ΟΡΟΛΟΓΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΑΝΟΣΙΑΚΗΣ ΚΑΛΥΨΗΣ ΕΝΑΝΤΙ ΤΗΣ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑΣ Β ΣΕ ΣΤΡΑΤΙΩΤΙΚΟ ΠΡΟΣΩΠΙΚΟ

Transcript

1 ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ «ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ» ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΟΡΟΛΟΓΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΑΝΟΣΙΑΚΗΣ ΚΑΛΥΨΗΣ ΕΝΑΝΤΙ ΤΗΣ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑΣ Β ΣΕ ΣΤΡΑΤΙΩΤΙΚΟ ΠΡΟΣΩΠΙΚΟ ΟΔΥΣΣΕΑΣ Ι. ΑΓΟΡΑΣΤΑΚΗΣ Επιβλέπων: ΑΛΕΞΗΣ ΜΠΕΝΟΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ ΜΑΙΟΣ 2010

2 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑ Β Η ηπατίτιδα Β προκαλείται από τον ιό της ηπατίτιδας Β και αποτελεί σοβαρό πρόβληµα δηµόσιας υγείας. Σε όλο τον κόσµο υπολογίζεται ότι περισσότερα από 2 δισεκατομμύρια άτοµα έχουν µολυνθεί και περίπου 350 εκατοµµύρια είναι χρόνιοι φορείς. Κάθε χρόνο καταγράφονται περίπου 4 εκατοµµύρια νέες περιπτώσεις οξείας ηπατίτιδας Β και 600 χιλιάδες (2002 WHO) θάνατοι, από κίρρωση, ηπατοκυτταρικό καρκίνο ή κεραυνοβόλο ηπατίτιδα Β. (1,2). Μετάδοση. Ο ιός µεταδίδεται µε τη σεξουαλική επαφή, παρεντερικά (iv, im, sc) και από μητέρα µε HBsAg (+) στο παιδί, κυρίως κατά τον τοκετό και σπανιότατα κατά την κύηση (κάθετη μετάδοση) (3, 4). Λόγω του μεγέθους του, ο ιός δεν διαπερνά τον πλακούντα, εκτός αν υπάρξει ρήξη του εµβρυοµητρικού φραγμού, όπως π.χ. σε περιπτώσεις αµνιοπαρακέντησης. (5) Φυσική ιστορία. Η επώαση της νόσου είναι ημέρες. Στο 50% των ασθενών (και κυρίως στα παιδιά), η οξεία ηπατίτιδα B δεν συνοδεύεται από ίκτερο και συχνά δεν έχει κανένα σύμπτωμα. H οξεία ηπατίτιδα B στους ενήλικες, πολύ συχνά (>95%) αυτοϊάται πλήρως. Η πιθανότητα ανάπτυξης χρόνιας ηπατίτιδας Β εξαρτάται από την ηλικία του ασθενούς (μετάπτωση σε χρόνια ηπατίτιδα 95% στα νεογνά, 60% στα παιδιά και μόλις 2-5% στους ενήλικες) και από την κλινική εικόνα (οι ασυμπτωματικές μεταπίπτουν πολύ συχνότερα από τις συμπτωματικές ικτερικές οξείες ηπατίτιδες B σε χρόνια ηπατίτιδα).οι ασθενείς που δεν θα κατορθώσουν να αποβάλλουν τον ιό της ηπατίτιδας Β κατά τη φάση της οξείας ηπατίτιδας συχνά χαρακτηρίζονται ως χρόνιοι φορείς (όσοι δηλαδή διατηρούν τον ιό στον οργανισμό τους για διάστημα μεγαλύτερο από 6 μήνες). Ένα ποσοστό (30-40%) των χρόνιων φορέων του ιού της ηπατίτιδας Β έχουν υψηλό πολλαπλασιασμό του ιού και αναπτύσσουν ενεργό βλάβη του ήπατος, δηλαδή χρόνια ηπατίτιδα Β. Σημαντικό ποσοστό των ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα Β αναπτύσσουν κίρρωση του ήπατος, αν δεν μεσολαβήσει επιτυχής θεραπεία. Υπολογίζεται ότι 25-40% των ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα Β καταλήγουν από επιπλοκές της κίρρωσης ή από ηπατοκυτταρικό καρκίνο. Τόσο οι χρόνιοι φορείς του ιού όσο και οι ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β δεν παρουσιάζουν συμπτώματα για δεκαετίες μέχρι να αναπτυχθούν εκδηλώσεις προχωρημένης κίρρωσης του ήπατος (ίκτερος, ασκίτης, ηπατική εγκεφαλοπάθεια, κιρσοί οισοφάγου). Επίσης, δεν υπάρχει κανένας δείκτης που να μπορεί με ασφάλεια να προβλέψει ποιος από τους χρόνιους φορείς του ιού θα αναπτύξει κάποια στιγμή χρόνια ηπατίτιδα. Γι' αυτό όλοι οι χρόνιοι φορείς του ιού της ηπατίτιδας Β θα πρέπει να παρακολουθούνται εφ' όρου ζωής, κυρίως με έλεγχο τρανσαμινασών. Ο στόχος της παρακολούθησης των χρόνιων φορέων του ιού της ηπατίτιδας Β είναι η έγκαιρη αποκάλυψη της πιθανής μετάπτωσής τους σε χρόνια ηπατίτιδα, οπότε θα πρέπει να λάβουν θεραπεία για πρόληψη της ανάπτυξης κίρρωσης. (1, 2, 5,6) 2

3 Εικόνα 1 Φυσική ιστορία της Ηπατίτιδας Β (6) Πρόληψη. Μόνο άτομα που έχουν εμβολιασθεί επιτυχώς ή έχουν αναπτύξει αντισώματα έναντι του αντιγόνου επιφανείας (antihbs) μετά από λοίμωξη είναι άνοσα. Α) ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ Ανάλογα µε τον επιπολασµό των χρόνιων φορέων του ιού της ηπατίτιδας Β παγκόσμια, διακρίνονται περιοχές µε υψηλή ενδημικότητα (>8%), ενδιάμεση (2-8%) και χαμηλή (<2%). (1) Στις περιοχές υψηλής ενδημικότητας ανήκουν η Νοτιοανατολική Ασία και περιοχές του Ειρηνικού (εκτός της Ιαπωνίας, της Αυστραλίας και της Νέα Ζηλανδίας), οι χώρες της Αφρικής νοτίως της Σαχάρας, η περιοχή του Αμαζονίου, περιοχές της Μέσης Ανατολής και της Κεντρικής Ασίας, καθώς και μερικές χώρες της Ανατολικής Ευρώπης. Στις περιοχές αυτές περίπου 70 έως 90% του πληθυσμού μολύνεται µε τον ιό πριν από την ηλικία των 40 χρόνων και 8 έως 20% του πληθυσμού είναι χρόνιοι φορείς. (2, 3) Στις περιοχές µε ενδιάµεση ενδηµικότητα περιλαµβάνονται η Νότια, Κεντρική και Νοτιοδυτική Ασία, το Ισραήλ, η Ιαπωνία, η Ανατολική και Νότια Ευρώπη, η Ρωσία και το µεγαλύτερο τµήµα της Κεντρικής και Νότιας Αµερικής. (2, 3, 5) Στις περιοχές χαµηλής ενδηµικότητας ανήκουν η Βόρεια Αµερική, η Δυτική και Βόρεια Ευρώπη, η Αυστραλία και κάποιες περιοχές της Νότιας Αµερικής. (2, 3, 5) 3

4 Εικόνα 2 Παγκόσμιος Χάρτης επιπολασμού της Ηπατίτιδας Β Όσον αφορά την Ευρώπη, το 2007 αναφέρθηκαν 6481 επιβεβαιωμένα νέα κρούσματα Ηπατίτιδας Β στα 27 κράτη μέλη της ΕΕ και EEA/EFTA (Ισλανδία, Λίχνενσταϊν, Νορβηγία) που αντιστοιχούν σε δείκτη επίπτωσης 1.51 ανά κατοίκους ανά χρόνο. Οι πιο ευπαθείς ηλικιακές ομάδες ήταν αυτές μεταξύ 25 και 44 ετών με το 52 % των κρουσμάτων (3 κρούσματα ανά ). Οι υψηλότεροι δείκτες δήλωσης παρατηρήθηκαν στην Βουλγαρία (10 ανά ), Λετονία (7.2 ανά ), Δανία (5.1 ανά ) και Ρουμανία (4.3 ανά ). (8) 4

5 Εικόνα 3 Δείκτης επίπτωσης κρουσμάτων Ηπατίτιδας Β στα κράτη μέλη ΕΕ και EEA/EFTA κατά τα έτη Σύμφωνα με τα επίσημα στοιχεία του EUROHEP.NET project, στην Ελλάδα η Ηπατίτιδα Β θεωρείται νόσος με χαμηλή ενδιάμεση ενδημικότητα με το δείκτη φορείας του HBsAg να υπολογίζεται περίπου στο 2%. (7) Η µέση επίπτωση οξείας ηπατίτιδας στη χώρα µας µε βάση τα δηλωθέντα κρούσµατα στο ΚΕ.ΕΛ.ΠΝΟ κατά το έτος 2005, ήταν 1 περιστατικό ανά πληθυσμού. Από την καταγραφή που διενεργείται τα τελευταία 8 χρόνια στο ΚΕ.ΕΛ.ΠΝΟ διαπιστώνεται μείωση των κρουσµάτων οξείας ηπατίτιδας Β, αλλά πρέπει να σημειωθεί ότι πολλά περιστατικά οξείας ηπατίτιδας δεν δηλώνονται και επομένως η προαναφερθείσα επίπτωση υποεκτιμά την πραγματικότητα. Στα συγκεντρωτικά επιδημιολογικά στοιχεία που δημοσιεύει το ΚΕΕΛΠΝΟ αναφέρονται 81 δηλωμένα κρούσματα οξείας Ηπατίτιδας Β κατά το έτος 2007, ενώ μέχρι το Μάιο του 2008 είχαν δηλωθεί 31 κρούσματα. (29) Τα εγχώρια υπάρχοντα δημοσιευμένα επιδημιολογικά δεδομένα είναι δύσκολο να αναχθούν στο γενικό πληθυσμό κυρίως διότι προέρχονται από ειδικές πληθυσμιακές ομάδες (αιμοδότες, εθνικές θρησκευτικές μειονότητες, οικονομικούς μετανάστες, στρατιώτες, παιδιά, έγκυες) ή ομάδες υψηλού κινδύνου (κρατούμενους, χρήστες ναρκωτικών, ασθενείς σε αιμοδιάλυση, HIV οροθετικούς, ιερόδουλες) με αποτέλεσμα να υπο- ή υπερεκτιμούν το πρόβλημα. Ο Οργανισμός Απασχόλησης Εργατικού Δυναμικού και η Εθνική Στατιστική Υπηρεσία αναφέρουν πως ο αριθμός των καταγεγραμμένων μεταναστών στην Ελλάδα στην απογραφή του 2001 προσέγγιζε τους 800,000 (7,2% του Ελληνικού πληθυσμού) και η πλειοψηφία αυτών (65%) προέρχονται από την Αλβανία, χώρα υψηλής ενδημικότητας του 5

