ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟΥ

Transcript

1 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟΥ 1. ΠΑΓΚΡΕΑΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ, άλλα αντιδιαβητικά 2. ΘΥΡΕΟΕΙΔΗΣ/ΠΑΡΑΘΥΡΕΟΕΙΔΗΣ Τ3, Τ4 3. YΠΟΦΥΣΗ/ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΣ/ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑ ΑΥΞΗΤΙΚΗ ΟΡΜΟΝΗ, ΓΟΝΑΔΟΤΡΟΠΙΝΕΣ, ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΗ 4. ΓΟΝΑΔΕΣ ΓΕΝΝΗΤΙΚΕΣ ΟΡΜΟΝΕΣ (ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑ, ΠΡΟΓΕΣΤΑΓΟΝΑ, ΑΝΔΡΟΓΟΝΑ)

2 ΓΟΝΑΔΕΣ ΓΕΝΝΗΤΙΚΕΣ ΟΡΜΟΝΕΣ (ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑ, ΠΡΟΓΕΣΤΑΓΟΝΑ, ΑΝΔΡΟΓΟΝΑ)

3 Φυλετικά στεροειδή Οιστρογόνα, Προγεσταγόνα, Ανδρογόνα παράγονται από τις γονάδες και τα επινεφρίδια απαραίτητα για σύλληψη, ωρίμανση εμβρύου, ανάπτυξη δευτερογενών χαρακτηριστικών φύλου ρυθμίζουν βραχυπρόθεσμα: μακροπρόθεσμα: -διατήρηση σπερματογένεσης -ωρίμανση ωοθηλακίων -εμμηνορρυσία -εφηβεία -εμμηνόπαυση επιπλέον δράσεις στο μεταβολισμό αλάτων, υδατανθράκων και λιπιδίων

4 ΑΞΟΝΑΣ ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΥ-ΥΠΟΦΥΣΗΣ-ΓΟΝΑΔΩΝ ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΣ ΔΡΑΣΕΙΣ LH/FSH Όρχεις - LH: επάγει τη σύνθεση τεστοστερόνης - FSΗ: απαραίτητη για την σπερματογένεση Ωοθήκες - LH: επαγωγή ωορρηξίας και σύνθεση προγεστερόνης - FSH: επάγει τη σύνθεση οιστρογόνων και διεγείρει την ανάπτυξη των ωοθηλακίων ΥΠΟΦΥΣΗ ΓΟΝΑΔΕΣ (όρχεις, ωοθήκες) ΦΥΛΕΤΙΚΑ ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ ΔΕΥΤΕΡΟΓΕΝΕΙΣ ΙΣΤΟΙ ΣΤΟΧΟΙ

5 ΦΥΛΕΤΙΚΑ ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑ ΠΡΟΓΕΣΤΑΓΟΝΑ ΑΝΔΡΟΓΟΝΑ

6 ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑ ΣΥΝΘΕΣΗ - ωοθήκες, στις γυναίκες (προεμμηνόπαυσης) Οιστραδιόλη από τεστοστερόνη. FSH/LH αρωματάσης, μεταφορά χοληστερόλης Οιστραδιόλη οιστρόνη και οιστριόλη στο ήπαρ. Απέκκριση μετά από σύζευξη με γλυκουρονίδια και θειικά - λιπώδης ιστός, στους άντρες και τις γυναίκες (μετα-εμμηνόπαυσης) Οιστρόνη από δεϋδροεπιανδροστερόνη των επινεφριδίων

7 ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑ ΑΝΑΠΤΥΞΙΑΚΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣ Μεταβολές κατά την εφηβεία, 2 ο γενη χαρακτηριστικά φύλου - ανάπτυξη κόλπου, μήτρας, σαλπίγγων, μαστών (Γ) - διαμόρφωση σκελετού, αυξητική αιχμή μακρών οστών σύγκλειση των επιφύσεων (Γ/Α) - ανεπάρκεια (Α) FSH/LH, μακροορχιδισμό, τεστοστερόνη ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣ - ΚΑΤΑΚΡΑΤΗΣΗ Na + ΚΑΙ H 2 O - ΑΥΞΗΣΗ ΚΟΡΤΙΖΟΛΗΣ ΚΑΙ PBJ ΠΛΑΣΜΑΤΟΣ - ΕΛΑΤΤΩΣΗ ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ, ΑΥΞΗΣΗ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΩΝ - ΑΥΞΗΣΗ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ ΠΗΞΗΣ

