ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΟΡΙΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΛΟΓΟΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΠΟΥ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΤΗΚΑΝ ΑΠΟ ΤΟΝ EMEA

Transcript

1 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΟΡΙΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΛΟΓΟΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΠΟΥ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΤΗΚΑΝ ΑΠΟ ΤΟΝ EMEA 1

2 ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΟΡΙΣΜΑΤΑ ΓΕΝΙΚΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗΣ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗΣ ΤΟΥ ALPHEON Η εταιρεία BioPartners GmbH υπέβαλε αίτηση για χορήγηση άδειας κυκλοφορίας στον Ευρωπαϊκό Οργανισµό Φαρµάκων (EMEA) για το Alpheon στο πλαίσιο της νοµικής βάσης του συναφούς βιολογικού φαρµακευτικού προϊόντος. Το φαρµακευτικό προϊόν αναφοράς για τη συγκεκριµένη αίτηση είναι το ενέσιµο διάλυµα Roferon-A, προϊόν εκφρασµένο σε E. coli που περιέχει ανασυνδυασµένη ιντερφερόνη άλφα 2a (IFN-α 2a), το οποίο παρασκευάζει η εταιρεία Roche. Το Alpheon παρουσιάζεται ως συναφές µε το εν λόγω φαρµακευτικό προϊόν αναφοράς όπως αυτό έχει εγκριθεί στην Κοινότητα. Θέµατα ποιότητας Όπως επισηµαίνεται από τις δοκιµές οι οποίες διερευνούσαν συναφείς προσµείξεις των προϊόντων, τα Alpheon και Roferon-A παρουσιάζουν διαφορετικά χαρακτηριστικά προσµείξεων. Η ακριβής φύση, οι βιολογικές ιδιότητες, η ποιοτική και ποσοτική σύνθεση των διαφόρων προσµείξεων δεν έχουν ακόµη µελετηθεί πλήρως. Επίσης, χρειάζεται ακόµη να διερευνηθούν οι διαφορές που σχετίζονται µε την εικόνα σταθερότητας. Ως εκ τούτου, τα στοιχεία που προκύπτουν από τη σύγκριση των δύο φαρµακευτικών προϊόντων µπορούν να χαρακτηριστούν ελλιπή και µη οριστικά. Παραµένουν προς διευκρίνιση ζητήµατα που σχετίζονται µε τα δείγµατα του Alpheon που χρησιµοποιήθηκαν (επί του παρόντος δεν υπάρχει επικυρωµένη διαδικασία παρασκευής), καθώς και µε τις επιπτώσεις της προετοιµασίας των δειγµάτων στις αναλυτικές µεθόδους (διαδικασίες συγκέντρωσης και παρουσία εκδόχων). Ως συνέπεια των ανωτέρω ελλείψεων και των ποσοτικών και ποιοτικών διαφορών που παρουσιάζουν τα χαρακτηριστικά προσµείξεων, δεν ήταν εφικτή η εξαγωγή έγκυρου πορίσµατος αναφορικά µε τη συγκρισιµότητα των Alpheon και Roferon-A βάσει των διαθέσιµων στοιχείων ποιότητας. Έως σήµερα, η εταιρεία δεν ήταν σε θέση να επικυρώσει τη διαδικασία παρασκευής για το Alpheon, ενώ δεν διασφαλίζεται επαρκώς ο έλεγχος και η συνέπεια της διαδικασίας παρασκευής. εν υπάρχουν διαθέσιµα αντιπροσωπευτικά στοιχεία σταθερότητας για το προβλεπόµενο εµπορικό φάρµακο και δεν µπορεί να καθοριστεί διάρκεια ζωής. Οµοίως, ελλιπή είναι και τα στοιχεία που αφορούν τη σταθερότητα της φαρµακευτικής ουσίας. Επιπροσθέτως, ο αιτών δεν µπόρεσε να αποδείξει µε ικανοποιητικό τρόπο τη συγκρισιµότητα µεταξύ του υλικού των κλινικών