6 ιού της Ηπατίτιδας Β. (9) Σε γενικές γραμμές η σύγκριση μεταξύ μελετών των αρχών της δεκαετίας του 70 με αυτές στα τέλη της δεκαετίας του 80 αναδεικνύει μια σημαντική μείωση του επιπολασμού του HBV της τάξεως του 50 80%. Μελέτες σε στρατεύσιμους παρουσιάζουν μια δραστική μείωση του επιπολασμού του HBsAg από 4% το 1973 σε 0,95% το 1999, κυρίως λόγω τροποποίησης των κοινωνικό-οικονομικών και ιατροφαρμακευτικών παραμέτρων που συντελέστηκαν στη διάρκεια αυτών των ετών καθώς και στην αύξηση των επιτυχώς εμβολιασθέντων ατόμων. (10,11) Δεδομένα από το γενικό πληθυσμό είναι περιορισμένα στην Ελλάδα, ενώ η καλύτερα μελετημένη ομάδα είναι αυτή των αιμοδοτών. Στη μεγαλύτερη κοόρτη αιμοδοτών που μελετήθηκε στην Αθήνα το διάστημα 1991 με 1996, ο μέσος επιπολασμός του HBsAg ήταν 0,84%. (12) Λίγο αργότερα, η μελέτη ενός μεγάλου πληθυσμού αιμοδοτών στην Κρήτη για 5 συναπτά έτη αποκάλυψε πως ο μέσος επιπολασμός του HBsAg ήταν 0,4%. (13) Αντίστοιχα, χαμηλά ποσοστά επιπολασμού HBsAg παρατηρήθηκαν σε παιδιά σχολικής ηλικίας και εφήβους μιας αγροτικής περιοχής (0,33%) καθώς και σε υψηλού κινδύνου νοσηλευόμενους ασθενείς (2,66%) στην Κρήτη, αντανακλώντας έτσι μερικώς και τα επιδημιολογικά δεδομένα του γενικού πληθυσμού της Κρήτης. (14, 15) Σημαντική μείωση στον επιπολασμό του HBsAg κατά 2,15% και του ποσοστού της έκθεσης στον HBV κατά 22,6% αναφέρονται στην πρώτη δημοσιευμένη μελέτη του γενικού πληθυσμού, στην Βορειο Δυτική Ελλάδα, ενώ στην περιοχή της Ηπείρου σε μια προοπτική μελέτη 3 ετών σε αιμοδότες, η HBsAg οροθετικότητα ήταν 0,85%. (16, 17) Η μετανάστευση πληθυσμών από χώρες με υψηλή ενδημικότητα της νόσου φαίνεται να συμβάλλει σημαντικά στην ταχεία τροποποίηση των επιδημιολογικών δεδομένων, ειδικά στις περιοχές που φέρουν το μεγαλύτερο βάρος υποδοχής των προσφύγων. Σε ορολογικό έλεγχο 1020 προσφύγων από τη Νότια Αλβανία που διέμεναν και εργάζονταν στην περιοχή των Ιωαννίνων τα ποσοστά HBsAg οροθετικότητας και προηγηθείσας έκθεσης στον HBV ήταν 22,2% και 70,6% αντίστοιχα. Επιπρόσθετα, μεγάλο ποσοστό των χρόνιων φορέων μεταξύ των Αλβανών ασθενών ήταν επίσης θετικοί έναντι του αντιγόνου e [HBeAg(+)] (21,1%) ενώ 12,7% αυτών ήταν προσβεβλημένοι από τον ιο της Ηπατίδας D (HDV), αναπαριστώντας έτσι έναν πληθυσμό υψηλής μολυσματικότητας ως προς τις ιογενείς ηπατίτιδες. (18) Δεδομένα προερχόμενα από μετανάστες Αλβανικής και Ασιατικής καταγωγής που διέμεναν στην Αθήνα κατέδειξαν πως ο επιπολασμός του HBsAg ήταν ιδιαίτερα υψηλός (15,4%). (19) Παρομοίως, σε μελέτη που δημοσιεύτηκε τον Αύγουστο του 2009 αναδεικνύονται σημαντικές διαφορές στον επιπολασμό της λοίμωξης από HBV στην θρησκευτική μειονότητα των Μουσουλμάνων της Θράκης συγκριτικά με Έλληνες από την πρώην Σοβιετική Ένωση που ζουν στην ίδια περιοχή και τους ντόπιους κατοίκους της Θράκης (8,2% έναντι 4,3% έναντι 3,4% αντίστοιχα) αποκαλύπτοντας ένα πληθυσμό υψηλής ενδημικότητας στην Βόρειο 6

7 Ανατολική Ελλάδα. (20) Η περιγεννητική (κάθετη) μετάδοση είναι από τις πιο κοινές οδούς διασποράς της λοίμωξης κυρίως στις υπερενδημικές περιοχές του κόσμου και οροθετικές μητέρες με τα νεογνά τους αποτελούν το βασικό πληθυσμό στόχο για την εξάλειψη της κάθετης μετάδοσης που συντηρεί την κύρια δεξαμενή των χρόνιων φορέων της Ηπατίτιδας Β. Στην μεγαλύτερη ομάδα γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας που μελετήθηκε στην Ελλάδα, σε δημόσιο μαιευτήριο της Αττικής ο μέσος επιπολασμός του HBsAg ήταν 4,1% αλλά υπολογίστηκε σημαντικά υψηλότερος ανάμεσα σε γυναίκες αλβανικής καταγωγής (12%) σε σχέση με τις Ελληνίδες (0,29%). (21) Οι χρήστες ενδοφλέβιων ναρκωτικών (ΧΕΝ) και οι κρατούμενοι φυλακών αποτελούν επίσης ομάδες υψηλού κινδύνου για ιογενείς ηπατίτιδες που μελετήθηκαν επιδημιολογικά στην Ελλάδα. Σε μία μελέτη 544 κρατουμένων που ήταν συγχρόνως και χρήστες ενδοφλέβιων ναρκωτικών, 6,5% εξ αυτών ελέγχθηκαν θετικοί για HBV ενώ ανάμεσα σε κρατούμενους για σεξουαλικά αδικήματα το ποσοστό ήταν σημαντικά υψηλότερο (13%). (22, 23) Η ευρεία διάδοση της λοίμωξης από HBV ανάμεσα στους Έλληνες χρήστες ναρκωτικών, που παρατηρούνταν στις προηγούμενη δεκαετία σύμφωνα με δημοσιευμένη εργασία (24) φαίνεται πως σήμερα έχει αλλάξει. Σε έρευνα του 2005 μελετήθηκαν ορολογικοί δείκτες λοίμωξης από HBV σε χρήστες ενδοφλέβιων ναρκωτικών και τα αποτελέσματα συσχετίστηκαν με το χρόνο έναρξης της χρήσης. Βρέθηκε πως η έναρξη της χρήσης προ του 1992 συσχετίζεται ισχυρά με έκθεση στον ιο HBV ενώ η μεγάλη πλειοψηφία των νεότερων χρηστών (έναρξη μετά το 1992) ήταν HBV οροαρνητικοί. (25) Προφανής πτωτική τάση στον επιπολασμό της Ηπατίτιδας Β φαίνεται να σημειώνεται και σε μια ακόμη παραδοσιακή ομάδα υψηλού κινδυνού, αυτή των ιερόδουλων, καθώς το ποσοστό HBsAg οροθετικότητας έπεσε από 11%, στις αρχές του 80, σε 3,3% στα τέλη του 90. Τα δεδομένα αυτά χρειάζεται να επανεκτιμηθούν καθώς μεγάλο ποσοστό των διακινούμενων (trafficking) για σεξουαλική εκμετάλλευση ατόμων προέρχονται από χώρες με ενδιάμεση υψηλή ενδημικότητα και δεν δηλώνονται ούτε ελέγχονται υγειονομικά,ενώ θεωρούνται να εκπροσωπούν τη σημαντικότερη αιτία μετάδοσης της HBV στις μέρες μας. (26, 27) Σύμφωνα με πρόσφατα στοιχεία του Υπουργείου Δημόσιας Τάξης, υπολογίζεται πως πάνω από άτομα εκδίδονται παράνομα στην Ελλάδα. Τέλος, η επαγγελματική έκθεση στον κλάδο των επαγγελματιών υγείας έχει μελετηθεί από τη δεκαετία του 70 όπου τα ποσοστά οροεπιπολασμού του HBsAg ήταν 2,4% για τους φοιτητές ιατρικής και 4,6% για το νοσηλευτικό προσωπικό. Σε πρόσφατη (2005) έρευνα του Ιπποκρατείου Νοσοκομείου Αθηνών, ανάμεσα σε 400 νοσηλευτές - τριες το ποσοστό HBsAg οροθετικών ήταν 1,25% αλλά μόλις το 61% αυτής της ομάδας υψηλού κινδύνου ήταν επαρκώς εμβολιασμένοι. (28) 7

