LABORMED PHARMA S.A. Bd. Theodor Pallady nr. 44B sector 3, Bucureşti România LABORMED PHARMA S.A. Bd. Theodor Pallady nr. 44B sector 3, Bucureşti România LABORMED PHARMA S.A. Bd. Theodor Pallady nr. 44B sector 3, Bucureşti România GLENMARK PHARMACEUTICALS s.r.o. Hvezdova 1716/2b, Prague 4, Czech Republic MODUXIN MR, comprimate filmate cu eliberare prelungită MODUXIN, comprimate filmate TRIMETAZIDINA, drajeuri TRIMETAZIDINǍ LPH 35mg, comprimate filmate cu eliberare modificată TRIMETAZIDINǍ LPH, comprimate filmate Oxcardin, comprimate filmate Oxcardin MR 35mg, comprimate filmate cu eliberare modificată APSTAR comprimate cu eliberare prelungită Επικαλυμμένο δισκίο 22/44

23 Ρουμανία Σλοβακία Σλοβακία S.C.SANDOZ S.R.L. Str. Livezeni nr. 7A Târgu Mureş România ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse Ulm Germany ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse Ulm Germany TRIMELUZINE comprimate cu eliberare prelungită Trimetazidin-ratiopharm 20 mg Trimetazidin ratiopharm retard, Σλοβακία Σλοβακία Σλοβακία PRO.MED.CS PRAHA a.s. Telčská Praha Czech Republic EGIS Pharmaceuticals PLC Keresztúri út 30-38, 1106 Budapest Hungary Les Laboratoires Servier, Angitrim Adexor PREDUCTAL MR, Σλοβακία Σλοβακία Mylan S.A.S 117, Allée des Parcs Saint Priest Deml Group s.r.o. Jeneweinova 51a Brno Czech Republic Trimetazidin Mylan Trimetazidin - DemlGroup PR, Σλοβακία Actavis Group PTC ehf Reykjavkurvegi Hafnarfiroi Iceland Vascotazin 23/44

24 Σλοβακία Σλοβενία Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvezdova 1716/2b Praha 4 Czech Republic Servier Pharma d.o.o. Pot k sejmiscu 33 SI-1231 Ljubljana Crnuce Slovenia Apstar tablety s predĺženým uvoľňovaním PREDUCTAL MR filmsko oblozene tablete s prirejenim sproscanjem, Σλοβενία Servier Pharma d.o.o. Pot k sejmiscu 33 SI-1231 Ljubljana Crnuce Slovenia TRIMETAZIDIN SERVIER 35 mg filmsko obložene tablete s prirejenim sproščanjem, Ισπανία Ισπανία Ισπανία Ισπανία Ισπανία LABORATORIOS DAVUR, S.L. C/ Teide, 4- planta baja Polígono Empresarial La Marina San Sebastian de los Reyes (MADRID) Spain RIMAFAR, S.L. Polígono Industrial Malpica Calle C, Nº ZARAGOZA Spain RATIOPHARM ESPAÑA, S.A. Avda. Burgos, 16 D-5ª planta MADRID Spain DANVAL, S.A. Avda. de los Madroños, Madrid Spain DANVAL, S.A. Avda. de los Madroños, Madrid Spain TRIMETAZIDINA DAVUR 20 mg comprimidos recubiertos EFG TRIMETAZIDINA RIMAFAR comprimidos recubiertos EFG TRIMETAZIDINA RATIOPHARM comprimidos recubiertos con película EFG IDAPTAN comprimidos recubiertos con película IDAPTAN /ml solución oral /ml Πόσιμο διάλυμα 24/44

25 Ισπανία Ισπανία LABORATORIOS CINFA, S.A. C/ Olaz-Chipi, 10 Polígono Industrial Areta Huarte (PAMPLONA) Spain PENSA PHARMA, S.A.U. C/ Jorge Comín (Médico Pediatra) 3-bajos Valencia Spain TRIMETAZIDINA CINFA 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG TRIMETAZIDINA PENSA 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG 25/44

26 Παράρτημα II Επιστημονικά πορίσματα και λόγοι για την τροποποίηση των όρων χορήγησης των αδειών κυκλοφορίας 26/44

27 Επιστημονικά πορίσματα Γενική περίληψη της επιστημονικής αξιολόγησης των φαρμακευτικών προϊόντων που περιέχουν τριμεταζιδίνη (βλ. Παράρτημα Ι) Η τριμεταζιδίνη (TMZ) είναι ένας μεταβολικός παράγοντας σκοπός του οποίου είναι η παροχή προστασίας από την ισχαιμία ενισχύοντας τον μεταβολισμό της γλυκόζης συγκριτικά με εκείνον των λιπαρών οξέων. Ο μηχανισμός δράσης της προκύπτει εν μέρει από την επίδρασή της στον μεταβολισμό των κυττάρων. Περιορίζοντας την οξείδωση των λιπαρών οξέων στο επίπεδο του 3- κετοακυλο συνενζύμου A θειολάση, ευνοεί την οξείδωση της γλυκόζης, γεγονός που βελτιώνει τη χρήση των κυτταρικών ενεργειακών αποθεμάτων σε περίπτωση ισχαιμίας. Η τριμεταζιδίνη δεν έχει αιμοδυναμική επίδραση στην αρτηριακή πίεση και στον καρδιακό ρυθμό. Τα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν τριμεταζιδίνη ενδείκνυνται για την προφυλακτική θεραπεία της κρίσης στηθάγχης, για τη βοηθητική συμπτωματική θεραπεία του ιλίγγου και του βόμβου, καθώς και για τη βοηθητική θεραπεία της μείωσης της οπτικής οξύτητας και των διαταραχών της όρασης που οφείλονται σε αγγειακά αίτια. Άδεια κυκλοφορίας για φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν τριμεταζιδίνη έχει χορηγηθεί σε 21 ευρωπαϊκά κράτη μέλη. Η πρώτη άδεια κυκλοφορίας χορηγήθηκε στη