8 ΦΥΣΙΚΑ / ΗΜΙΣΥΝΘΕΤΙΚΑ ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑ: ΟΙΣΤΡΑΔΙΟΛΗ, ΑΙΘΙΝΥΛΟΙΣΤΡΑΔΙΟΛΗ - Υποκαταστάσεις σε C-17 (εστεροποίηση), C-16 (αιθινυλοιστραδιόλη, χρόνος ημιζωής ώρες), C-3 (αιθεροποίηση, μεστρανόλη, κουινεστρόλη) δυνατότητα χορήγησης από στόματος παραγώγων οιστραδιόλης - Συζευγμένα οιστρογόνα (θειικοί εστέρες οιστρόνης, οικουιλίνης)

9 ΜΗ-ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑ: ΠΑΡΑΓΩΓΑ ΣΤΙΛΒΕΝΙΟΥ: ΣΤΙΛΒΕΣΤΡΟΛΗ, DES ANTIΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑ ΜΙΚΤΗ ΔΡΑΣΗ (SERMs): ΚΛΟΜΙΦΑΙΝΗ ΤΑΜΟΞΙΦΑΙΝΗ, ΡΑΛΟΞΙΦΑΙΝΗ

10 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΩΝ - Ενεργοποίηση ή καταστολή έκφρασης γονιδίων - Υποδοχέας οιστρογόνων (ERα, ERβ) ενδοκυτταρικά, μεταναστεύει στον πυρήνα, επαγωγή γονιδίων πρώιμης φάσης (σύνθεση και έκκριση πρωτεϊνών) και δευτερογενώς (μακροπρόθεσμη ρύθμιση, ανάπτυξη ενδομητρίου, οστών) - Ιστοί-στόχοι αναπαραγωγικά όργανα, μαστοί, υπόφυση, υποθάλαμος, ήπαρ, οστά

11 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΩΝ - Απορροφούνται εύκολα στο γαστρεντερικό σύστημα - Ταχύς μεταβολισμός πρώτης διόδου από το ήπαρ περιορισμός χρήσης pos για φυσικά οιστρογόνα χρόνος ημιζωής οιστραδιόλης μερικά λεπτά ΜΟΡΦΕΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ - Χορήγηση από στόματος (αιθινυλοιστραδιόλη, μεστρανόλη, ) - Διαδερμικά επιθέματα (απόδοση οιστραδιόλης στη συστηματική κυκλοφορία, πιο σταθερά επίπεδα) - Ενδομϋική χορήγηση (εστέρες της οιστραδιόλης) - Τοπική χρήση (οιστραδιόλη και συζευγμένα οιστρογόνα)

12 ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΩΝ (ΜΑΖΙ ΜΕ ΠΡΟΓΕΣΤΑΓΟΝΑ) - ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ: ΑΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΚΥΚΛΟΥ Ή ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΨΗ - ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗ (ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗ, ΑΤΡΟΦΙΚΗ ΚΟΛΠΙΤΙΔΑ) - ΚΑΤΑ ΤΗΣ ΣΤΕΙΡΟΤΗΤΑΣ - ΟΡΜΟΝΟΕΞΑΡΤΩΜΕΝΟΙ ΚΑΡΚΙΝΟΙ

13 ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΩΝ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΜΟΣ ΜΕ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ, ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ, ΑΝΤΙΥΠΕΡΤΑΣΙΚΑ, ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ, ΑΝΤΙΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΑ ΕΠΑΓΩΓΕΙΣ ΗΠΑΤΙΚΩΝ ΕΝΖΥΜΩΝ (ΑΝΤΙΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑ, ΡΙΦΑΜΠΙΚΙΝΗ, κ.α.,) ΜΕΙΩΝΟΥΝ ΤΗ ΔΡΑΣΗ