8 Συμπερασματικά, διαπιστώνεται μια προφανής, σημαντική και διαχρονική μείωση του επιπολασμού της λόιμωξης από τον ιο της ηπατίτιδας Β στην Ελλάδα, που αφορά τόσο στο γενικό πληθυσμό όσο και στις υπο ομάδες υψηλού κινδύνου, ως αποτέλεσμα της συνεχούς πληροφόρησης και της διαδεδομένης εφαρμογής προληπτικών και προφυλακτικών μέτρων καθώς και της βελτίωσης των παρεχομένων υπηρεσιών υγείας. Ωστόσο, υπάρχουν ειδικές ομάδες και πληθυσμοί που εκπροσωπούν δεξαμενές υψηλής - HBV ενδημικότητας και απαιτούν επιδημιολογική επιτήρηση και παρέμβαση ώστε να λάβουν την αναγκαία περίθαλψη και να περιοριστεί η διασπορά της λοίμωξης. (9) Β) ΠΡΟΛΗΨΗ Η πρόληψη της ηπατίτιδας Β έχει τεθεί ως προτεραιότητα στην παγκόσµια κοινότητα. Ο εµβολιασµός έναντι της ηπατίτιδας Β είναι ο πλέον αποτελεσματικός τρόπος για την πρόληψη της νόσου και των επιπλοκών της και θα πρέπει να ξεκινά από την πρώτη βρεφική ηλικία. Άλλα μέτρα που παίζουν σημαντικό ρόλο στην πρόληψη είναι: Περιορισµός της περιγεννητικής µόλυνσης µε έγκαιρη ανίχνευση των µητέρων µε ηπατίτιδα Β και άµεση χορήγηση υπεράνοσης γ σφαιρίνης και εµβολιασµό των νεογνών. Ενηµέρωση για τους τρόπους µετάδοσης της ηπατίτιδας Β, εφαρµογή των µέτρων υγιεινής, ατοµική χρήση οδοντόβουρτσας, ξυριστικών λεπίδων και χρήση προφυλακτικών κατά τη σεξουαλική επαφή. Παθητική Ανοσοποίηση Παθητική ανοσοποίηση επιτυγχάνεται µε τη χορήγηση υπεράνοσης γσφαιρίνης (HBIG) η οποία περιέχει υψηλούς τίτλους αντισωµάτων έναντι του αντιγόνου επιφανείας (antihbs). Για να είναι αποτελεσµατική, η HBIG πρέπει να χορηγηθεί το ταχύτερο δυνατόν (εντός 48 ωρών), µετά την έκθεση και η προφύλαξη που παρέχει διαρκεί 3 έως 6 µήνες (2, 5, 30). Μελέτες σχετικά µε τον µέγιστο χρόνο µέσα στον οποίο µπορεί να χορηγηθεί η HBIG µετά από έκθεση, δείχνουν ότι αυτός δεν πρέπει να ξεπερνά τις 7 ηµέρες για περιγεννητική προφύλαξη και νυγµό από βελόνη και τις 14 ηµέρες σε περίπτωση σεξουαλικής έκθεσης (31, 32). Η χορήγηση HBIG σε νεογνά HBsAg (+) µητέρων, σε συνδυασµό µε την πρώτη δόση του εµβολίου έναντι της ηπατίτιδας Β µέσα σε 12 έως 24 ώρες από τη γέννηση είναι αποτελεσµατική σε ποσοστό 85-95% στην πρόληψη της λοίµωξης, ενώ η χορήγηση µόνον εµβολίου µέσα σε 24 ώρες από τη γέννηση προφυλάσσει σε ποσοστό 7095%. Όταν 8

9 χορηγούνται ταυτόχρονα εµβόλιο και HBIG, πρέπει να ενίενται σε διαφορετικά σηµεία. (1) Από το 1977 όλα τα σκευάσµατα HBIG που κυκλοφορούν στο εµπόριο περιέχουν τίτλο αντισωµάτων έναντι του επιφανειακού αντιγόνου (HBsAg) τουλάχιστον 1:1000 µε τη µέθοδο RIA. Ανεπιθύµητες ενέργειες από τη χορήγηση της υπεράνοσης γσφαιρίνης είναι πολύ σπάνιες. Ενεργητική Ανοσοποίηση µε εµβόλιο Από το 1982 υπάρχει ασφαλές κι αποτελεσµατικό εµβόλιο έναντι του ιού της ηπατίτιδας Β, το οποίο ήταν το πρώτο εµβόλιο που µπορεί να «δράσει» προληπτικά έναντι µιας σοβαρής µορφής καρκίνου, του ηπατοκυτταρικού. Τουλάχιστον 85-90% των θανάτων, που σχετίζονται µε την ηπατίτιδα Β, θα µπορούσαν να είχαν προληφθεί µε τον εµβολιασµό. Τα εµβόλια που κυκλοφορούν περιέχουν HBsAg, που παρασκευάζεται µε την τεχνική του ανασυνδυασµένου DNA και δεν ενέχουν κίνδυνο µετάδοσης του ιού. Το εµβόλιο πρέπει να φυλάσσεται στο ψυγείο στους 28 ο, αλλά όχι να ψύχεται. (1, 2, 5) ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΚΑΙ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΕΜΒΟΛΙΑΣΜΟΥ Σύμφωνα με τον WHO, τo 2008, η τρίτη δόση του εμβολίου κατά της Ηπατίτιδας Β χορηγείται στο 69% των βρεφών σε παγκόσμιο επίπεδο, ενώ 177 χώρες συνολικά το έχουν εντάξει στο πρόγραμμα υποχρεωτικού εμβολιασμού τους. (51) (Εικόνες 4, 5) 9

10 Εικόνα 4. Παγκόσμια εμβολιαστική κάλυψη (%) τα έτη Εικόνα 5. Χώρες που έχουν εντάξει το εμβόλιο κατά της ηπατίτιδας Β στον υποχρεωτικό εμβολιασμό και αντίστοιχα ποσοστά κάλυψης στον βρεφικό πληθυσμό. 10

11 Οι χώρες της ΕΕ και EEA/EFTA δεν ακολουθούν ενιαία πολιτική όσον αφορά τα εμβολιαστικά τους προγράμματα. Στην εικόνα 6 φαίνεται η πολιτική κάθε χώρας χωριστά. Από τα 29 κράτη μέλη, τα 22 έχουν εντάξει το εμβόλιο κατά της Ηπατίτιδας Β στο υποχρεωτικό καθολικό τους πρόγραμμα, ενώ σε 7 χώρες, το εμβόλιο επιφυλάσσεται μόνο για τους πληθυσμούς υψηλού κινδύνου. (8) Εικόνα 6. Eμβολιαστικά προγράμματα στα κράτη μέλη της EΕ και EEA/EFTA Στην Ελλάδα ο εµβολιασµός έναντι της ηπατίτιδας Β εντάχθηκε στο Εθνικό Πρόγραµµα Εµβολιασµών από 1/1/1998, µε τη διάταξη 4543/ Σύµφωνα µε τη διάταξη αυτή ο εµβολιασµός είναι υποχρεωτικός σε βρέφη και παιδιά µε τον στόχο όλα τα παιδιά να έχουν ολοκληρώσει τον εµβολιασµό πριν από την εφηβεία. Ένδειξη εµβολιασµού έχουν επίσης άτοµα που ανήκουν σε οµάδες υψηλού κινδύνου που είναι οι εξής: Εργαζόµενοι σε νοσηλευτικά ιδρύµατα (ιατροί, νοσηλευτές, προσωπικό εργαστηρίων, φοιτητές ιατρικών επαγγελµάτων) Οδοντίατροι και βοηθητικό προσωπικό σε άµεση επαφή µε ασθενείς Προσωπικό και τρόφιµοι ιδρυµάτων για άτοµα µε νοητική υστέρηση Προσωπικό Κέντρων υποδοχής προσφύγων και µεταναστών, φυλακισµένοι κα 11

12 προσωπικό φυλακών σε στενή επαφή µε άτοµα υψηλού κινδύνου (π.χ. χρήστες ενδοφλεβίων εξαρτησιογόνων ουσιών) Ασθενείς σε αιµοκάθαρση ή πολυµεταγγιζόµενοι και γενικά προεγχειρητικά, αν η επέµβαση απαιτεί µεγάλο αριθµό µεταγγίσεων Άτοµα σε στενή επαφή (σεξουαλική ή ενδοοικογενειακή) µε φορείς του ιού Νεογνά HBsAg (+) µητέρων (σε συνδυασµό µε υπεράνοση γσφαιρίνη). Οµοφυλόφιλοι, εκδιδόµενα άτοµα, χρήστες ενδοφλεβίων εξαρτησιογόνων ουσιών Άτοµα µε πολλαπλούς ερωτικούς συντρόφους ιδιαίτερα αν έχουν άλλο σεξουαλικώς µεταδιδόµενο νόσηµα Ταξιδιώτες σε χώρες υψηλής ενδηµικότητας Χρόνιοι ηπατοπαθείς (εκτός ηπατίτιδας Β) Ασθενείς που πρόκειται να υποβληθούν σε µεταµόσχευση οργάνων ή ιστών 12