το 1978 και, στην ΕΕ, διατίθενται σε τρεις διαφορετικές φαρμακοτεχνικές μορφές: δισκίο των, πόσιμο διάλυμα των /ml και δισκίο τροποποιημένης των. Βάσει των αυξημένων αναφορών νόσου του Πάρκινσον, στις 22 Απριλίου 2011 η ζήτησε από την CHMP, σύμφωνα με το άρθρο 31 της οδηγίας 2001/83/ΕΚ, να διατυπώσει τη γνώμη της σχετικά με το εάν οι άδειες κυκλοφορίας των φαρμακευτικών προϊόντων που περιέχουν τριμεταζιδίνη πρέπει να διατηρηθούν, να τροποποιηθούν, να ανασταλούν ή να αποσυρθούν. Επισημαίνεται ότι όλα τα δεδομένα που υποβλήθηκαν και αξιολογήθηκαν στο πλαίσιο της συγκεκριμένης παραπομπής είναι πολύ πρόσφατα σε σχέση με την πρώτη άδεια κυκλοφορίας της τριμεζαδίνης. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ Στηθάγχη Η κλινική εμπειρία με την τριμεταζιδίνη χρονολογείται από τις αρχές της δεκαετίας του Η CHMP εξέτασε όλες τις μελέτες που υποβλήθηκαν για την εν λόγω ένδειξη. Εντούτοις, τα στοιχεία προς επίρρωση της πρόσθετης ένδειξης της τριμεταζιδίνης σε συμπτωματικούς ασθενείς με στηθάγχη προέρχονται από τη μελέτη TRIMPOL-II (2001), τη μελέτη Sellier (2003) και τα αναθεωρημένα δεδομένα της μελέτης VASCO (2011). Τα δεδομένα αυτά τεκμηριώνουν την αποτελεσματικότητα της τριμεταζιδίνης ως συμπλήρωμα σε βήτα αναστολείς. Επιπλέον, οι δύο μελέτες του Manchanda (1997 και 2003) και τέσσερις άλλες ελάσσονες μελέτες θεωρείται ότι υποστηρίζουν την αποτελεσματικότητα της τριμεταζιδίνης ως συμπλήρωμα σε αναστολείς των διαύλων ασβεστίου (CCB). Σε τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη με 426 ασθενείς (TRIMPOL-II), η καθημερινή προσθήκη τριμεταζιδίνης (60mg/ημέρα) σε μετοπρολόλη 100mg (50 mg δύο φορές ημερησίως) επί 12 εβδομάδες επέφερε σημαντική στατιστική βελτίωση στις παραμέτρους των δοκιμών άσκησης και στα κλινικά συμπτώματα σε σχέση με το εικονικό φάρμακο: συνολική διάρκεια άσκησης +20,1s, p= 0,023, συνολικό φορτίο +0,54 MET, p=0,001, χρόνος έως την κατάσπαση μεγέθους 1-mm του διαστήματος ST +33,4s, p=0,003, χρόνος έως την έναρξη στηθάγχης +33,9s, p<0,001, κρίσεις στηθάγχης/εβδομάδα 0,73, p=0,014 και κατανάλωση νιτρικών βραχείας διάρκειας δράσης/εβδομάδα, - 0,63, p=0,032, χωρίς αιμοδυναμικές μεταβολές. 27/44

28 Η μελέτη TRIMPOL-II έδειξε ότι η προσθήκη τριμεταζιδίνης στη μετοπροπόλη έχει σημαντική ευεργετική επίδραση στην ικανότητα άσκησης και στη μυοκαρδιακή ισχαιμία που προκαλείται από την άσκηση. Πρέπει να επισημανθεί ότι η μελέτη διενεργήθηκε με χρήση του πρωτοκόλλου Bruce, το οποίο είναι γνωστό ότι υποτιμά τη θεραπευτική δράση των φαρμάκων σε σχέση με το τροποποιημένο πρωτόκολλο Bruce. Συνεπώς, τα αποτελέσματα της μελέτης μπορούν να θεωρούνται συντηρητικά όσον αφορά το μέγεθος της επίδρασης της τριμεταζιδίνης. Παρά το γεγονός ότι η μεθοδολογία που ακολουθήθηκε από τον ΚΑΚ μπορεί να θεωρηθεί ότι δεν συμμορφώνεται πλήρως στα σημερινά αποδεκτά πρότυπα, δεν προκύπτουν εμφανή σφάλματα μείζονος σημασίας τα οποία να επηρεάζουν την ερμηνεία των αποτελεσμάτων της μελέτης, ενώ όλες οι αναλύσεις υποδεικνύουν την ευεργετική επίδραση της συνδυασμένης με μετοπρολόλη τριμεζαδίνης στην ανθεκτικότητα στην άσκηση, στη μυοκαρδιακή ισχαιμία και στα κλινικά συμπτώματα. Η εκ των υστέρων ανάλυση της μελέτης 298 ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε τριμεταζιδίνη σε συνδυασμό κυρίως με μετοπρολόλη κινείται στην ίδια κατεύθυνση και θεωρείται χρήσιμη για την καλύτερη αξιολόγηση της επίδρασης της τριμεταζιδίνης σε πληθυσμό ασθενών που συνήθως είναι δύσκολο να ακολουθήσουν αγωγή με αιμοδυναμικούς παράγοντες. Σημαντικό είναι επίσης ότι επιβεβαιώθηκε η αποτελεσματικότητα σε ασθενείς που ελάμβαναν τη μέγιστη δόση μετοπρολόλης καθώς και σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα στηθάγχη. Στόχος της μελέτης Sellier (2003) ήταν να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού τριμεταζιδίνης MR 70 mg/ημέρα σε ασθενείς που πάσχουν από στηθάγχη επαρκώς ελεγχόμενη με ατενόλη σε δόση 50 mg/ημέρα, μετά από θεραπεία δύο μηνών. Για την εν λόγω διπλή τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, τυχαιοποιήθηκαν 223 ασθενείς, στην οποία ένα δισκίο τριμεταζιδίνης τροποποιημένης (δύο φορές ημερησίως) προστέθηκε σε 50 mg ατενολόλης (εφάπαξ ημερησίως) επί 8 εβδομάδες, και προέκυψε σημαντική αύξηση (+34,4s, p=0,03) στον χρόνο κατάσπασης του διαστήματος ST μεγέθους 1-mm στις δοκιμές άσκησης, σε υποομάδα ασθενών (n=173), σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, 12 ώρες μετά τη λήψη του φαρμάκου. Σημαντική διαφορά καταδεικνύεται επίσης για τον χρόνο έως την έναρξη της στηθάγχης (p=0,049). Δεν διαπιστώθηκε σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων για τα υπόλοιπα δευτερεύοντα τελικά σημεία (συνολική διάρκεια άσκησης, συνολικό φορτίο και κλινικά τελικά σημεία). Για να αποδειχτεί το όφελος στα καθημερινά επεισόδια στηθάγχης είναι σημαντικό να εκτιμηθεί επαρκώς ο βασικός ρυθμός εμφάνισης της στηθάγχης και η υπογλώσσια χρήση νιτρικών, καθώς επίσης να υπολογιστεί το μέγεθος του δείγματος βάσει της αναμενόμενης επίδρασης της θεραπείας. Η μελέτη Sellier συνίστατο σε μελέτη άσκησης που δεν είχε αρχικά σχεδιαστεί για την εκτίμηση κλινικών παραμέτρων. Θεωρείται ότι η μελέτη υποδεικνύει μόνο την αποτελεσματικότητα της τριμεταζιδίνης ως προς το πρωτεύον τελικό σημείο, ήτοι τον χρόνο έως την έναρξη της στηθάγχης, καθώς δεν ήταν δυνατόν να αποδειχτεί σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων για τα υπόλοιπα δευτερεύοντα τελικά σημεία (συνολική διάρκεια άσκησης, συνολικό φορτίο και κλινικά τελικά σημεία). Σε τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή μελέτη διάρκειας τριών μηνών με 1962 ασθενείς (μελέτη VASCO, 2011) επιπλέον της ατενολόλης 50 mg/ημέρα, δοκιμάστηκαν δύο δόσεις τριμεταζιδίνης (70 mg/ημέρα και 140 mg/ημέρα) έναντι εικονικού φαρμάκου. Όφελος από την τριμεταζιδίνη επί του συνολικού πληθυσμού, τόσο των ασυμπτωματικών όσο και των συμπτωματικών ασθενών, δεν μπόρεσε να αποδειχτεί ούτε σε εργομετρικά (συνολική διάρκεια άσκησης, χρόνος έως την έναρξη του διαστήματος ST 1mm και χρόνος έως την έναρξη της στηθάγχης) ούτε σε κλινικά τελικά σημεία. Ωστόσο, στην υποομάδα των συμπτωματικών ασθενών (n= 1574) η τριμεταζιδίνη (140 mg) βελτίωσε σημαντικά τη συνολική διάρκεια άσκησης (+23,8 s έναντι +13,1 s με εικονικό φάρμακο, p=0,001) και τον χρόνο έως την έναρξη της στηθάγχης (+46,3 s έναντι +32,5 s με το εικονικό φάρμακο, p=0,005). Η μελέτη VASCO διενεργήθηκε σε συμπτωματικούς και ασυμπτωματικούς ασθενείς με χρόνια ισχαιμική καρδιακή νόσο. Ποσοστό μικρότερο του 50% των ασθενών που περιλαμβάνονταν στη 28/44

29 μελέτη VASCO έπασχαν από χρόνια σταθερή στηθάγχη, παρά την πιθανότητα στεφανιαίας νόσου. Η ύπαρξη σταθερής στηθάγχης είναι βασικό κριτήριο συμπερίληψης στη μελέτη, καθώς καθορίζει τον πληθυσμό-στόχο για τη χρήση αντιστηθαγχικών φαρμάκων. Μάλιστα, είναι ευρέως γνωστό ότι οι ασυμπτωματικοί ασθενείς με αποδεδειγμένη στεφανιαία νόσο ενδεχομένως να μην πάσχουν από επαγόμενη ισχαιμία και ότι στους εν λόγω ασθενείς οι φαρμακευτικές αντιστηθαγχικές αγωγές δεν βελτιώνουν την ικανότητα άσκησης. Η μελέτη VASCO κατέδειξε σημαντική διαφορά μεταξύ τριμεταζιδίνης στη μέγιστη δόση (140 mg) και εικονικού φαρμάκου όσον αφορά την επίδραση στις εργομετρικές παραμέτρους στην ομάδα συμπτωματικών ασθενών. Η ανάλυση που διεξήγαγε ο ΚΑΚ επαναλήφθηκε ανεξάρτητα από το Ιταλικό Υγειονομικό Ινστιτούτο (ISS). Σύμφωνα με την ανάλυση, η χορήγηση τριμεταζιδίνης ως συμπλήρωμα στην ατενολόλη σε ασθενείς με χρόνια σταθερή στηθάγχη βελτίωσε σημαντικά την ανεκτικότητα στην άσκηση (p<0,01), τον χρόνο κατάσπασης του διαστήματος ST μεγέθους 1-mm και τον χρόνο έως την έναρξη της στηθάγχης. Βελτίωση με την τριμεταζιδίνη επί του πρωτεύοντος τελικού σημείου παρατηρήθηκε στη συγκεντρωτική ανάλυση ασθενών στους οποίους χορηγούνταν δόσεις 35 και 70 mg δύο φορές ημερησίως και στην ανάλυση των ασθενών που ελάμβαναν δόσεις είτε δύο φορές ημερησίως είτε 70 mg δύο φορές ημερησίως. Η αποτελεσματικότητα της τριμεταζιδίνης συνοψίστηκε επίσης σε πρόσφατη μετα-ανάλυση δικτύου στην οποία περιλαμβάνονταν 358 κλινικές δοκιμές και ασθενείς. Αποδείχτηκε ότι η τριμεταζιδίνη έχει επίδραση που ομοιάζει πολύ με εκείνη των αντιστηθαγχικών παραγόντων που δεν προκαλούν μείωση του καρδιακού ρυθμού: νικορανδίλη, ρανολαζίνη, νιτρικά με μακρά διάρκεια δράσης και διυδροπυριδίνες, με διαφορά ελάχιστων δευτερολέπτων στις εργομετρικές παραμέτρους δοκιμών αντοχής στην άσκηση (ETT). Η αποτελεσματικότητα της τριμεταζαδίνης αποδεικνύεται επαρκώς ως συμπληρωματική αγωγή στη βραχυ-μεσοπρόθεσμη (εβδομάδες /μήνες) θεραπεία συμπτωματικών ασθενών με στηθάγχη, των οποίων η κατάσταση δεν μπορεί να ελεγχθεί επαρκώς ή οι οποίοι δεν μπορούν να ανεχθούν αντιστηθαγχικές θεραπείες πρώτης