ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

Transcript

1 ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

2 Κυριότερες Αιτίες Νοσογόνου Φορτίου Στον Κόσμο 1990 Λοιμώξεις κατώτερου αναπνευστικού HIV Περιγεννητικά προβλήματα Διαρροϊκές νόσοι Μείζων κατάθλιψη (μονοπολική) Ισχαιμική καρδιοπάθεια Φυματίωση ΑΕΕ Ελονοσία Υποσιτισμός 2020 (προβολή) Ισχαιμική καρδιοπάθεια Μείζων κατάθλιψη (μονοπολική) Οδικά τροχαία ατυχήματα ΑΕΕ (cerebrovasculardisease) Χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια Λοιμώξεις κατωτέρου αναπνευστικού Φυματίωση Πόλεμος Διαρροϊκές νόσοι HIV Michaud, et al. JAMA, 2001;285:

3 ΚΑΤΑΘΛΙΨΗ Η πιο κοινή από τις συναισθηματικές διαταραχές. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν συναισθηματικές και βιολογικές συνιστώσες. Συναισθηματικά συμπτώματα -δυστυχία, απάθεια και πεσιμισμός -χαμηλή αυτοεκτίμηση -αναποφασιστικότητα, απώλεια κινήτρου Βιολογικά συμπτώματα -καθυστέρηση της σκέψης και της δράσης -απώλεια της libido -διαταραχές του ύπνου και απώλεια της όρεξης

4 Κατάθλιψη Μονοπολική Μείζων κατάθλιψη θλίψη - απαισιοδοξία - απώλεια ευχαρίστησης Διαταραχές σε Συναίσθημα Όρεξη Ύπνο Ενεργητικότητα libido Διπολική Μανία - Κατάθλιψη ενθουσιασμός αυτοπεποίθηση γρήγορη ομιλία μειωμένη κρίση

5

6 Κατάθλιψη: Eπιδημιολογία 20% εως 30% των ασθενών της πρωτοβάθμιας φροντίδας εμφανίζονται με καταθλιπτικά συμπτώματα 1 Η αναλογία της κατάθλιψης στις γυναίκες, είναι διπλάσια αυτής των ανδρών 2 Η οικονομική επιβάρυνση προσδιορίζεται περί τα $44 δις κατ έτος 3,4 Η κατάθλιψη μπορεί να είναι, για πολλούς ασθενείς, δια βίου διαταραχή 5 1. Zung WK, et al. J Fam Pract. 1993;37: Kessler R. J Affective Disord. 1993;29: Greenberg PE, et al. J Clin Psychiatry. 1993;54: Greenberg PE, et al. J Clin Psychiatry. 1993;54: AHCPR Guidelines: Depression in Primary Care. Vol 2. US Department of Health and Human Services

7 ΚΑΤΑΘΛΙΨΗ Δύο διακριτά είδη του καταθλιπτικού συνδρόμου. Μονοπολική κατάθλιψη (η διάθεση ταλαντεύεται πάντα προς μία και την ίδια κατεύθυνση) Διπολική συναισθηματική διαταραχή (η κατάθλιψη εναλλάσσεται με μανία)

8 Διπολική Διαταραχή-ΔιάγνωσηΔιάγνωση (DSM-IV) Ένα τουλάχιστον επεισόδιο μανίας Επεισόδια κατάθλιψης κατά το παρελθόν Επεισόδια κατάθλιψης ή μανίας στο μέλλον Μικτά επεισόδια Υπομανιακά επεισόδια

9 Ισόβια διαταραχή Διπολική Διαταραχή Πορεία, Πρόγνωση 85-90% των ασθενών έχουν πολλαπλά (πέραν του ενός) επεισόδια Με το πέρασμα του χρόνου τα διαστήματα νορμοθυμίας βραχύνονται και οι φάσεις διαρκούν περισσότερο 10-15% 15% των ασθενών καταλήγουν από απόπειρα αυτοκτονίας (κάποιοι εκτιμούν τον κίνδυνο αυτό στο 25% ) 10-15% 15% παρουσιάζουν ταχεία εναλλαγή (rapid cyclers/ συνήθως γυναίκες ) Epidemiological Catchment Area study,5 sites, USA