13 ΕΜΒΟΛΙΑΣΤΙΚΟ ΣΧΗΜΑ Το κλασικό εµβολιαστικό σχήµα συνίσταται στη χορήγηση 3 δόσεων του εµβολίου σε χρόνο 0, 1 και 6 µήνες. Το εµβόλιο χορηγείται ενδοµυϊκά στον δελτοειδή µυ στους ενήλικες και τα παιδιά ή στην προσθιοπλάγια επιφάνεια του µηρού στα νεογνά και τα βρέφη. Σε ταυτόχρονη χορήγηση του εµβολίου µε άλλα εµβόλια στο βρέφος, ενίεται σε διαφορετικό σηµείο του µυός. Εναλλακτικά, µπορούν να χορηγηθούν 4 δόσεις εµβολίου (επιταχυµένο σχήµα) 0, 1, 2 και 12 µήνες, ιδιαίτερα σε ανοσοκατασταλµένους ασθενείς ή σε περιπτώσεις που απαιτείται ταχεία ανοσοποίηση (π.χ. σε περιπτώσεις µετά από έκθεση). Εντούτοις, ανεξαρτήτως έκθεσης, δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι το επιταχυµένο σχήµα υπερέχει του κλασικού ως προς την παρεχόµενη προστασία. Το µεσοδιάστηµα µεταξύ 1 ης και 2 ης δόσης του εµβολίου πρέπει να είναι τουλάχιστον 4 εβδοµάδες, ενώ η 3 η δόση µπορεί να χορηγηθεί 2 µήνες µετά τη 2 η και 4 µήνες µετά την 1 η. Η τελευταία δόση 3 η ή 4 η του εµβολίου δεν πρέπει να χορηγείται στα βρέφη πριν από την ηλικία των 6 µηνών. (1, 3) Σε περίπτωση µη τήρησης του χρονοδιαγράµµατος ο εµβολιασµός συνεχίζεται και ολοκληρώνεται. Δεν ξεκινά από την αρχή. Η ανοσιακή απάντηση δεν επηρεάζεται, αν, για την ολοκλήρωση του εµβολιασµού, χρησιµοποιηθούν εµβόλια διαφορετικών κατασκευαστριών εταιριών. (33) Μέχρι την ηλικία των 19 χρόνων χρησιµοποιείται παιδιατρικό εµβόλιο (5 ή 10 µg ανάλογα µε το σκεύασµα). (3) Σε ασθενείς που πρόκειται να αρχίσουν αιµοκάθαρση και δεν έχουν εµβολιαστεί στο παρελθόν, καθώς και σε ανοσοκατασταλµένα άτοµα, χορηγείται µεγαλύτερη δοσολογία αντιγόνου (40µg) ανά δόση. Αν ο ασθενής έχει αρχίσει την αιµοκάθαρση πριν ολοκληρωθεί το εµβολιαστικό σχήµα, οι υπόλοιπες δόσεις εµβολίου πρέπει να είναι µεγαλύτερης περιεκτικότητας αντιγόνου (40µg). (14) Για άτοµα ηλικίας κάτω των 20 χρόνων, δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες για υψηλότερη δοσολογία. Η συνιστώµενη χορήγηση 3 δόσεων εµβολίου ηπατίτιδας Β ενδοµυϊκά προκαλεί προστατευτικό τίτλο αντισωµάτων (HBsAb 10 miu/ml) σε ποσοστό άνω του 90% σε ανοσοεπαρκείς ενηλίκους και άνω του 95% σε ανοσοεπαρκή βρέφη, παιδιά και εφήβους. Η ανοσία από το εµβόλιο αρχίζει ηµέρες µετά τον εµβολιασµό. (3) Η ανοσιακή απάντηση στον εµβολιασµό είναι σηµαντικά χαµηλότερη αν ο εµβολιασµός γίνει στον γλουτό. Άλλοι παράγοντες που µειώνουν την ανοσιακή απάντηση είναι: ηλικία άνω των 40 χρόνων, άρρεν φύλο, κάπνισµα, παχυσαρκία και ανοσοανεπάρκεια. Μειωµένη είναι, (3, 34) επίσης, η ανοσιακή απάντηση πρόωρων νεογνών µε βάρος σώµατος <2 kg. (35, 36, 37) (1, 3) 13

14 ΕΜΒΟΛΙΑ ΠΟΥ ΚΥΚΛΟΦΟΡΟΥΝ ΣΤΗΝ ΕΛΛΑΔΑ Μονοδύναµα εµβόλια 1. HBvaxPro (Aventis Pasteur) i. 5µg/0.5 ml (0-19 χρόνων) ii. 10µg/1 ml (ενήλικες 20 χρόνων) iii. 40µg/1 ml (αιµοκαθαιρόµενοι) 2. Engerix (GlaxoSmithKline) i. 10µg/0.5 ml (0-19 χρόνων) ii. 20µg/1 ml (ενήλικες 20 χρόνων) 3. Fendrix (GlaxoSmithKline) i. 20µg/0.5 ml µε ανοσοενισχυτικό παράγοντα (ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια> 15 χρ) Συνδυασµένα εµβόλια Διφθερίτιδας τετάνου ακυτταρικό κοκκύτη πολυοµυελίτιδας H. influenzae b - ηπατίτιδας Β Διφθερίτιδας τετάνου ακυτταρικό κοκκύτη πολυοµυελίτιδας ηπατίτιδας Β H. influenzae b ηπατίτιδας Β Ηπατίτιδας Α ηπατίτιδας Β ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ Σοβαρή αλλεργία σε ένα από τα συστατικά του εµβολίου ή αλλεργική αντίδραση µετά από προηγούµενη δόση Οξύ εµπύρετο νόσηµα Με βάση την περιορισµένη εµπειρία, δεν φαίνεται να υπάρχουν δυσµενείς επιδράσεις του εµβολιασµού στο αναπτυσσόµενο έµβρυο, αν χορηγηθεί το εµβόλιο στην έγκυο. Γενικά, ούτε η κύηση ούτε η γαλουχία θεωρούνται αντενδείξεις για τον εµβολιασµό. (38) ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ (3, 39) Πόνος στο σηµείο της ένεσης (3-29%) Κεφαλαλγία, καταβολή (0-20%) Πυρετός (0,4-6%) Σπανιότατα αλλεργικές αντιδράσεις 14

15 ΟΡΟΛΟΓΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑΣ Β Η γνώση των αντιγόνων και αντισωμάτων του ιού της ηπατίτιδας Β έχει εξαιρετική διαγνωστική και προγνωστική αξία. Οι αντίστοιχες δοκιμασίες, που κυκλοφορούν σήμερα στο εμπόριο, επιτρέπουν τη βέβαιη διαπίστωση της λοίμωξης. Έστω ότι σε μια οξεία λοίμωξη μπορεί να ανιχνευτεί στην κυκλοφορία ο ακέραιος ιός της ηπατίτιδας Β (σωματίδιο του Dane). Ταυτόχρονα όμως, για κάθε ακέραιο ιό ανευρίσκονται στον ορό εκατοντάδες "κενά" έλυτρα πράγμα το οποίο εξηγείται από τον κύκλο παραγωγής του ιού της ηπατίτιδας Β: To DNA του HBV συντίθεται στον κυτταρικό πυρήνα, ενώ αντίθετα το έλυτρο που περιβάλλει τη νουκλεοπρωτεϊνη συντίθεται στο πρωτόπλασμα. Επομένως η περίσσεια αντιγόνων του ελύτρου στο πρωτόπλασμα "εξασφαλίζει" την περιτύλιξη κάθε DNA και επιτρέπει τη μετάβαση του πλήρους ιού στη συστηματική κυκλοφορία. Ταυτόχρονα αποβάλλεται ένας μεγάλος αριθμός κενών σωματιδίων HBV. HBsAg. To HBsAg δεν είναι μία μοναδική πρωτεΐνη. Υπάρχουν πολλοί υπότυποι του αντιγόνου, οι οποίοι έχουν κυρίως επιδημιολογικό ενδιαφέρον. To HBsAg εμφανίζεται στον ορό πριν την έναρξη της κλινικής συμπτωματολογίας και φτάνει στη μεγαλύτερη συγκέντρωση κατά το χρονικό σημείο της έναρξης των συμπτωμάτων. To HBsAg παραμένει συνήθως σε όλη τη διάρκεια της κλινικής φάσης, για να εξαφανιστεί στη φάση της ανάρρωσης. Αυτό σημαίνει ότι σε νόσο εξελισσόμενη χωρίς επιπλοκές, το HBsAg εξαφανίζεται από τον ορό περίπου σε 2 μήνες. Αν αυτός ο δείκτης επιμένει για περισσότερο από 12 εβδομάδες, τότε υπάρχει η πιθανότητα ότι η οξεία ηπατίτιδα Β εξελίσσεται σε χρόνια. Εντούτοις, η πορεία της εξαφάνισης του HBsAg ποικίλλει πολύ: σε μερικούς ασθενείς Tο HBsAg εξαφανίζεται μέσα στην πρώτη εβδομάδα μετά την έναρξη των συμπτωμάτων και έτσι το 10% των ασθενών αναγνωρίζονται ότι μολύνθηκαν από την ηπατίτιδα Β μόνο με τον προσδιορισμό του αντι-hbc-igm. Πρέπει όμως να τονιστεί ότι το HBsAg ανιχνεύεται και στον ορό ατόμων με χρόνια μόλυνση. Έτσι δεν μπορούμε με μια μόνο ορολογική εξέταση να καθορίσουμε αν πρόκειται για οξεία ή χρόνια ηπατίτιδα Β. HBeAg. To αντιγόνο e της ηπατίτιδας Β (HBeAg) είναι προϊόν αποδόμησης του HBcAg. Οι περισσότεροι ασθενείς με οξεία ηπατίτιδα Β είναι HBeAg-, HBV-DNA- και DNA-πολυμεράση-θετικοί. Όλες αυτές οι δοκιμασίες δείχνουν ότι συμβαίνει σημαντικός πολλαπλασιασμός ιών και ότι υπάρχει ένα μεγάλο πλήθος ακέραιων ιών στην κυκλοφορία του αίματος, επομένως ο ασθενής είναι ιδιαίτερα μολυσματικός. Στην οξεία ηπατίτιδα Β, το HBeAg ανιχνεύεται ορολογικά μόνο για λίγες ημέρες, μερικές φορές εβδομάδες. Αυτό σημαίνει, ότι ένας ασθενής με οξεία ηπατίτιδα Β μπορεί κατά τη διάρκεια της πρώτης επίσκεψης του στο γιατρό να είναι ήδη τελείως HBeAg-αρνητικός. To HBeAg εξαφανίζεται από τον ορό πριν από το HBsAg. Όπως και στην περίπτωση του προσδιορισμού του HBsAg, δεν μπορεί με μία μόνο μέτρηση του HBeAg να καθοριστεί αν πρόκειται για οξεία ή χρόνια 15