δοκιµών και του φαρµακευτικού προϊόντος που παράγεται µέσω της προβλεπόµενης διαδικασίας για εµπορικούς σκοπούς. Το έργο του παρεµπόδισε η αδυναµία επικύρωσης αφενός των αναλυτικών µεθόδων που χρησιµοποιήθηκαν και αφετέρου της διαδικασίας παρασκευής. Επιπλέον, στο πλαίσιο της συγκρισιµότητας, ο αιτών έχει παράσχει αναδροµική ανάλυση δειγµάτων κλινικής σταθερότητας έναντι παρτίδων που παρουσίαζαν συνέπεια. Από τα εν λόγω πειράµατα µε παλαιά δείγµατα δεν είναι εφικτή η εξαγωγή συµπερασµάτων λόγω της έλλειψης στοιχείων σχετικά µε την εικόνα σταθερότητας του Alpheon. εν υπάρχουν διαθέσιµα αξιόπιστα στοιχεία αποδέσµευσης τα οποία να παρέχουν δυνατότητα σύγκρισης µεταξύ των κλινικών και των πρόσφατων παρτίδων αναφορικά µε τις συναφείς ουσίες. Συνεπώς, εξακολουθούν να υφίστανται αµφιβολίες σχετικά µε τη συγκρισιµότητα του υλικού των κλινικών δοκιµών µε το προτεινόµενο εµπορικό φαρµακευτικό προϊόν. Άλλοι προβληµατισµοί οι οποίοι εκφράστηκαν κατά τη διαδικασία αξιολόγησης δεν έχουν ακόµη επιλυθεί ικανοποιητικά. Μη κλινικά θέµατα Ο αιτών υπέβαλε µελέτη in vitro στην οποία συγκρινόταν η φαρµακοδυναµική δράση των Alpheon και Roferon-A σε δοκιµές αντι-ιικής δράσης και επαγωγής των ευαίσθητων στην ιντερφερόνη 2

3 γονιδίων 2 5 OAS και MxA. Ενώ η αντι-ιική δράση ενός πειράµατος αποδείχτηκε συγκρίσιµη, στη δεύτερη αντι-ιική δοκιµή (στην οποία χρησιµοποιήθηκε διαφορετική κυτταροκαλλιέργεια) παρατηρήθηκε σηµαντική µεταβλητότητα των στοιχείων κάθε σκευάσµατος. Στη δοκιµή επαγωγής γονιδίων ο αιτών κατάφερε να αποδείξει ότι αµφότερες οι ιντερφερόνες, όπως και το πρότυπο αναφοράς, πέτυχαν την επαγωγή των γονιδίων 2, 5 -OAS και MxA. Ωστόσο, σηµειώθηκε σηµαντική µεταβλητότητα ως προς το βαθµό επαγωγής των γονιδίων σε κάθε σκεύασµα. Η συγκρισιµότητα µεταξύ Alpheon και Roferon-A δεν αποδεικνύεται στη συγκεκριµένη µελέτη. Ο αιτών προσκόµισε µελέτη τοξικότητας µε επανειληµµένη χορήγηση διάρκειας 4 εβδοµάδων σε πιθήκους. εδοµένου ότι το πρόγραµµα ανάπτυξης για το Alpheon προηγήθηκε της δηµοσίευσης του Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues (EMEA/CHMP/42832/2005) [Κατευθυντήριες οδηγίες για τα συναφή βιολογικά φάρµακα που περιέχουν ως δραστική ουσία πρωτεΐνες βιοτεχνολογικής προέλευσης: µη κλινικά και κλινικά ζητήµατα], ο σχεδιασµός της εν λόγω µελέτης δεν πληροί τα κριτήρια µελέτης συγκρισιµότητας. Σύµφωνα µε τις κατευθυντήριες οδηγίες, οι µη κλινικές µελέτες που έχουν εκπονηθεί για τη διερεύνηση της συγκρισιµότητας πρέπει να χρησιµοποιούνται για την κατάδειξη των διαφορών που υφίστανται µεταξύ του προϊόντος που προτείνεται για χορήγηση άδειας κυκλοφορίας και του φαρµακευτικού προϊόντος αναφοράς, και να είναι σχεδιασµένες κατά τρόπο τέτοιο ώστε να εντοπίζουν τις διαφορές στην απόκριση και όχι µόνο την απόκριση καθεαυτή. Ο αιτών είχε αιτιολογήσει το πρόγραµµα ανάπτυξης µέσω της διαδικασίας. Ο αιτών προσκόµισε µελέτη τοξικότητας µε επανειληµµένη χορήγηση διάρκειας 