ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗ ΚΑΙ ΥΠΟΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑ ΤΗΣ ΜΑΡΙΑ ΜΗΝΑ

Transcript

1 ΔΗΜΟΚΡΙΤΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΡΑΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ «ΑΝΘΡΩΠΙΝΗ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗ» ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗ ΚΑΙ ΥΠΟΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑ ΤΗΣ ΜΑΡΙΑ ΜΗΝΑ ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ: ΝΙΚΟΛΕΤΤΟΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΚΟΛΥΜΠΙΑΝΑΚΗΣ ΕΥΣΤΡΑΤΙΟΣ ΑΣΗΜΑΚΟΠΟΥΛΟΣ ΒΥΡΩΝ ΑΛΕΞΑΝΔΡΟΥΠΟΛΗ 2018

2 ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ Αρχικά, θα ήθελα να ευχαριστήσω θερμά τον κ. Νικόλαο Νικολέττο, Καθηγητή Φυσιολογίας με έμφαση στη Φυσιολογία Αναπαραγωγής Εξωσωματική Γονιμοποίηση του Τμήματος Ιατρικής Δημοκρίτειου Πανεπιστημίου Θράκης, ως επιβλέποντα και μέλος της τριμελούς επιτροπής της πτυχιακής μου εργασίας για την άριστη συνεργασία. Η καθοδήγησή του και οι συμβουλές του αποτέλεσαν χρήσιμα εφόδια για την διεκπεραίωση της παρούσας εργασίας, καθώς επίσης η προθυμία του να βοηθήσει μεταδίδοντας τις γνώσεις του ήταν μεγάλη. Στη συνέχεια, θα ήθελα να ευχαριστήσω τον κ. Ευστράτιο Κολυμπιανάκη, Αναπληρωτή Καθηγητή Μαιευτικής/Γυναικολογίας και Υποβοηθούμενης Αναπαραγωγής του Τμήματος Ιατρικής του Αριστοτέλειου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης και τον κ. Βύρωνα Ασημακόπουλο, Αναπληρωτή Καθηγητή Φυσιολογίας του τμήματος Ιατρικής του Δημοκρίτειου Πανεπιστημίου Θράκης, ως μέλη της τριμελούς επιτροπής της πτυχιακής μου εργασίας για την καθοδήγησή τους και τις πολύτιμες συμβουλές τους. Τέλος, θα ήθελα να ευχαριστήσω τους γονείς μου, Βασίλη και Κατερίνα, καθώς και τους αδερφούς μου, Αλέξανδρο και Χαράλαμπο, για την στήριξή τους όλα αυτά τα χρόνια. 2

3 Περιεχόμενα ΔΗΜΟΚΡΙΤΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΡΑΚΗΣ... 1 ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ... 1 ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ... 1 ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ... 1 ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ ΠΕΡΙΛΗΨΗ ABSTRACT ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗΣ ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗΣ ΠΑΛΙΝΔΡΟΜΟΣ ΕΜΜΗΝΟΣ ΡΥΣΗ ΜΕΤΑΠΛΑΣΙΑ ΟΡΜΟΝΕΣ ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΟ ΣΤΡΕΣ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΚΑΤΑΣΤΟΛΗ ΤΗΣ ΑΠΟΠΤΩΣΗΣ ΚΑΙ ΜΕΤΑΒΟΛΗ ΤΗΣ ΜΟΙΡΑΣ ΤΩΝ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΒΛΑΣΤΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ ΣΗΜΕΙΑ ΚΑΙ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΣΗΜΕΙΑ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΚΑΙ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗΣ ΒΙΟΔΕΙΚΤΕΣ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗΣ Ενδείξεις χειρουργείου για αντιμετώπιση πόνου Ενδείξεις χειρουργείου για υπογονιμότητα

4 9.4.1 ΩΟΘΗΚΙΚΕΣ ΕΦΕΔΡΕΙΕΣ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΧΕΙΡΟΥΡΓΕΙΟ ΠΩΣ Η ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗ ΕΠΗΡΕΑΖΕΙ ΤΗ ΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑ ΣΤΑΔΙΑ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗΣ ΚΑΙ ΥΠΟΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑ ΕΛΑΧΙΣΤΗ ΕΩΣ ΗΠΙΑ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗ ΜΕΤΡΙΑ ΕΩΣ ΣΟΒΑΡΗ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗ ΩΣ ΦΥΣΙΚΟ ΕΜΠΟΔΙΟ ΟΡΜΟΝΙΚΕΣ ΚΑΙ ΚΥΤΤΑΡΙΚΕΣ ΑΛΛΑΓΕΣ ΣΤΗΝ ΕΔΝΟΜΗΤΡΙΩΣΗ ΒΛΑΒΗ ΕΜΦΥΤΕΥΣΗΣ ΕΜΒΡΥΟΥ ΤΕΧΝΙΚΕΣ ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ ΚΑΙ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΥΠΟΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑΣ ΛΟΓΩ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗΣ ΥΠΟΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑ ΚΑΙ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΥΠΟΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑ ΚΑΙ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΤΑΔΙΟ Ι-ΙΙ ΣΤΑΔΙΟ III-IV ΑΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΗ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗ ΥΠΟΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑ ΚΑΙ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΜΑ ΩΟΘΗΚΙΚΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ ΚΑΙ ΩΟΘΗΚΙΚΕΣ ΕΦΕΔΡΕΙΕΣ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ART ΠΡΟΚΛΗΣΗ ΩΟΘΥΛΑΚΙΟΡΡΗΞΙΑΣ ΚΑΙ IUI ΕΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗ ΚΑΙ IVF ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗ ΚΑΙ ΜΑΙΕΥΤΙΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗ-ΚΟΣΤΟΣ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗΣ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

5 1 ΠΕΡΙΛΗΨΗ Η ενδομητρίωση είναι μια καλοήθης νόσος, η οποία χαρακτηρίζεται από την παρουσία έκτοπου ενδομητρικού ιστού εκτός της μήτρας. Προσβάλλει κυρίως γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας και εμφανίζει μία ποικιλία μη ειδικών συμπτωμάτων, εξαιτίας των οποίων η διάγνωση πολλές φορές καθίσταται δύσκολη και καθυστερεί. Πρόκειται για μία πολυπαραγοντική νόσο με διάφορες εντοπίσεις, στάδια και διαφορετικό φαινότυπο σε κάθε γυναίκα, η οποία επηρεάζει σημαντικά τη γονιμότητα, χωρίς να εμποδίζει πάντα τη φυσική σύλληψη. Είναι πολύ σημαντικό να κατανοήσουμε την παθογένεια της ενδομητρίωσης, την εμφάνιση της και τον τρόπο με τον οποίο επιδρά στη γονιμότητα της γυναίκας, έτσι ώστε να μπορούμε να την αναγνωρίζουμε, να τη διαγιγνώσκουμε, να εξατομικεύουμε τη θεραπεία της κάθε ασθενούς και να αντιμετωπίζουμε την κάθε γυναίκα με τον καταλληλότερο και ορθότερο τρόπο για την ίδια. Λέξεις Κλειδιά : ενδομητρίωση, ενδομητρίωση και υπογονιμότητα, τεχνικές υποβοηθούμενης αναπαραγωγής και ενδομητρίωση, παθογένεια ενδομητρίωσης 5

6 2 ABSTRACT Endometriosis is a benign disease characterized by the presence of ectopic endometrial tissue outside the uterus. It mainly affects women of reproductive age and displays a variety of non-specific symptoms, which often makes the diagnosis difficult and. It is a disease with different locations, stages, and different phenotype in each woman. Furthermore, endometriosis affects significantly the female fertility, but it doesn t always obstruct physical conception. It is, also, very important to understand the pathogenesis of endometriosis, its appearance and the way it affects the fertility of women, so that we can recognize it, diagnose it, individualize the treatment for every patient and treat each woman in the most appropriate and right way for her. Key words : endometriosis, endometriosis and infertility, artificial reproductive techniques and endometriosis, pathogenesis of endometriosis 6

7 3 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η ενδομητρίωση είναι μια οιστρογονο-εξαρτώμενη πυελική φλεγμονώδης νόσος, η οποία χαρακτηρίζεται από την εμφύτευση και την ανάπτυξη ενδομητρικού ιστού (αδένες και στρώμα) εκτός της ενδομήτριας κοιλότητας.[1] Προσβάλλει περίπου το 10-15% των γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας [2, 3] και περίπου το 50% των υπογόνιμων γυναικών. [4] Αξιοσημείωτο είναι το γεγονός ότι η επίπτωση της ενδομητρίωσης σε γυναίκες με πυελικό πόνο κυμαίνεται από 30-45% στον υπογόνιμο πληθυσμό.[5] Η κυριότερη εντόπιση της ενδομητρίωσης είναι τα όργανα της πυέλου και το περιτόναιο. Η ουροδόχος κύστη εμπλέκεται σε περίπου 1% των γυναικών με ενδομητρίωση και είναι η πιο συνήθης εντόπιση από τα όργανα του ουροποιητικού συστήματος. Πιο σπάνια, ενδομητριωσικές εστίες μπορεί να εντοπιστούν στους ουρητήρες, στην ουρήθρα ή στο νεφρό.[6, 7] Περιστασιακά, ενδομητριωσικές αλλοιώσεις μπορούν να βρεθούν εκτός πυέλου σε όργανα όπως οι νεφροί, οι πνεύμονες, ακόμη και στον εγκέφαλο.[8] Το εύρος της ενδομητρίωσης κυμαίνεται από μικρές και λίγες σε αριθμό αλλοιώσεις, σε κατά τα άλλα φυσιολογικά όργανα, έως μεγάλες ενδομητριωσικές κύστεις στις ωοθήκες ή/και πολλαπλές συμφύσεις με πλήρη διατάραξη της φυσιολογικής ανατομίας της πυέλου.[1] 4 ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗΣ Έχουν προταθεί πολλά συστήματα σταδιοποίησης της ενδομητρίωσης με σκοπό τη συσχέτιση της νόσου με την υπογονιμότητα και το χρόνιο πυελικό άλγος, καθώς και τη διευκόλυνση των διαφόρων ερευνητών/ιατρών στη σύγκριση των αποτελεσμάτων τους και της αποτελεσματικότητας των διαφόρων θεραπειών. Ωστόσο, κανένα από αυτά δεν εξυπηρετεί απόλυτα τους σκοπούς αυτούς. Αυτό που επικρατεί και χρησιμοποιείται ως επί το πλείστον είναι το 7