10 Συχνότερα Αναφερόμενα Καταθλιπτικά Συμπτώματα ΜΕΛΕΤΗ DEPRES II * (καταμετρημένοι ασθενείς n=1884) Καταθλιπτικοί/θλιμμένοι/κακοδιάθετοι 76% Κουρασμένοι/χωρίς ενεργητικότητα/αδιάφοροι 73% Με διακοπτόμενο/μειωμένο του συνήθους ύπνο 63% Ευσυγκίνητοι/κλαίνε πολύ/επιθυμούν να κλάψουν 59% Ανήσυχοι/νευρικοί/φοβισμένοι 57% *First pan-european patient survey, conducted in 6 European countries: Belgium, France, Germany, the Netherlands, Spain, and the UK. Tylee A, et al. Int Clin Psychopharmacol. 1999;14(3):

11

12 Κατάθλιψη αιτίες παράγοντες κινδύνου Φυσιολογικές Νευροβιολογικές διαταραχές (βιογενείς αμίνες) Γενετική προδιάθεση Κοινωνικο-ψυχολογικές Εμπειρίες σε μικρή ηλικία Συμβάντα

13 Κατάθλιψη: Θεραπευτικοί Στόχοι Θεραπεία Μείωση/Άρση Σημείων/Συμπτωμ άτων Αποκατάσταση Ρόλου/ Λειτουργικότητας Ελαχιστοποίηση Υποτροπής/ Κινδύνου Επανεμφάνισης

14 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Ενισχύουν άμεσα ή έμμεσα τις δράσεις: Νορεπινεφρίνης Σεροτονίνης Στον εγκέφαλο. Διατύπωση της θεωρίας ότι η κατάθλιψη οφείλεται στην ανεπάρκεια μονοαμινών (νορεπινεφρίνη-σεροτονίνη)) σε συγκεκριμένες θέσεις κλειδιά του εγκεφάλου. Αντίθετα η μανία προκαλείται από υπερπαραγωγή αυτών των νευροδιαβιαστών.

15 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Η αμινική θεωρία της κατάθλιψης αδυνατεί να ερμηνεύσει το λόγο για τον οποίο ενώ οι φαρμακολογικές ενέργειες οποιουδήποτε αντικαταθλιπτικού ή αντιμανιακού φαρμάκου στη νευροδιαβίβαση συμβαίνουν αμέσως, η κλινικώς θεραπευτική απάντηση ακολουθεί ύστερα από διάστημα αρκετών εβδομάδων. Αυτό υποδηλώνει ότι η μειωμένη επαναπρόσληψη νευροδιαβιβαστών είναι μόνο μια αρχική δράση των φαρμάκων που ενδέχεται να μην είναι άμεσα υπεύθυνη για τις αντικαταθλιπτικές δράσεις.

16 ΕΚΛΕΚΤΙΚΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΕΠΑΝΑΠΡΟΣΛΗΨΗΣ ΣΕΡΟΤΟΝΙΝΗΣ SSRIs Αναστέλλουν ειδικά την εναπρόσληψη της σεροτονίνης,, έχοντας 300 έως 3000 φορές μεγαλύτερη εκλεκτικότητα για τον υποδοχέα της σεροτονίνης συγκριτικά με τον υποδοχέα της νορεπινεφρίνης.

17 Σεροτονίνη Από τους πιο σημαντικούς νευροδιαβιβαστές του Κ.Ν.Σ. Συμμετέχει στις φυσιολογικές διαδικασίες του ύπνου της θερμορύθμισης του ελέγχου της όρεξης της σεξουαλικής συμπεριφοράς της καρδιαγγειακής λειτουργίας της ρύθμισης των ενδοκρινών αδένων της μυϊκής σύσπασης Διεγείρει κάποια νεύρα του Κ.Ν.Σ. και αναστέλλει κάποια άλλα. Προσυναπτικοί υποδοχείς σεροτονίνης αναστέλλουν την απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών, όπως η ίδια η σεροτονίνη και η ακετυλοχολίνη, από κάποιες νευρικές απολήξεις. Ο ρόλος της σεροτονίνης στον εγκέφαλο είναι η ηρεμία του ατόμου, το οποίο μπορεί έτσι να ασχοληθεί με διάφορες δραστηριότητες.