4 εβδοµάδων σε πιθήκους. ιαπιστώθηκαν ορισµένες ενδείξεις διαφορών µεταξύ του Alpheon και του Roferon-A που αφορούν την παρουσία ανεπιθύµητων ενεργειών οι οποίες σχετίζονται µε το IFN-α-2a. Επιπλέον, παρατηρήθηκε υψηλότερο επίπεδο IFN-α στο πλάσµα της οµάδας του Alpheon σε σχέση µε τη δόση που αντιστοιχούσε στην οµάδα του Roferon-A. Εν κατακλείδι, δεν µπορούν να εξαχθούν συµπεράσµατα σχετικά µε τη συγκρισιµότητα µεταξύ του Alpheon και του Roferon-A βάσει των µη κλινικών στοιχείων. Κλινικά θέµατα -Αποτελεσµατικότητα Μία συγκριτική µελέτη φαρµακοκινητικής (µελέτη BP-IFN-005) έδειξε συγκρίσιµη φαρµακοκινητική για τα Alpheon και Roferon-A. Ωστόσο, δεν παρέχεται τεκµηρίωση για τη φαρµακοκινητική σε σταθερή κατάσταση. Τα στοιχεία που προέρχονται από δύο περαιτέρω µελέτες φαρµακοκινητικής δεν επέτρεψαν την εξαγωγή συµπεράσµατος σχετικά µε τη συγκρισιµότητα µεταξύ Alpheon και Roferon-A όσον αφορά τη φαρµακοκινητική. Τα στοιχεία της µελέτης BP-IFN-001 αποδείχτηκαν µη έγκυρα και τα στοιχεία φαρµακοκινητικής που αντλήθηκαν από τον πληθυσµό στόχο στην κλινική µελέτη BP-IFN-002 ήταν µη οριστικά. Παρατηρήθηκε συγκρίσιµη ιολογική απόκριση για τα Alpheon και Roferon-A όσον αφορά τη θεραπεία της ηπατίτιδας C στις 12 (πρωτεύον τελικό σηµείο) και στις 48 εβδοµάδες (τέλος της θεραπείας). Ωστόσο, παρατηρήθηκε σηµαντική, από κλινικής και στατιστικής άποψης, διαφορά (p=0,008) ως προς τη συχνότητα ιολογικής υποτροπής µεταξύ του τέλους της θεραπείας και του τέλους της περιόδου παρακολούθησης (στις 72 εβδοµάδες), ενώ επισηµάνθηκαν διαφορές στον ρυθµό απόκρισης των δύσκολα ιάσιµων ασθενών µε γονότυπο 1, οι οποίες όµως καταγράφηκαν σε µάλλον µικρό αριθµό, γεγονός που καθιστά τα γενικά αποτελέσµατα ακόµη λιγότερο οριστικά. εδοµένων των σηµαντικών διαφορών που έχουν τεκµηριωθεί µεταξύ των δύο ουσιών αναφορικά µε την παρατεταµένη ιολογική απόκριση, δεν είναι δυνατή η σύγκριση του Alpheon και του Roferon-A όσον αφορά την αποτελεσµατικότητα. -Ασφάλεια Στην οµάδα του Alpheon παρατηρείται ελαφρώς, πλην όµως σταθερά, υψηλότερη (και σχεδόν σηµαντική στατιστικώς (από το τεστ χ 2 προκύπτει τιµή p ίση µε 0,09)) συχνότητα εµφάνισης 3

4 ανεπιθύµητων ενεργειών σε σχέση µε την οµάδα του Roferon-A. Οι διαφορές ως προς τη συχνότητα εµφάνισης ανεπιθύµητων ενεργειών αντανακλούν εργαστηριακές ανεπιθύµητες ενέργειες οι οποίες κρίνονται από τους ερευνητές ως κλινικά συναφείς. Ως εκ τούτου, βάσει των στοιχείων για την ασφάλεια που προκύπτουν από τη βασική κλινική µελέτη, δεν συνάγεται η κλινική συγκρισιµότητα των δύο ουσιών από άποψη ασφάλειας. Όσον αφορά την ανοσογονικότητα, παρά το γεγονός ότι τα διαθέσιµα στοιχεία υποδεικνύουν συγκρίσιµα αποτελέσµατα για το Alpheon και το Roferon A, η επικύρωση της έρευνας καθεαυτής δεν έχει γίνει µε ολοκληρωµένο τρόπο, ενώ η δοκιµή που χρησιµοποιήθηκε δεν απέκλειε το ενδεχόµενο ψευδών αρνητικών αποτελεσµάτων. Επιπλέον, στα στοιχεία επικύρωσης έχουν εντοπιστεί