8 σύστημα σταδιοποίησης της Αμερικάνικης Εταιρίας Αναπαραγωγής. Σύμφωνα με αυτό το σύστημα, αποδίδεται μια βαθμολογία με βάση το μέγεθος, το βάθος και τη θέση που εντοπίζονται οι αλλοιώσεις, καθώς και οι συμφύσεις. Σε γενικές γραμμές, το σύστημα ταξινομεί την ενδομητρίωση σε ελάχιστη, ήπια, μέτρια και σοβαρή. ΣΤΑΔΙΟ 1 Ελάχιστη (βαθμοί 1-5) : χαρακτηρίζεται από μεμονωμένες εμφυτεύσεις χωρίς την ύπαρξη σημαντικών συμφύσεων. ΣΤΑΔΙΟ 2 Ήπια (βαθμοί 6-15) : χαρακτηρίζεται από επιφανειακές εμφυτεύσεις <5 εκ. συνολικά, διάσπαρτες στο περιτόναιο και τις ωοθήκες. Δεν υπάρχουν σημαντικές συμφύσεις. ΣΤΑΔΙΟ 3 Μέτρια (βαθμοί 16-40) : χαρακτηρίζεται από πολλαπλές εμφυτεύσεις, τόσο επιφανειακές όσο και πιο διεισδυτικές. Οι συμφύσεις στην περιοχή των σαλπίγγων και των ωοθηκών μπορεί να είναι εμφανείς. ΣΤΑΔΙΟ 4 Σοβαρή (βαθμοί >41) : χαρακτηρίζεται από πολλαπλές επιφανειακές και εν τω βάθει εμφυτεύσεις, συμπεριλαμβανομένων μεγάλων ενδομητριωμάτων στις ωοθήκες. Σκληρές και πυκνές συμφύσεις είναι συνήθως παρούσες. 8

9 ΒΑΘΜΟΛΟΓΗΣΗ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗΣ ΠΕΡΙΤΟΝΑΙΟ ΩΟΘΗΚΗ ΩΟΘΗΚΗ ΣΑΛΠΙΓΓΕΣ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗ <1 εκ 1-3 εκ >3 εκ Επιφανειακή Βαθειά Δ. Επιφανειακή Βαθειά Αρ. Επιφανειακή Βαθειά ΟΠΙΣΘΙΟΣ Μερικώς Πλήρως ΔΟΥΓΛΑΣΕΙΟΣ 4 40 <1/3 1/3-2/3 ΣΥΜΦΥΣΕΙΣ κατάληψη κατάληψη του οργάνου του οργάνου >2/3 κατάληψη του οργάνου Δ. Χαλαρές Στερεές Αρ. Χαλαρές Στερεές Δ. Χαλαρές Στερεές Αρ. Χαλαρές Στερεές ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗΣ Με την πάροδο των χρόνων έχουν αναπτυχθεί πολλές θεωρίες σχετικά με την παθογένεια και την αιτιολογία της ενδομητρίωσης, χωρίς να έχει αποδειχθεί καμία πλήρως ή να μπορεί να εξηγήσει κάποια όλες τις πλευρές της νόσου. Επομένως, πιστεύεται ότι η ενδομητρίωση είναι μία νόσος ιδιαίτερα περίπλοκη και πολυπαραγοντική. Κάποιες από τις θεωρίες που έχουν αναπτυχθεί είναι οι εξής. 9

10 5.1 ΠΑΛΙΝΔΡΟΜΟΣ ΕΜΜΗΝΟΣ ΡΥΣΗ Η θεωρία του Sampson είναι μία από τις πιο παλιές θεωρίες, η οποία προτείνει ότι η ενδομητρίωση είναι αποτέλεσμα της παλίνδρομης εμμήνου ρύσεως διαμέσου των σαλπίγγων προς την περιτοναϊκή κοιλότητα.[9] Ωστόσο, παλίνδρομη έμμηνο ρύση έχει το 76-90% των γυναικών με φυσιολογικές σάλπιγγες, οι οποίες όμως δεν εμφανίζουν όλες ενδομητρίωση.[10] Ίσως, ο μεγαλύτερος όγκος του υγρού της εμμήνου ρύσεως, που παλινδρομεί στην πύελο των γυναικών με ενδομητρίωση σε σύγκριση με τις φυσιολογικές γυναίκες, να είναι ένας παράγοντας που αυξάνει τον κίνδυνο εμφύτευσης και ανάπτυξης των ενδομητριωσικών αλλοιώσεων.[11] Έχει αποδειχθεί με πειράματα ότι είναι δυνατή η πρόκληση ενδομητρίωσης με τον εμβολισμό προϊόντων της εμμήνου ρύσεως στην περιτοναϊκή κοιλότητα ζώων, που προσομοιώνουν έτσι αυτή την παλινδρόμηση που συμβαίνει στον άνθρωπο.[12] Περισσότερα δεδομένα που υποστηρίζουν τη θεωρία του Sampson είναι ότι παράγοντες που παρεμποδίζουν την έμμηνο ρύση, όπως είναι για παράδειγμα η στένωση του τραχήλου και η ατρησία του παρθενικού υμένα, αυξάνουν την οπισθοδρόμηση της εμμήνου ρύσεως και επομένως τον κίνδυνο ανάπτυξης ενδομητρίωσης.[13] Επιπλέον, η θέση των επιφανειακών ενδομητριωσικών αλλοιώσεων, που είναι συνήθως στην οπίσθια και αριστερή επιφάνεια της πυέλου μπορεί να οφείλεται στις επιδράσεις της βαρύτητας και στην ανατομική θέση του σιγμοειδούς κόλου.[14] Ωστόσο, αυτή η θεωρία αμφισβητήθηκε στο παρελθόν καθώς δεν μπορεί να εξηγήσει την εμφάνιση ενδομητρίωσης σε προ-εφηβική ηλικία, σε νεογνά και σε άντρες.[9] 10

11 5.2 ΜΕΤΑΠΛΑΣΙΑ Η θεωρία της μεταπλασίας του επιθηλίου προτείνει ότι η ενδομητρίωση προέρχεται από κύτταρα εκτός της μήτρας, τα οποία διαφοροποιούνται ή μεταλλάσσονται μη φυσιολογικά σε ενδομητρικά κύτταρα. Αυτή η θεωρία υποστηρίζει ότι η ενδομητρίωση προέρχεται από τη μεταπλασία εξειδικευμένων κυττάρων που υπάρχουν στη μεσοθηλιακή γραμμή του σπλαχνικού και τοιχωματικού περιτοναίου.[9] Ορμονικοί ή ανοσολογικοί παράγοντες ενοχοποιούνται ότι εγείρουν την έναρξη αυτής της μεταπλασίας του φυσιολογικού επιθηλίου.[13] Αυτή η θεωρία μπορεί να εξηγήσει την εμφάνιση ενδομητρίωσης σε έφηβες.[15] Ωστόσο, η κύρια ορμόνη που ευθύνεται για την ανάπτυξη της ενδομητρίωσης είναι τα οιστρογόνα, τα οποία δεν έχουν οι έφηβες, γι αυτό ίσως αυτή η κατάσταση να διαφέρει από την ενδομητρίωση των ενηλίκων. Άλλοι ερευνητές, έχουν προτείνει ότι ενδογενείς βιοχημικοί και ανοσολογικοί παράγοντες προκαλούν μη διαφοροποιημένα κύτταρα να διαφοροποιηθούν σε ιστό που μοιάζει με το ενδομήτριο σε έκτοπες θέσεις, με αποτέλεσμα να δημιουργείται έτσι η ενδομητρίωση.[16] Αυτή η τελευταία πρόταση υποστηρίζεται από τις μελέτες που περιγράφουν ορμονο-εξαρτώμενο μετασχηματισμό περιτοναϊκών κυττάρων σε κύτταρα τύπου Mullerian.[2] 5.3 ΟΡΜΟΝΕΣ Οι στεροειδείς ορμόνες του φύλου φαίνεται να παίζουν πολύ σημαντικό ρόλο στην παθογένεια της ενδομητρίωσης, καθώς αυτή απαντάται συχνά σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας, ενώ σπάνια σε εμμηνοπαυσιακές γυναίκες που δε λαμβάνουν κάποια ορμονική θεραπεία.[17] Όπως και το φυσιολογικό ενδομήτριο, έτσι και οι έκτοπες εστίες θεωρείται ότι ρυθμίζονται από τις στεροειδείς ορμόνες με κύριο ρυθμιστή τα οιστρογόνα. Οι έκτοπες εστίες 11

