ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι. EMEA/CVMP/345752/2008-EL 16 Ιούλιος /14

Transcript

1 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΠΕΡΙΕΧΟΥΣΑ ΤΙΣ ΟΝΟΜΑΣΙΕΣ, ΤΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΕΣ ΜΟΡΦΕΣ, ΤΙΣ ΠΕΡΙΕΚΤΙΚΟΤΗΤΕΣ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ ΚΤΗΝΙΑΤΡΙΚΗΣ ΧΡΗΣΗΣ, ΤΑ ΖΩΙΚΑ ΕΙ Η, ΤΙΣ Ο ΟΥΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΚΑΙ ΤΟΥΣ ΚΑΤΟΧΟΥΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΣΤΑ ΚΡΑΤΗ ΜΕΛΗ EMEA/CVMP/345752/2008-EL 16 Ιούλιος /14

2 Κράτος Κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας, Επινοηθείσα ονοµασία µέλος Όνοµα εταιρείας και ιεύθυνση Αυστρία Baycox 25 mg/ml Lösung zum Bayer Austria Ges.m.b.H Eingeben für Hühner und Puten Herbststraße Wien Αυστρία Βέλγιο Baycox 2,5 % orale oplossing Bayer SA-NV Health Care Animal Health Louizalaan 143 Avenue Louise 1050 Brussel Βέλγιο Βουλγαρία Baycox 2,5 % solution Bayer Healthcare AG Leverkusen Γερµανία Βουλγαρία Cevazuril oral solution Ceva Sante Animale La Balastriere Libourne Cedex Γαλλία Κύπρος Baycox 2,5 % oral solution Bayer Healthcare AG Leverkusen Γερµανία Τσεχική ηµοκρατία Baycox 2.5 % sol. ad us. vet. Bayer s.r.o. Litvinovska 609/ Praha 9 Τσεχική ηµοκρατία Γαλλία Baycox 2,5 % BAYER SANTE 13, rue Jean Jaures PUTEAUX Γαλλία Ζωικό είδος Φαρµακοτεχνική Περιεκτι µορφή κότητα Ενδείξεις κρεατοπαραγωγής, όρνιθες αναπαραγωγής, νεαρές όρνιθες και ινδόρνιθες κρεατοπαραγωγής και Πόσιµο διάλυµα 25 mg/ml Πρόληψη και θεραπεία της Πόσιµο διάλυµα 25 mg/ml Θεραπεία της ινδόρνιθες Όρνιθες: ορνίθια κρεατοπαραγωγής, νεαρές όρνιθες και ορνίθια αναπαραγωγής Πόσιµο διάλυµα 25 mg/ml Πρόληψη και θεραπεία της EMEA/CVP/345752/2008-EL 16 Ιούλιος /14

3 Κράτος Κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας, Επινοηθείσα ονοµασία µέλος Όνοµα εταιρείας και ιεύθυνση Γαλλία CEVAZURIL Ceva Sante Animale La Balastriere Libourne Cedex Γαλλία Ζωικό είδος Όρνιθες: ορνίθια κρεατοπαραγωγής, νεαρές όρνιθες και ορνίθια αναπαραγωγής Φαρµακοτεχνική Περιεκτι µορφή κότητα Ενδείξεις Πόσιµο διάλυµα 25 mg/ml Πρόληψη και θεραπεία της Γερµανία Baycox 2.5 % Bayer Vital GmbH Leverkusen Γερµανία Ελλάδα Baycox 2,5 % πόσιµο διάλυµα Bayer Healthcare AG Leverkusen Γερµανία Ουγγαρία Baycox 2.5 % solution A.U.V. Bayer Hungaria Kft.Co. LTD. Alkotás u Budapest Ουγγαρία Ιρλανδία Baycox 2.5 % Solution Bayer Ltd Animal Health Division The Atrium Blackthorn Road Dublin 18 Ιρλανδία κρεατοπαραγωγής και ινδόρνιθες Πόσιµο διάλυµα 25 mg/ml Θεραπεία της Όρνιθες Πόσιµο διάλυµα 25 mg/ml Θεραπεία και ελεγχος της EMEA/CVP/345752/2008-EL 16 Ιούλιος /14

4 Κράτος Κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας, Επινοηθείσα ονοµασία µέλος Όνοµα εταιρείας και ιεύθυνση Ιταλία Baycox soluzione 2.5% Bayer S.p.A. Viale Certosa, Milano Ιταλία Ιταλία Cevazuril 1 CEVA VETEM S.p.A. Via Colleoni, 15 Agrate Brianza Ιταλία Πολωνία Baycox 2,5 % Bayer Healthcare AG Leverkusen Γερµανία Πορτογαλία Baycox 2,5 % oral solution Bayer Portugal S.A Rua Da Quinta do Pinheiro, N.º Carnaxide Πορτογαλία Ρουµανία Cevazuril Ceva Sante Animale La Balastriere Libourne Cedex Γαλλία Σλοβακία Baycox 2.5 % sol. a.u.v. Bayer s.r.o. Litvinovska 609/ Praha 9 Τσεχική ηµοκρατία Ζωικό είδος Φαρµακοτεχνική Περιεκτι µορφή κότητα Ενδείξεις κρεατοπαραγωγής, ορνίθια αναπαραγωγής, ινδόρνιθες και περιστέρια Πόσιµο διάλυµα 25 mg/ml Όρνιθες και ινδόρνιθες: Θεραπεία της Περι στέρια: Θεραπεία και πρόληψη της κρεατοπαραγωγής, ορνίθια αναπαραγωγής, νεαρές όρνιθες και ινδόρνιθες Πόσιµο διάλυµα 25 mg/ml Θεραπεία της 1 Η άδεια κυκλοφορίας ανεστάλη στις 12 Ιουνίου 2007 EMEA/CVP/345752/2008-EL 16 Ιούλιος /14