18 Σχηματική σεροτονεργική σύναψη

19 Δράση των SSRIs στους υποδοχείς A Β

20

21 SSRIs Φλουοξετίνη (Prozac, Landose) Σιταλοπράμη (Seropram) Φλουβοξαμίνη (Dumyrox) Παροξετίνη (Seroxat) Σερτραλίνη (Zoloft)

22

23 ΔΡΑΣΕΙΣ Αποκλείουν την επαναπρόσληψη σεροτονίνης οδηγώντας σε αυξημένες συγκεντρώσεις του νευρομεταβιβαστή στη συναπτική σχισμή και τελικά σε εντονότερη μετασυναπτική νευρωνική δραστηριότητα.

24 ΔΡΑΣΕΙΣ Χρειάζονται 2 εβδομάδες για να επιφέρουν βελτίωση στο θυμικό και το μέγιστο όφελος μπορεί να απαιτήσει 12 εβδομάδες ή και περισσότερο. Δεν προκαλούν διέγερση του ΚΝΣ ούτε ανύψωση της διάθεσης σε φυσιολογικά άτομα.

25 Επίδραση φλουοξετίνης σε σχέση με το χρόνο

26 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΧΡΗΣΕΙΣ Κατάθλιψη (ίδιο αποτελεσματικά με τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά). Ψυχιατρικές διαταραχές που ανταποκρίνονται θετικά στους SSRI Ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή Η Ιδεοψυχαναγκαστική Ιδεοψυχαναγκαστικήδιαταραχή διαταραχή (ΙΨΔ), που ανήκει στις αγχώδεις διαταραχές, είναι μια κατάσταση που μερικές φορές μπορεί να είναι αρκετά σοβαρή και να επιμένει για χρόνια. Το άτομο που πάσχει από ΙΨΔ παγιδεύεται από μιά σειρά επαναληπτικών σκέψεων(ιδεοληψίες - obsessions) και συμπεριφορών(ψυχαναγκασμοί -compulsions), που αν και δίχως νόημα ακόμη και για τον ίδιο τον πάσχοντα, προκαλούν μεγάλη δυσφορία και είναι πολύ δύσκολο να ξεπεραστούν. Διαταραχή πανικού Γενικευμένο άγχος Διαταραχή προεμμηνορυσιακής δυσφορίας Νευρική ανορεξία

27 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ Οδός χορήγησης: per os Κατανομή: ΚΝΣ (λιπόφιλα) t½: > (1-10d) 10d) Θεραπευτικό εύρος: > Έναρξη δράσης: wk Μεταβολισμός: ήπαρ (σε ενεργό νορ-φλουοξετίνη, t½: 3-30d) 30d) Απέκκριση: βραδεία

28 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ Η φλουοξετίνη διαφέρει ως προς 2 σημεία: Έχει πολύ μεγαλύτερο χρόνο ημιζωής (50 ώρες) και διατίθεται σε σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης επιτρέποντας δοσολογία 1 φορά την ημέρα. Ο μεταβολίτης του S-εναντιομερούς, η S- νορφλουοξετίνη παραμένει εξίσου ισχυρός με τη μητρική ουσία.

29 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ Η φλουοξετίνη και η παροξετίνη είναι ισχυροί αναστολείς του CYP2D6 που είναι υπεύθυνο για τον μεταβολισμό των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών, των νευροληπτικών, ορισμένων αντιαρρυθμικών και β- ανταγωνιστών. Η απομάκρυνση γίνεται κυρίως δια των νεφρών, εκτός από την παροξετίνη και τη σερτραλίνη που απομακρύνονται με τα κόπρανα. Η δοσολογία όλων αυτών των φαρμάκων θα πρέπει να προσαρμόζεται προς τα κάτω σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια.

30

31 ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ 1.Διαταραχές ύπνου. Η παροξετίνη και η φλουβοξαμίνη έχουν υπνωτική δράση και είναι χρήσιμες σε ασθενείς με δυσκολία στον ύπνο. Αντίθετα οι ασθενείς με κατάπτωση μπορεί να ωφεληθούν από τη φλουοξετίνη. 2. Σεξουαλική δυσλειτουργία.. Μία επιλογή για την αντιμετώπιση της σεξουαλικής δυσλειτουργίας είναι να αντικατασταθεί το υπεύθυνο αντικαταθλιπτικό με φάρμακο με λιγότερες σεξουαλικές παρενέργειες όπως η βουπρονιόνη,, ή η μιρταζαπίνη.. Στους άνδρες με στυτική δυσλειτουργία και κατάθλιψη η θεραπεία με σιλδεναφίλη, βαρδεναφίλη ή ταδαλαφίλη μπορεί να βελτιώσει τη σεξουαλική δυσλειτουργία.