διαφορές µεταξύ των δύο ουσιών. Το συνολικό εύρος των ερευνών σχετικά µε την ανοσογονικότητα δεν πληροί όλες τις απαιτήσεις του Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues (EMEA/CPMP/42832/05) [Κατευθυντήριες οδηγίες για τα συναφή βιολογικά φάρµακα που περιέχουν ως δραστική ουσία πρωτεΐνες βιοτεχνολογικής προέλευσης: µη κλινικά και κλινικά ζητήµατα], διότι κατά τη διάρκεια της µελέτης µελετήθηκαν µόνο οι ιδιότητες πρόσδεσης των αντισωµάτων. Η απαιτούµενη εκ των υστέρων αξιολόγηση των ιδιοτήτων εξουδετέρωσης των αντισωµάτων µπορούσε να διενεργηθεί µόνο σε αµελητέο αριθµό δειγµάτων. Συνεπώς, οι έρευνες που αφορούν την ανοσογονικότητα δεν είναι πλήρως επικυρωµένες και δεν τεκµηριώνουν την ύπαρξη συγκρίσιµης ανοσογονικότητας. ΛΟΓΟΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ Εκτιµώντας τα εξής: Σχετικά µε την ποιότητα, µεγάλος αριθµός ζητηµάτων εξακολουθεί να εκκρεµεί. Οι κυριότερες αντιρρήσεις έχουν ως εξής: Συγκρισιµότητα µεταξύ Alpheon και Roferon-A -Ως συνέπεια των ελλείψεων που εντοπίστηκαν και των ποσοτικών και ποιοτικών διαφορών ως προς τα χαρακτηριστικά πρόσµειξης, δεν είναι εφικτή η εξαγωγή συµπεράσµατος σχετικά µε τη συγκρισιµότητα του Alpheon και του Roferon-A βάσει του φακέλου ποιότητας. Για τη φαρµακευτική ουσία -Τα διαθέσιµα στοιχεία σταθερότητας της φαρµακευτικής ουσίας είναι ανεπαρκή και δεν µπορεί να καθοριστεί διάρκεια ζωής. Για το φαρµακευτικό προϊόν -Η διαδικασία παρασκευής του Alpheon δεν είναι επαρκώς επικυρωµένη. -Τα διαθέσιµα στοιχεία σχετικά µε τη σταθερότητα του εµπορικού φαρµάκου είναι ανεπαρκή και δεν µπορεί να καθοριστεί διάρκεια ζωής. Η κλινική συγκρισιµότητα µεταξύ του Alpheon και του Roferon-A δεν έχει αποδειχτεί επαρκώς. Το γεγονός αυτό σχετίζεται µε: τη σηµαντική, από κλινικής και στατιστικής άποψης, διαφορά ως προς την παρατεταµένη ιολογική απόκριση που παρατηρήθηκε µεταξύ του τέλους της θεραπείας και του τέλους της περιόδου παρακολούθησης τα µη οριστικά στοιχεία στον ρυθµό απόκρισης των δύσκολα ιάσιµων ασθενών µε γονότυπο 1 τη διαφορετική συχνότητα εµφάνισης ανεπιθύµητων ενεργειών και τα εργαστηριακά περιστατικά που κρίνονται ως κλινικά συναφή την ανεπαρκή τεκµηρίωση ανοσογονικότητας που οφείλεται στην ανεπαρκή επικύρωση των δοκιµών και των µεθόδων που χρησιµοποιήθηκαν (καθώς και στο συνεπακόλουθο γεγονός ότι αφενός δεν είναι εφικτός ο πλήρης αποκλεισµός ψευδών αρνητικών αποτελεσµάτων και, αφετέρου, ότι παρατηρήθηκαν πραγµατικές διαφορές στην ανίχνευση αντισωµάτων αντιιντερφερόνης). 4

5 Λόγω των κύριων αντιρρήσεων που εξακολουθούν να υφίστανται όσον αφορά την ποιότητα και τις διαφορές που εντοπίστηκαν στα Alpheon και Roferon-A ως προς τη συγκρισιµότητα της ποιότητας και των κλινικών στοιχείων, δεν αποδεικνύεται επαρκώς συγκρίσιµη ποιότητα, αποτελεσµατικότητα και ασφάλεια µεταξύ των Alpheon και Roferon-A, και ως εκ τούτου η CPMP εισηγήθηκε την απόρριψη της χορήγησης άδειας κυκλοφορίας για το Alpheon. 5