5 Κράτος Κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας, Επινοηθείσα ονοµασία µέλος Όνοµα εταιρείας και ιεύθυνση Σλοβενία Baycox 2,5 % w/v oral solution Bayer d.o.o., Bravničarjeva Ljubljana Σλοβενία Κάτω Χώρες Baycox 2.5 % Bayer BV HealthCare Animal Health Postbus AB, Mijdrecht Energieweg RT MIJDRECHT Κάτω Χώρες Κάτω Χώρες Baycox oplossing 2.5% Bayer BV HealthCare Animal Health Postbus AB, Mijdrecht Energieweg RT MIJDRECHT Κάτω Χώρες Ηνωµένο Baycox 2.5 % Oral Solution Bayer Plc Βασίλειο Animal Health Division Bayer House Strawberry Hill Newbury Berkshire RG14 1JA Ηνωµένο Βασίλειο Ζωικό είδος Φαρµακοτεχνική Περιεκτι µορφή κότητα Ενδείξεις κρεατοπαραγωγής και ορνίθια αναπαραγωγής Πόσιµο διάλυµα 25 mg/ml Θεραπεία της EMEA/CVP/345752/2008-EL 16 Ιούλιος /14

6 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΟΡΙΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΛΟΓΟΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΠΕΡΙΛΗΨΗΣ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΌΝΤΟΣ EMEA/CVMP/345752/2008-EL 16 Ιούλιος /14

7 ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΟΡΙΣΜΑΤΑ 1. Εισαγωγή και ιστορικό H τολτραζουρίλη προστίθεται στο πόσιµο νερό και χορηγείται από το στόµα για τη θεραπεία της. Πρακτικά, αυτό σηµαίνει ότι σε εντατικά συστήµατα η τολτραζουλίνη θα χορηγείται σε όλα τα πτηνά που βρίσκονται σε µία κατοικία, παρότι µερικά δεν εµφανίζουν σηµάδια της νόσου. Σε ορισµένα κράτη µέλη (Βουλγαρία, Γαλλία και Ρουµανία) οι ενδείξεις περιλαµβάνουν την πρόληψη της. Στην Ιρλανδία, οι ενδείξεις περιλαµβάνουν τον έλεγχο της. Για τις όρνιθες και τις ινδόρνιθες, η δόση και η διάρκεια της θεραπείας σε όλα τα κράτη µέλη είναι 7 mg/kg σωµατικού βάρους ανά ηµέρα για 2 διαδοχικές ηµέρες. Ωστόσο, σε ορισµένα κράτη µέλη (Τσεχική ηµοκρατία, Ουγγαρία, Ιταλία, Κάτω Χώρες, Πορτογαλία και Μεγάλη Βρετανία) η χορήγηση µπορεί να επαναληφθεί µετά από πέντε ηµέρες όταν συντρέχουν σοβαροί λόγοι ανησυχίας. Στην Πολωνία, το προϊόν έλαβε άδεια κυκλοφορίας για τη θεραπεία και την πρόληψη της στα περιστέρια σε δόση 20 mg/kg σωµατικού βάρους ανά ηµέρα για 3 διαδοχικές ηµέρες. 1.1 Ανησυχίες που εκφράστηκαν από τη Γερµανία Η Γερµανία θεώρησε ότι η χορήγηση άδειας κυκλοφορίας για το πόσιµο διάλυµα Baycox 2,5 % ενδέχεται να προκαλέσει σοβαρό κίνδυνο στο περιβάλλον για τους ακόλουθους λόγους: Μη αποδεκτός κίνδυνος σε ανώτερα φυτά Υπάρχουν ενδείξεις µη αποδεκτού κινδύνου σε φυτά όταν η κοπριά πουλερικών, στα οποία έχει χορηγηθεί Baycox 2,5 %, χρησιµοποιείται σε γεωργικές εκτάσεις. Ρύπανση υπόγειων υδάτων µε οργανοαλογονούχες ενώσεις, κατάλογος Ι της Ευρωπαϊκής οδηγίας 80/68/EΟΚ Η τολτραζουρίλη σουλφόνη (ποναζουρίλη), ο κύριος µεταβολίτης της τολτραζουρίλης, µπορεί να φθάσει στα υπόγεια ύδατα, µετά τη διασπορά κοπριάς πουλερικών - στα οποία χορηγήθηκε Baycox 2,5 % - σε γεωργικές εκτάσεις (ΠΠΣ υπόγειων υδάτων >0,1 µg/l). Η τολτραζουρίλη και ο κύριος µεταβολίτης της, η τολτραζουρίλη σουλφόνη, είναι οργανοαλογονούχες ενώσεις που περιλαµβάνονται στον κατάλογο Ι της οδηγίας 80/68/EOK περί προστασίας των υπόγειων υδάτων. Η είσοδος στα υπόγεια ύδατα χηµικών ουσιών που περιλαµβάνονται στον καταλόγο Ι πρέπει να αποτρέπεται. Ερωτήµατα στην CVMP: 1) Συνιστά σοβαρό κίνδυνο για το περιβάλλον αν ένα τροφικό επίπεδο του χερσαίου οικοσυστήµατος, π.χ. φυτά, επηρεάζεται από τη χρήση του Baycox 2,5 %; Εάν όντως ισχύει κάτι τέτοιο, ποια είναι τα κατάλληλα µέτρα περιορισµού του κινδύνου ούτως ώστε να µειωθεί ο κίνδυνος για το περιβάλλον σε αποδεκτό επίπεδο; 2) Είναι επιτρεπτό το γεγονός ότι το ενεργό συστατικό του Baycox 2,5 %, δηλαδή η τολτραζουρίλη, µπορεί να εισέλθει στα υπόγεια ύδατα µετά τη χορήγησή της σε ζώα-στόχους παρότι η ενεργός χηµική ουσία περιλαµβάνεται στον κατάλογο της οδηγίας 80/68/EOK περί προστασίας των υπόγειων υδάτων; 1.2 Πληροφορίες που παρασχέθηκαν στην CVMP Οι εταιρείες Bayer HealthCare AH (Baycox) και Ceva Santé Animale (Cevazuril) απέστειλαν απαντήσεις στον κατάλογο ερωτηµάτων της CVMP µε τα τρία ζητήµατα που επεσήµανε η CVMP (όπως παρατίθενται στη γνώµη). Τα δεδοµένα που υποβλήθηκαν από τους κατόχους αδείας κυκλοφορίας αφορούσαν µόνο τις όρνιθες και τις ινδόρνιθες. EMEA/CVMP/345752/2008-EL 16 Ιούλιος /14