32 ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ 3. Χρήση σε παιδιά και εφήβους. Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή, γιατί 1 στα 50 παιδιά γίνονται πιο αυτοκτονικά ως συνέπεια της θεραπείας με SSRI. Θα πρέπει να παρακολουθούνται για τυχόν επιδείνωση της κατάθλιψης και των αυτοκτονικών σκέψεων όποτε ξεκινά ένα από αυτά τα φάρμακα ή αυξομειώνεται η δόση τους.

33 ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ 4. Υπερδοσολογία. Οι υψηλές δόσεις δεν προκαλούν καρδιακές αρρυθμίες, αλλά η φλουοξετίνη μπορεί να προκαλέσει σπασμούς. Έχουν τον κίνδυνο πρόκλησης του συνδρόμου σεροτονίνης, που χαρακτηρίζεται από υπερθερμία, μυϊκή ακαμψία, και μεταβολές στην πνευματική κατάσταση και τα ζωτικά σημεία, εάν ληφθούν παρουσία αναστολέα ΜΑΟ. Πριν τη χορήγηση μιας κατηγορίας θα πρέπει να προηγούνται παρατεταμένες περίοδοι έκπλυσης του άλλου φαρμάκου.

34 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΕΠΑΝΑΠΡΟΣΛΗΨΗΣ ΣΕΡΟΤΟΝΙΝΗΣ/ΝΟΡΕΠΙΝΕΦΡΙΝΗΣ SNRI Βενλαφαξίνη (Efexor) Δουλοξετίνη Μπορεί να αποβούν αποτελεσματικοί στη θεραπεία της κατάθλιψης σε ασθενείς στους οποίους οι SSRI είναι αναποτελεσματικοί.

35

36 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΕΠΑΝΑΠΡΟΣΛΗΨΗΣ ΣΕΡΟΤΟΝΙΝΗΣ/ΝΟΡΕΠΙΝΕΦΡΙΝΗΣ Αντίθετα με τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά δεν έχουν δραστικότητα στους αδρενεργικούς, μουσκαρινικούς,, ή ισταμινικούς υποδοχείς και έχουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες από τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά.

37 ΒΕΝΛΑΦΑΞΙΝΗ Ισχυρός αναστολέας επαναπρόσληψης της σεροτονίνης και σε υψηλότερες δόσεις της νορεπινεφρίνης. Ήπιος αναστολέας της επαναπρόσληψης της ντοπαμίνης. Ο χρόνος ημιζωής της μητρικής ουσίας με τον ενεργό μεταβολίτη είναι 11 ώρες. Ναυτία, ζάλη, αυπνία καταστολή και δυσκοιλιότητα. Σε υψηλές δόσεις μπορεί να αυξηθεί η ΑΠ.

38 ΔΟΥΛΟΞΕΤΙΝΗ Αναστέλλει την επαναπρόσληψη της σεροτονίνης και νορεπινεφρίνης σε όλες τις δόσεις. Μεταβολίζεται έντονα στο ήπαρ. Δεν χορηγείται σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια. Οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στα ούρα και δεν συνιστάται η χρήση της σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου. Χρόνος ημιζωής 12 ώρες. Γαστρεντερικές διαταραχές, αυπνία, ζάλη, υπνηλία, εφίδρωση, σεξουαλική δυσλειτουργία.

39 ΑΤΥΠΑ ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑ Ετερογενής ομάδα φαρμάκων με δράσεις σε διάφορες θέσεις. Δεν είναι πιο αποτελεσματικά από τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά ή τους SSRIs έχουν διαφορετικό προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών.

40 ΒΟΥΠΡΟΝΙΟΝΗ Δρα σε μία άγνωστη ακόμη θέση, απαλύνει τα συμπτώματα της κατάθλιψης. Ο βραχύς χρόνος ημιζωής απαιτεί δοσολογία συχνότερη από μία φορά ημερησίως. Έχει τη μοναδικότητα ότι ελαττώνει την επιθυμία για νικοτίνη στους καπνιστές. Ξηροστομία, εφίδρωση, τρόμο και σπασμούς σε υψηλές δόσεις.