12 ενδέχεται να έχουν αυξημένη απαντητικότητα στα οιστρογόνα, ενισχύοντας έτσι την ανάπτυξη της ενδομητρίωσης.[2] Επιπρόσθετα, περιβαλλοντικές τοξίνες μπορεί να σχετίζονται με την παθογένεια της ενδομητρίωσης. Για παράδειγμα, η διοξίνη, που είναι μία πολύ γνωστή τοξίνη που περιέχεται σε πολλά φαγητά, υποτίθεται ότι υποκινεί την αντίσταση στην προγεστερόνη και την ενδομητρίωση. Επιπλέον, οιστρογόνα υπάρχουν στο περιβάλλον μας είτε με τη μορφή χημικών είτε στα φυτά, τα οποία μπορούν να μιμηθούν τα ενδογενή οιστρογόνα, αλλάζοντας έτσι τα ορμονικά σήματα. [17] [18] Πολλοί, ακόμη, πιστεύουν ότι η ενδομητρίωση συνδέεται άμεσα με την αντίσταση του ενδομητρίου στην προγεστερόνη, που διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεια.[19, 20] Ο ρόλος της προγεστερόνης να ελέγχει και να αναστέλλει την μιτωτική δράση των οιστρογόνων στο ενδομήτριο κατά την εκκριτική φάση δε φαίνεται να υπάρχει στις έκτοπες εστίες, οι οποίες διατηρούνται πολλαπλασιαστικές.[21] Αυτή η αντίσταση στη δράση της προγεστερόνης μπορεί να οφείλεται είτε σε δυσλειτουργία των υποδοχέων της είτε σε χαμηλότερη έκφραση αυτών.[22] 5.4 ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΟ ΣΤΡΕΣ Πρόσφατες μελέτες έχουν εξετάσει το ρόλο άλλων παραγόντων για την ανάπτυξη της ενδομητρίωσης, λαμβάνοντας υπόψιν τους τη συνήθη τάση και τη γενετική προδιάθεση.[23] Πλέον, είναι ευρέως αποδεκτό ότι το οξειδωτικό στρες, το οποίο χαρακτηρίζεται από ανισορροπία μεταξύ των ελεύθερων ριζών οξυγόνου και των αντιοξειδωτικών, εμπλέκεται στην παθοφυσιολογία της ενδομητρίωσης μέσω μιας γενικευμένης φλεγμονώδους αντίδρασης που προκαλείται στην πυελική κοιλότητα.[2, 24-26] Στην ουσία, οι ελεύθερες ρίζες οξυγόνου, οι οποίες προέρχονται φυσιολογικά από το μεταβολισμό του οξυγόνου, δρουν ως φλεγμονώδεις μεσολαβητές στα κύτταρα, με αποτέλεσμα να ρυθμίζουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και να είναι επιβλαβείς.[27] Στην 12

13 ενδομητρίωση, μακροφάγα, ερυθροκύτταρα και ο αποπτωτικός ενδομητρικός ιστός που μεταναστεύουν στην πυελική κοιλότητα μέσω της παλίνδρομης εμμήνου ρύσεως, δρουν ως επαγωγείς οξειδωτικού στρες.[28] Το οξειδωτικό στρες που παρατηρείται στην ενδομητρίωση φαίνεται πως επηρεάζει εξίσου σημαντικά και τη γονιμότητα της γυναίκας. Οι ελεύθερες ρίζες οξυγόνου μπορούν να επηρεάσουν διάφορες φυσιολογικές λειτουργίες, όπως για παράδειγμα την ωρίμανση των ωοθυλακίων, την ωοθηκική στεροειδογένεση, την ωοθυλακιορρηξία, την εμφύτευση, τον σχηματισμό της βλαστοκύστης καθώς και τη διατήρηση της ωχρινικής φάσης κατά την εγκυμοσύνη. Οπότε διαπιστώνουμε ότι το οξειδωτικό στρες επηρεάζει τη γονιμότητα των γυναικών με ενδομητρίωση είτε προσπαθούν να συλλάβουν φυσιολογικά είτε με τεχνικές ΥΑ.[26] 5.5 ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ Το γεγονός ότι οι αυτοάνοσες ασθένειες είναι πιο συχνές σε γυναίκες με ενδομητρίωση μπορεί να συνεπάγεται κάποια δυσλειτουργία στην ανοσοαπόκριση σε αυτές τις ασθενείς.[29] Σε γυναίκες με ενδομητρίωση ανευρίσκονται περισσότερα ενεργοποιημένα μακροφάγα, μειωμένη κυτταρική ανοσία και κατασταλμένη λειτουργία των ΝΚ κυττάρων.[30, 31] Η παρουσία των ενδομήτριων κυττάρων εντός της περιτοναϊκής κοιλότητας προκαλεί μια φλεγμονώδη αντίδραση κατά την οποία στρατολογούνται τοπικά ενεργοποιημένα μακροφάγα και λευκοκύτταρα.[32] Αυτή η φλεγμονώδης απόκριση μπορεί να προκαλεί μία ελαττωματική ανοσολογική παρακολούθηση, όπου οι ενδομητρικές εστίες είναι σα να κρύβονται από το ανοσολογικό σύστημα, με αποτέλεσμα να μην εξαλείφονται, αλλά να εμφυτεύονται και να αναπτύσσονται περαιτέρω σε αυτές τις έκτοπες θέσεις.[33] Τόσο το ανοσολογικό σύστημα όσο και οι έκτοπες εστίες παράγουν κυτταροκίνες και αυξητικούς παράγοντες, οι οποίοι με τη σειρά τους προωθούν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και την αγγειογένεση. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα στις γυναίκες με ενδομητρίωση, οι 13

14 οποίες έχουν περισσότερες κυτταροκίνες και VEGF, να προωθείται η εμφύτευση και η ανάπτυξη των έκτοπων ενδομητριωσικών εστιών.[34-36] 5.6 ΚΑΤΑΣΤΟΛΗ ΤΗΣ ΑΠΟΠΤΩΣΗΣ ΚΑΙ ΜΕΤΑΒΟΛΗ ΤΗΣ ΜΟΙΡΑΣ ΤΩΝ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ Υπάρχει πληθώρα στοιχείων που υποδηλώνουν τη ευοδωτική ρύθμιση των αντι-αποπτωτικών γονιδίων και των γονιδίων που βοηθούν στην επιβίωση, τα οποία ρυθμίζουν την πορεία των έκτοπων ενδομητρικών κυττάρων.[37] Το ενδομήτριο στις ασθενείς με ενδομητρίωση εκφράζει υψηλότερα επίπεδα αντιαποπτωτικών παραγόντων.[38] Η αναστολή της απόπτωσης των ενδομητρικών κυττάρων μπορεί να λειτουργεί ως μεσολαβητής για την ενεργοποίηση των γονιδίων που φυσιολογικά προάγουν τη φλεγμονή, την αγγειογένεση και τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό.[39] 5.7 ΓΕΝΕΤΙΚΗ Έχει, επίσης, προταθεί μία γενετική βάση για την ενδομητρίωση βασιζόμενη στο οικογενειακό ιστορικό, τον υψηλό κίνδυνο εμφάνισης σε όσους έχουν συγγενείς πρώτου βαθμού με ενδομητρίωση[40] και στην παρατήρηση του συγχρονισμού εμφάνισης της ενδομητρίωσης σε δίδυμα.[41] Φαίνεται πως κληρονομικοί αλλά και επίκτητοι γενετικοί παράγοντες προδιαθέτουν τις γυναίκες στην προσκόλληση του έκτοπου ιστού στο περιτοναϊκό επιθήλιο και στη διαφυγή αυτών των αλλοιώσεων από το ανοσοποιητικό σύστημα.[13, 42] 14

15 5.8 ΒΛΑΣΤΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ Η νέα θεωρία που υποστηρίζει την ύπαρξη μιας ομάδας βλαστικών κυττάρων βασίζεται στο γεγονός ότι το ενδομήτριο αναγεννιέται μηνιαίως μετά την έμμηνο ρύση και ότι επιθηλιώνεται ξανά εκ νέου μετά τον τοκετό ή την χειρουργική απόξεση.[43] Τα βλαστικά κύτταρα είναι αδιαφοροποίητα κύτταρα που έχουν την ικανότητα να αναγεννώνται και να διαφοροποιούνται σε έναν ή περισσότερους τύπους διαφοροποιημένων κυττάρων.[44] Η συμμετοχή των βλαστοκυττάρων στο σχηματισμό των έκτοπων εστιών μπορεί να είναι αποτέλεσμα της θεωρίας του Sampson.[45] Λόγω της φυσικής τους ικανότητας να αναγεννιούνται, τα βλαστοκύτταρα μπορεί να βοηθούν στην ανάπτυξη νέων έκτοπων εστιών.[46] Εκτός από την παλίνδρομο έμμηνο ρύση, τα βλαστοκύτταρα μπορούν να μεταφερθούν στις έκτοπες εστίες λεμφογενώς ή αιματογενώς.[47] Επίσης, άλλοι θεωρούν ότι αυτά τα πολυδύναμα βλαστικά κύτταρα που εντοπίζονται στις έκτοπες εστίες είναι ορισμένα που αποτυγχάνουν να μεταναστεύσουν στη γεννητική ακρολοφία (όπου μεταναστεύουν φυσιολογικά και διαφοροποιούνται προς σχηματισμό μυομητρίου-ενδομητρίου) με αποτέλεσμα να παραμένουν μέσα στην περιτοναϊκή κοιλότητα, όπου μπορεί να μετατραπούν σε εξωτερικές ενδομητρικές ετεροτοπίες. Αυτή, λοιπόν, η θεωρία των βλαστικών κυττάρων μπορεί να εξηγήσει την εμφάνιση της εφηβικής ενδομητρίωσης, ακόμη και της περιστασιακά προ-εμμηνορρυσιακής πυελικής ενδομητρίωσης.[48] Τέλος, κατανοώντας ότι η αιτιολογία της ενδομητρίωσης έγκειται στην προέλευση των πολυδύναμων βλαστικών κυττάρων, θα μπορέσουμε να εξηγήσουμε τη δράση, την παθογένεια και την έκταση της ενδομητρίωσης.[49] Συμπερασματικά, οι διαφορετικές θεωρίες που εμπλέκονται στην παθογένεια της ενδομητρίωσης μας δείχνουν ότι η αιτιολογία της ενδομητρίωσης είναι πολύπλοκη και πολυπαραγοντική και περιλαμβάνει ορμονικούς, γενετικούς, περιβαλλοντικούς και αυτοάνοσους παράγοντες. Η παθοφυσιολογία της βαθιάς ενδομητρίωσης παραμένει υπό συζήτηση και οι μηχανισμοί εξέλιξης της νόσου, 15