γραμμής. Η CHMP θεωρεί ότι η αναθεωρημένη ένδειξη συνάδει προς τα επί του παρόντος διαθέσιμα επιστημονικά στοιχεία για την τριμεταζιδίνη ως συμπληρωματική θεραπεία, γεγονός που υποστηρίζεται αφενός από δοκιμές που κατέστησαν διαθέσιμες μετά την αρχική άδεια κυκλοφορίας και θεωρήθηκαν επαρκούς μεθοδολογικής ποιότητας και, αφετέρου, από μετα-αναλύσεις που κατέληξαν σε παρόμοια συμπεράσματα. Από πρόσφατες έρευνες σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο προέκυψε ότι οι περισσότεροι ασθενείς με στηθάγχη δεν λαμβάνουν επαρκή αντιστηθαγχική θεραπεία εξαιτίας είτε ελλιπούς αιμοδυναμικής ανοχής είτε χρονοτροπικής ανεπάρκειας. Ως εκ τούτου, η τριμεταζιδίνη ως συμπληρωματική θεραπεία μπορεί να συνιστά εναλλακτική φαρμακευτική αγωγή για χρήση σε συνδυασμό με αντιστηθαγχικά φάρμακα πρώτης γραμμής, ιδιαίτερα δε σε ασθενείς των οποίων τα συμπτώματα δεν δύνανται να ελεγχθούν βέλτιστα με άλλα αντιστηθαγχικά φάρμακα ως μονοθεραπεία εξαιτίας ελλιπούς αιμοδυναμικής ανοχής ή χρονοτροπικής ανεπάρκειας. Ωτολογία- Ώτα, ρίνα και λάρυγγας (ΩΡΛ) Σε απάντηση στο αίτημα της CHMP αναφορικά με την επαναξιολόγηση της σχέσης οφέλους/κινδύνου της τριμεταζιδίνης (σε όλες τις μορφές και δοσολογίες) στις ενδείξεις ΩΡΛ, υποβλήθηκαν ή παρουσιάστηκαν ως βιβλιογραφικές παραπομπές 9 κλινικές μελέτες (Wayoff, 1984 Sterkers, 2001 Vitte, 2002 Haguenauer, 1980 Kluyskens, 1990 Martini, 1990 Morgon 1990 Coyas 1990 και η μελέτη Cochlea, 2009 που παρουσιάστηκε προς επίρρωση της ασφάλειας καθώς δεν ήταν εφικτό να επιτευχθεί ο στόχος της αποτελεσματικότητας). Οι περισσότερες από τις προαναφερθείσες μελέτες περιελάμβαναν ασθενείς που παρουσίαζαν ιδιαίτερα ετερογενείς και διαφορετικής σοβαρότητας παθολογίες, χωρίς προηγούμενη στρωματοποίηση επί των εν λόγω παθολογιών, και οι οποίοι έλαβαν θεραπεία για ιδιαίτερα περιορισμένο χρονικό διάστημα (μεταξύ 2 29/44

30 και 3 μηνών), γεγονός που δεν συνάδει με την απαίτηση για μακροχρόνιες θεραπείες που επιβάλλουν οι εν λόγω παθολογίες. Από τις εν λόγω μελέτες, οι πέντε διενεργήθηκαν έναντι εικονικού φαρμάκου, περιλαμβανομένης της επιπρόσθετης μελέτης Coyas που δημοσιεύτηκε το Έκαστη μελέτη περιλάμβανε γενικά πολλαπλούς στόχους (φαρμακοδυναμικές ή κλινικές αξιολογήσεις). Επίσης, οι μελέτες συνδύαζαν παθολογίες και συμπτωματολογίες ΩΡΛ διαφορετικών αιτιολογιών, όπως βόμβος, διαφορετικά είδη ιλίγγου ή κώφωση. Οι βασικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν έναντι εικονικού φαρμάκου ήταν εκείνες των Wayoff (βόμβος, ζάλη, απώλεια ακοής) και Morgon (βόμβος). Πρόκειται για μελέτες με αποτελέσματα που συχνά παρουσιάζονται στατιστικά υπέρ της τριμεταζιδίνης, είναι όμως αμφιλεγόμενα κυρίως για λόγους μεθοδολογίας. Πιο πρόσφατα διενεργήθηκαν δύο επιπλέον μελέτες οι οποίες επικεντρώθηκαν στη ζάλη, όμως η διερευνητική φύση της μελέτης Sterkers (2001) και οι ιδιαίτερα μικροί πληθυσμοί που συμπεριλήφθηκαν (28 ασθενείς) δεν επιτρέπουν να δοθεί αποδεικτική βαρύτητα στα αποτελέσματα που αναφέρθηκαν. Επιπροσθέτως, η μελέτη Vitte (2002) παρουσίαζε τις ίδιες μεθοδολογικές αδυναμίες με τις μελέτες των Wayoff και Morgon. Θετικά αποτελέσματα προέκυψαν από το ερωτηματολόγιο του ευρετηρίου αναπηρίας λόγω ζάλης (Dizziness Handicap Inventory) των μελετών των Sterckers και Vitte. Τα εν λόγω αποτελέσματα συγκεντρώθηκαν χωρίς να επιβεβαιώνεται ευεργετική επίδραση. Πραγματοποιήθηκαν τρεις μελέτες έναντι της βηταϊστίνης (Haguenauer, 1980 Kluyskens, 1990 Martini, 1990) με σκοπό την απόδειξη του κλινικού οφέλους της τριμεταζιδίνης στη θεραπεία της ζάλης. Καμία από τις τρεις μελέτες δεν προκαθορίστηκε ως μελέτη μη-κατωτερότητας. Ως εκ τούτου, τα αποτελέσματα που παρουσιάστηκαν ως τεκμηρίωση της παρόμοιας αποτελεσματικότητας της τριμεταζιδίνης δεν θεωρούνται αξιόπιστα. Συνεπώς, κανένα από τα στοιχεία που προκύπτουν από δεδομένα μετά την έγκριση δεν καταδεικνύουν συναφές κλινικό όφελος της τραπεζιδίνης σε ασθενείς που πάσχουν από βόμβο, ζάλη ή απώλεια ακοής. Συμπερασματικά, τα δεδομένα που υποβλήθηκαν για την τριμεταζιδίνη αναφορικά με τις ενδείξεις ΩΡΛ, δεν τεκμηριώνουν επαρκώς συναφές κλινικό όφελος για ασθενείς που πάσχουν από συμπτωματολογία βόμβου, ιλίγγου και απώλειας ακοής, και στους οποίους στοχεύουν οι θεραπευτικές ενδείξεις ΩΡΛ, όπως επί του παρόντος αναφέρεται στις ευρωπαϊκές άδειες κυκλοφορίας. Οι μελέτες υποδεικνύουν περιορισμένο εύρος