8 2. Κρίσιµη αξιολόγηση Τα υπό εξέταση προϊόντα περιέχουν την ενεργό ουσία τολτραζουρίλη και ενδείκνυνται για χρήση σε πουλερικά για τη θεραπεία της. Η οµάδα των προϊόντων παραπέµθηκε στην CVMP διότι θεωρήθηκε ότι υπήρχε η πιθανότητα εµφάνισης µη αποδεκτών κινδύνων για τα χερσαία φυτά και τα υπόγεια ύδατα. Τόσο σε όρνιθες όσο και σε ινδόρνιθες, η τολτραζουλίνη χορηγείται από το στόµα µε προσθήκη στο πόσιµο νερό σε δόση 7 mg/kg σωµατικού βάρους ανά ηµέρα για 2 διαδοχικές ηµέρες. Σε ορισµένα κράτη µέλη η συγκεκριµένη χορήγηση µπορεί να επαναληφθεί µετά από 5 ηµέρες όταν συντρέχουν λόγοι ανησυχίας. Οι διαθέσιµες πληροφορίες τονίζουν τη µεγάλη χρησιµότητα του προϊόντος για χρήση σε περιπτώσεις όπου τα κοκκιδιοστατικά φάρµακα και ο εµβολιασµός απέτυχαν, λαµβάνοντας υπόψη την περιορισµένη διαθεσιµότητα άλλων θεραπειών (αµπρόλιουµ, σουλφοναµίδες) και την ανάγκη εναλλαγής των εν λόγω θεραπειών ούτως ώστε να αποφευχθεί ή να καθυστερήσει η ανάπτυξη ανθεκτικότητας. Επιπλέον, αποδείχθηκε ότι στην πράξη δεν είναι αναγκαία η επανάληψη της θεραπείας µε το συγκεκριµένο προϊόν. Στις όρνιθες, το προϊόν χορηγείται σε όρνιθες κρεατοπαραγωγής και σε νεαρές όρνιθες που προορίζονται για ωοτοκία. Η χορήγηση του προϊόντος σε όρνιθες κρεατοπαραγωγής γίνεται µετά την ηλικία 14 ηµερών και, συνήθως, όχι πριν από την ηλικία των ηµερών, εξαιτίας της επιδηµιολογίας της νόσου. Λόγω της µεγάλης περιόδου αναµονής, σε ορισµένες χώρες το εν λόγω προϊόν χορηγείται σπάνια σε όρνιθες κρεατοπαραγωγής. Σε νεαρές όρνιθες, το προϊόν µπορεί να χορηγηθεί µετά από ηλικία 2 εβδοµάδων και πριν την ωοτοκία. Η χορήγηση του προϊόντος και στους δύο τύπους ορνίθων δεν είναι συχνή διότι η κοκκιδίωση ελέγχεται κυρίως από την καλή υγιεινή, τα κοκκιδιοστατικά φάρµακα ή τα εµβόλια. Σε ινδόρνιθες, το προϊόν χορηγείται σε ζώα ηλικίας 5-6 εβδοµάδων. Συνοπτικά, η χρήση του εν λόγω φαρµάκου ακολουθεί το πρότυπο προϊόντος που κατά κανόνα δεν χρησιµοποιείται σε όρνιθες ή ινδόρνιθες αλλά µόνο σε περίπτωση έξαρσης της. Το προϊόν χορηγείται κυρίως σε νεαρές όρνιθες και σπάνια σε όρνιθες κρεατοπαραγωγής. Είναι εξαιρετικά απίθανο υπό κανονικές συνθήκες χρήσης να χορηγηθεί το προϊόν σε όρνιθες κρεατοπαραγωγής για περισσότερους από έναν ή δύο κύκλους στην ίδια χρονιά. Κατά την εκτίµηση της έκθεσης, οι διαθέσιµες πληροφορίες υποδεικνύουν ότι δεν είναι απαραίτητο να υπολογιστεί το σηµείο στο οποίο σταθεροποιείται η συγκέντρωση για την τολτραζουρίλη σουλφόνη διότι µια τέτοια συγκέντρωση δεν πρόκειται να επιτευχθεί στην πράξη. Οι διαθέσιµες πληροφορίες σχετικά µε την επεξεργασία και την διάθεση των περιττωµάτων των ορνιθών υποδεικνύουν ότι οι κατοικίες καθαρίζονται αφού πρώτα αφαιρεθεί ο πρόλοβος των πτηνών. Η κοπριά της κατοικίας µπορεί να διασπαρεί στο έδαφος ως οργανική κοπριά, αλλά πολύ σπάνια διασπείρεται σε χορτολίβαδα λόγω της πιθανότητας να «καεί» το χόρτο από την αµµωνία και να µολυνθούν από παθογόνους οργανισµούς τα ζώα βοσκής µέσω της κοπριάς. Κοπριά συλλέγεται ακόµη από ορνιθοτροφεία για µεταφορά και πώληση. Σε αυτήν την περίπτωση, κοπριά πτηνών στα οποία χορηγήθηκε το εν λόγω προϊόν ανακατεύεται µε κοπριά πτηνών στα οποία δεν χορηγήθηκε το προϊόν. Η κοπριά ορνιθών κρεατοπαραγωγής οδηγείται προς αποτέφρωση για παραγωγή ενέργειας (περίπου 40% στις Κάτω Χώρες). Σύµφωνα µε αυτές τις πληροφορίες, µειώνονται ακόµη περισσότερο οι πιθανότητες να διασπαρεί κατ επανάληψη στην ίδια γεωργική έκταση κοπριά πτηνών στα οποία χορηγείται το προϊόν επί σειρά ετών. 2.1 Κίνδυνος για χερσαία φυτά Μετά τη χορήγηση τολτραζουρίλης στο ζώο-στόχο, η δόση απεκκρίνεται ως µίγµα της αρχικής ένωσης και ενός κύριου µεταβολίτη, της τολτραζουρίλης σουλφόνης. Στο έδαφος, η τολτραζουρίλη αποδοµείται ταχύτατα (DT 50 7,5 ηµέρες) σε τολτραζουρίλη σουλφόνη. EMEA/CVMP/345752/2008-EL 16 Ιούλιος /14