16 ιογενή ηπατίτιδα. Αν όμως παρακολουθήσουμε αυτή την παράμετρο για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα, τότε θα διαπιστώσουμε ότι οι περισσότεροι HBeAg-θετικοί ασθενείς πάσχουν από ενεργό ηπατική νόσο. HBcAg. To αντιγόνο του πυρήνα της ηπατίτιδας Β (Hepatitis-B-Core-Antigen, HBcAg) ως συστατικό της νουκλεοπρωτεΐνης του ιού δεν ανιχνεύεται στην περιφερική κυκλοφορία, επειδή περιβάλλεται πάντα από πρωτεΐνη του ελύτρου. Μπορεί να ανιχνευθεί μικροσκοπικώς με ανο-σοφθορισμό στους πυρήνες των ηπατικών κυττάρων. Συζητείται ότι με την ευκαιριακή απελευθέρωση ελεύθερου HBcAg προάγεται η δημιουργία αντισωμάτων (αντι-hbc). Avτι-HBs. To αντι-hbs ανευρίσκεται στον ορό των ασθενών κατά τη φάση της ανάρρωσης από ηπατίτιδα Β. Η ανίχνευση αντι-hbs στον ορό σημαίνει ανοσία έναντι αναμόλυνσης. Ασθενείς με προηγηθείσα ηπατίτιδα Β οι οποίοι είναι αντι-ηβs-θετικοί είναι κατά κανόνα και αντι-ηbc-θετικοί. Σε αντίθεση με τη φυσικά αποκτηθείσα ανοσία, οι ασθενείς με ανοσία που οφείλεται σε εμβολιασμό είναι αντι-ηβs-θετικοί και αντι-hbcαρνητικοί. Αντι-ΗΒc. Όλοι οι ασθενείς, οι οποίοι έχουν μολυνθεί από τον ιό της ηπατίτιδας Β, αναπτύσσουν αντίσωμα κατά του αντιγόνου του πυρήνα. Το αντι-hbc πιθανόν ανιχνεύεται εφ' όρου ζωής. Αυτός ο δείκτης είναι πολύ ευαίσθητος για μια πρόσφατα προηγηθείσα ή αρχόμενη φλεγμονή. Ορισμένες φορές αποτελεί τη μοναδική παράμετρο, ότι ο ασθενής πάσχει από (υποκλινική) ηπατίτιδα Β. Τότε αυτοί οι ασθενείς είναι κατά κανόνα ορολογικά HBV-DNA-θετικοί. Ωστόσο θα πρέπει να επισημανθεί, ότι λιγότεροι από 10% αυτών των "μόνο" αντι-ηβc-θετικών ασθενών παρουσιάζουν πραγματικά ενεργό πολλαπλασιασμό του ιού Β. Συνήθως πρόκειται για αποδραμούσα ηπατίτιδα Β, σε ασθενείς, οι οποίοι έχουν γίνει ήδη αντι-ηβs-αρνητικοί. Αν αυτοί οι ασθενείς οι οποίοι δυνητικά είναι ικανοί για εμβολιασμό, εμβολιαστούν, τότε παρατηρείται ταχύτατα έκρηξη αντισωμάτων (booster). Αντίστροφα, η σχετικά μικρή συχνότητα ενεργού πολλαπλασιασμού του HBV σε αντι-ηβcθετικούς ασθενείς σημαίνει ότι, όταν σε μια τέτοια ομάδα ατόμων βρεθούν αυξημένες τρανσαμινάσες, πρέπει να σκεφτούμε πρώτα απ' όλα την πιθανότητα δευτεροπαθών νόσων (π.χ. ηπατίτιδα C, εξωγενείς παράγοντες, φάρμακα κ.λπ.). Το αντι-hbc-igm ανιχνεύεται κατά την οξεία φάση της ηπατίτιδας Β και κατά κανόνα παραμένει περισσότερο από 6 μήνες μετά τη λοίμωξη. Ό δείκτης αυτός μπορεί να ανιχνεύεται και σε χρόνιους φορείς ηπατίτιδας Β. Υπάρχουν διαφορές στο ύψος του τίτλου: Κατά την οξεία λοίμωξη βρίσκουμε ψηλούς τίτλους αντι-hbc-igm, και αντίθετα χαμηλούς τίτλους στη xρόνια λοίμωξη. Το «κενό» της νόσου μετά την εξαφάνιση του HBsAg και πριν την ανίχνευση του αντι-hbs καλύπτεται με τη βοήθεια αυτού του δείκτη. 16

17 Avτι-HBe. To αντι-hbe συνήθως ανιχνεύεται στον ορό ασθενών μετά από οξεία ηπατίτιδα Β, καθώς και στον ορό χρόνια ασυμπτωματικών φορέων του HBV. Έλεγχος για ΗΒeAg και αντι-hbe έχει νόημα μόνο για ΗΒsΑg-θετικούς ορούς. (40) Εικόνα 7. Ορολογικά προφίλ στις διαφορετικές φάσεις της νόσου Στα διαγράμματα που ακολουθούν παρουσιάζονται οι τυπικές ορολογικές διαδρομές που παρατηρούνται σε περιπτώσεις οξείας λοίμωξης με πλήρη αποδρομή (εικόνα 8) και με μετάπτωση σε χρονιότητα (εικόνα 9) αντίστοιχα. (3) 17

18 Οξεία Λοίμωξη με Ανάρρωση Τυπική Ορολογική Διαδρομή Συμπτώματα HBeAg anti-hbe Total anti-hbc Τίτλοι HBsAg IgM anti-hbc anti-hbs Εβδομάδες από την έκθεση Εικόνα 8. Ορολογικό προφίλ σε ασθενείς με οξεία λοίμωξη που αποδράμει πλήρως Μετάπτωση σε Χρόνια Λοίμωξη Τυπική Ορολογική Διαδρομή Οξεία (6 μήνες) Χρόνια (έτη) HBeAg HBsAg anti-hbe Total anti-hbc IgM anti-hbc Εβδομάδες από Έκθεση Εικόνα 9. Ορολογικό προφίλ σε ασθενείς που μεταπίπτουν σε χρονιότητα 18

19 ΕΛΕΓΧΟΣ ΔΕΙΚΤΩΝ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑΣ ΠΡΙΝ ΤΟΝ ΕΜΒΟΛΙΑΣΜΟ Η απόφαση για έλεγχο ορολογικών δεικτών ηπατίτιδας πριν από τον εµβολιασµό, εξαρτάται από τη σχέση κόστους-ωφέλειας, η οποία στηρίζεται σε τρεις µεταβλητές: Το κόστος του εµβολίου Το κόστος του ελέγχου Τον αναµενόµενο επιπολασµό ανόσων ατόµων στον συγκεκριµένο πληθυσµό. Λόγω του χαµηλού επιπολασµού της HBV λοίµωξης στον παιδικό και εφηβικό πληθυσµό στην Ελλάδα, δεν απαιτείται έλεγχος δεικτών πριν από τον εµβολιασµό. Έλεγχος για παρελθούσα λοίµωξη πρέπει να γίνεται σε ενηλίκους που ανήκουν σε οµάδες υψηλού κινδύνου (π.χ. υγειονοµικό προσωπικό, χρήστες ενδοφλεβίων εξαρτησιογόνων ουσιών), στα µέλη της οικογένειας και στο σεξουαλικό σύντροφο ατόµου µε θετικό HΒsAg. (3) Σε έλεγχο ρουτίνας πριν από την έναρξη του εµβολιασµού, µπορεί να ελέγχεται µόνο ένας δείκτης, πχ HBcAb ή το HBsAg. Η παρουσία HBcAb υποδηλώνει επαφή µε τον ιό της ηπατίτιδας Β στο παρελθόν, χωρίς να διαχωρίζει τους χρόνιους φορείς από τους έχοντες φυσική ανοσία. Η παρουσία HBsAb υποδηλώνει ανοσία είτε φυσική, είτε µετά από εµβολιασµό. Για τους παραπάνω λόγους, συνιστάται ο έλεγχος του HBcAb πριν από τον εµβολιασµό. Επί θετικού αποτελέσµατος, ελέγχονται και άλλοι δείκτες (HΒsAg, HBsAb), επί αρνητικού γίνεται εµβολιασµός. Η ανεύρεση µεµονωµένου HBcAb µε αρνητικά HΒsAg και HBsAb έχει τις εξής πιθανές ερµηνείες): (30) Περίοδος παραθύρου σε οξεία λοίµωξη ( µέτρηση HBcAbIgM). Φυσικής ανοσίας µε µη ανιχνεύσιµους τίτλους HBsAb ή ψευδώς θετικό HBcAb ( Χορήγηση µιας δόσης εµβολίου και επανέλεγχος HBsAb µετά από ένα µήνα. Τιµές 50 IU/L είναι ενδεικτικές ύπαρξης φυσικής ανοσίας, ενώ στην αντίθετη περίπτωση, ολοκληρώνεται ο εµβολιασµός µε δύο επιπλέον δόσεις, θεωρώντας ότι πρόκειται για ψευδώς θετικό HBcAb). Χρόνιοι φορείς µε µη ανιχνεύσιµα επίπεδα HBsAg ( µέτρηση HBV DNA). ΕΛΕΓΧΟΣ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΩΝ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΤΟΝ ΕΜΒΟΛΙΑΣΜΟ Σε βρέφη, παιδιά και εφήβους δεν απαιτείται έλεγχος αντισµάτων (HBsAb) µετά από τον εµβολιασµό. Έλεγχος συνιστάται σε: 1 Βρέφη HΒsAgθετικών µητέρων 2 Ανοσοκατασταλµένα άτοµα (π.χ. αιµοκαθαιρόµενοι ασθενείς, άτοµα µε HIV 19

20 λοίµωξη) 3 Επαγγελµατίες υγείας που λόγω της φύσης εργασίας τους µπορεί να εκτεθούν σε αίµα ή βιολογικά υγρά 4 Σεξουαλικούς συντρόφους ατόµων µε λοίµωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β και µέλη της οικογένειας Ο έλεγχος αντισωµάτων πρέπει να γίνεται 12 µήνες µετά την ολοκλήρωση του εµβολιασµού. Ο έλεγχος των βρεφών HΒsAgθετικών µητέρων που εµβολιάσθηκαν και έλαβαν HBIG αµέσως µετά τον τοκετό, γίνεται 3 µε 9 µήνες µετά την ολοκλήρωση του εµβολιασµού. Σε όσους δεν ανταποκρίθηκαν στο αρχικό σχήµα εµβολιασµού, χορηγούνται άλλες 3 δόσεις εµβολίου (2 oς κύκλος) και ελέγχεται εκ νέου ο τίτλος αντισωµάτων. (31). Η πιθανότητα απάντησης µετά τον 2 ο κύκλο είναι 30-50%. Οι µη ανταποκριθέντες µετά τον 2 ο κύκλο, είναι επίνοσοι για λοίµωξη και µετά από κάθε έκθεση, πρέπει να λαµβάνουν προφύλαξη µε υπεράνοση γ-σφαιρίνη (HBIG). (2) Εναλλακτικές στρατηγικές για την αντιµετώπιση του προβλήµατος της µη ανταπόκρισης είναι. (31) : χορήγηση τριών ενδοδερµικών δόσεων του εµβολίου (5µg) ανά δύο εβδοµάδες χορήγηση αυξηµένων (διπλάσιων) δόσεων του εµβολίου Σε όσους ανταποκρίθηκαν στον εµβολιασµό µε χαµηλούς τίτλους αντισωµάτων (HBsAb: IU/L), συνιστάται η χορήγηση µιας επιπλέον δόσης του εµβολίου. (32) ΑΝΑΜΝΗΣΤΙΚΕΣ ΔΟΣΕΙΣ Με βάση τα έως σήµερα βιβλιογραφικά δεδοµένα, δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι χρειάζονται επαναληπτικές δόσεις εµβολίου (booster) για τις δύο πρώτες δεκαετίες µετά από επιτυχή εµβολιασµό και ως εκ τούτου, περιοδικοί έλεγχοι τίτλου αντισωµάτων δεν συνιστώνται. (42,43,44,45) Στο ερώτηµα αν χρειάζονται επαναληπτικές δόσεις εµβολίου κατά την 3 η δεκαετία µετά τον εµβολιασµό, θα απαντήσουν µελλοντικές µελέτες. Ο προστατευτικός τίτλος αντισωµάτων µειώνεται προοδευτικά σε χαµηλά ή ακόµη και µη ανιχνεύσιµα επίπεδα στο 30% των εµβολιασθέντων, 15 χρόνια µετά τον εµβολιασµό. (46) Ωστόσο, μελέτες μακράς παρακολούθησης σε επαγγελµατίες υγείας και άλλες οµάδες υψηλού κινδύνου έδειξαν ότι η ανοσιακή µνήµη παραµένει άθικτη, ακόµη και µε µη ανιχνεύσιµους τίτλους αντισωµάτων, εξασφαλίζοντας 100% προστασία έναντι του ιού της ηπατίτιδας Β σε άτοµα που ανέπτυξαν αρχικά τίτλο αντισωµάτων 10 IU/L µετά από εµβολιασµό. (5, 47, 48) Στα 20