εφαρμοσμένων μεθοδολογιών στον τομέα της ΩΡΛ και δεν επιβεβαιώνουν την τρέχουσα ερευνητική μεθοδολογία μέσω της εφαρμογής των βασικών στατιστικών αρχών της μεθοδολογίας των κλινικών δοκιμών. Από τις δέκα υποβληθείσες μελέτες, οι εννέα δεν εφαρμόζουν τις συναφείς μεθοδολογικές αρχές που απαιτούνται σήμερα για την απόδειξη της αποτελεσματικότητας. Συνεπώς, δεδομένων των εν λόγω μεθοδολογικών αδυναμιών, ο φάκελος θεωρείται ανεπαρκής προκειμένου να συναχθεί ότι η τριμεταζιδίνη έχει ικανοποιητικά αποδεδειγμένο κλινικό όφελος ως ενισχυτική συμπτωματική θεραπεία της ζάλης, του βόμβου ή της απώλειας ακοής. Η CHMP κατέληξε στο συμπέρασμα ότι τα περιορισμένα δεδομένα που προέκυψαν από τις υποβληθείσες κλινικές δοκιμές για την ένδειξη ΩΡΛ δεν τεκμηριώνουν επαρκώς την ύπαρξη συναφούς κλινικού οφέλους της τριμεταζιδίνης για ασθενείς που πάσχουν από βόμβο, ίλιγγο ή απώλεια ακοής, και ότι δεν είναι δυνατόν να τεκμηριωθούν ούτε η ήδη καταχωρισμένη ένδειξη ΩΡΛ ούτε οι προσφάτως αιτούμενες ενδείξεις. Οφθαλμολογία Σε απάντηση στο αίτημα της CHMP αναφορικά με την επαναξιολόγηση της σχέσης κινδύνου/οφέλους της τριμεταζιδίνης (σε όλες τις μορφές και τις δοσολογίες) στις οφθαλμολογικές ενδείξεις της, τα κλινικά δεδομένα που υποβλήθηκαν προέρχονται από εννέα μελέτες. Οκτώ εξ αυτών περιλαμβάνουν ασθενείς με ιδιαίτερα ετερογενείς και διαφορετικής σοβαρότητας παθολογίες, χωρίς προηγούμενη στρωματοποίηση επί των εν λόγω παθολογιών, και με σύντομη χρονική διάρκεια θεραπείας (μεταξύ 2 και 6 μηνών), ενώ οι εν λόγω παθολογίες είναι γνωστό ότι εξελίσσονται 30/44

31 βραδέως και απαιτούν παρατεταμένη θεραπεία. Πρόκειται για παθολογίες που οδηγούν τελικά σε τύφλωση. Οι περισσότερες οφθαλμολογικές κλινικές δοκιμές της τριμεταζιδίνης διενεργήθηκαν με περιεκτικότητα, όμως σε ορισμένες μελέτες οι ημερήσιες δοσολογίες που χρησιμοποιήθηκαν (20mg και 40 mg/ημέρα) ήταν χαμηλότερες από τις συνιστώμενες στην υφιστάμενη άδεια κυκλοφορίας (60 mg ή 70 mg), γεγονός που συνιστά περιοριστικό παράγοντα για τις εν λόγω μελέτες, ιδιαίτερα όσον αφορά την τεκμηρίωση της ασφάλειας στην αποδεκτή δοσολογία. Από τις εννέα αυτές μελέτες, οι τρεις ήταν μη συγκριτικές (Guillaumat, 1982 Millara, 1988 Nowak, 2007), τρεις ήταν συγκριτικές μελέτες σύντομης διάρκειας (έως 3 μήνες) και διενεργήθηκαν έναντι προϊόντων που χρησιμοποιούνταν κατά τη διενέργεια των εν λόγω μελετών, λ.χ. κινναριζίνη, άλας πυριδοξίνης, τα οποία δεν θεωρούνται πλέον θεραπείες επιλογής για την αντιμετώπιση ή την πρόληψη νόσων του αμφιβληστροειδούς ή του γλαυκώματος από τους οφθαλμιάτρους. Δύο μελέτες διενεργήθηκαν έναντι εικονικού φαρμάκου (Couderc, 1984 και Aron-Rosa, 1988) και, τέλος, η πιο πρόσφατη μελέτη η οποία χρησιμοποιεί κατάλληλη μεθοδολογία υποβλήθηκε αποκλειστικά με στόχο την ασφάλεια, καθώς δεν επιτεύχθηκε ο στόχος της αποτελεσματικότητας ( ARMD 2, 2008). Οι κλινικές μελέτες προς τεκμηρίωση στο πεδίο της οφθαλμολογίας παρουσιάζουν μείζονες μεθοδολογικές αδυναμίες. Η μη συγκριτική φύση τριών μελετών που διενεργήθηκαν σε ασθενείς με ετερογενείς οφθαλμικές διαταραχές, δεν επέτρεψε να συναχθεί η ύπαρξη κλινικού οφέλους. Οι τρεις μελέτες σύντομης χρονικής διάρκειας (έως 3 μήνες) διενεργήθηκαν έναντι των τότε προϊόντων αναφοράς (λ.χ. κινναριζίνη, άλας πυριδοξίνης) και περιελάμβαναν μικρό αριθμό ασθενών οι οποίοι παρουσίαζαν ιδιαίτερα ετερογενείς ή ανεπαρκώς προσδιορισμένες παθολογίες (n=19, n=24 και n=8 αντίστοιχα για τις μελέτες Cornand (1982), Cordella (1982) και Perdriel (1988)). Επιπλέον, οι μελέτες αυτές παρουσιάζουν άλλες ειδικές αδυναμίες: η μελέτη Cordella (έναντι κινναριζίνης) δεν περιελάμβανε σύγκριση μεταξύ ομάδων. Επιπλέον, η πολλαπλότητα των συγκρίσεων δεν ελήφθη υπόψη στις στατιστικές αναλύσεις και τα κριτήρια δεν παρουσιάζονταν ιεραρχικά, με αποτέλεσμα η σύγκριση αυτή να μην έχει αποδεικτική αξία. Τέλος, στην ηλεκτροαμφιβληστροειδογραφική μελέτη Perdriel μίας δόσης (έναντι άλατος πυριδοξίνης) χρησιμοποιήθηκε ενέσιμη ενδοφλέβια μορφή τριμεταζιδίνης, για την οποία δεν υπάρχει άδεια κυκλοφορίας. Η πιο πρόσφατη μελέτη που διενεργήθηκε με τριμεταζιδίνη από το 1999 (, ARMD 2) περιελάμβανε μεγαλύτερο αριθμό ασθενών οι οποίοι παρακολουθήθηκαν επί 3 έως 5 έτη. Τα αποτελέσματα της εν λόγω μελέτης δεν υπέδειξαν κλινικό όφελος της τριμεταζιδίνης σε σχέση με το εικονικό φάρμακο στην πρόληψη της αμφοτερόπλευρης προσβολής