9 Έχει αποδειχθεί ότι η τολτραζουρίλη σουλφόνη έχει µεγάλη διάρκεια δράσης στο έδαφος (DT ηµέρες). Ωστόσο, πρέπει να σηµειωθεί ότι υπάρχει µεγάλος βαθµός διακύµανσης στα δεδοµένα (από 87 έως 3285 ηµέρες), γεγονός το οποίο δηµιουργεί κάποια αβεβαιότητα όταν υπολογίζονται τιµές σταθερής κατάστασης. Η τολτραζουρίλη σουλφόνη παρουσιάζει µικρή κινητικότητα στο έδαφος (µέσος όρος K oc 616,5). Έχει καταδειχθεί η τοξικότητά της σε χερσαία φυτά µε µεγαλύτερη επίδραση στην ανάπτυξη παρά στη βλάστηση των φυτών. Η προβλεπόµενη συγκέντρωση άνευ επιπτώσεων (PNEC) για επίδραση στην ανάπτυξη χερσαίων φυτών είναι 45 µg/kg και καθορίζεται από τη συγκέντρωση στην οποία δεν παρατηρείται καµία επίπτωση (NOEC), ήτοι 0,45 mg/kg για το P. trivialis, καθώς και από έναν παράγοντα αξιολόγησης 10. Στη συγκεκριµένη αξιολόγηση, εξετάστηκε σηµαντικός αριθµός φυτικών ειδών και κατέστη εφικτή η χρήση ανάλυσης ευαισθησίας για τον υπολογισµό της HC 5 στην τιµή 150 µg/kg (HC 5 είναι η επικίνδυνη συγκέντρωση κάτω από την οποία το 95% των φυτικών ειδών δεν επηρεάζεται). Όταν προϊόντα τολτραζουρίλης χρησιµοποιούνται στα πουλερικά όπως προβλέπεται, οι ιδιότητες της τολτραζουρίλης σουλφόνης αφήνουν ανοιχτό το ενδεχόµενο να υπάρξουν ανεπιθύµητες ενέργειες σε χερσαία φυτά όταν κοπριά από πτηνά στα οποία χορηγήθηκε το προϊόν διασπείρεται στο έδαφος, και να εισέλθει η ένωση στα υπόγεια ύδατα σε συγκεντρώσεις που µπορούν να συνιστούν µη αποδεκτό κίνδυνο για το περιβάλλον. Η έκθεση του εδάφους στην τολτραζουρίλη σουλφόνη προσδιορίστηκε µε τη χρήση αποδεκτών εξισώσεων. Οι παράµετροι των εισαγοµένων στοιχείων ήταν οι συµφωνηθείσες στην κατευθυντήρια γραµµή της CVMP (αξιολόγηση του αντίκτυπου των φαρµακευτικών προϊόντων κτηνιατρικής χρήσης στο περιβάλλον σε συνδυασµό µε τις κατευθυντήριες γραµµές GL6 και GL38 της διεθνούς διάσκεψης εναρµόνισης των διαδικασιών για τα φαρµακευτικά προϊόντα κτηνιατρικής χρήσης (VICH) (EMEA/CVMP/ERA/418282/2005)), µε εξαίρεση το σωµατικό βάρος, το οποίο για τις όρνιθες κρεατοπαραγωγής και τις ινδόρνιθες σχετιζόταν µε την ηλικία καθώς και την παραγωγή αζώτου ανά περιοχή ανά έτος η οποία, για τις όρνιθες κρεατοπαραγωγής (0,34 kg N/περιοχή/έτος) και τις ινδόρνιθες (1,23 kg N/περιοχή/έτος), ήταν υψηλότερη από την τιµή της κατευθυντήριας γραµµής, καθώς συµφωνήθηκε ότι τα πτηνά που πάσχουν από κοκκιδίωση έχουν χαµηλότερο συντελεστή µετατρεψιµότητας της τροφής και αποβάλλουν µεγαλύτερη ποσότητα αζώτου σε σχέση µε υγιή πτηνά. Αυτή η εκδοχή αιτιολογήθηκε και έγινε αποδεκτή από την CVMP. Για την εκτίµηση του κινδύνου σε φυτά, οι ΠΠΣ αρχική εδάφους τόσο για χορτολιβαδική έκταση όσο και για αροτραία έκταση συγκρίθηκαν µε την προβλεπόµενη συγκέντρωση άνευ επιπτώσεων 45 µg/kg στα φυτά. Η σύγκριση έδειξε ότι µόνο όταν το προϊόν χορηγείται σε ορνίθια κρεατοπαραγωγής για 9 κύκλους το χρόνο και µόνο όταν η κοπριά διασπείρεται σε χορτολιβαδική έκταση µπορεί να υπάρξει µη αποδεκτός κίνδυνος για τα φυτά (επιµερισµός του κινδύνου (RQ) >1). Σε ορνίθια αναπαραγωγής, νεαρές όρνιθες και ινδόρνιθες, η τιµή επιµερισµού του κινδύνου ήταν µικρότερη από 1 σε όλες τις περιπτώσεις. Οµάδα στόχος κρεατοπαραγωγής 21d (0,95 kg) κρεατοπαραγωγής 28d (1,3 kg) αναπαραγωγής Κύκλοι ανά έτος 9 ΠΠΣ αρχική εδάφους(µg/kg) τιµή επιµερισµού του κινδύνου Ποσότητα χορήγησης(g/ Χόρτο Αροτραία Χόρτο Αροτραία ha) έκταση έκταση ,9 0,5 64, ,6 0,7 87,8 1 8,4 2,1 0,2 0,05 6,3 Νεαρές όρνιθες 2,6 30 7,5 0,7 0,17 22,5 Ινδόρνιθες 6 2,7 21 5,3 0,5 0,13 15,8 εβδοµάδων (2,75 kg) EMEA/CVMP/345752/2008-EL 16 Ιούλιος /14