16 καθώς και ο ρόλος της γενετικής και της επιγενετικής στη διαδικασία, πρέπει να διερευνηθούν περαιτέρω.[48] Συνοπτικά : ΘΕΩΡΙΑ Παλίνδρομη έμμηνος ρύση Μεταπλασία Ορμόνες Οξειδωτικό στρες και φλεγμονή Δυσλειτουργία του ανοσοποιητικού Αναστολή της απόπτωσης Γενετική Βλαστοκύτταρα ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ Ροή ενδομήτριου περιεχομένου στην περιτοναϊκή κοιλότητα, επιτρέποντας την εμφύτευση ενδομητριωσικών αλλοιώσεων Μετασχηματισμός περιτοναϊκού ιστού/κυττάρων σε ενδομητρικά κύτταρα μέσω ορμονικών και/ή ανοσολογικών παραγόντων Οιστρογονοεξαρτώμενος πολλαπλασιασμός των αλλοιώσεων- αντίσταση στην προγεστερόνη Στρατολόγηση κυττάρων του ανοσοποιητικού, παραγωγή κυτταροκινών που προάγουν την ανάπτυξη των ενδομητριωσικών εστιών Μη εξάλειψη των αλλοιώσεων προαγωγή της εμφύτευσης και ανάπτυξης αυτών Αρνητική ρύθμιση των αποπτωτικών μονοπατιών επιβίωση των ενδομητρικών κυττάρων Αλλαγή της κυτταρικής λειτουργίας που αυξάνει τη σύνδεση των ενδομητρικών κυττάρων και τη διαφυγή αυτών από το ανοσοποιητικό Έναρξη ενδομητριωσικών εμφυτεύσεων από αδιαφοροποίητα κύτταρα με την ικανότητα αναγέννησης 16

17 Περίληψη της αλληλεπίδρασης των διαφόρων παραγόντων που αναφέρθηκαν παραπάνω στην παθογένεση της ενδομητρίωσης. Με τα διαφορετικά σχήματα και με τα βέλη φαίνεται πως αλληλεπιδρούν διαφορετικά αυτοί οι παράγοντες μεταξύ τους και συντελούν όλοι στη δημιουργία της επιφανειακής και της εν τω βάθει ενδομητρίωσης. [9] 6 ΣΗΜΕΙΑ ΚΑΙ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ Ένα ιδιαίτερα ενδιαφέρον γεγονός είναι ότι, συνήθως, υπάρχει μεγάλη καθυστέρηση από την στιγμή που ξεκινάνε τα συμπτώματα της ενδομητρίωσης μέχρι να τεθεί η διάγνωση της. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει πως ο μέσος χρόνος καθυστέρησης της διάγνωσης στην Ευρώπη είναι περίπου, 10 χρόνια στη Γερμανία, 8 χρόνια στο Ηνωμένο Βασίλειο και την Ισπανία, 7 χρόνια στη Νορβηγία, 7-10 χρόνια στην Ιταλία και 4-5 χρόνια στην Ιρλανδία και το Βέλγιο.[50-52] 17

18 6.1 ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ Το κυριότερο σύμπτωμα της ενδομητρίωσης είναι ο πόνος ο οποίος χαρακτηρίζεται ως χρόνιος πυελικός και πολλές φορές είναι έντονος.[53, 54] Άλλα συμπτώματα περιλαμβάνουν σοβαρή δυσμηνόρροια, δυσπαρεύνια, κυκλικά ή περιεμμηνορρυσιακά συμπτώματα, που σχετίζονται με το έντερο ή την ουροδόχο κύστη, με ή χωρίς κολπική αιμόρροια, υπογονιμότητα και χρόνια κόπωση. [1] Επιπλέον, έχει φανεί πως υπάρχει κάποια συσχέτιση μεταξύ συγκεκριμένων ιστοπαθολογικών ευρημάτων και της έντασης του πυελικού άλγους.[54] Ακόμη, Το 50% των γυναικών με ενδομητρίωση εμφανίζει εν τω βάθει δυσπαρεύνια. Έχουν προταθεί 4 τύποι δυσπαρεύνιας σε γυναίκες με ενδομητρίωση. Τύπος Ι = οφείλεται άμεσα σε ενδομητρίωση, Τύπος ΙΙ = συνυπάρχει και άλλη παθολογική κατάσταση, Τύπος ΙΙΙ = ο πόνος λόγω της πυελο-γεννητικής διείσδυσης είναι πρωταρχικός και Τύπος IV = όπου ο πόνος είναι δευτερογενής σε καταστάσεις που συνδυάζουν τους τύπους Ι και ΙΙ.[55] Πολλές γυναίκες, ωστόσο, μπορεί να είναι ασυμπτωματικές.[19][56] Η ασυμπτωματική ενδομητρίωση είναι τυχαίο εύρημα περιτοναικής, ωοθηκικής ή εν τω βάθει ενδομητρίωσης χωρίς πυελικό άλγος και/ή υπογονιμότητα. Ο πραγματικός επιπολασμός της ασυμπτωματικής ενδομητρίωσης δεν είναι γνωστός, αλλά το 3-45% γυναικών που χειρουργούνται λαπαροσκοπικά για απολίνωση των σαλπίγγων έχουν διαγνωστεί με ενδομητρίωση.[57, 58] Μία μεγάλη αναδρομική μελέτη περιέγραψε συμπτώματα τα οποία είναι προγνωστικά για τη διάγνωση της ενδομητρίωσης. Σε αυτά συμπεριλαμβάνονται η σοβαρή δυσμηνόρροια σε υπογόνιμες γυναίκες, κοιλιακό και πυελικό άλγος, μηνορραγία, δυσπαρεύνια, κολπική αιμόρροια μετά από σεξουαλική επαφή, παρουσία κυστικού σχηματισμού στην ωοθήκη, ευερέθιστο έντερο και πυελική φλεγμονώδης νόσος. Πολλές φορές η ενδομητρίωση μπορεί να συγχιστεί με κάποια από τις τελευταίες καταστάσεις.[59] 18

19 6.2 ΣΗΜΕΙΑ Τα σημεία της ενδομητρίωσης μπορεί να περιλαμβάνουν ευαισθησία στην ψηλάφηση της πυέλου, μήτρα σε οπίσθια κλίση και κάμψη, ευαισθησία των ιερομητρικών συνδέσμων ή διογκωμένες ωοθήκες με παρουσία κυστικών σχηματισμών.[1] Επίσης, κατά την κλινική εξέταση μπορεί να ψηλαφώνται επώδυνες σκληρύνσεις ή/και οζίδια στο ορθοκολπικό τοίχωμα ή να υπάρχουν ορατά κολπικά οζίδια στον οπίσθιο κολπικό θόλο.[60] Ακόμη, η εν τω βάθει ενδομητρίωση μπορεί να υπάρχει χωρίς την παρουσία ενδομητριώματος.[61] Ενώ ενδομητρίωμα αριστερά είναι πιο συχνό λόγω της πίεσης από το σιγμοειδές κόλον. [61] Τέλος, σε γυναίκες που υποψιαζόμαστε την ενδομητρίωση δε θα πρέπει να αποκλείουμε τη διάγνωση ακόμη και αν η κλινική εξέταση είναι φυσιολογική.[62] 7 ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΚΑΙ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗ Δεν υπάρχουν αποδείξεις ότι η ενδομητρίωση προκαλεί καρκίνο και δεν φαίνεται να υπάρχει αύξηση στη συνολική επίπτωση του καρκίνου στις γυναίκες με ενδομητρίωση. Ωστόσο, Επιδημιολογικά, ιστοπαθολογικά και μοριακά δεδομένα προτείνουν πως η ενδομητρίωση έχει δυνατότητα κακοήθους εξαλλαγής.[63] Αυτό που έχει παρατηρηθεί, κυρίως, είναι ότι κάποιες κακοήθειες, όπως ο καρκίνος των ωοθηκών και το non-hodgkin λέμφωμα είναι λίγο πιο συχνά σε γυναίκες με ενδομητρίωση.[64] Η εξαλλαγή της ενδομητρίωσης σε κακοήθεια θεωρείται σπάνια, προσβάλλοντας περίπου το 1% των ωοθηκικών ενδομητριωμάτων.[63] Επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει συσχέτιση της ενδομητρίωσης κυρίως με ενδομητριοειδείς όγκους ωοθηκών και όγκους εκ διαυγών κυττάρων, 19

20 υποστηρίζοντας έτσι τη θεωρία της παλίνδρομης εμμήνου ρύσεως ως την αιτιοπαθογένεια της ενδομητρίωσης. Επιπρόσθετα, η ενδομητρίωση και ο καρκίνος των ωοθηκών έχουν κοινούς προδιαθεσικούς παράγοντες, όπως είναι η πρώιμη εμμηναρχή, η καθυστερημένη εμμηνόπαυση, η μικρή διάρκεια των εμμηνορρυσιακών κύκλων και η ατοκία. Αντίθετα, η πολυτοκία, η λήψη αντισυλληπτικών δισκίων από το στόμα, η απολίνωση των σαλπίγγων και η υστερεκτομή σχετίζονται αντιστρόφως ανάλογα και με την ενδομητρίωση και με τον καρκίνο των ωοθηκών.[63] Η ογκογένεση στους καρκίνους των ωοθηκών που σχετίζονται με την ενδομητρίωση φαίνεται να οφείλεται στο οξειδωτικό στρες, στις τοπικές φλεγμονώδεις αντιδράσεις και στον υπεροιστρογονισμό.[63] Επιπλέον, Η ανώμαλη έκφραση πρωτεϊνών που σχετίζονται με τη σύνδεση, την προσκόλληση και την διείσδυση στο έκτοπο ενδομήτριο μπορεί να διευκολύνει τον σχηματισμό προ-κακοήθων βλαβών. Τέλος, Η χρόνια φλεγμονή και η υποξία μπορούν να προκαλέσουν περαιτέρω κακοήθη μετασχηματισμό, τόσο του ενδομητρίου όσο και του ενδομητριωτικού ιστού. Ωστόσο, οι πρώτοι μοριακοί μηχανισμοί που συνοδεύουν αυτές τις αλλαγές παραμένουν απροσδιόριστοι.[18] 8 ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗΣ Η υποψία για τη διάγνωση της ενδομητρίωσης τίθεται από το ιστορικό, τα σημεία και τα συμπτώματα της ασθενούς. Ενισχύεται από την κλινική εξέταση και τις απεικονιστικές μεθόδους και τελικά αποδεικνύεται με την ιστολογική εξέταση δειγμάτων που λαμβάνονται κατά την λαπαροσκόπηση.[64] Το gold standar για τη διάγνωση της ενδομητρίωσης παραμένει η λαπαροσκόπηση. Δεν υπάρχει συγκεκριμένος χρόνος διενέργειας αυτής σε σχέση με τον εμμηνορρυσιακό κύκλο της γυναίκας. Επισημαίνεται, όμως, ότι δεν πρέπει να γίνεται μέσα σε διάστημα 3 μηνών σε περίπτωση που η ασθενής λάμβανε ή λαμβάνει ορμονική θεραπεία, 20