από χοριοειδική νεοαγγείωση σε ασθενείς που πάσχουν από ηλικιακή εκφύλιση της ωχράς κηλίδας, πρωτεύον κριτήριο αξιολόγησης το οποίο επιλέχθηκε για την απόδειξη του κλινικού οφέλους της τριμεταζιδίνης για την επιβράδυνση της εξέλιξης της ηλικιακής εκφύλισης της ωχράς κηλίδας (ARMD). Βάσει των δεδομένων που υποβλήθηκαν για τις οφθαλμολογικές ενδείξεις, η CHMP έκρινε ότι τα στοιχεία δεν ικανοποιούν τις απαιτήσεις και τα κριτήρια για την αξιολόγηση της επί του παρόντος απαιτούμενης αποτελεσματικότητας στις εν λόγω παθολογίες. Τα υποβληθέντα δεδομένα τα οποία συγκρίνουν την τριμεταζιδίνη (TMZ) είτε με εικονικό φάρμακο είτε με άλλα προϊόντα αναφοράς ή βασίζονται σε κοόρτες χωρίς φάρμακο σύγκρισης καταδεικνύουν ανεπαρκώς συναφές κλινικό όφελος της τριμεταζιδίνης στη βοηθητική θεραπεία του περιορισμού της οπτικής οξύτητας και των διαταραχών της όρασης που οφείλονται σε αγγειακά αίτια. Η CHMP κατέληξε στο συμπέρασμα ότι κατόπιν αξιολόγησης όλων των προαναφερθεισών μελετών, δεν αποδεικνύεται η αποτελεσματικότητα της τριμεταζιδίνης σε ό,τι αφορά την οφθαλμολογική ένδειξη. ΑΣΦΑΛΕΙΑ Μια μελέτη συνταγογράφησης που διενεργήθηκε στη υπέδειξε ότι η τριμεταζιδίνη συνταγογραφούνταν σε ασθενείς για καρδιαγγειακές ενδείξεις σε ποσοστό 45,3% των περιπτώσεων, 31/44

32 για ενδείξεις ΩΡΛ σε ποσοστό 30% των περιπτώσεων και για οφθαλμολογικές ενδείξεις σε ποσοστό 0,4% των περιπτώσεων. Για το 24,3% των περιπτώσεων οι ενδείξεις ήταν άγνωστες. Οι ασθενείς με καρδιαγγειακή εικόνα ήταν σημαντικά μεγαλύτεροι σε ηλικία (μέση ηλικία: 74,8 έτη) σε σχέση με τους ασθενείς με εικόνα οφθαλμολογική και ΩΡΛ (70,3 και 63,5 έτη, αντίστοιχα). Η κύρια σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια που εντοπίστηκε σχετίζεται με το σύνδρομο Πάρκισον και συναφή συμπτώματα. Ο κίνδυνος αυτός προσδιορίστηκε στη φάση που έπεται της χορήγησης άδειας κυκλοφορίας και στη βιβλιογραφία βάσει των ακολούθων: θετική διακοπή των συμπτωμάτων Πάρκινσον κατόπιν απόσυρσης μόνο της TMZ, θετική επαναχορήγηση, σημαντικά υψηλότερη παράλληλη συνταγογράφηση φαρμάκων κατά του Πάρκινσον στην ομάδα της TMZ σε σχέση με την ομάδα ελέγχου (μελέτη IMS) και σημαντικά υψηλότερος αριθμός ασθενών οι οποίοι αρχίζουν να λαμβάνουν φάρμακα κατά του Πάρκινσον μετά την εισαγωγή TMZ σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (μελέτη IMS). Ο πλέον εκτεθειμένος πληθυσμός, βάσει των στοιχείων των πωλήσεων, είναι ασθενείς άνω των 75 ετών στους οποίους η θεραπεία χορηγήθηκε για πολύ μεγάλα χρονικά διαστήματα, κυρίως για καρδιοαγγειακές ενδείξεις. Το ποσοστό αναφοράς του συνδρόμου Πάρκινσον που σχετίζεται ευλόγως με την τριμεταζιδίνη διατηρείται σταθερό τα τελευταία 8 χρόνια, παρά την αύξηση, από το 2007, του αριθμού των αυθόρμητων αναφορών για σύνδρομο Πάρκινσον και συναφή συμπτώματα. Αναγνωρίζεται ότι τα εξωπυραμιδικά συμπτώματα που αναφέρονται σε ασθενείς στους οποίους χορηγούνταν TMZ παρουσιάζουν χαμηλή συχνότητα εμφάνισης (συχνότητα εμφάνισης 0,36/ ανθρωποέτη) και είναι γενικά αναστρέψιμα μετά την απόσυρση της TMZ. Εντούτοις, τα συμπτώματα ορισμένων ασθενών ήταν μερικώς μόνον αναστρέψιμα μετά την απόσυρση της TMZ, ενώ σε ορισμένες περιπτώσεις μη αναστρέψιμων συμπτωμάτων δεν μπορεί να αποκλειστεί η σύνδεση με την TMZ. Λαμβάνοντας υπόψη όλα τα επί του παρόντος διαθέσιμα δεδομένα, η CHMP κατέληξε στο συμπέρασμα ότι τα φάρμακα που περιέχουν τριμεταζιδίνη θα πρέπει να αντενδείκνυνται σε ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον, με παρκινσονικά συμπτώματα, τρόμο, σύνδρομο ανήσυχων ποδιών και άλλες συναφείς κινητικές διαταραχές. Επιπροσθέτως, η ΠΧΠ πρέπει να τροποποιηθεί ώστε να περιλαμβάνει προειδοποίηση σχετικά με παρκινσονισμό προκαλούμενο από την τριμεταζιδίνη, τη διάγνωση και τη διαχείρισή του. Οι εν λόγω αλλαγές θεωρούνται επαρκείς για τη διαχείριση του κινδύνου των παρκινσονικών συμπτωμάτων και των τρόμων. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς ενδέχεται να έχουν αυξημένη έκθεση στην τριμεταζιδίνη εξαιτίας της σχετιζόμενης με την ηλικία επιβαρημένης νεφρικής λειτουργίας. Τα δεδομένα φαρμακοκινητικής πληθυσμού υποδεικνύουν μεγαλύτερη συχνότητα σοβαρών ανεπιθύμητων συμβάντων σε ηλικιωμένους ασθενείς (με υψηλές συγκεντρώσεις τριμεταζιδίνης στο πλάσμα) στους οποίους χορηγήθηκε θεραπεία. Η μελέτη φαρμακοκινητικής Emeriau υπέδειξε υψηλές συγκεντρώσεις τριμεταζιδίνης στο πλάσμα ηλικιωμένων ασθενών που ελάμβαναν τη συνήθη δόση των δύο φορές ημερησίως. Κατά συνέπεια, η ΠΧΠ τροποποιήθηκε ώστε να περιλαμβάνει πληροφορίες σχετικά με τη δοσολογία σε ηλικιωμένους και σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης [30-60] ml/min). Επιπροσθέτως, συμφωνήθηκε με τον ΚΑΚ η διενέργεια φαρμακοκινητικής μελέτης για τη διερεύνηση των επιδράσεων της νεφρικής δυσλειτουργίας και της ηλικίας στην εικόνα ασφάλειας της τριμεταζιδίνης. Λαμβάνοντας υπόψη όλα τα επί του παρόντος διαθέσιμα δεδομένα, η CHMP κατέληξε στο συμπέρασμα ότι τα φάρμακα που περιέχουν τριμεταζιδίνη θα πρέπει να αντενδείκνυνται σε ασθενείς με οξεία νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30ml/min). Κατά τη διάρκεια της διαδικασίας παραπομπής επισημάνθηκαν ορισμένες νέες δυνητικές, πολύ σπάνιες και αναστρέψιμες ανεπιθύμητες ενέργειες, περιλαμβανομένων της θρομβοκυτοπενίας, της 32/44

33 ακοκκιοκυττάρωσης και της ηπατικής δυσλειτουργίας, οι οποίες συμπεριλήφθηκαν στο σχέδιο για τη διαχείριση κινδύνων και στις σχετικές παραγράφους της ΠΧΠ. Η προτεινόμενη πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μακροχρόνια μελέτη σε ασθενείς μετά από διαδερμική στεφανιαία επέμβαση (PCI), και η προοπτική και συγκριτική μελέτη κοόρτης για την αξιολόγηση της συχνότητας εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων σε ασθενείς που λαμβάνουν τριμεταζιδίνη ενδεχομένως να αποδειχτούν επαρκείς για τη διευθέτηση των ανησυχιών σχετικά με τη μακροχρόνια αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της τριμεταζιδίνης. Ο ΚΑΚ ζήτησε από τη CHMP τη διενέργεια μελέτης PASS για την εξέταση όλων των σημαντικών, προσδιορισθέντων και δυνητικών κινδύνων, ιδιαίτερα του παρκινσονισμού, και μιας συναφούς με τη χρήση του φαρμάκου μελέτης προκειμένου να παρακολουθηθεί η αποτελεσματικότητα των μέτρων ελαχιστοποίησης των κινδύνων που προέκυψαν από τη διαδικασία παραπομπής. Γενικό πόρισμα Γενικά, η CHMP κατέληξε στο συμπέρασμα ότι μετά την αξιολόγηση των προσφάτως διαθέσιμων δεδομένων, τα οφέλη εξακολουθούν να υπερτερούν των κινδύνων σε ασθενείς με στηθάγχη, όμως η θεραπεία θα πρέπει να περιορίζεται ως συμπληρωματική υφιστάμενων θεραπειών σε ασθενείς των οποίων η κατάσταση δεν μπορεί να ελεγχθεί επαρκώς ή οι οποίοι δεν μπορούν να ανεχθούν άλλα αντιστηθαγχικά φάρμακα. Η νέα προτεινόμενη διατύπωση για την ένδειξη της στηθάγχης συνάδει με τα διαθέσιμα δεδομένα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας που αξιολογήθηκαν. Για τις εναπομείνασες δύο ενδείξεις συμπτωματικής θεραπείας του βόμβου, του ιλίγγου και των διαταραχών της όρασης, η CHMP κατέληξε στο συμπέρασμα ότι, δεδομένων των προσφάτως διαθέσιμων δεδομένων για την ασφάλεια και της ιδιαίτερα περιορισμένης αποτελεσματικότητας, τα οφέλη δεν υπερτερούν πλέον των κινδύνων υπό κανονικές συνθήκες χρήσης και, συνεπώς, οι εν λόγω θεραπευτικές ενδείξεις θα πρέπει να αφαιρεθούν. Η συνιστώμενη δόση για ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης [30-60] ml/min) προστέθηκε στην ΠΧΠ. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς ενδέχεται να έχουν αυξημένη έκθεση στην τριμεταζιδίνη εξαιτίας της σχετιζόμενης με την ηλικία επιβαρημένης νεφρικής λειτουργίας. Ιδιαίτερη προσοχή εφιστάται για την τιτλοποίηση της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς. Λαμβάνοντας υπόψη τα διαθέσιμα δεδομένα, η CHMP κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η τριμεταζιδίνη θα πρέπει να αντενδείκνυται σε ασθενείς που πάσχουν από τη νόσο Πάρκινσον, παρκινσονικά συμπτώματα, τρόμο, σύνδρομο ανήσυχων ποδιών και άλλες συναφείς κινητικές διαταραχές, καθώς και σε ασθενείς με οξεία νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30ml/min). Η CHMP συμφώνησε ότι η τριμεταζιδίνη μπορεί να προκαλέσει εμφάνιση ή επιδείνωση παρκινσονικών συμπτωμάτων (τρόμος, ακινησία, υπερτονία), τα οποία θα πρέπει να διερευνώνται τακτικά, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους ασθενείς. Σε περιπτώσεις αμφιβολίας, οι ασθενείς θα πρέπει να παραπέμπονται σε νευρολόγο για τις δέουσες εξετάσεις. Η εμφάνιση κινητικών διαταραχών, όπως παρκινσονικά συμπτώματα, σύνδρομο ανήσυχων ποδιών, τρόμος, αστάθεια στο βάδισμα, θα πρέπει να οδηγεί στην οριστική απόσυρση της τριμεταζιδίνης. Οι περιπτώσεις αυτές έχουν χαμηλή συχνότητα εμφάνισης και είναι συνήθως αναστρέψιμες μετά την οριστική διακοπή