14 ΑΝΤΙΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑ και SERMs Aνταγωνιστές της δράσης των οιστρογόνων (αναστέλλουν τη σύνδεση στους υποδοχείς) Ορισμένα αντιοιστρογόνα δρούν και ως μερικοί αγωνιστές (έχουν ιστο-εξαρτώμενη οιστρογονική δράση) ΚΛΟΜΙΦΑΙΝΗ ανωορρηξία (με επαρκή λειτουργία του υποθαλαμο-υποφυσιακού άξονα) ΑΝΑΣΤΟΛΗ της αρνητικής παλλίνδρομης δράσης των ενδογενών οιστρογόνων στην υπόφυση αύξηση έκκρισης LH/FSH και ωορρηξία

15 Πρότυπο SERM ΤΑΜΟΞΙΦΑΙΝΗ Τορεμιφαίνη, Ραλοξιφαίνη καρκίνος του μαστού, οστεοπόρωση αντι-οιστρογονική δράση: αναστολή πολλαπλασιασμού καρκινικών κυττάρων οιστρογονική δράση: ενδομήτριο - ενίσχυση κυτταρικού πολλαπλασιασμού, οστά - ενίσχυση οστικής πυκνότητας (ραλοξιφαίνη) μερική οιστρογονική δράση: μεταβολισμός - μείωση LDL αλλά όχι αύξηση HDL και τριγλυκεριδίων (ραλοξιφαίνη)

16 ΠΡΟΓΕΣΤΑΓΟΝΑ ΣΥΝΘΕΣΗ προγεστερόνη Ωχρό σωμάτιο και ωοθήκες μικρές ποσότητες σε όρχεις επινεφρίδια μεγάλες ποσότητες από πλακούντα κατά την κύηση ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ Δέσμευση με ειδικό πυρηνικό υποδοχέα ενδοκυτταρικά όπως τα οιστρογόνα (PR-Α,Β progesterone receptor) Φυσιολογικός ρόλος κατά τον εμμηνορρυσιακό κύκλο

17 ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ - ΠΡΟΚΛΗΣΗ ΕΚΚΡΙΤΙΚΗΣ ΦΑΣΗΣ - ΚΟΛΠΟΣ ΚΑΙ ΤΡΑΧΗΛΟΣ - ΕΛΑΤΤΩΣΗ ΤΟΝΟΥ ΜΗΤΡΑΣ - ΜΑΣΤΟΣ (AΝΑΠΤΥΞΗ, ΚΥΤΤ. ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΟΣ) - ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ Νa + - ΑΡΝΗΤΙΚΟ ΙΣΟΖΥΓΙΟ ΑΖΩΤΟΥ ΠΡΟΓΕΣΤΕΡΟΝΗ (Ι.Μ., ΚΥΡΙΩΣ ΩΣ ΔΕΫΔΡΟΠΡΟΓΕΣΤΕΡΟΝΗ) ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ (ΔΙΑΦΟΡΑ ΠΡΟΓΕΣΤΑΓΟΝΑ) ΑΜΗΝΟΡΡΟΙΑ, ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗ ΜΕ ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑ (ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΨΗ, ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΣΤΗΝ ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗ)

18 ΣΥΝΘΕΤΙΚΑ ΠΑΡΑΓΩΓΑ ΠΡΟΓΕΣΤΕΡΟΝΗΣ Εστέρες υδροξυπρογεστερόνης διατηρούν προγεστερονική δράση, χορήγηση παρεντερικά οξική μεδροξυπρογεστερόνη (MPA) χορήγηση p.o. 19-νορ ενώσεις είναι σχετικά σταθερές και χορηγούνται p.o. εμφανίζουν ανδρογονικές δράσεις (ασθενή σύνδεση σε AR, GR/MR) παράγωγα νοργεστρέλης, σχετικά σταθερά, p.o. μικρότερη ανδρογονική δράση (πιο ισχυρά προγεσταγόνα)

19 ενδομήτριο προγεστερόνη οιστραδιόλη ωοθυλάκιο Ωορρηξία ωχρό σωμάτιο Φυσιολογία γεννητικού συστήματος της γυναίκας LH FSH Θυλακική ή παραγωγική φάση Ωχρινική ή εκκριτική φάση