21 διότι μπορεί να υποτιμηθεί η διάσταση της νόσου.[1] Μία αρνητική διαγνωστική λαπαροσκόπηση φαίνεται να είναι ακριβής για τον αποκλεισμό της νόσου, ενώ μια θετική διαγνωστική λαπαροσκόπηση μας δίνει λιγότερες πληροφορίες και είναι περιορισμένης αξίας όταν γίνεται χωρίς τη λήψη βιοψιών για την ιστολογική επιβεβαίωση της διάγνωσης.[65] Η θετική ιστολογική εξέταση επιβεβαιώνει τη διάγνωση της ενδομητρίωσης, ενώ η αρνητική ιστολογική εξέταση δεν μπορεί να την αποκλείσει. Δεν είναι πάντα απαραίτητη η λήψη βιοψιών για ιστολογική εξέταση όταν οι αλλοιώσεις είναι εμφανείς στη λαπαροσκόπηση. Ωστόσο, σε ορισμένες περιπτώσεις, όπως σε ενδομητριώματα >3εκ ή σε εν τω βάθει διεισδυτική νόσο συστήνεται η λήψη βιοψιών προς αποκλεισμό κάποιας σπάνιας κακοήθειας.[1] Το διακολπικό υπερηχογράφημα δε φαίνεται να είναι χρήσιμο στη διάγνωση της ενδομητρίωσης, αλλά είναι ιδιαίτερα χρήσιμο για τη διάγνωση και την παρακολούθηση ενδομητριωμάτων.[1] Τα υπερηχογραφικά χαρακτηριστικά του ενδομητριώματος στις γυναίκες αναπραγωγικής ηλικίας είναι η ηχογένεια γυαλιού, με 1-4 διαμερίσματα, χωρίς θηλώδεις δομές και με ανιχνεύσιμη ροή αίματος.[66] Η μαγνητική τομογραφία σε σχέση με τη λαπαροσκόπηση έχει περιορισμένη διαγνωστική αξία.[1] Η μέτρηση της Ca125 στον ορό της ασθενούς δεν έχει καμία αξία.[1] Μελετώντας τη βιβλιογραφία, βρέθηκαν πολλές συστάσεις πάνω στο θέμα της διάγνωσης της ενδομητρίωσης. Από αυτές μόνο τέσσερις (4) βρέθηκαν να είναι κοινές σε όλες τις κατευθυντήριες οδηγίες και οι οποίες είναι : 1. Οι βιοδείκτες δεν χρησιμοποιούνται στη διάγνωση της ενδομητρίωσης. 2. Συστήνεται η ιστολογική επιβεβαίωση σε ήπια έως μέτρια ενδομητρίωση. 3. Η ιστολογική εξέταση προτείνεται για την επιβεβαίωση της διάγνωσης. 21

22 4. Το διακολπικό υπερηχογράφημα συστήνεται για τη διάγνωση των ενδομητριωμάτων.[67] Συμπεραίνεται, λοιπόν, ότι η λαπαροσκόπηση θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με την ιστολογική εξέταση για την διάγνωση της ενδομητρίωσης, καθώς η ευαισθησία είναι μεγάλη και μειώνονται τα διαγνωστικά λάθη.[54] 8.1 ΒΙΟΔΕΙΚΤΕΣ Πρόσφατη μελέτη είχε ως σκοπό τον εντοπισμό υποψήφιου παθογόνου γονιδίου, καθώς και αναγνώριση βιοδεικτών που μπορεί να σχετίζονται με την ενδομητρίωση. Βρέθηκαν διαφορικά εκφρασμένα γονίδια (differentially expressed genes, DEGs) εκ των οποίων, η matrix μεταλλοπρωτεϊνάση 11, το πρωτοογκογονίδιο Fos της οικογένειας serpin E και η διπλής εξειδίκευσης φωσφατάση 1 ήταν σημαντικά αυξημένα στον έκτοπο ενδομητρικό ιστό, ενώ, η 2 δεαμινάση της αδενοσίνης ήταν σημαντικά μειωμένη. Τα προσδιορισμένα DEGs μπορεί να εμπλέκονται στην παθογένεση της ενδομητρίωσης και να αποτελούν δυνητικούς βιοδείκτες για τον έκτοπο ενδομητρικό ιστό. Ωστόσο, απαιτούνται περαιτέρω εμπεριστατωμένες μελέτες για επιβεβαίωση.[68] 22

23 9 ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗΣ Η θεραπευτική στρατηγική που θα ακολουθήσουμε εξαρτάται από το στάδιο της νόσου και την ύπαρξη συμπτωμάτων ή/και υπογονιμότητας.[67] Πολλές είναι οι κατευθυντήριες οδηγίες και πολλές οι μελέτες που έχουν γίνει όσο αφορά την ενδομητρίωση. Γι αυτό το λόγο υπάρχει μια ποικιλία απόψεων που δε συμφωνούν μεταξύ τους πάντα. Για παράδειγμα, η ACOG (American College of Obstetricians and Gynecologists) συστήνει τη χορήγηση μετεγχειρητικά GnRH-αναλόγων για τη διαχείρηση του άλγους, ενώ οι κατευθυντήριες οδηγίες NGG (National German Guideline : Guideline for the Diagnosis and Treatment of Endometriosis) δε συστήνουν τη χρήση τους.[67] Ακόμη, οι περισσότερες συστάσεις που υπάρχουν στο θέμα της ενδομητρίωσης είτε είναι εγγεγραμμένες χωρίς κάποια αναφορά είτε είναι η γνώμη εξειδικευμένων επί του θέματος.[67] Η συντηρητική ορμονική θεραπεία θεωρείται ότι είναι η θεραπεία πρώτης γραμμής, κυρίως για την εν τω βάθει ενδομητρίωση. Η χρήση GnRH αναλόγων και δαναζόλης είναι 2 ης γραμμής θεραπεία, όπως επίσης και η ελάχιστα επεμβατική χειρουργική αντιμετώπιση. Δεν υπάρχει ομόφωνη απόφαση για το αν το χειρουργείο είναι η καλύτερη θεραπευτική επιλογή για τις ασθενείς. Η επιτυχής έκβαση του χειρουργείου εξαρτάται κυρίως από την εμπειρία του κάθε χειρουργού και την δυνατότητα αφαίρεσης όλης της νόσου. Εάν οι θεραπείες αποβούν αναποτελεσματικές και το πυελικό άλγος δεν υφίεται, θα πρέπει να συζητείται με τους ασθενείς η πειραματική θεραπεία κλινικών δοκιμών.[69] Επιπλέον, μία αναδρομική μελέτη που έγινε στο Ηνωμένο Βασίλειο το 2017 έδειξε ότι >50% των γυναικών με διαγνωσμένη ενδομητρίωση έλαβαν φαρμακευτική θεραπεία τον πρώτο χρόνο της διάγνωσης. Περίπου το 1/5 των γυναικών με διαγνωσμένη ενδομητρίωση χρειάστηκε να υποβληθούν σε επαναλαμβανόμενες χειρουργικές επεμβάσεις.[70] Επί του παρόντος, λοιπόν, δεν υπάρχει θεραπευτική αγωγή για την ενδομητρίωση, αλλά γίνεται αντιμετώπιση των συμπτωμάτων με φαρμακευτική 23

24 αγωγή και/ή χειρουργική παρέμβαση. Η αντιμετώπιση ακολουθεί τη βασική αρχή της μείωσης της φλεγμονής, της καταστολής των ωοθηκικών κύκλων και την αναστολή της επίδρασης των οιστρογόνων.[9] 9.1 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗΣ Η εμπειρική θεραπεία σε γυναίκες με συμπτώματα ενδομητρίωσης στις οποίες, όμως, δεν έχει τεθεί η διάγνωση, περιλαμβάνει συμβουλευτική, διατροφή, προγεστερινοειδή ή συνδυασμένο από το στόμα αντισυλληπτικό δισκίο. Ακόμη, θα μπορούσαν να χορηγηθούν GnRH ανάλογα, αλλά είναι πιο ακριβά, έχουν περισσότερες παρενέργειες και μπορεί να επηρεάσουν την οστική πυκνότητα σε γυναίκες μικρής ηλικίας.[1] Γι αυτό όταν η γυναίκα λαμβάνει θεραπεία με GnRH ανάλογα, συστήνεται να χορηγούμε ταυτόχρονα και ορμονική θεραπεία υποκατάστασης με οιστρογόνα προς αποφυγή απώλειας οστικής μάζας και συμπτωμάτων υπο-οιστρογονισμού, καθώς δεν επηρεάζεται η αποτελεσματικότητα της θεραπείας όσο αφορά τον πόνο που οφείλεται στην ενδομητρίωση.[71-73] Η εμπειρική αυτή θεραπεία είναι ιδιαίτερα δημοφιλής και χρησιμοποιείται ευρέως, κυρίως προς αποφυγή της επεμβατικότητας της λαπαροσκόπησης και λόγω της ευκολίας χορήγησής της. Επίσης, πολύ συχνά χρησιμοποιείται σε έφηβες με δυσμηνόρροια και πυελικό άλγος. Ωστόσο, πριν την έναρξη της εμπειρικής θεραπείας θα πρέπει να αποκλείσουμε άλλα αίτια πυελικού άλγους.[64] Παρολ αυτά, η ανταπόκριση της ασθενούς στην εμπειρική αυτή θεραπεία δεν μπορεί να επιβεβαιώσει ή να αποκλείσει τη διάγνωση της ενδομητρίωσης.[74] Επίσης, έχει συζητηθεί ότι η έναρξη αντισυλληπτικών δισκίων σε κορίτσια εφηβικής ηλικίας λόγω έντονης δυσμηνόρροιας προμηνύει τη διάγνωση της ενδομητρίωσης σε μεγαλύτερη ηλικία.[75] Συμπερασματικά, προτείνοντας τη χορήγηση εμπειρικής θεραπείας σε νεαρές γυναίκες που εμφανίζουν συμπτωματολογία συνεισφέρουμε στην καθυστέρηση που 24