της θεραπείας. Για την πλειονότητα των ασθενών που έχουν αναρρώσει, τα συμπτώματα εξαφανίστηκαν εντός διαστήματος τεσσάρων μηνών μετά την απόσυρση της τριμεταζιδίνης. Εάν τα παρκινσονικά συμπτώματα επιμείνουν για διάστημα μεγαλύτερο των τεσσάρων μηνών μετά την οριστική διακοπή του φαρμάκου, θα πρέπει να ζητηθεί η γνώμη νευρολόγου. Ιδιαίτερη προσοχή θα πρέπει να δίδεται κατά τη συνταγογράφηση τριμεταζιδίνης σε ασθενείς στους οποίους αναμένεται αυξημένη έκθεση λόγω ήπιας νεφρικής ανεπάρκειας καθώς και σε ηλικιωμένους ασθενείς άνω των 75 ετών. Η CHMP ενέκρινε την άμεση κοινοποίηση των επαγγελματιών του τομέα της υγείας (DHPC), προκειμένου να κοινοποιηθούν τα αποτελέσματα της παρούσας επανεξέτασης. 33/44

34 Η CHMP συμφώνησε επίσης επί ενός πρωτοκόλλου μελέτης για την αξιολόγηση της επίδρασης της νεφρικής δυσλειτουργίας και της ηλικίας στη φαρμακοκινητική της τριμεταζιδίνης προκειμένου να διενεργηθεί η μελέτη. Επίσης, συμφωνήθηκε μια μετεγκριτική μελέτη ασφάλειας (μελέτη PASS) για την εξέταση όλων των σημαντικών, δυνητικών και προσδιορισθέντων κινδύνων, ιδιαίτερα δε του παρκινσονισμού, και μια συναφής με τη χρήση του φαρμάκου μελέτη για την επαλήθευση της συμμόρφωσης των συνταγογράφων ως προς τον περιορισμό της ένδειξης κατόπιν των αλλαγών που προέκυψαν μετά τη χορήγηση της άδειας κυκλοφορίας. Σχέση οφέλους-κινδύνου Συνεπώς, η επιτροπή κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η σχέση οφέλους-κινδύνου των φαρμακευτικών προϊόντων που περιέχουν τριμεταζιδίνη στην πρόσθετη αγωγή για τη συμπτωματική θεραπεία ασθενών με σταθερή στηθάγχη των οποίων η κατάσταση δεν μπορεί να ελεγχθεί επαρκώς ή οι οποίοι δεν μπορούν να ανεχθούν αντιστηθαγχικές θεραπείες πρώτης γραμμής, παραμένει θετική υπό κανονικές συνθήκες χρήσης, εφόσον υπόκειται σε συμπεφωνημένους περιορισμούς, προειδοποιήσεις, αλλαγές στις πληροφορίες προϊόντος, σε επιπρόσθετες δραστηριότητες φαρμακοεπαγρύπνησης και μέτρα ελαχιστοποίησης του κινδύνου. Για τις εναπομείνασες δύο ενδείξεις συμπτωματικής θεραπείας του βόμβου, του ιλίγγου και των διαταραχών της όρασης, η CHMP κατέληξε στο συμπέρασμα ότι, δεδομένων των προσφάτως διαθέσιμων δεδομένων για την ασφάλεια και της ιδιαίτερα περιορισμένης αποτελεσματικότητας, τα οφέλη δεν υπερτερούν πλέον των κινδύνων υπό κανονικές συνθήκες χρήσης και, συνεπώς, οι εν λόγω θεραπευτικές ενδείξεις θα πρέπει να αφαιρεθούν. Λόγοι για την τροποποίηση των όρων χορήγησης της άδειας κυκλοφορίας Εκτιμώντας ότι: η επιτροπή εξέτασε την παραπομπή σύμφωνα με το άρθρο 31 της οδηγίας 2001/83/EΚ Η επιτροπή επανεξέτασε όλα τα διαθέσιμα υποβληθέντα δεδομένα από κλινικές μελέτες, τη δημοσιευμένη βιβλιογραφία και την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά αναφορικά με την ασφάλεια των φαρμακευτικών προϊόντων που περιέχουν τριμεταζιδίνη, ιδιαίτερα δε αναφορικά με το σύνδρομο Πάρκινσον και τα συναφή επεισόδια. Η επιτροπή κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η τριμεταζιδίνη σχετίζεται με την εμφάνιση του συνδρόμου Πάρκινσον και με συναφή συμπτώματα. Η επιτροπή εξέτασε επίσης τα σωρευτικά δεδομένα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας που υποβλήθηκαν για τις ενδείξεις της προφυλακτικής θεραπείας κρίσεων στηθάγχης, της βοηθητικής συμπτωματικής θεραπείας του ιλίγγου και του βόμβου και της βοηθητικής θεραπείας του περιορισμού της οπτικής οξύτητας και των διαταραχών της όρασης που οφείλονται σε αγγειακά αίτια. Γενικά, η CHMP είναι της γνώμης ότι τα οφέλη εξακολουθούν να υπερτερούν των κινδύνων σε ασθενείς με στηθάγχη, όμως η θεραπεία θα πρέπει να εφαρμόζεται μόνο ως συμπληρωματική σε υφιστάμενες θεραπείες σε ασθενείς των οποίων η κατάσταση δεν μπορεί να ελεγχθεί επαρκώς ή οι οποίοι δεν μπορούν να ανεχθούν άλλα αντιστηθαγχικά φάρμακα. Για τις ενδείξεις της συμπτωματικής θεραπείας του βόμβου, του ιλίγγου και των διαταραχών της όρασης, η CHMP κατέληξε στο συμπέρασμα ότι, δεδομένων των προσφάτως διαθέσιμων δεδομένων ασφαλείας και της ιδιαίτερα περιορισμένης αποτελεσματικότητας, τα οφέλη δεν υπερτερούν πλέον των κινδύνων υπό κανονικές συνθήκες χρήσης και, συνεπώς, οι εν λόγω θεραπευτικές ενδείξεις θα πρέπει να αφαιρεθούν. Λαμβάνοντας υπόψη τα επί του παρόντος δεδομένα για την ασφάλεια, η επιτροπή κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η τριμεταζιδίνη θα πρέπει να αντενδείκνυται σε ασθενείς που πάσχουν 34/44