20 - Ιστορική αναδρομή Αντισύλληψη αρχές 20 ου αιώνα: θεωρία ότι εκκρίματα του ωχρού σωματίου καταστέλλουν την ωορρηξία 1927: επιτυχής (αλλά παροδική) αντισύλληψη σε τρωκτικά με χρήση τροφής εμπλουτισμένης με εκχυλίσματα ωοθηκών-πλακούντα 1937: απομόνωση προγεστερόνης, χορήγησή της αναστέλλει την ωορρηξία σε πειραματόζωα 1950: προγεστερόνη και 19-νορ ενώσεις αναστέλλουν ωορρηξία σε γυναίκες 1959: πρώτο χάπι FDA (νορεθινοδρέλη και μεστρανόλη) : νορεθινδρόνη, αιθινυλοιστραδιόλη, 19-νορ προγεστίνες >1970: εμφάνιση ΑΕ (καρκίνος ενδομητρίου, θρομβοεμβολικά επεισόδια), μείωση των δόσεων

21 Γενική αρχή χορήγηση οιστρογόνων και προγεσταγόνων αποτρέπουν την ωορρηξία ή/και καθιστούν την αναπαραγωγική οδό αφιλόξενη σε πιθανή γονιμοποίηση - Υποθάλαμος/Υπόφυση προγεσταγόνα: συχνότητας των ώσεων της GnRH / απόκρισης της υπόφυσης συχνότητας ώσεων LH/FSH προγεσταγόνα: (πριν την ωορρηξία) αναστολή της επαγόμενης από οιστρογόνα φάση αιχμής της LH οιστρογόνα: της έκκρισης της FSH δεν παρατηρείται θυλακική φάση - Ενδομήτριο επίδραση στην κινητικότητα των σαλπίγγων, ασύγχρονη ανάπτυξη του ενδομητρίου, μεταβολή της σύστασης του βλεννογόνου του τραχήλου της μήτρας

22 1. Σύνθετα αντισυλληπτικά Συνδυασμένο χάπι 2. Χάπι προγεσταγόνων (mini pill) 3. Σκευάσματα βραδείας απορρόφησης προγεσταγόνων (εμφυτεύματα) 4. Χάπι της επόμενης μέρας

23 1. Σύνθετα αντισυλληπτικά Συνδυασμένο χάπι Συνδυασμός οιστρογόνων (κυρίως αιθινυλοιστραδιόλης) και προγεσταγόνων (19-νορ ενώσεις με μικρότερη ανδρογονική δράση, δεσογεστρέλη και νοργεστιμικό) - Χορήγηση: μονοφασικά (21-7), διφασικά-τριφασικά (αλλαγές στη δόση προγεσταγόνων) Ενδεικτικές Δόσεις: μg οιστρογόνων <1 mg προγεσταγόνων Σύγκριση με αρχικά σκευάσματα: 150 μg μεστρανόλη 10 mg νορεθινοδρέλη

24 2. Χάπι προγεσταγόνου Mini pill Χαμηλές δόσεις προγεσταγόνων: νορεθινδρόνη (350 μg) ή νοργεστρέλη (75 μg) Καθημερινά χωρίς διακοπή

25 3. Σκευάσματα βραδείας απορρόφησης προγεσταγόνου Υποδόρια εμφυτεύματα (περιέχουν 216 mg νοργεστρέλης ή λεβονοργεστρέλης, δράση μέχρι 5 έτη) Ενδομυική χορήγηση (μεδροξυπρογεστερόνη ή νορεθιστερόνη, 8-12 εβδομάδες) η χορήγηση μόνο προγεσταγόνων είναι λιγότερο αποτελεσματική από ότι ο συνδυασμός (τα εμφυτεύματα θεωρείται ότι προσφέρουν πιο αξιόπιστα αποτελέσματα)

26 4. Χάπι της επόμενης μέρας - Επείγουσα αντισύλληψη, αντισύλληψη μετά τη συνουσία Χορήγηση υψηλών δόσεων οιστρογόνων ή οιστρογόνων και προγεσταγόνων εντός 72 ωρών λεβονοργεστρέλη αιθινυλοιστραδιόλη και λεβονοργεστρέλη - Μικρότερη αποτελεσματικότητα, πιο έντονες παρενέργειες

27 ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΑ ΣΠΕΙΡΑΜΑΤΑ (IUD, Intrauterine Devices) (ΕΚΛΥΣΗ ΠΡΟΓΕΣΤΑΓΟΝΟΥ ή ΙΟΝΤΩΝ ΧΑΛΚΟΥ) ΧΡΟΝΙΑ ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΨΗ ΣΕ ΜΕΓΑΛΥΤΕΡΕΣ ΗΛΙΚΙΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΜΟΛΥΝΣΗΣ

28 ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ: ΕΠΙΓΑΣΤΡΙΚΗ ΔΙΑΤΑΣΗ, ΝΑΥΤΙΑ, ΕΜΕΤΟΙ, ΗΜΙΚΡΑΝΙΕΣ, ΑΥΞΗΣΗ ΣΩΜΑΤΙΚΟΥ ΒΑΡΟΥΣ, ΚΑΤΑΘΛΙΨΗ, ΑΜΗΝΟΡΡΟΙΑ (μετά τη διακοπή) ΗΠΑΤΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ (ΙΚΤΕΡΟΣ) ΑΔΕΝΩΜΑΤΑ ΗΠΑΤΟΣ (ΤΑ ΣΤΑΘΕΡΟΥ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΥ) ΕΝΔΙΑΜΕΣΗ ΜΗΤΡΟΡΡΑΓΙΑ ΜΑΣΤΑΛΓΙΑ ΑΥΞΗΣΗ ΠΙΕΣΗΣ ΥΠΕΡΧΡΩΣΗ ΔΕΡΜΑΤΟΣ ΑΚΜΗ

29 - Καρδιαγγειακές παθήσεις ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ λόγω της επίδρασης οιστρογόνων στους παράγοντες πήξης του αίματος (θρομβοεμβολές, εμφράγματα μυοκαρδίου) περιορισμός λόγω χαμηλών δόσεων οιστρογόνων που χρησιμοποιούνται ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ: γυναίκες>35 ετών, καπνίστριες - Υπέρταση περιορισμός λόγω χαμηλών δόσεων, παράγοντας κινδύνου - Καρκίνοι μαστού (φλέγον θέμα Μελέτη ΜWS: παρουσία προγεσταγόνων δίνει μικρή αύξηση κινδύνου) ευεργετικά αποτελέσματα όσον αφορά τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνων ενδομητρίου και ωοθηκών - Ενδοκρινικά και μεταβολικά συμπτώματα μείωση ανοχής στη γλυκόζη ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ: σακχαρώδης διαβήτης

30 ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ: - ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ (ΜΕΙΩΣΗ ΔΡΑΣΗΣ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΩΝ) - ΕΠΑΓΩΓΕΙΣ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ (ΜΕΙΩΣΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑΣ)

31 ΕΥΕΡΓΕΤΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΩΝ - Ιδιαίτερα αποτελεσματική αντισύλληψη (0.5/100) - Καλή λειτουργία εμμηνορρυσιακού κύκλου, μείωση εμφάνισης δυσμηνόρροιας - Καταστολή ωοθηκικών κύστεων - Μείωση κινδύνου εμφάνισης καρκίνων ενδομητρίου και ωοθηκών

32 Θεραπεία υποκατάστασης κατά την εμμηνόπαυση ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗ - Μείωση λειτουργικότητας ωοθηκών - Πτώση επιπέδων οιστρογόνων - Αύξηση επιπέδων FSH και LH - αγγειοκινητικά συμπτώματα (εξάψεις, απορρύθμιση θερμοκρασίας, εφίδρωση, παραισθησίες) - εκφυλιστικές αλλοιώσεις (ατροφική κολπίτιδα, οστεοπόρωση)

33 ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΜΕ ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑ ΚΑΙ ΠΡΟΓΕΣΤΑΓΟΝΑ - Συζευγμένα οιστρογόνα μαζί με προγεσταγόνα για μείωση κινδύνου καρκίνου ενδομητρίου χορήγηση mg/ημέρα, κύριο προγεσταγόνο η οξική μεδροξυπρογεστερόνη (MPA) - Μείωση συμπτωμάτων συνδεδεμένων με την πτώση των επιπέδων των οιστρογόνων μείωση κινδύνου πρόκλησης οστεοπόρωσης και καταγμάτων οστών πρόληψη ατροφικής κολπίτιδας (μείωση κινδύνου δευτερογενών φλεγμονών) μείωση εξάψεων, εφίδρωσης, παραισθήσεων