21 28 χρόνια κυκλοφορίας του εµβολίου, καµία χρόνια HBV λοίµωξη δεν έχει τεκµηριωθεί σε άτοµα ανταποκριθέντα στον εµβολιασµό. Για τους ασθενείς που υποβάλλονται σε αιµοκάθαρση, η ανάγκη αναµνηστικής δόσης εµβολίου καθορίζεται από τον τίτλο HBsAb, ο οποίος πρέπει να ελέγχεται ετησίως. Αναµνηστική δόση χορηγείται, όταν ο τίτλος αντισωµάτων είναι <10 IU/L. (34) Προκειµένου για ανοσοκατασταλµένα άτοµα (π.χ. άτοµα µε HIV λοίµωξη, δέκτες µεταµόσχευσης αιµοποιητικών κυττάρων, ασθενείς υπό χηµειοθεραπεία) δεν έχουν ορισθεί επακριβώς ενδείξεις χορήγησης αναµνηστικής δόσης εµβολίου. Ετήσιος έλεγχος του τίτλου αντισωµάτων και αναµνηστική δόση, όταν ο τίτλος είναι <10 IU/L, πρέπει να γίνεται στα άτοµα που βρίσκονται σε συνεχή κίνδυνο έκθεσης στον ιό. (3) ΠΡΟΛΗΨΗ ΠΕΡΙΓΕΝΝΗΤΙΚΗΣ ΜΕΤΑΔΟΣΗΣ Η έγκαιρη ανίχνευση των εγκύων που έχουν µολυνθεί µε τον ιό της ηπατίτιδας Β είναι καθοριστική δεδοµένου ότι: Αν η µητέρα είναι θετική για HBsAg και HBeAg 70%-90% των νεογνών µολύνονται 90% των µολυνθέντων νεογνών παραµένουν χρόνιοι φορείς Αν η µητέρα είναι θετική για HBsAg µόνο (49) 20% των νεογνών µολύνονται 90% των µολυνθέντων νεογνών παραµένουν χρόνιοι φορείς Αν η µητέρα είναι θετική ως προς το HBsAg, χορηγείται εµβόλιο ηπατίτιδας Β (µονοδύναµο) µέσα στις πρώτες 12 ώρες µετά τον τοκετό σε συνδυασµό µε τη χορήγηση υπεράνοσης γσφαιρίνης (HBIG) (0,5 ml). Το µεσοδιάστηµα µεταξύ 1 ης και 2 ης δόσης του εµβολίου πρέπει να είναι τουλάχιστον 4 εβδοµάδες, και 1 ης και 3 ης τουλάχιστον 4 µήνες. Έτσι, η 2 η δόση χορηγείται σε ηλικία 12 µηνών και η τελευταία όχι πριν από την ηλικία των 6 µηνών. (3) Προκειµένου για πρόωρα νεογνά µε βάρος γέννησης <2000 gr, χορηγείται η πρώτη δόση αµέσως µετά τον τοκετό, εφ όσον υπάρχει ένδειξη άµεσης προφύλαξης, και χορηγούνται 3 επιπλέον δόσεις εµβολίου (συνολικά 4 δόσεις) αρχίζοντας από την ηλικία του ενός µηνός. Η 4 η δόση στα πρόωρα δεν πρέπει να χορηγείται πριν την ηλικία των 6 µηνών. Στα παιδιά ΗΒsAg θετικών µητέρων πρέπει να γίνεται ορολογικός έλεγχος (HBsAg και HBsAb) σε ηλικία 915 µηνών. (3) Εάν οι ορολογικοί δείκτες της µητέρας είναι άγνωστοι, χορηγείται στο νεογνό εµβόλιο µέσα στις πρώτες 12 ώρες από τον τοκετό και ελέγχεται η µητέρα. Αν το ΗΒsAg της µητέρας βρεθεί θετικό χορηγείται στο νεογνό και HBIG (0,5 ml) το ταχύτερο δυνατόν και, οπωσδήποτε όχι µετά το τέλος της πρώτης εβδοµάδας ζωής. Η 2 η δόση του εµβολίου 21 (4, 50)

22 χορηγείται σε ηλικία 12 µηνών και η τελευταία όχι πριν την ηλικία των 6 µηνών. (3) ΠΡΟΦΥΛΑΞΗ ΑΤΟΜΟΥ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΕΚΘΕΣΗ ΣΕ ΑΙΜΑ Η ΒΙΟΛΟΓΙΚΑ ΥΓΡΑ (41) Α) HBsAg θετική πηγή Σε ανεµβολίαστα άτοµα χορηγείται HBIG και εµβόλιο όσο το δυνατόν συντοµότερα µετά την έκθεση (κατά προτίµηση µέσα στο πρώτο 24ωρο). Σε περίπτωση σεξουαλικής έκθεσης, ο µέγιστος χρόνος δεν πρέπει να ξεπερνά οποίο θα πρέπει να χορηγηθεί η HBIG δεν θα πρέπει να ξεπερνά τις 14 ηµέρες. Στη συνέχεια, ολοκληρώνεται το εµβολιαστικό σχήµα. Σε άτοµα που έχουν αρχίσει, αλλά δεν έχουν ολοκληρώσει τον εµβολιασµό, χορηγείται HBIG και ολοκληρώνεται το εµβολιαστικό σχήµα. Σε παιδιά και εφήβους που έχουν ολοκληρώσει το εµβολιαστικό σχήµα (µε γραπτή επιβεβαίωση στο βιβλιάριο υγείας του παιδιού) και δεν έχουν ελεγχθεί µετά τον εµβολιασµό, χορηγείται αναµνηστική δόση του εµβολίου. Β) HBsAg άγνωστη πηγή Ανεµβολίαστα άτοµα πρέπει να αρχίσουν τον εµβολιασµό έναντι της ηπατίτιδας Β, όσο το δυνατόν συντοµότερα (κατά προτίµηση 24 ώρες). Ο εµβολιασµός πρέπει να ολοκληρώνεται σύµφωνα µε το εµβολιαστικό σχήµα. Άτοµα που δεν έχουν πλήρως εµβολιαστεί, πρέπει να ολοκληρώσουν τον εµβολιασµό.παιδιά και έφηβοι που έχουν ολοκληρώσει το εµβολιαστικό σχήµα (µε γραπτή επιβεβαίωση στο βιβλιάριο υγείας του παιδιού) δεν χρειάζονται περαιτέρω αντιµετώπιση. (3) 22

23 ΕΜΒΟΛΙΑΣΤΙΚΗ ΚΑΛΥΨΗ ΕΛΛΗΝΙΚΟΥ ΠΛΗΘΥΣΜΟΥ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΗ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ Όσον αφορά την εμβολιαστική κάλυψη του Ελληνικού πληθυσμού έναντι της Ηπατίτιδας Β, τα στοιχεία που δημοσιεύονται από τους διεθνείς οργανισμούς είναι ενθαρρυντικά. Tο 2010, στην ετήσια κοινή τους έκθεση ο ΠΟΥ και η UNICEF, αναφέρουν πως το έτος 2008 το 95% του ελληνικού πληθυσμού είναι καλυμμένο με 3 δόσεις του εμβολίου (HebB3) έναντι της Ηπατίτιδας Β ενώ το 1991 το αντίστοιχο ποσοστό ήταν μόλις 10%. (51) Εικόνα 10, 11 Εικόνα 10. Δείκτες εμβολιαστικής κάλυψης στην Ελλάδα ανά νόσημα ( ) 23

24 Εικόνα 11. Τάση εμβολιαστικής κάλυψης έναντι Ηπατίτιδας Β στην Ελλάδα ( ) Τα εγχώρια δημοσιευμένα βιβλιογραφικά δεδομένα ωστόσο παρουσιάζουν διαφορετική και συχνά αντιφατική μεταξύ τους εικόνα. Σε μελέτη του 2009 που ελεγχθήκαν 178 φοιτητές Ιατρικής και νοσηλευτικής σε τριτοβάθμιο νοσοκομείο της Αθήνας, μόλις το 84.4% διέθεταν επαρκείς τίτλους HBsAB. (52) Το 2008, σε μια μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε σπουδαστές νοσηλευτικής, με συμπλήρωση ερωτηματολογίων, μόλις το 65.7% απάντησε πως είχε εμβολιαστεί έναντι της 24