41 ΜΙΡΤΑΖΑΠΙΝΗ Remeron Αναστέλλει τους 5-ΗΤ 2 και α 2. Είναι κατασταλτικό λόγω της ισχυρής αντιισταμινικής δράσης, δεν προκαλεί τις μουσκαρινικές παρενέργειες των τρικυκλικών, ούτε παρεμβαίνει στη σεξουαλική δυσλειτουργία όπως οι SSRI. Αύξηση της όρεξης και του βάρους.

42 ΝΕΦΑΖΟΔΟΝΗ ΚΑΙ ΤΡΑΖΟΔΟΝΗ Nefirel, Trittico Αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης. Η θεραπευτική τους δράση σχετίζεται με την ικανότητά τους να αποκλείουν τους 5- ΗΤ 1 και με τον τρόπο αυτό αυξάνουν την απελευθέρωση της σεροτονίνης.

43

44 ΤΡΙΚΥΚΛΙΚΑ ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑ Τριτοταγείς αμίνες Ιμιπραμίνη Αμιτριπτυλίνη (Saroten) Κλομιπραμίνη Δοξεπίνη (Sinequan) Τριμιπραμίνη

45 ΤΡΙΚΥΚΛΙΚΑ ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑ Δευτεροταγείς αμίνες Δεσιπραμίνη Νορτριπτυλίνη (Nortilen) Αμοξαπίνη Προτριπτυλίνη Πολύτιμη εναλλακτική λύση για ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στους SSRI.

46 ΤΡΙΚΥΚΛΙΚΑ ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑ

47 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ Ισχυροί αναστολείς της νευρωνικής επαναπρόσληψης της νορεπινεφρίνης και σεροτονίνης στις προσυναπτικές νευρωνικές απολήξεις. Αποκλείοντας την κύρια οδό απομάκρυνσης των νευροδιαβιβαστών οδηγούν σε αυξημένες συγκεντρώσεις των μονοαμινών στο συναπτικό χάσμα, εμφάνιση αντικαταθλιπτικών αποτελεσμάτων.

48 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ Αποκλείουν α-αδρενεργικούς, ισταμινικούς και μουσκαρινικούς υποδοχείς. Δεν είναι γνωστό κατά πόσο ο αποκλεισμός κάποιων υποδοχέων έχει θεραπευτικά αποτελέσματα. οι δράσεις σε αυτούς τους υποδοχείς είναι υπεύθυνες για τις ανεπιθύμητες ενέργειες.

49 ΔΡΑΣΕΙΣ Αυξάνουν τη διάθεση Βελτιώνουν τη νοητική εγρήγορση Αυξάνουν τη σωματική δραστηριότητα Μειώνουν την παθολογική πνευματική ενασχόληση στο 50% με 70% των ατόμων με μείζονα κατάθλιψη. Η βελτίωση της ψυχικής διάθεσης είναι βραχεία και απαιτεί 2 εβδομάδες ή περισσότερο. Δεν προκαλούν διέγερση του ΚΝΣ ή βελτίωση της διάθεσης σε φυσιολογικά άτομα.

50 ΔΡΑΣΕΙΣ Έχει αναφερθεί σωματική και ψυχολογική εξάρτηση καθιστώντας αναγκαία την απότομη διακοπή. Μπορούν να χρησιμοποιηθούν για παρατεταμένη θεραπεία της κατάθλιψης χωρίς να εμφανίσουν απώλεια της δραστικότητάς τους.

51 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΈΣ ΧΡΗΣΕΙΣ Θεραπεία σοβαρής μείζονος κατάθλιψης. Κάποιες διαταραχές πανικού. Ειδικά η αμιτρυπτιλίνη έχει χρησιμοποιηθεί στην αντιμετώπιση του χρόνιου «νευροπαθητικού πόνου» σε μια σειρά καταστάσεων στις οποίες η αιτία του πόνου είναι άγνωστη.

52 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ Απορροφώνται καλά από το στόμα και επειδή είναι λιπόφιλα κατανέμονται ευρέως και δεισδύουν εύκολα στο ΚΝΣ. Έχουν μεγάλο χρόνο ημιζωής π.χ. 4 έως 17 ώρες για την ιμιπραμίνη. Μεταβολισμός πρώτης διόδου από το ήπαρ, έχουν χαμηλή και ασταθή βιοδιαθεσιμότητα. Ο καθορισμός της δοσολογίας γίνεται με βάση την ανταπόκριση του ασθενούς. Η αρχική περίοδος θεραπείας είναι τυπικά 4 έως 8 εβδομάδες. Η δόση μπορεί να μειωθεί σταδιακά εκτός αν εμφανιστεί υποτροπή.