10 Ωστόσο, όπως φαίνεται από τις τιµές ΠΠΣ στον παραπάνω πίνακα, δεν υπάρχει µη αποδεκτός κίνδυνος για 95% των φυτικών ειδών όταν οι ΠΠΣ συγκρίνονται µε την τιµή 150 µg/kg. Με βάση τις παρεχόµενες πληροφορίες σχετικά µε τη χρήση του προϊόντος, η σύγκριση των δεδοµένων για φυτά µε τιµή ΠΠΣ αρχική εδάφους θεωρείται τεκµηριωµένη. Είναι εξαιρετικά απίθανο κοπριά από µια κατοικία µε πτηνά στα οποία χορηγήθηκε το προϊόν να διασπείρεται επανειληµµένα στην ίδια έκταση γης χρόνο µε τον χρόνο για τους ακόλουθους λόγους: η αγωγή περιορίζεται στην αντιµετώπιση των εξάρσεων της η κοπριά θα είναι πιθανότατα αραιωµένη, καθώς ένα µεγάλο τµήµα της συλλέγεται και πωλείται εκτός ορνιθοτροφείου. σε πολλές εγκαταστάσεις ορνιθοτροφείων λαµβάνουν χώρα µόνο 6-7 κύκλοι ανά έτος Πρέπει επίσης να σηµειωθεί ότι αν, για παράδειγµα, η κοπριά ορνιθίων κρεατοπαραγωγής διασπείρονταν στο έδαφος άπαξ κάθε τρία χρόνια, η τιµή ΠΠΣ αρχική εδάφους θα αυξανόταν κατά 25% (µέγιστη τιµή 146 µg/kg), κάτι που σηµαίνει ότι η τιµή επιµερισµού του κινδύνου παραµένει κάτω από το 1 σε σύγκριση µε την τιµή της HC 5. Συνεπώς, κρίθηκε ότι οι άδειες κυκλοφορίας µπορούν να διατηρηθούν χωρίς ιδιαίτερες προειδοποιήσεις στο σηµείο 5.3 (περιβαλλοντικές ιδιότητες) της ΠΧΠ, υπό την προϋπόθεση ότι το προϊόν χρησιµοποιείται όπως ορίζεται από τους κατόχους άδειας κυκλοφορίας στις απαντήσεις τους στα ερωτήµατα της επιτροπής, δηλαδή δόση των 7 mg/kg σωµατικού βάρους για δύο διαδοχικές ηµέρες για τη θεραπεία σε όρνιθες και ινδόρνιθες. Ωστόσο, απαιτούνται αλλαγές στην ΠΧΠ ορισµένων προϊόντων που κυκλοφορούν στην αγορά ώστε να ευθυγραµµισθούν µε τις υποδείξεις και τα θεραπευτικά σχήµατα δοσολογίας που χρησιµοποιήθηκαν για την εκτίµηση του περιβαλλοντικού κινδύνου. 2.2 Κίνδυνος για τα υπόγεια ύδατα Σχετικά µε την ενδεχόµενη είσοδο της τολτραζουρίλης σουλφόνης στα υπόγεια ύδατα, τα ακόλουθα σηµεία της οδηγίας 80/68/EΟΚ περί προστασίας των υπόγειων υδάτων θεωρούνται συναφή: σκοπός της οδηγίας είναι η πρόληψη της ρύπανσης των υπόγειων υδάτων από χηµικές ουσίες που ανήκουν στις οικογένειες και στις οµάδες των ουσιών που παρατίθενται στους καταλόγους Ι και ΙΙ, ως «έµµεση απόρριψη» νοείται η διοχέτευση στα υπόγεια ύδατα χηµικών ουσιών των καταλόγων Ι και ΙΙ µετά από διέλευση από το έδαφος ή το υπέδαφος (αυτή είναι η οδός έκθεσης στην τολτραζουρίλη σουλφόνη), ρύπανση των υπόγειων υδάτων θεωρείται κάθε είσοδος χηµικής ουσίας στα υπόγεια ύδατα που θέτει σε κίνδυνο την υγεία του ανθρώπου ή τον εφοδιασµό σε νερό, βλάπτει τους έµβιους πόρους και το υδάτινο οικοσύστηµα ή παρεµποδίζει άλλες νόµιµες χρήσεις των υδάτων, τα κράτη µέλη λαµβάνουν όλα τα απαραίτητα µέτρα για να αποτρέψουν τη διοχέτευση στα υπόγεια ύδατα ουσιών του καταλόγου Ι, η οδηγία δεν εφαρµόζεται για απορρίψεις για τις οποίες διαπιστώνεται από την αρµόδια αρχή του αντίστοιχου κράτους µέλους ότι περιέχουν χηµικές ουσίες των καταλόγων Ι ή ΙΙ σε ποσότητα και συγκέντρωση τόσο µικρή, ώστε να αποκλείεται κάθε υφιστάµενος ή µελλοντικός κίνδυνος υποβάθµισης της ποιότητας των υπογείων υδάτων. Εν συνεχεία της εισαγωγής της οδηγίας πλαίσιο για τα ύδατα (2000/60/ΕΚ), η οδηγία 80/68/EOK περί προστασίας των υπόγειων υδάτων θα καταργηθεί έως το 2013 και θα αντικατασταθεί από την οδηγία (2006/118/EΚ) η οποία θα τεθεί σε ισχύ πριν από το Βασικά, οι διατάξεις της οδηγίας 80/68/EΟΚ καλύπτονται πλέον από την οδηγία πλαίσιο για τα ύδατα και τη νέα οδηγία για τα υπόγεια ύδατα και διατηρούνται ουσιαστικά αµετάβλητες. EMEA/CVMP/345752/2008-EL 16 Ιούλιος /14