25 αναφέραμε ότι υπάρχει από την έναρξη των συμπτωμάτων έως την οριστική διάγνωση της ενδομητρίωσης.[64] Τα ορμονικά σκευάσματα που μπορούμε να χρησιμοποιήσουμε για τη διαχείρηση του άλγους που σχετίζεται με την ενδομητρίωση είναι τα αντισυλληπτικά, τα προγεσταγόνα, τα αντι-προγεσταγόνα και οι GnRHαγωνιστές. Ο κάθε κλινικός γιατρός θα πρέπει να λαμβάνει υπόψιν του τις προτιμήσεις της ασθενούς, τις παρενέργειες, την αποτελεσματικότητα, τη διαθεσιμότητα και το κόστος του κάθε σκευάσματος.[76, 77] Σε γυναίκες που έχει τεθεί η διάγνωση της ενδομητρίωσης, η φαρμακευτική αντιμετώπιση του άλγους περιλαμβάνει τη λήψη μη στεροειδών αντιφλεγμονώδων φαρμάκων (ΜΣΑΦ) και την καταστολή της ωοθηκικής λειτουργίας για 6 μήνες. Τα ΜΣΑΦ έχουν μια ευνοική επίδραση στο άλγος που σχετίζεται με την ενδομητρίωση, γιαυτό και αποτελούν φάρμακα πρώτης γραμμής για την αντιμετώπιση του πόνου.[78] Επιπλέον, η χρήση ενδομήτριου σπειράματος με λεβονοργεστρέλη (Mirena) έχει αποδειχθεί χρήσιμη στη διαχείρηση του πόνου που σχετίζεται με την ενδομητρίωση.[1] Ακόμη, σε γυναίκες με άλγος λόγω ορθοκολπικής ενδομητρίωσης, ανθεκτικό σε άλλες φαρμακευτικές ή χειρουργικές θεραπείες, μπορούν να χορηγηθούν αναστολείς αρωματάσεις (femara) σε συνδυασμό με αντισυλληπτικά δισκία από το στόμα, προγεσταγόνα ή GnRH-ανάλογα, καθώς φαίνεται να μειώνουν τον πόνο.[79, 80] Λόγω των σοβάρων ανεπιθύμητων ενεργειών, όμως, οι αναστολείς αρωματάσης θα πρέπει να συνταγογραφούνται όταν έχουν εξαντληθεί όλες οι άλλες θεραπευτικές επιλογές. Τέλος, αξιοσημείωτο είναι ότι όσο αφορά τη φαρμακευτική διαχείριση των γυναικών με ενδομητρίωση, από τις 30 συστάσεις που βρέθηκαν στη βιβλιογραφία, μόνο οι 3 είναι κοινές μεταξύ τους : 25

26 1. Το συνδυασμένο αντισυλληπτικό δισκίο από το στόμα συστήνεται για τον πόνο που σχετίζεται με την ενδομητρίωση. 2. Τα προγεσταγόνα συστήνονται για τον πόνο που σχετίζεται με την ενδομητρίωση. 3. Το ίδιο και τα GnRH-ανάλογα.[67] 9.2 ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗΣ Όσο αφορά τη χειρουργική αντιμετώπιση της ενδομητρίωσης, το ιδανικό θα ήταν, ανάλογα πάντα με τη σοβαρότητα της νόσου, η διάγνωση και η αφαίρεση των ενδομητριωσικών αλλοιώσεων να γίνονται την ίδια στιγμή. Όταν δηλαδή η ενδομητρίωση αναγνωρίζεται κατά την λαπαροσκόπηση, συστήνεται να αφαιρούνται οι ορατές εστίες, καθώς αυτό βελτιώνει τον πόνο της ενδομητρίωσης (see and treat).[64, 81] Σε περιπτώσεις σοβαρής και εν τω βάθει διεισδυτικής νόσου, ο πόνος μπορεί να μειωθεί αφαιρώντας όλες τις αλλοιώσεις. Όταν γίνεται ολική υστερεκτομή θα πρέπει να συζητάται με την ασθενή το ενδεχόμενο αφαίρεσης και των εξαρτημάτων, δεδομένου ότι και όλες οι υπόλοιπες εστίες ενδομητρίωσης θα αφαιρεθούν στο χειρουργείο.[1] Επιπλέον, έχει προταθεί ότι η διατομή των ιερομητρικών συνδέσμων και των προ-ιερών νεύρων, σε ορισμένες περιπτώσεις, μπορεί να φανούν χρήσιμα.[1] Συνήθως αποτελεί επιπρόσθετη θεραπεία στην βασική χειρουργική αντιμετώπιση, αλλά γενικά δε συστήνεται γιατί είναι μια επικίνδυνη διαδικασία που απαιτεί πολύ καλές χειρουργικές ικανότητες.[82] Ακόμη, όσο αφορά τη χειρουργική θεραπεία της εν τω βάθει ενδομητρίωσης φαίνεται να είναι δυνατή και αποτελεσματική, αλλά σχετίζεται με σημαντικά ποσοστά επιπλοκών, ιδίως στις περιπτώσεις που η νόσος εντοπίζεται και στο έντερο. Το διεγχειρητικό ποσοστό επιπλοκών που αναφέρεται είναι 2,1% ενώ το συνολικό ποσοστό επιπλοκών είναι στο 13,9%.[83] Μετεγχειρητικά, δε συστήνεται η χορήγηση συμπληρωματικής ορμονικής θεραπείας σε γυναίκες με 26

27 ενδομητρίωση για την αντιμετώπιση του άλγους που σχετίζεται με την ενδομητρίωση, καθώς δε φαίνεται να βελτιώνει το αποτέλεσμα του χειρουργείου σχετικά με τον πόνο.[64, 84] Παρ όλα αυτά, δεν υπάρχει αποδεδειγμένη βλαπτικότητα από τη χορήγηση ορμονικής θεραπείας μετά το χειρουργείο, οπότε μπορεί να χορηγηθεί κάποια μετεγχειρητική ορμονική θεραπεία βάσει άλλων ενδείξεων, όπως είναι η αντισύλληψη και η δευτερογενής πρόληψη.[64] Στη συνέχεια, σε γυναίκες που έχουν χειρουργηθεί για ενδομητριώματα >3εκ, θα πρέπει να διενεργείται αφαίρεση της κύστης και όχι εκκένωση αυτής και αιμόσταση με χρήση διαθερμίας για δευτερογενή πρόληψη της δυσμηνόρροιας, της δυσπαρεύνιας και του χρόνιου πυελικού άλγους.[85] επιπλέον, μετά την αφαίρεση ωοθηκικού ενδομητριώματος σε γυναίκες που δεν επιθυμούν άμεσα κύηση, συστήνεται η χορήγηση αντισυλληπτικών δισκίων από το στόμα για την δευτερογενή πρόληψη επανεμφάνισης ενδομητριώματος.[86] Επιπρόσθετα, όπως έχουμε αναφέρει, η ενδομητρίωση μπορεί να επηρεάσει διάφορους ιστούς εκτός του γεννητικού συστήματος. Το κύριο σύμπτωμα σε αυτές τις περιπτώσεις είναι ο πόνος. Όταν είναι έντονη η συμπτωματολογία θα πρέπει να αφαιρούνται χειρουργικά οι ενδομητριωτικές αλλοιώσεις.[87-89] Σε περιπτώσεις που η αφαίρεση είναι δύσκολη ή αδύνατη, θα πρέπει να χορηγείται φαρμακευτική αγωγή για την ανακούφιση των συμπτωμάτων[90, 91] Μετεγχειρητικά, η θεραπεία με δαναζόλη ή GnRH ανάλογα για 6 μήνες μειώνει τον πόνο που σχετίζεται με την ενδομητρίωση και την πιθανότητα υποτροπής της νόσου τους επόμενους μήνες σε σύγκριση με λήψη placebo. Αντίθετα, τα αντισυλληπτικά δεν φαίνεται να είναι αποτελεσματικά.[1] Σε ασυμπτωματική ενδομητρίωση, που είναι ένα τυχαίο εύρημα, δε θα πρέπει η χειρουργική επέμβαση, με εκτομή ή αφαίρεση των αλλοιώσεων, να αποτελεί ρουτίνα κατά την στιγμή της τυχαίας εύρεσης της ενδομητρίωσης, καθώς η φυσική πορεία της νόσου δεν μπορεί να καθοριστεί. Σε αυτές τις 27