53 ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Αποκλεισμός των υποδοχέων ακετυλοχολίνης: Θόλωση της όρασης, ξηροστομία, κατακράτηση ούρων, δυσκοιλιότητα και επιδείνωση του γλαυκώματος και επιληψία. Αυξημένη δράση των κατεχολαμινών: υπερδιέγερση της καρδιάς που μπορεί και να απειλήσει τη ζωή του ασθενούς εάν ληφθεί υπερβολική δόση. Αποκλείουν τους α-αδρενεργικούς αδρενεργικούς υποδοχείς και προκαλούν ορθοστατική υπόταση και ταχυκαρδία.

54 ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Προφυλάξεις. Πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε μανιοκαταθλιπτικούς ασθενείς, αφού μπορούν να αποκαλύψουν μανιακή συμπεριφορά. έχουν μικρό θεραπευτικό εύρος, π.χ. 5 έως 6 φορές η μέγιστη ημερήσια δόση ιμιπραμίνης μπορεί να είναι θανατηφόρος.

55

56 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΜΑΟ Η μονοαμινοοξειδάση είναι ένα μιτοχονδριακό ένζυμο που βρίσκεται στο νευρικό και σε άλλους ιστούς, όπως στο έντερο και στο ήπαρ. Στον νευρώνα λειτουργεί ως βαλβίδα ασφαλείας και αδρανοποιεί όσα επιπλέον μόρια νευροδιαβιαβαστών διαφύγουν από τα συναπτικά κυστίδια όταν ο νευρώνας βρίσκεται σε κατάσταση ηρεμίας.

57 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΜΑΟ Οι αναστολείς της ΜΑΟ μπορούν να αδρανοποιήσουν μόνιμα ή να αναστρέψουν το ένζυμο επιτρέποντας στα μόρια του νευροδιαβιβαστή να αποφύγουν τη διάσπαση και να συσσωρευτούν στον προσυναπτικό νευρώνα και να διαφύγουν στο συναπτικό χάσμα. Δραστηριοποίηση των υποδοχέων νορεπινεφρίνης και σεροτονίνης.

58 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΜΑΟ Σχηματίζουν σταθερά συμπλέγματα με το ένζυμο προκαλώντας μη αναστρέψιμη αδρανοποίησή του. Αύξηση των αποθηκευμένων ποσών Νορεπινεφρίνης, σεροτονίνης και ντοπαμίνης μέσα στον νευρώνα και την επακόλουθη διάχυση του νευρομεταβιβαστή στο συναπτικό χάσμα.

59 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΜΑΟ

60 ΔΡΑΣΕΙΣ Μολονότι η ΜΑΟ αδρανοποιείται πλήρως μετά από μερικές ημέρες θεραπείας, η αντικαταθλιπτική δράση των αναστολέων ΜΑΟ καθυστερεί για αρκετές εβδομάδες. Φαινελζίνη Τρανυλκυπρομίνη

61 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΧΡΗΣΕΙΣ Ασθενείς με κατάθλιψη που δεν ανταποκρίνονται ή είναι αλλεργικοί στα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά ή που παρουσιάζουν έντονο άγχος. Οι ασθενείς με μικρή ψυχοκινητική δραστηριότητα μπορεί να ωφεληθούν από τις διεγερτικές ιδιότητες των αναστολέων ΜΑΟ.

62 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΧΡΗΣΕΙΣ Χρήσιμα στη θεραπεία φοβικών καταστάσεων. Μια ειδική υποκατηγορία της κατάθλιψης (άτυπη κατάθλιψη) ) είναι δυνατόν να ανταποκριθεί στους αναστολείς ΜΑΟ. Χαρακτηρίζεται από ασταθή ψυχική διάθεση, αίσθημα απόρριψης και διαταραχές της όρεξης.