11 Το πιο σηµαντικό στοιχείο σε σχέση µε την εκτίµηση του περιβαλλοντικού κινδύνου της οδηγίας 2001/82/ΕΚ είναι ότι ο κίνδυνος για το περιβάλλον πρέπει να αναγνωρίζεται και να αµβλύνεται (εάν είναι απαραίτητο και εφικτό) και η άδεια κυκλοφορίας να βασίζεται στην εκτίµηση της σχέσης οφέλους/κινδύνου (περιλαµβανοµένων των περιβαλλοντικών κινδύνων). Η τιµή ενεργοποίησης 0,1 µg/l η οποία χρησιµοποιείται σε ορισµένα πλαίσια εκτίµησης ως µηδενική βάση για ρυπαντές των υπόγειων υδάτων δεν αναφέρεται στην οδηγία 80/68/ΕΟΚ περί προστασίας των υπόγειων υδάτων και αφορά ειδικά τα εντοµοκτόνα και βιοκτόνα στην ανανεωµένη οδηγία για τα υπόγεια ύδατα. Σύµφωνα µε την οδηγία για τα υπόγεια ύδατα, οποιαδήποτε απόφαση για αποτροπή της διοχέτευσης χηµικών ουσιών στα υπόγεια ύδατα πρέπει να βασίζεται σε εκτίµηση του κινδύνου έκθεσης. Η ΠΠΣ υπόγειων υδάτων προσδιορίστηκε µε τη χρήση του µοντέλου FOCUS PEARL (v3.3) βάσει της υψηλότερης δόσης της τολτραζουρίλης σουλφόνης στο έδαφος, ήτοι 87,8 g/ha. Όλες οι παράµετροι στο µοντέλο ήταν ευθυγραµµισµένες µε αυτές που θεωρούνται αποδεκτές από την κατευθυντήρια γραµµή της CVMP (αξιολόγηση του αντίκτυπου των φαρµακευτικών προϊόντων κτηνιατρικής χρήσης στο περιβάλλον σε συνδυασµό µε τις κατευθυντήριες γραµµές GL6 και GL38 της διεθνούς διάσκεψης εναρµόνισης των διαδικασιών για τα φαρµακευτικά προϊόντα κτηνιατρικής χρήσης (VICH) (EMEA/CVMP/ERA/418282/2005)). Το µοντέλο χρησιµοποιούσε ένα σενάριο ευαισθησίας για τα υπόγεια ύδατα και λάµβανε υπόψη το χειρότερο δυνατό σενάριο ετήσιας διασποράς κοπριάς στο έδαφος από πτηνά στα οποία χορηγήθηκε το προϊόν.η ΠΠΣ υπόγειων υδάτων για το συγκεκριµένο σενάριο ευαισθησίας ήταν 1,1 µg/l. Η τολτραζουρίλη σουλφόνη έχει µικρή τοξικότητα στους υδρόβιους οργανισµούς µε τη χαµηλότερη σχετική ΠΣΑΕ να είναι 24 µg/l (Daphnia). Η σύγκριση των τιµών ΠΠΣ και ΠΣΑΕ υποδεικνύει ότι ο κίνδυνος σε οποιονδήποτε ζώντα οργανισµό στα υπόγεια ύδατα είναι αποδεκτός. Τα υπόγεια ύδατα χρησιµοποιούνται και ως πηγή πόσιµου νερού. Για την εκτίµηση του κινδύνου στην ανθρώπινη υγεία λήφθηκε υπόψη η αξιολόγηση της ασφάλειας