34 - Προστασία έναντι καρδιαγγειακών παθήσεων λόγω μεταβολικών δράσεων (HDL/LDL); Κλινικές μελέτες HERS και WHI έχουν δώσει αρνητικά αποτελέσματα, αντίθετα: μικρή επιβάρυνση Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) - Παρενέργειες καρκίνος μαστού (αύξηση κινδύνου) ημικρανίες, λειτουργική αιμορραγία και άλλες παρενέργειες χορήγησης οιστρογόνων

35 ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ: ΑΝΔΡΟΓΟΝΑ ανάπτυξη των γεννητικών οργάνων και 2 ο γενών χαρακτηριστικών του άρρενος αναβολική δράση (θετικό ισοζύγιο αζώτου, σωματική ανάπτυξη, οστεοποίηση) ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΚΑΙ ΣΥΓΚΛΕΙΣΗ ΤΩΝ ΕΠΙΦΥΣΙΑΚΩΝ ΧΟΝΔΡΩΝ παραγωγή ερυθρών αιμοσφαιρίων κατακράτηση Na+, K+, P, Ca ΑΡΡΕΝΟΠΟΙΗΣΗ AΥΞΗΣΗ LIBIDO ΣΤΙΣ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ: - ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΚΑΙ ΔΕΥΤΕΡΟΠΑΘΗΣ ΥΠΟΓΟΝΑΔΙΣΜΟΣ ΑΡΡΕΝΟΣ, - ΝΟΣΟΙ ΦΘΟΡΑΣ-ΚΑΧΕΞΙΑ ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ (ΑΝΑΒΟΛΙΚΗ ΔΡΑΣΗ)

36

37 ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΣ ΔΡΑΣΕΙΣ LH/FSH Όρχεις - LH: επάγει τη σύνθεση τεστοστερόνης - FSΗ: απαραίτητη για την σπερματογένεση (Γ): παραγωγή από το ωχρό σωμάτιο και τα επινεφρίδια Πρόδρομες ενώσεις με ασθενή ανδρογονική δράση (ανδροστενεδιόνη και δευδροεπιανδροστερόνη) μετατρέπονται σε τεστοστερόνη περιφερικά ΥΠΟΦΥΣΗ ΓΟΝΑΔΕΣ (όρχεις, ωοθήκες) ΦΥΛΕΤΙΚΑ ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ ΔΕΥΤΕΡΟΓΕΝΕΙΣ ΙΣΤΟΙ ΣΤΟΧΟΙ

38 ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑ ΠΡΟΓΕΣΤΑΓΟΝΑ ΑΝΔΡΟΓΟΝΑ

39 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ ΑΝΔΡΟΓΟΝΩΝ - Ενεργοποίηση ή καταστολή έκφρασης γονιδίων - Υποδοχέας Ανδρογόνων (ΑR) ενδοκυτταρικά, μεταναστεύει στον πυρήνα, επαγωγή γονιδίων Διυδροτεστοστερόνη: ισχυρότερος αγωνιστής AR Δράσεις τεστοστερόνης σε ιστούς και όργανα μέσω AR αλλά και μέσω ERα/β μετά από μετατροπή σε οιστρογόνα

40 Τύποι Ι και ΙΙ 85%

41 ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΑΝΔΡΟΓΟΝΩΝ: ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΚΑΙ ΔΕΥΤΕΡΟΠΑΘΗΣ ΥΠΟΓΟΝΑΔΙΣΜΟΣ ΑΡΡΕΝΟΣ ΝΟΣΟΙ ΦΘΟΡΑΣ-ΚΑΧΕΞΙΑ ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ (ΑΝΑΒΟΛΙΚΗ ΔΡΑΣΗ)

42 ΑΝΔΡΟΓΟΝΑ Εστέρες τεστοστερόνης (i.m.) 17α-παράγωγα, Μεθυλτεστοστερόνη (i.m.) ΜΕΣΤΕΡΟΛΟΝΗ (p.o), ΠΡΟΠΙΟΝΙΚΗ ΜΕΘΥΛΟΤΕΣΤΟΣΤΕΡΟΝΗ (p.o) παράγωγα 19-νορτεστοστερόνης αλκυλιωμένα παράγωγα αναβολική δράση