63 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ Aπορροφώνται καλά από το στόμα. Η αντικαταθλιπτική δράση απαιτεί 2 έως 4 εβδομάδες θεραπείας. Ο χρόνος αναγέννησης του ενζύμου, εάν έχει αδρανοποιηθεί μη αναστρέψιμα, ποικίλλει αλλά συνήθως λαμβάνει χώρα αρκετές εβδομάδες μετά τη διακοπή του φαρμάκου. Αν πρόκειται να γίνει αντικατάσταση πρέπει να παρεμβάλλεται τουλάχιστον περίοδος 2 εβδομάδων από τη διακοπή της θεραπείας. Μεταβολίζονται και απεκκρίνονται γρήγορα στα ούρα.

64 ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Η τυραμίνη που περιέχεται σε ορισμένες τροφές όπως στα ωριμασμένα τυριά, στο ήπαρ των πουλερικών, στη μπύρα και στα κόκκινα κρασιά, φυσιολογικά αδρανοποιείται από τη ΜΑΟ στο έντερο. Τα άτομα που λαμβάνουν αναστολέα ΜΑΟ δεν είναι ικανά να διασπάσουν την τυραμίνη που λαμβάνουν με την τροφή τους. Η τυραμίνη προκαλεί την απελευθέρωση μεγάλων ποσοτήτων αποθηκευμένων κατεχολαμινών από τις νευρικές απολήξεις: κεφαλαλγία, ταχυκαρδία, ναυτία, υπέρταση, καρδιακές αρρυθμίες και εγκεφαλικό επεισόδιο. Οι ασθενείς πρέπει να αποφεύγουν τις τροφές που περιέχουν τυραμίνη.

65 ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ H φαιντολαμίνη και η πραζοσίνη είναι χρήσιμες για την αντιμετώπιση της υπέρτασης που προκαλείται από την τυραμίνη. Νωθρότητα, ορθοστατική υπόταση, θόλωση της όρασης, ξηροστομία και δυσκοιλιότητα. Αναστολείς ΜΑΟ και SSRI δεν πρέπει να χορηγούνται ταυτόχρονα.

66 ΟΡΙΣΜΟΣ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ Ως διπολική μανιοκατάθλιψη (ή διπολική διαταραχή) ορίζεται η ψυχιατρική διάγνωση, η οποία περιγράφει την κατάσταση κατά την οποία η διάθεση ενός ατόμου εναλλάσσεται μεταξύ δυο ακραίων καταστάσεων (πόλων), της μανίας και της κατάθλιψης. Οι καταστάσεις αυτές διαχωρίζονται συχνά από περιόδους «φυσιολογικής» διάθεσης αν και συχνά εναλλάσσονται ταχέως, ακόμη και κατά τη διάρκεια μιας μέρας (rapid cycling). Τα συμπτώματα της μανίας και της κατάθλιψης αναφέρονται συνοπτικά. ΜΑΝΙΑ ΚΑΤΑΘΛΙΨΗ Αυξημένη ενεργητικότητα Λύπη Μειωμένη ανάγκη για ύπνο Άγχος Έλλειψη συγκέντρωσης Αισθήματα ενοχής Μειωμένη ικανότητα κρίσης Διαταραχές ύπνου και όρεξης Αυξημένη σεξουαλική διάθεση Μειωμένη σεξουαλική διάθεση Επιθετικότητα Αισθήματα απομόνωσης Στρες Δυσκολία συγκέντρωσης Εκνευρισμός Απάθεια/Αδιαφορία Αυταπάτες μεγαλείου Ανάπτυξη ψυχώσεων Αποχή από παλιότερα ενδιαφέρουσες δραστηριότητες

67

68 Πύρρος ο Θετταλός (Ναύπλιο, 1831) ΕΓΚΟΛΠΙΟΝ ΤΩΝ ΙΑΤΡΩΝ «Μανία είναι η λεγομένη Τρέλλα των ανθρώπων, η οποία συμβαίνει εις τον εγκέφαλον αυτών. Εις την Μανίαν ωφελεί η συνεχής φλεβοτομία, αι βδέλλαι, το ψυχρόν νερόν εις την κεφαλήν, η χιών και το πάγος, και εις τους πόδας ζεστόν νερόν. Εσωτερικώς παίρνει καθαρτικόν στάγμα, την βελλαδόνα, την λευκήν βιωνίαν, την διγιτάλε,, την ιπεκακουάναν, τον ελλέβορον, το εμετικόν κάρυον, την τάττουλαν, τον υοσκύαμον, και το άζωτον».