28 περιπτώσεις θα πρέπει να ενημερώνεται πλήρως και να συμβουλεύεται η ασθενής.[64] 9.3 Ενδείξεις χειρουργείου για αντιμετώπιση πόνου Σε γυναίκες που δεν μπορούν ή δε θέλουν να λάβουν φαρμακευτική αγωγή. Σε οξείες καταστάσεις. Όταν χειρουργούνται για άλλο γυναικολογικό πρόβλημα Εν τω βάθει ενδομητρίωση Προς αποκατάσταση της ανατομίας της πυέλου με σκοπό τη φυσική σύλληψη. 9.4 Ενδείξεις χειρουργείου για υπογονιμότητα Γυναίκες με υδροσάλπιγγες υπό IVF Ενδομητριώματα σε συγκεκριμένες περιπτώσεις Όταν θέλει η γυναίκα να προσπαθήσει για φυσική σύλληψη. Αυτό που προτείνεται, σε γενικές γραμμές, είναι το χειρουργείο σε συνδυασμό με χορήγηση φαρμακευτικής αγωγής μετεγχειρητικά, καθώς φαίνεται να προσφέρει τα καλύτερα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα όσο αφορά την 28

29 υποτροπή της νόσου και την επανεμφάνιση των συμπτωμάτων.[92] Εάν η χειρουργική αντιμετώπιση της ενδομητρίωσης γίνεται από εξειδικευμένο χειρουργό οι μετεγχειρητικές επιπλοκές, καθώς και η πιθανότητα υποτροπής της νόσου μειώνονται σημαντικά. [61] Ωστόσο, εάν μία γυναίκα πρόκειται να υποβληθεί σε IVF δε συστήνεται η χειρουργική επέμβαση, εκτός και αν συνυπάρχει πόνος ΩΟΘΗΚΙΚΕΣ ΕΦΕΔΡΕΙΕΣ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΧΕΙΡΟΥΡΓΕΙΟ Το κυριότερο θέμα που μας απασχολεί σε σχέση με την χειρουργική αντιμετώπιση της ενδομητρίωσης είναι κατά πόσο επηρεάζονται οι ωοθηκικές εφεδρείες μετεγχειρητικά. Σε γυναίκες που έχουν χειρουργηθεί στο παρελθόν για ενδομητρίωμα παρατηρήθηκε ότι τα ωοθυλάκια με άντρο (AFC), τα επικρατή ωοθυλάκια και τα ωάρια που συλλέχθηκαν κατά την ωοληψία ήταν σημαντικά λιγότερα σε σχέση με γυναίκες που δεν είχαν χειρουργηθεί. Έτσι τίθεται το ζήτημα αν μετά από αφαίρεση ενδομητριώματος επηρεάζονται οι ωοθηκικές εφεδρείες και κατά πόσο. [93] Όλο και περισσότερες μελέτες αναφέρουν μείωση στις ωοθηκικές εφεδρείες μετά από χειρουργική αφαίρεση ενδομητριώματος. Παίρνοντας αυτό υπόψιν θα πρέπει να σκεφτόμαστε σαν επιλογές τη διατήρηση του ωοθηκικού ιστού[94] και την κρυοσυντήρηση ωαρίων και εμβρύων[95] στις γυναίκες που έχουν υψηλό κίνδυνο βλάβης της γονιμότητας τους μελλοντικά, όπως γίνεται για παράδειγμα σε περιπτώσεις κακοήθειας-διατήρηση γονιμότητας. Η ΑΜΗ, επίσης, έχει γίνει ένας πολύ δημοφιλής δείκτης εκτίμησης των ωοθηκικών εφεδρειών καθώς έχει πολλά πλεονεκτήματα σε σχέση με άλλους δείκτες. Είναι σταθερή κατά τη διάρκεια του εμμηνορρυσιακού κύκλου και είναι σχετικά ανεξάρτητη από τη χρήση ορμονικών θεραπειών.[64, 96] Γυναίκες με ενδομητρίωση σταδίου III-IV και ιστορικό χειρουργείου ενδομητριώματος είχαν χαμηλότερα επίπεδα ΑΜΗ στον ορό σε σχέση με γυναίκες που δεν είχαν ιστορικό χειρουργείου και με την ομάδα ελέγχου.[97] 29

30 10 ΠΩΣ Η ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗ ΕΠΗΡΕΑΖΕΙ ΤΗ ΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑ Το μηνιαίο ποσοστό γονιμότητας στις υπογόνιμες γυναίκες με ενδομητρίωση είναι 2-10%, ενώ στις υγιείς γυναίκες είναι 15-20%.[26] Αν και η ενδομητρίωση επηρεάζει αρνητικά τη γονιμότητα της γυναίκας, δεν εμποδίζει απόλυτα τη φυσική σύλληψη.[98] Ο μηχανισμός με τον οποίο η ενδομητρίωση επηρεάζει τη γονιμότητα δεν είναι ακόμη πλήρως κατανοητός και φαίνεται να είναι διαφορετικός στα διαφορετικά στάδια της ενδομητρίωσης.[98] 10.1 ΣΤΑΔΙΑ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗΣ ΚΑΙ ΥΠΟΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑ ΕΛΑΧΙΣΤΗ ΕΩΣ ΗΠΙΑ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗ Τοξική επίδραση στους γαμέτες και τα έμβρυα, καθώς επίσης βλάβη στην κινητικότητα των σαλπίγγων : οι ενδομητριωσικές εμφυτεύσεις παράγουν προ-φλεγμονώδεις κυτοκίνες (IL-1b, IL-8, IL-6, TNFa), οιστραδιόλη και προγεστερόνη, τα οποία με τη σειρά τους προσελκύουν μακροφάγα, τον αγγειακό αυξητικό παράγοντα του ενδοθηλίου (VEGF) και IL-8, δημιουργώντας έτσι μία φλεγμονώδη κατάσταση που επηρεάζει τη γονιμότητα.[99, 100] Ανώμαλο περιβάλλον για τα ωοθυλάκια, πλούσιο σε κυτοκίνες.[101] Αυξημένος ρυθμός απόπτωσης των κοκκωδών κυττάρων.[102, 103] Αυξημένη ικανότητα φαγοκυττάρωσης του σπέρματος από τα μακροφάγα του περιτοναικού υγρού.[104] Μειωμένο ποσοστό γονιμοποίησης σε γυναίκες που υποβάλλονται σε ART.[ ] Βλάβη στην εμφυτευτική ικανότητα του εμβρύου και την δεκτικότητα του ενδομητρίου.[110] 30

31 ΜΕΤΡΙΑ ΕΩΣ ΣΟΒΑΡΗ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗ Επιπρόσθετα σε όσα αναφέρθηκαν παραπάνω παρατηρείται [64]: Βλάβη στην απελευθέρωση του ωαρίου κατά την ωορρηξία λόγω των ενδομητριωμάτων και των συμφύσεων που προκαλεί η ενδομητρίωση και τη μεταβολή,έτσι, της φυσιολογικής ανατομίας της πυέλου. Βλάβη κατά τη μεταφορά του ωαρίου δια των σαλπίγγων. Παρεμπόδιση της μεταφοράς του σπέρματος ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗ ΩΣ ΦΥΣΙΚΟ ΕΜΠΟΔΙΟ Η ενδομητρίωση, επίσης, προκαλεί πυελικές συμφύσεις, με αποτέλεσμα να διαταράσεται η φυσιολογική ανατομία της πυέλου και να επηρεάζεται έτσι η λειτουργικότητα των σαλπίγγων.[111] Οι συμφύσεις αυτές μπορεί να είναι τόσο πυκνές ώστε να επηρεάζουν την ωορρηξία και να παρεμποδίζουν τη σύλληψη του ωαρίου και τη μεταφορά του με τους κροσσούς των σαλπίγγων.[112] 10.3 ΟΡΜΟΝΙΚΕΣ ΚΑΙ ΚΥΤΤΑΡΙΚΕΣ ΑΛΛΑΓΕΣ ΣΤΗΝ ΕΔΝΟΜΗΤΡΙΩΣΗ Οι γυναίκες με ενδομητρίωση φαίνεται να έχουν μεγαλύτερο αριθμό μακροφάγων, μεταλλοπρωτεινασών, πρωτεασών, προσταγλανδινών και κυτοκινών μέσα στο περιτοναικό τους υγρό (το οποίο είναι και αυτό αυξημένο). Επομένως, οι γυναίκες αυτές έχουν φλεγμονώδεις παράγοντες, οι οποίοι δημιουργούν ένα εχθρικό περιβάλλον προς τα ωοθυλάκια και την ωοθυλακιογένεση, στη μεταφορά του σπέρματος και τη γονιμοποίηση του ωαρίου και/ή την εμφύτευση του εμβρύου στην ενδομήτρια κοιλότητα.[ ] ακόμη, έχουν αναφερθεί αυτοαντισώματα σε ενδομητρικά αντιγόνα, τα οποία με τη σειρά τους μπορούν να προκαλέσουν αλλαγές στην δεκτικότητα του ενδομητρίου άρα και στην εμφύτευση του εμβρύου.[116] Επιπλέον, το περιτοναικό υγρό των γυναικών με μέτρια έως σοβαρή ενδομητρίωση μειώνει την 31