25 Ηπατίτιδας Β. (53) Σε έρευνα 1840 νεοσύλλεκτων στρατιωτών την περίοδο ικανοί τίτλοι anti HBs αναδείχτηκαν στο 62.2% (54) ενώ σε αντίστοιχη μελέτη νεοσύλλεκτων του Πολεμικού Ναυτικού που πραγματοποιήθηκε το 1998, μόλις το 32.6% διέθετε ανάλογους ορολογικούς δείκτες. (55) Την ίδια χρονιά, μια ανεξάρτητη έρευνα σε προσωπικό ενός σκάφους του Πολεμικού Ναυτικού υπολόγισε το ποσοστό επιπολασμού Anti HBs ανάμεσα στους συμμετέχοντες να είναι 17.1%. (56) Σε μελέτη του 2005 όπου εξετάστηκε η εμβολιαστική κάλυψη 483 εφήβων σε 3 νομούς της χώρας, βρέθηκε πως το ποσοστό των πλήρως εμβολιασμένων έναντι της ηπατίτιδας Β ήταν 78.4%. (57) Το 2005 επίσης, σε μια έρευνα ερωτηματολογίων που πραγματοποιήθηκε σε δείγμα 175 υγειονομικών υπαλλήλων του νοσοκομείου Σωτηρία στην Αθήνα, κατέδειξε πως το ποσοστό των εμβολιαστικά καλυμμένων έναντι της Ηπατίτιδας Β ήταν μόλις 57.1% (58) ενώ την ίδια χρονιά, ανεξάρτητη μελέτη ορο-επιπολασμού στο Ιπποκρατείου Νοσοκομείου Αθηνών, ανάμεσα σε 400 νοσηλευτές τριες, κατέδειξε πως μόλις το 61% αυτής της ομάδας υψηλού κινδύνου ήταν επαρκώς εμβολιασμένοι. (28) Σε έρευνα που δημοσιεύτηκε τον Αύγουστο του 2009 αναδεικνύονται σημαντικές διαφορές στην ανοσιακή κάλυψη έναντι του HBV στην θρησκευτική μειονότητα των Μουσουλμάνων της Θράκης συγκριτικά με Έλληνες από την πρώην Σοβιετική Ένωση που ζουν στην ίδια περιοχή και τους ντόπιους κατοίκους της Θράκης (73,3% έναντι 38% έναντι 44,7% αντίστοιχα). (59) Ορολογική επιτήρηση (serological surveillance) (60) Τα προγράμματα εμβολιασμού στοχεύουν να υποκαταστήσουν την ανοσία επαγόμενη από νόσηση με ανοσία επαγόμενη από εμβολιασμό. Ούτε το ιστορικό νόσησης ούτε και εμβολιασμού μπορούν να αποτελέσουν ασφαλείς δείκτες αληθινής ανοσίας. Επομένως, αν υπάρχει ένας ορολογικός συντελεστής προστατευτικής ανοσίας ενάντια σε ένα νόσημα που προλαμβάνεται με εμβόλιο, περιοδικές ορολογικές μελέτες είναι χρήσιμες στο να (1) εκτιμήσουν την επιτυχία του εμβολιαστικού προγράμματος (2) αναγνωρίσουν ομάδες με χαμηλή ανοσία που απαιτούν αλλαγές στην εμβολιαστική στρατηγική (Evans 1980, Bottiger 1998) To Ηνωμένο Βασίλειο τροποποίησε την εμβολιαστική πολιτική έναντι της ερυθράς, από εκλεκτική σε καθολική, κατόπιν αποτελεσμάτων που προέκυψαν σε προγεννητικό έλεγχο ρουτίνας που κατεδείκνυαν απρόσμενα υψηλούς δείκτες ευπάθειας (Miller 1991). Διάφορες χώρες έχουν διεξαγάγει εκστρατείες εμβολιασμού έναντι της ιλαράς βασισμένες σε αποτελέσματα ορολογικών μελετών (Agocs 1992), ιδιαιτέρα σε συνδυασμό με τη χρήση μαθηματικών μοντέλων (Babad 1995). Ορολογικές μελέτες σε νεοσύλλεκτους έχουν χρησιμοποιηθεί για τη βελτίωση εμβολιαστικών πολιτικών στο στρατό (Kelley 1991). 25

26 Ορολογικές μελέτες σε όλες τις χώρες με μακρόχρονη ιστορία εμβολιαστικών προγραμμάτων παιδικής ηλικίας έναντι της διφθερίτιδας κατέδειξαν υψηλό ποσοστό επίνοσων ενηλίκων (Chen 1985). Δεν αποτελεί έκπληξη το γεγονός ότι έφηβοι και ενήλικες αποτέλεσαν υψηλό ποσοστό των κρουσμάτων διφθερίτιδας στην σχετικά πρόσφατη επιδημία που ξέσπασε στη Ρωσία και την Ουκρανία (Hardy 1996). Όπως και σε κάθε έρευνα η αντιπροσωπευτικότητα του δείγματος, το ποσοστό συμμετοχής και ο ορισμός των «προστατευτικών τίτλων» (Chen 1990) είναι καθοριστικά στην ερμηνεία των αποτελεσμάτων. Ακόμη, οι απαιτήσεις για λήψη, μεταφορά και εργαστηριακό έλεγχο των ορολογικών δειγμάτων καθιστούν τις ορολογικές μελέτες σχετικά ακριβές. Οι παράγοντες αυτοί σε συνδυασμό με το γεγονός ότι το ανοσιακό προφίλ σε επίπεδο πληθυσμού τροποποιείται με βραδείς ρυθμούς καταδεικνύουν πως οι μελέτες οροεπιπολασμού δε θα πρέπει να διεξάγονται συχνά [πχ δεκαετής Εθνική Εξέταση Υγείας και Διατροφής στις ΗΠΑ (National Health and Nutrition Examination) (McQuillan 1990) αντί ετήσιας]. Σποραδικά, σε συνδυασμό με της ορολογικές μελέτες απαιτούνται ειδικά σχεδιασμένες ανοσογενετικές δοκιμές για την εκτίμηση των εμβολιαστικών πολιτικών. Για παράδειγμα, αυξανόμενο ποσοστό παιδιών στις ΗΠΑ βρέθηκαν πως είναι εκτιθεμένα στην ιλαρά καθώς οι τίτλοι μητρικών αντισωμάτων που απέκτησαν παθητικά έναντι της νόσου δεν ήταν επαρκείς(markowitz 1996). Aυτό συνέβη διότι όλο και περισσότερες μητέρες είχαν αποκτήσει ανοσία μέσω εμβολιασμού αντί νόσησης. Έτσι το εμβόλιο αποφασίστηκε να χορηγείται στους 12 μήνες αντί στους 15 που ίσχυε παλαιότερα. Mελέτες οροεπιπολασμού Προκειμένου για το συντονισμό και την προτυποποίηση της ορολογικής επιτήρησης των νοσημάτων που προλαμβάνονται με εμβόλιο (vaccine-preventable diseases) συγκροτήθηκε το 1997 το Ευρωπαϊκό Δίκτυο Ορο Επιδημιολογίας (European Sero- Epidemiology Network) που λίγα χρόνια αργότερα έδωσε τη θέση του στο ESEN 2 που σήμερα χρηματοδοτείται από το DG IIX (Directorate General) της Ευρωπαϊκής Επιτροπής. Οι μελέτες οροεπιπολασμού κατέχουν πολύ σημαντική θέση στην επιδημιολογική επιτήρηση της Ηπατίτιδας Β. Προκειμένου για την περιγραφή της επιδημιολογίας της νόσου με έναν αντικειμενικό τρόπο συνιστάται στις χώρες να συγκεντρώνουν ειδικά ανά ηλικία (agespecific) δεδομένα οροεπιπολασμού (HBsAg, anti-hbc, anti-hbs). Τα δεδομένα από ορομελέτες (sero-surveys) σε αιμοδότες, δεν είναι αντιπροσωπευτικά του γενικού πληθυσμού. Πληθυσμιακές ομάδες, όπως οι έγκυες και πιθανώς το στρατιωτικό προσωπικό, είναι εύκολα προσβάσιμες για το σκοπό αυτό και τα δεδομένα που συλλέγονται θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για την αποτύπωση της επιδημιολογίας της Ηπατίτιδας Β στην αντίστοιχη χώρα. Αντιπροσωπευτικές μελέτες οροεπιπολασμού ανά ηλικιακή ομάδα, συνιστάται να εκτελούνται τακτικά, το λιγότερο ανά δεκαετία. 26

27 Σχεδιασμός ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Η παρούσα διπλωματική εργασία είναι μια μελέτη ορο-επιπολασμού χρονικής στιγμής (sero-prevalence survey).το ερευνητικό ερώτημα που επιχειρεί να απαντήσει είναι η εκτίμηση της ανοσιακής κατάστασης έναντι της Ηπατίτιδας Β, ενός πληθυσμού μελέτης, 10 χρόνια μετά την ένταξη του εμβολίου κατά της Ηπατίτιδας Β στο πρόγραμμα υποχρεωτικού εμβολιασμού της χώρας. Τα αποτελέσματα που θα προκύψουν θα δώσουν έμμεσα συμπεράσματα ως προς την εμβολιαστική κάλυψη του εν λόγω πληθυσμού και τελικός σκοπός είναι η αναγωγή συμπερασμάτων, υπό προϋποθέσεις, για τον πληθυσμό στόχο, δηλαδή το γενικό Ελληνικό πληθυσμό. Η εκτίμηση της ανοσιακής κατάστασης των συμμετεχόντων γίνεται με άμεση μέτρηση των υπό διερεύνηση ανοσολογικών δεικτών, αντιγόνων και αντισωμάτων, σε δείγμα φλεβικού αίματος, πρόκειται δηλαδή για μια ορο επιδημιολογική μελέτη. Υλικό και Μέθοδος Πληθυσμός Μελέτης. Στο διάστημα μεταξύ 11 ης Φεβρουαρίου έως 21 η Μαρτίου 2007 μελετήθηκαν 284 άρρενες, το σύνολο του μόνιμου προσωπικού ενός Τάγματος που εδρεύει στην Αλεξανδρούπολη και επρόκειτο να συμμετάσχει στην Ελληνική Δύναμη κάποιας ειρηνευτικής αποστολής στο εξωτερικό. Τόσο η συμμετοχή στην αποστολή όσο και ο ορολογικός έλεγχος πριν την αποστολή ήταν υποχρεωτικός για όλο το μόνιμο προσωπικό του συγκεκριμένου τάγματος, συνεπώς δεν υπεισήλθαν μεθοδολογικά ζητήματα δειγματοληψίας ούτε συμμετοχής στη μελέτη αφού μελετήθηκε το σύνολο του πληθυσμού αυτού. Ο μέσος όρος της ηλικίας ήταν τα 25,5 έτη και ο διάμεσος τα 24. Το ηλικιακό εύρος ήταν έτη. Δημογραφικά Ηλικία Σύνολο 284,00 Μέσος 25,56 Διάμεσος 24,00 Στ. Απόκλιση 5,36 Ελάχιστο 18,00 Μέγιστο 56,00 Εικόνα 12. Δημογραφικά δεδομένα πληθυσμού μελέτης 27