43 ΑΝAΒΟΛΙΚΑ ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ - ΔΕΚΑΝΟΪΚΗ ΝΑΝΔΡΟΛΟΝΗ Ι.Μ. (DECA-DURABOLIN) - ΔΑΝΑΖΟΛΗ - ΣΤΑΝΟΖΟΛΟΛΗ (ΝΟΣΟΣ BEHCET, ΜΕ ΓΛΥΚΟΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΗ) - ΟΞΥΜΕΘΟΛΟΝΗ (ΑΠΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ) ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ: - ΑΠΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ - ΚΑΤΑΣΤΑΣΕΙΣ ΜΕ ΑΡΝΗΤΙΚΟ ΙΣΟΖΥΓΙΟ ΑΖΩΤΟΥ ( ΝΟΣΟΙ ΦΘΟΡΑΣ - ΚΑΧΕΞΙΑ ) ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ: - ΚΥΗΣΗ, ΠΑΙΔΙΚΗ ΗΛΙΚΙΑ, ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ

44 ΑΝAΒΟΛΙΚΑ ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ: - ΣΥΓΚΛΕΙΣΗ ΕΠΙΦΥΣΕΩΝ - ΚΑΤΑΚΡΑΤΗΣΗ Νa + - ΕΠΙΔΕΙΝΩΣΗ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ (Α) - ΗΠΑΤΙΚΗ ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ, ΧΟΛΟΣΤΑΤΙΚΟΣ ΙΚΤΕΡΟΣ, ΗΠΑΤΙΤΙΣ, ΑΔΕΝΩΜΑΤΑ (κυρίως 17α-παράγωγα) - ΑΥΞΗΣΗ ΒΑΡΟΥΣ (ΜΥΣ, ΚΑΤΑΚΡΑΤΗΣΗ Η 2 O) - ΑΥΞΗΣΗ ΤΗΣ LDL-ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ - ΜΕΙΩΣΗ ΜΕΓΕΘΟΥΣ ΤΩΝ ΟΡΧΕΩΝ ΚΑΙ ΟΛΙΓΟΣΠΕΡΜΙΑ (καταστολή FSH/LH) - ΓΥΝΑΙΚΟΜΑΣΤΙΑ (αρωματοποίηση προς οιστρογόνα) - ΨΥΧΙΚΗ ΑΣΤΑΘΕΙΑ (ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΣΤΗ LIBIDO, ΕΠΙΘΕΤΙΚΟΤΗΤΑ, ΨΥΧΩΣΙΚΗ ΑΝΤΙΔΡΑΣΗ)

45 ΑΝAΒΟΛΙΚΑ ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ (Γ) - διαταραχές του έμμηνου κύκλου ή πλήρη αμηνόρροια - ακμή - δασυτριχισμό - βράγχος φωνής (διόγκωση του λάρυγγα) - υπερτροφία της κλειτορίδας - αύξηση της μυϊκής μάζας - αλωπεκία ανδρικού τύπου

46 ΑΝAΒΟΛΙΚΑ ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ - 17α-αλκυλιωμένα παράγωγα - Πρόδρομες ενώσεις της τεστοστερόνης ανδροστενεδιόνη, δευδροεπιανδροστερόνη (DHEA) (συμπληρώματα διατροφής) CG - Νέα ισχυρά ανάλογα ( Βalco scandal) Τετραυδρογεστρινόνη (THG) Συχνά χρήση: GH, Epo, hcg,

47 ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΓΕΝΝΗΤΙΚΩΝ ΟΡΜΟΝΩΝ - Φάρμακα με αντιανδρογονική αντιοιστρογονική αντιπρογεσταγονική δράση (σε επίπεδο υποδοχέων) - Αναστολείς βιοσυνθετικών ενζύμων (5α αναγωγάση, αρωματάση) - Έμμεση δράση: Υπεραγωνιστές και ανταγωνιστές υποδοχέα GnRH (γκοσερελίνη, λιουπρορελίνη, σετρορελίξη, ) καταστολή του άξονα υποθάλαμος-υπόφυση-γονάδες στο επίπεδο της υπόφυσης

48 Αναστολείς βιοσυνθετικών ενζύμων ΜΕΤΥΡΑΠΟΝΗ ΤΡΙΛΟΣΤΑΝΗ ΑΜΙΝΟΓΛΟΥΤΕΘΙΜΙΔΗ ΚΕΤΟΚΟΝΑΖΟΛΗ