32 κινητικότητα των σπερματοζωαρίων.[117] Ακόμη, το περιτοναικό υγρό των γυναικών με ενδομητρίωση έχει αποδειχθεί ότι επηρεάζει αρνητικά τη συλληπτική ικανόνητα των σαλπίγγων σε σύγκριση τις σάλπιγγες γυναικών ελεύθερων νόσου.[118] Τέλος, έχουν προταθεί και άλλες ορμονικές θεωρίες σχετικά με το πώς επηρεάζεται η γονιμότητα στην ενδομητρίωση, μερικές εκ των οποίων είναι η δυσλειτουργία της ωχρινικής φάσης, η ανώμαλη ανάπτυξη των ωοθυλακίων, το σύνδρομο του ωχρινοποιημένου-μη ερρηγμένου ωοθυλακίου (luteinized unruptured follicle syndrome) και ανώμαλα κύματα της LH.[110] Συμπεραίνουμε, λοιπόν, ότι η ενδομητρίωση σχετίζεται σε μεγάλο βαθμό με μια φλεγμονώδη διαταραχή, η οποία επηρεάζει ενδεχομένως την ωοθυλακιογένεση, τη γονιμοποίηση ή/και την εμφύτευση. Αυτό εμφανίζεται, συνήθως, με αυξημένο ποσοστό αυτόματων αποβολών σε υπογόνιμες γυναίκες με ενδομητρίωση σε σχέση με γυναίκες ελεύθερες νόσου, ενώ δε φαίνεται να αυξάνει στις γόνιμες γυναίκες με ενδομητρίωση. Επίσης, το αυξημένο ποσοστό αυτόματων αποβολών είναι ανεξαρτήτου σταδίου νόσου (ήπια έως εν τω βάθει), καθώς επίσης υψηλότερο ποσοστό αυτόματων αποβολών παρατηρήθηκε σε γυναίκες με επιφανειακές περιτοναϊκές εντοπίσεις ενδομητρίωσης σε σχέση με γυναίκες που είχαν ενδομητρίωση των ωοθηκών.[119] Έχει αποδειχθεί, επίσης, ότι γυναίκες με ενδομητρίωση και ιδιαίτερα αυτές με προχωρημένη νόσο (στάδιο III/IV) στις οποίες έχει διαταραχθεί η φυσιολογική ανατομία της πυέλου και υποβάλλονται σε IVF έχουν βελτίωση της γονιμότητας και υψηλότερα ποσοστά εγκυμοσύνης, σε σύγκριση με γυναικές με ενδομητρίωση που δεν έλαβαν κάποια θεραπεία.[120] 10.4 ΒΛΑΒΗ ΕΜΦΥΤΕΥΣΗΣ ΕΜΒΡΥΟΥ Σε ένα φυσιολογικό έμβρυο υπάρχουν πρωτείνες, οι L-σελεκτίνες, οι οποίες καλύπτουν την τροφοβλάστη και παίρνουν μέρος στη σύνδεση του εμβρύου με το ενδομήτριο. Σε γυναίκες με ενδομητρίωση, έχουν παρατηρηθεί χαμηλά επίπεδα του ενζύμου που συμμετέχει στη σύνθεση της L-σελεκτίνης και 32

33 αυτό ίσως να δικαιολογεί τη χαμηλή δεκτικότητα του ενδομητρίου των γυναικών που πάσχουν από ενδομητρίωση.[110, ] Αυτό φαίνεται και από το γεγονός ότι γυναίκες ελεύθερες νόσου που έχουν λάβει δανεικό ωάριο από γυναίκα που έπασχε από μέτρια έως σοβαρή ενδομητρίωση, έχουν χειρότερη ποιότητα εμβρύων και χαμηλότερα ποσοστά εμφύτευσης.[122] Περισσότερες μελέτες, ωστόσο, είναι απαραίτητες για την απόδειξη αυτού του ευρήματος. 11 ΤΕΧΝΙΚΕΣ ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ ΚΑΙ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗ Μελετώντας, λοιπόν, το θέμα της ενδομητρίωσης και τη βιβλιιογραφία, διαπιστώνουμε ότι η ενδομητρίωση είναι μία πολύ σημαντική νόσος, που επηρεάζει ποικιλλοτρόπως τη γονιμότητα της γυναίκας με διάφορους μηχανισμούς και αναλόγως την εντόπιση και το στάδιο της νόσου. Επομένως, οι τεχνικές υποβοηθούμενης αναπαραγωγής προσπαθούν να δώσουν μία λύση σε αυτές τις γυναίκες και μία ευκαιρία στην τεκνοποίηση. Οι τεχνικές υποβοηθούμενης αναπαραγωγής βελτιώνουν τα ποσοστά εγκυμοσύνης σε σύγκριση με τη μη θεραπεία, αλλά και πάλι αυτά τα ποσοστά παραμένουν πιο χαμηλά σε σχέση με τις γυναίκες χωρίς ενδομητρίωση.[98] Οι τεχνικές που χρησιμοποιούνται, κυρίως, είναι η ενδομήτρια σπερματέγχυση και η IVF. Έχει φανεί, λοιπόν, ότι η ενδομήτρια σπερματέγχυση μετά από διέγερση των ωοθηκών βελτιώνει τη γονιμότητα σε ήπια έως μέτρια ενδομητρίωση.[1] Από την άλλη μεριά, η IVF είναι η πλέον απαραίτητη θεραπεία όταν μάλιστα υπάρχει δυσλειτουργία των σαλπίγγων λόγω της ενδομητρίωσης, εάν συνυπάρχει αντρικός παράγοντας υπογονιμότητας ή/και όταν οι άλλες θεραπείες έχουν αποτύχει.[64] Παρ όλα αυτά, τα ποσοστά επιτυχίας της IVF είναι χαμηλότερα στις γυναίκες με ενδομητρίωση σε σχέση με εκείνες στις οποίες υπάρχει 33

34 σαλπιγγικός παράγοντας υπογονιμότητας.[124] Τέλος, σε υπογόνιμες γυναίκες με ενδομητρίωση, μπορεί να συστήνουν οι κλινικοί ιατροί θεραπεία με ART μετά τη χειρουργική επέμβαση, καθώς τα ποσοστά της αθροιστικής υποτροπής της ενδομητρίωσης δεν αυξάνονται μετά την ελεγχόμενη διέγερση των ωοθηκών για IVF/ICSI.[ ] 12 ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΥΠΟΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑΣ ΛΟΓΩ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗΣ Οι θεραπευτικές επιλογές που έχουμε για την αντιμετώπιση της υπογονιμότητας που οφείλεται σε ενδομητρίωση είναι η φαρμακευτική και η χειρουργική. Αρχικά, θα πρέπει να γίνει μια σωστή αξιολόγηση της υπογονίμοτητας, να εντοπίσουμε αν υπάρχουν άλλοι παράγοντες υπογονιμότητας ή μόνο η ενδομητρίωση, να λάβουμε υπόψιν μας την ηλικία της γυναίκας και το αν επιθυμεί φυσική σύλληψη και τέλος, αν συνυπάρχουν και άλλα συμπτώματα ενδομητρίωσης εκτός από την υπογονιμότητα. Εν συνεχεία, θα πρέπει να γίνεται πλήρης και σωστή ενημέρωση της ασθενούς, ώστε και η ίδια να γνωρίζει τις πιθανότητες εγκυμοσύνης, το θεραπευτικό πρωτόκολλο που θα εφαρμοστεί και τις πιθανές επιπλοκές αυτού. Κάνοντας μία ανασκόπηση στη βιβλιογραφία και στις κατευθηντήριες οδηγίες που υπάρχουν στο θέμα της ενδομητρίωσης και της υπογονιμότητας, διαπιστώνεται ότι δεν υπάρχει κοινή οδηγία που να είναι ευρέως γνωστή και να εφαρμόζεται από όλους όσο αφορά την αντιμετώπιση της υπογονιμότητας. Είναι καλύτερο η θεραπευτική προσέγγιση να εξατομικεύεται με βάση την κάθε ασθενή. Αυτά που εντοπίζονται κοινά από τις διάφορες μελέτες και τις διάφορες κατευθυντήριες οδηγίες είναι ότι η αφαίρεση των ενδομητριωσικών αλλοιώσεων σε συνδυασμό με συμφυσιόλυση για βελτίωση της υπογονιμότητας σε ήπιαμέτρια ενδομητρίωση είναι πιο αποτελεσματική σε σχέση με τη διαγνωστική λαπαροσκόπηση.[1, 128] Επίσης, δε θα πρέπει να γίνεται καταστολή των 34

35 ωοθηκών σε ήπια-μέτρια ενδομητρίωση για βελτίωση της γονιμότητας, αν η υπογονιμότητα είναι η μόνη ένδειξη σε αυτές τις γυναίκες, γιατί δε φαίνεται να είναι αποτελεσματική.[96] Σε σοβαρότερες περιπτώσεις ενδομητρίωσης δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα.[1] Τέλος, η χορήγηση GnRH αναλόγων ή δαναζόλης μετεγχειρητικά δεν βελτιώνει την γονιμότητα.[1] 12.1 ΥΠΟΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑ ΚΑΙ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Παρά το πλήθος των μελετών που έχουν γίνει συγκρίνοντας τη φαρμακευτική θεραπεία έναντι της αναμενόμενης διαχείρισης, φαίνεται πως δεν υπάρχει κανένα όφελος και δεν αυξάνονται τα ποσοστά εγκυμοσύνης με τη φαρμακευτική αγωγή. Ωστόσο, η φαρμακευτική αγωγή μπορεί να βελτιώσει το άλγος της ενδομητρίωσης και την ποιότητα ζωής της ασθενούς, ενώ παράλληλα είναι συμβατή και με την εξωσωματική γονιμοποίηση.[129, 130] Από την άλλη μεριά, σύμφωνα με μία ανασκόπηση Cochrane, σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ενδομητρίωση φαίνεται να είναι χρήσιμη η χορήγηση GnRH αγωνιστών για περίοδο 3-6 μηνών πριν την IVF, καθώς έχουν αναφερθεί υψηλότερα ποσοστά κλινικής εγκυμοσύνης.[1, 131] Ακόμη, έχει διαπιστωθεί ότι η χορήγηση συνδυασμένου αντισυλληπτικού δισκίου από το στόμα σε γυναίκες με ενδομητρίωση για 6-8 εβδομάδες πριν από ART διατηρεί τα αποτελέσματα της υποβοηθούμενης αναπαραγωγής συγκρίσιμα με αυτά των γυναικών χωρίς ενδομητρίωση. Ενώ, σε γυναίκες με ενδομητρίωση που δεν έλαβαν το αντισυλληπτικό τα αποτελέσματα επηρεάστηκαν.[132] Επιπρόσθετα, η λήψη του αντισυλληπτικού δισκίου για 6-8 εβδομάδες δεν επηρέασε την ωοθηκική ανταπόκριση στη διέγερση, ακόμη και στις φτωχές απαντήτριες.[133] Τέλος, το πρωτόκολλο με χρήση GnRH-ανταγωνιστή δε φαίνεται να είναι κατώτερο σε σχέση με τη χρήση GnRH-αγωνιστή σε περιπτώσεις ελάχιστης έως ήπιας ενδομητρίωσης και ενδομητριώματος.[134] 35