του καταναλωτή σε σχέση µε τα κατάλοιπα της τολτραζουρίλης σε τρόφιµα ζωικής προέλευσης. Η αποδεκτή ηµερήσια πρόσληψη (ADI) για την τολτραζουλίνη καθορίστηκε στα 2 µg/kg σωµατικού βάρους, ήτοι 120 µg/άτοµο. Με βάση την κατανάλωση 2 λίτρων πόσιµου νερού ηµερησίως ανά άτοµο, η συγκέντρωση της τολτραζουρίλης σουλφόνης που ενδέχεται να υπάρχει στα υπόγεια ύδατα θα καταλάµβανε το 1,8% της αποδεκτής ηµερήσιας πρόσληψης. Αυτή η αναλογία είναι συµβατή µε τη θεωρητική µέγιστη ηµερήσια πρόσληψη τολτραζουρίλης σουλφόνης σε άλλες τροφές, όπως υπολογίζεται κατά τον καθορισµό ανώτατων ορίων καταλοίπων (MRLs) για την τολτραζουρίλη. Συµπεραίνεται από την παραπάνω εκτίµηση ότι οι άδειες κυκλοφορίας µπορούν να διατηρηθούν χωρίς ιδιαίτερες προειδοποιήσεις στο σηµείο 5.3 (περιβαλλοντικές ιδιότητες) της ΠΧΠ, υπό την προϋπόθεση ότι το προϊόν χρησιµοποιείται όπως ορίζεται από τους κατόχους αδείας κυκλοφορίας στις απαντήσεις τους στα ερωτήµατα της επιτροπής, δηλαδή δόση 7 mg/kg/σωµατικού βάρους για δύο διαδοχικές ηµέρες για τη θεραπεία της σε όρνιθες και ινδόρνιθες. Ωστόσο, καθώς δεν έχουν υποβληθεί δεδοµένα για χρήση του προϊόντος σε άλλα είδη πτηνών πέρα από όρνιθες και ινδόρνιθες, ούτε για τη χορήγηση επαναλαµβανόµενης θεραπείας, ούτε για προληπτική θεραπεία, όλοι οι υπολογισµοί βασίστηκαν στη χρήση των προϊόντων για έναν µοναδικό κύκλο θεραπείας σε όρνιθες και ινδόρνιθες. Σύµφωνα µε τους ΚΑΚ, δεύτερος κύκλος θεραπείας δεν θεωρείται απαραίτητος. Η ένδειξη για πρόληψη και έλεγχο της και η µνεία περί επαναλαµβανόµενης θεραπείας πρέπει να αφαιρεθούν από εκείνες τις ΠΧΠ που επί του παρόντος τις περιλαµβάνουν. Η συνιστώµενη δόση σε περιστέρια (20 mg/kg για 3 ηµέρες) είναι 4 φορές υψηλότερη από την συνιστώµενη δόση σε όρνιθες και ινδόρνιθες (7 mg/kg/σωµατικού βάρους για 2 διαδοχικές ηµέρες). Καθώς η χρήση σε περιστέρια δεν παρήγαγε δεδοµένα για την εκτίµηση του περιβαλλοντικού κινδύνου, δεν ήταν δυνατό να εξαχθεί κάποιο συµπέρασµα σχετικά µε τον κίνδυνο για το περιβάλλον λαµβάνοντας υπόψη την υψηλότερη χορηγούµενη δόση σε περιστέρια. EMEA/CVMP/345752/2008-EL 16 Ιούλιος /14