49 Ι. ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΑΝΔΡΟΓΟΝΩΝ - ΦΛΟΥΤΑΜΙΔΗ, ΝΙΛΟΥΤΑΜΙΔΗ - ΚΥΠΡΟΤΕΡΟΝΗ (+προγεστερονική δράση) Μη-στεροειδή συνθετικά παράγωγα ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ - ΟΡΜΟΝΟ-ΕΞΑΡΤΩΜΕΝΑ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ ΟΡΧΕΩΝ ΚΑΙ ΠΡΟΣΤΑΤΗ (Μη αποτελεσματικά σε μονοθεραπεία, συνήθως με συγχορήγηση αναλόγων GnRH σε μεταστατικό καρκίνο παγκρέατος) ΑΕ: Ηπατοτοξικότητα

50 ΙΙ. ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ 5α-αναγωγάσης - ΦΙΝΑΣΤΕΡΙΔΗ (ΕΚΛΕΚΤΙΚΗ ΓΙΑ ΤΥΠΟ ΙΙ, ΑΝΑΣΤΟΛΗ ΜΕΤΑΤΡΟΠΗΣ ΤΗΣ ΤΕΣΤΟΣΤΕΡΟΝΗΣ ΣΕ ΔΙΥΔΡΟΤΕΣΤΟΣΤΕΡΟΝΗ) ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ - ΥΠΕΡΤΡΟΦΙΑ ΠΡΟΣΤΑΤΗ

51 ΙΙI. ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ CYP17 (17,20-Λυάση) - ΑΜΠΙΡΑΤΕΡΟΝΗ (ΑΝΑΣΤΟΛΗ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ ΠΡΟΔΡΟΜΩΝ ΤΗΣ ΤΕΣΤΟΣΤΕΡΟΝΗΣ) ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ - ΜΕΤΑΣΤΑΤΙΚΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ (Ανθεκτικός σε φαρμακολογικό ή χειρουργικό ευνουχισμό και χημειοθεραπεία) Μείωση παραγωγής τεστοστερόνης και από επινεφρίδια

52 ΙV. ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΩΝ (SERMs) - ΤΑΜΟΞΙΦΑΙΝΗ (ως ΕΝΔΟΞΙΦΑΙΝΗ) ΤΟΡΕΜΙΦΑΙΝΗ ΡΑΛΟΞΙΦΑΙΝΗ ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΟΡΜΟΝΟ-ΕΞΑΡΤΩΜΕΝΑ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ ΜΑΣΤΟΥ ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗ (Ραλοξιφαίνη)

53 V. ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΑΡΩΜΑΤΑΣΗΣ - ΝΑΣΤΡΟΖΟΛΗ, ΛΕΤΡΟΖΟΛΗ - ΕΞΕΜΕΣΤΑΝΗ, ΦΟΡΜΕΣΤΑΝΗ Μη-στεροειδείς αντιστρεπτοί αναστολείς Στεροειδείς μη-αντιστρεπτοί αναστολείς (απενεργοποίηση ενζύμου) Aναστολή παραγωγής οιστρογόνων από τεστοστερόνη και ανδροστενεδιόνη (λιπώδης ιστός, δέρμα, μύς, ήπαρ) μετά την εμμηνόπαυση ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ - ΟΡΜΟΝΟ-ΕΞΑΡΤΩΜΕΝΑ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ ΜΑΣΤΟΥ

54 VI. ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΠΡΟΓΕΣΤΑΓΟΝΩΝ - ΜΙΦΕΠΡΙΣΤΟΝΗ (RU-486) ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΣΤΟYΣ PR (αλλά και GR) ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ - ΔΙΑΚΟΠΗ ΚΥΗΣΗΣ ( ΧΗΜΙΚΗ ΕΚΤΡΩΣΗ ) ΜΕΧΡΙ 60 ΗΜΕΡΕΣ Αποκόλληση βλαστοκύστης, μείωση hgc, περαιτέρω μείωση ενδογενούς προγεστερόνης Ευαισθητοποίηση στη μητροσυσταλτική δράση προσταγλανδινών