28 Εικόνα 13. Ιστόγραμμα ηλικιακής κατανομής Εργαστηριακή Μέθοδος Ελήφθη φλεβικό δείγμα αίματος από κάθε συμμετέχοντα και κατόπιν φυγοκέντρησης ο ορός κατεψύχθη στους -80 ο C μέχρι να αναλυθεί. Όλα τα δείγματα ελέγχθηκαν για HBsAg, anti- HBs, και anti-hbc. Η παρουσία καθενός ορολογικού δείκτη Ηπατίτιδας Β προσδιορίστηκε με τον αναλυτή Abbott AxSym System (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, USA) που βασίζεται στην τεχνολογία Microparticle Enzyme Immunoassay (MEIA). Ως προς το anti- HBs, η συχνότητα το οποίου αποτελεί και το κυρίως ερευνητικό μας ερώτημα, η συγκέντρωσή του στον ορό σε ποσότητα 10mIU/ml θεωρήθηκε ο κατώτερος προστατευτικός τίτλος. Στατιστική ανάλυση Έχοντας προσδιορίσει τα HBsAg, anti-hbs, και anti-hbc στο σύνολο των συμμετεχόντων υπολογίσαμε αρχικά το πλήθος (και το αντίστοιχο ποσοστο) αυτών οι οποίοι διέθεταν προστατευτικούς τίτλους του αντισώματος anti-hbs αλλά ελέχθησαν αρνητικοί για τα HBsAg και anti-hbc, διέθεταν δηλαδή την ορολογική εικόνα που παρατηρείται μόνο σε άτομα που έχουν εμβολιαστεί. Από τους 284 συμμετέχοντες οι 101 (35.6%) δεν ήταν προστατευμένοι έναντι της Ηπατίτιδας Β ενώ οι 183 (64.4%) διέθεταν. 2 εκ των 284 (0,7%) βρέθηκαν θετικοί 28

29 για το Αυστραλιανό αντιγόνο αλλά αρνητικοί για το anti-hbs. Τα άτομα αυτά μολονότι προφανώς δεν ήταν επίνοσα, κατετάγησαν στην πλήθος αυτών που δεν ήταν προστατευμένοι. Άνοσοι έναντι της Ηπατίτιδας Β Συχνότητα Ποσοστό 95 % ΔΕ (-) % (+) % % Σύνολο ,0% Εικόνα 14. Μετρούμενες συχνότητες anti-hbs Σε ένα δεύτερο στάδιο θελήσαμε να διερευνήσουμε τη σχέση μεταξύ ύπαρξης προστατευτικών τίτλων και ηλικίας. Για το σκοπό αυτό οι συμμετέχοντες ταξινομήθηκαν κατά ηλικιακή ομάδα (clusters) σύμφωνα με τις υποδείξεις του ΕUROHEP.NET project (63). Προέκυψαν έτσι 9 τάξεις, ανά 5ετία. Παρατηρούμε ότι 97.5% των ατόμων της μελέτης μας έχουν ηλικία από 15 έως 39 έτη. Ηλικιακές Ομάδες Ηλικία Συχνότητα Ποσοστό Αθροιστικό Ποσοστό ,6% 4,6% ,2% 51,8% ,9% 81,7% ,7% 94,4% ,2% 97,5% ,4% 98,9% ,4% 99,3% ,4% 99,6% ,4% 100,0% Σύνολο ,0% Εικόνα 46. Κατανομή πληθυσμού μελέτης σε ηλικιακές Ομάδες (σύμφωνα με τις συστάσεις του ΕUROHEP.NET) 29

30 Ο επιπολασμός του anti-hbs, σε προστατευτικούς, τίτλους εξετάστηκε χωριστά σε καθεμιά από αυτές τις ομάδες. Επιπολασμός AusAB ανά ηλικιακή ομάδα Άνοσοι έναντι της Ηπατίτιδας Β Ηλικία Σύνολο anti- HBs (+) Συχνότητα % επί του AusAB 1,0% 49,5% 30,7% 12,9% 4,0% 0,0% 1,0% 1,0% 0,0% 100,0% % επί της Ηλικίας % επί του συνόλου 7,7% 37,3% 36,5% 36,1% 44,4% 0,0% 100,0% 100,0% 0,0% 35,6% 0,4% 17,6% 10,9% 4,6% 1,4% 0,0% 0,4% 0,4% 0,0% 35,6% (-) Συχνότητα % επί του AusAB % επί της Ηλικίας % επί του συνόλου 6,6% 45,9% 29,5% 12,6% 2,7% 2,2% 0,0% 0,0% 0,5% 100,0% 92,3% 62,7% 63,5% 63,9% 55,6% 100,0% 0,0% 0,0% 100,0% 64,4% 4,2% 29,6% 19,0% 8,1% 1,8% 1,4% 0,0% 0,0% 0,4% 64,4% Σύνολο Συχνότητα % επί του AusAB 4,6% 47,2% 29,9% 12,7% 3,2% 1,4% 0,4% 0,4% 0,4% 100,0% % επί της Ηλικίας 100,0% 100,0% 100,0 % 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% % επί του συνόλου 4,6% 47,2% 29,9% 12,7% 3,2% 1,4%,4%,4%,4% 100,0% Εικόνα 17 30

31 Προκειμένου να διερευνηθεί η υπόθεση κατά πόσο υπάρχει διαφορά στην ανοσιακή κάλυψη μεταξύ των ατόμων διαφορετικών ηλικιακών ομάδων πραγματοποιήσαμε την χ2 δοκιμασία. Για να καλυφθούν οι μαθηματικές παραδοχές της δοκιμασίας, οι τελευταίες 5 ηλικιακές ομάδες, λόγω της μικρής τους εκπροσώπησης επί του συνόλου, συγχωνεύτηκαν σε μία μεγαλύτερη και ικανού μεγέθους που επιτρέπει την εκτέλεση της δοκιμής. Έτσι προέκυψε μια νέα ηλικιακή ομάδα, 35-59, στην οποία περιελήφθησαν 16 άτομα, δηλαδή το 5.6% του συνόλου των συμμετεχόντων. Ηλικιακές Ομάδες (προσαρμογή για χ2 δοκιμασία) Ηλικία Συχνότητα Ποσοστό Αθροιστικό Ποσοστό ,6% 4,6% ,2% 51,8% ,9% 81,7% ,7% 94,4% ,6% 100,0% Σύνολο ,0% Εικόνα 58 Ηο: Δεν υπάρχει συσχέτιση μεταξύ ηλικίας και ανοσιακής κάλυψης έναντι της Ηπατίτιδας Β στον υπό εξέταση πληθυσμό. Το αποτέλεσμα που προέκυψε από τη χ2 δοκιμασία ήταν στατιστικά μη σημαντικό (sig ) και άρα μη ικανό να καταρρίψει τη μηδενική υπόθεση. Άρα τα άτομα διαφορετικής ηλικίας δεν είναι περισσότερο ή λιγότερο ανοσοεπαρκή έναντι της Ηπατίτιδας Β. Παρότι το Pearson χ2 τεστ δεν ανέδειξε στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα, το γεγονός πως οι ομάδες μας ήταν σε γραμμική διάταξη μας έδωσε τη δυνατότητα να εξετάσουμε μια ακόμη υπόθεση κάνοντας χρήση του στατιστικού τεστ χ2 για τάση (Chisquared test for trend). Εδώ η μηδενική υπόθεση διατυπώνεται ελαφρώς διαφορετικά. Ηο: Δεν υπάρχει γραμμική συσχέτιση μεταξύ ηλικίας και ανοσιακής κάλυψης έναντι της Ηπατίτιδας Β στον υπό εξέταση πληθυσμό. 31

32 Ούτε εδώ το αποτέλεσμα ανέδειξε στατιστική σημαντικότητα (sig ). Chi-Square Tests Value df Asymp. Sig. (2- sided) Pearson Chi-Square 4,647 a 4 0,325 Likelihood Ratio 5, ,214 Linear-by-Linear Association 0, ,456 N of Valid Cases 284 a. 1 cells (10,0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 4,62. Εικόνα 19. Aποτελέσματα στατιστικής δοκιμασίας χ2 Συμπεράσματα Συζήτηση Στον υπό εξέταση πληθυσμό, μόνο το 64.4% είχε ανοσολογικούς δείκτες που τεκμαίρουν ανοσία έναντι της Ηπατίτιδας Β που έχει επαχθεί από εμβολιασμό. Ένα 35.6% ήταν ανοσολογικά παρθένο (naive) έναντι του ιού, ενώ το 0.74% του δείγματος είχε ήδη προσβληθεί. Και ενώ για την πρώτη κατηγορία, αυτή των εμβολιασθέντων, καθώς και για την τελευταία, των φορέων, τα συμπεράσματα είναι ξεκάθαρα, κάποιοι περιορισμοί υπάρχουν για την ερμηνεία των αποτελεσμάτων της μεσαίας κατηγορίας, δηλαδή των ατόμων εκείνων που είχαν τίτλους αντισωμάτων anti-hbs λιγότερο από 10mIU/ml. 1.Κάποιοι από αυτούς θα μπορούσαν να έχουν εμβολιαστεί αλλά το ανοσοποιητικό τους να μην έχει ανταποκριθεί παράγοντας τα αντισώματα σε επίπεδο άνω των 10mIU/ml μετά τον εμβολιασμό. Η ανοσιακή απάντηση στον εμβολιασμό έναντι της Ηπατίτιδας Β διαφέρει σημαντικά από άτομο σε άτομο. Είναι επιθυμητό να επιτευχθούν τίτλοι anti-hbs άνω των 100mIU/ml, παρότι επίπεδα άνω των 10mIU/ml θεωρούνται γενικώς προστατευτικά έναντι της λοίμωξης. Η πλήρης σειρά εμβολιασμού επάγει προστατευτικά επίπεδα αντισωμάτων σε άνω του 95% των βρεφών, παιδιών και νεαρών ενηλίκων. Ωστόσο, όσοι λαμβάνουν το εμβολιαστικό σχήμα μετά την ηλικία των 40, έχουν 90% πιθανότητα να αναπτύξουν επαρκείς προστατευτικούς τίτλους αντισωμάτων ενώ μετά τα 60, ικανοί τίτλοι αναπτύσσονται μόλις στο 60 75% των εμβολιασθέντων. (1) 2. Κάποιοι από αυτούς θα μπορούσαν να έχουν εμβολιαστεί και να έχουν ανταποκριθεί αρχικώς με ικανούς τίτλους οι οποίοι όμως προοδευτικά εξασθένησαν σε επίπεδα χαμηλότερα του «κατά συνθήκη» 10mIU/ml. 32