12 3. Πορίσµατα και συστάσεις Λαµβάνοντας υπόψη τα δεδοµένα που υποβλήθηκαν και την επιστηµονική συζήτηση που πραγµατοποιήθηκε στους κόλπους της επιτροπής, η CVMP συµπεραίνει ότι µετά τη χορήγηση στο ζώο-στόχο προϊόντων που περιέχουν τολτραζουρίλη, η δόση απεκκρίνεται ως µίγµα της αρχικής ένωσης και ενός κύριου µεταβολίτη, της τολτραζουρίλης σουλφόνης. Στο έδαφος, η τολτραζουρίλη αποδοµείται ταχύτατα (DT 50 7,5 ηµέρες) σε τολτραζουρίλη σουλφόνη. Για τους λόγους αυτούς, η εκτίµηση κινδύνου εστιάζεται στην τολτραζουρίλη σουλφόνη. Προκειµένου να εκτιµηθεί η έκθεση, οι εξισώσεις σύµφωνα µε την κατευθυντήρια γραµµή της CVMP (αξιολόγηση του αντίκτυπου των φαρµακευτικών προϊόντων κτηνιατρικής χρήσης στο περιβάλλον σε συνδυασµό µε τις κατευθυντήριες γραµµές GL6 και GL38 της διεθνούς διάσκεψης εναρµόνισης των διαδικασιών για τα φαρµακευτικά προϊόντα κτηνιατρικής χρήσης (VICH) (EMEA/CVMP/ERA/418282/2005)) χρησιµοποιήθηκαν µε τροποποιηµένες παραµέτρους ώστε να αντικατοπτρίζουν την πραγµατική χρήση της τολτραζουρίλης. Η εκτίµηση κινδύνου µε βάση µελέτες της δράσης της τολτραζουρίλης σουλφόνης σε χερσαία φυτά και σε υπόγεια ύδατα κατέδειξε ότι η χρήση προϊόντων που περιέχουν τολτραζουρίλη είναι αποδεκτή και οι άδειες κυκλοφορίας µπορούν να διατηρηθούν χωρίς ιδιαίτερες προειδοποιήσεις στο σηµείο 5.3 (περιβαλλοντικές ιδιότητες) της ΠΧΠ, υπό την προϋπόθεση ότι το προϊόν χρησιµοποιείται όπως υποδεικνύεται από τους κατόχους αδείας κυκλοφορίας στις απαντήσεις τους στα ερωτήµατα της επιτροπής, δηλαδή δόση 7 mg/kg/σωµατικού βάρους επί δύο διαδοχικές ηµέρες για τη θεραπεία της σε όρνιθες και ινδόρνιθες. Ωστόσο, επισηµαίνεται ότι οι ενδείξεις, τα είδη και η δοσολογία στην ΠΧΠ ορισµένων προϊόντων που κυκλοφορούν στην αγορά διαφέρουν και, εποµένως, χρειάζεται να τροποποιηθούν για να ευθυγραµµισθούν µε τις ενδείξεις και τα δοσολογικά σχήµατα που χρησιµοποιήθηκαν στην αξιολόγηση του περιβαλλοντικού κινδύνου. Κατά συνέπεια, η επιτροπή συνιστά τη διατήρηση των αδειών κυκλοφορίας για όλα τα φαρµακευτικά προϊόντα κτηνιατρικής χρήσης που αναφέρονται στο παράρτηµα Ι και την τροποποίησή τους ούτως ώστε να είναι εναρµονισµένες µε τις ενδείξεις και τα δοσολογικά σχήµατα που περιγράφονται στην παραπάνω παράγραφο. Η συγκεκριµένη διαδικασία συνεπάγεται αφαίρεση των ακόλουθων συστάσεων και ενδείξεων για τις οποίες δεν υποβλήθηκαν δεδοµένα: o επαναλαµβανοµένη θεραπεία µπορεί να χορηγηθεί µετά από 5 ηµέρες εφόσον η λοίµωξη είναι σοβαρή o πρόληψη και έλεγχος της o χρήση σε περιστέρια. EMEA/CVMP/345752/2008-EL 16 Ιούλιος /14

13 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙΙ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΕΙΣ ΤΗΣ ΠΕΡΙΛΗΨΗΣ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ EMEA/CVMP/345752/2008-EL 16 Ιούλιος /14

14 Οι τροποποιήσεις που πρέπει να περιληφθούν στις αντίστοιχες ενότητες της ΠΧΠ είναι οι ακόλουθες: 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ιαγραφή της πρόληψης και του ελέγχου της, όπου αναφέρεται. ιαγραφή της επαναλαµβανόµενης θεραπείας, όπου αναφέρεται. ιαγραφή των περιστεριών, όπου αναφέρεται. EMEA/CVMP/345752/2008-EL 16 Ιούλιος /14