69

70 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΜΑΝΙΑΣ ΚΑΙ ΤΗΣ ΔΙΠΟΛΙΚΗΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΗΣ ΑΛΑΤΑ ΛΙΘΙΟΥ Προφυλακτικά στη θεραπεία των μανιοκαταθλιπτικών ασθενών και στη θεραπεία επεισοδίων μανίας. Ο μηχανισμός δράσης είναι άγνωστος.

71

72 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΜΑΝΙΑΣ ΚΑΙ ΤΗΣ ΔΙΠΟΛΙΚΗΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΗΣ Το λίθιο ανήκει στην ίδια κατηγορία με στοιχεία μεγάλης βιολογικής σημασίας, όπως το νάτριο και το κάλιο. A. Ενέργειες στους ηλεκτρολύτες και τη μεταφορά ιόντων. Μπορεί να υποκαταστήσει το Na ως προς την παραγωγή δυναμικών ενέργειας και την Na/Na ανταλλαγή την οποία αναστέλλει.

73 Β. Ενέργειες στους νευροδιαβιβαστές Ενισχύει μερικές δράσεις της σεροτονίνης. Ελαττώνει τον ρυθμό ανακύκλωσης της νορεπινεφρίνης και της ντοπαμίνης. Αποκλείει την υπερευαισθησία των ντοπαμινεργικών υποδοχέων η οποία συνοδεύει τη χρόνια θεραπεία με αντιψυχωτικά φάρμακα. Μπορεί να ενισχύσει τη σύνθεση ακετυλοχολίνης και μελέτες έχουν δείξει ότι η αυξημένη χολινεργική δραστηριότητα μπορεί να μετριάσει τη μανία. Γ. Ενέργειες στους δεύτερους αγγελιοφόρους. Εκτός από την επίδραση που ασκεί στα διαμεμβρανικά ιοντικά ρεύματα, έχει μία ακόμη δράση μεγάλης σημασίας. Προκαλεί ελάττωση των μορίων διφωσφορικής φωσφατιδυλοϊνοσιτόλης.

74 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΜΑΝΙΑΣ ΚΑΙ ΤΗΣ ΔΙΠΟΛΙΚΗΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΗΣ Βασικό μόριο κατά την μεταγωγή ορισμένων μηνυμάτων. Οι βασικές εκτελεστικές πρωτεΐνες για τις G πρωτεΐνες περιλαμβάνουν την αδενυλική κυκλάση (ΑΤΡ ενδοκυττάριος μεταβιβαστής camp) τη φωσφολιπάση C (φωσφοτιδυλοϊνοσιτόλη ενδοκυττάριοι μεταβιβαστές τριφωσφορική ινοσιτόλη και διακυλογλυκερόλη).

75 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΜΑΝΙΑΣ ΚΑΙ ΤΗΣ ΔΙΠΟΛΙΚΗΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΗΣ Η αναστολή της σημαντικής αυτής οδού μηνυμάτων επηρεάζει καταλυτικά την ικανότητα απόκρισης του νευρώνα στους νευροδιαβιβαστές ή σε άλλα χημικά ερεθίσματα. Erk pathway and bcl-2. Lithium and valproate (VPA), at therapeutically relevant concentrations, robustly activate the extracellular receptor-coupled kinase (ERK) MAPK cascade. One of the major downstream targets of the ERK MAPK cascades is arguably one of the most important neuroprotective proteins, bcl-2. Bcl-2 is expressed in the rodent and mammalian nervous system and is localized to the outer mitochondrial membrane, endoplasmic reticulum, and nuclear membrane. Cellular Plasticity Cascades in the Pathophysiology and Treatment of Bipolar Disorder Robert J Schloesser, Jian Huang, Peter SKlein and Husseini K Manji

76 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΜΑΝΙΑΣ ΚΑΙ ΤΗΣ ΔΙΠΟΛΙΚΗΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΗΣ Χορηγείται από το στόμα και το ιόν απεκκρίνεται μέσω των νεφρών. Τα άλατα λιθίου είναι πολύ τοξικά. Δεν παρουσιάζει δράση σε φυσιολογικά άτομα. Δεν έχει κατασταλτική δράση και δεν παρουσιάζει ευφορία ή κατάθλιψη.

77 ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Α. ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΕΣ ΚΑΙ ΨΥΧΙΑΤΡΙΚΕΣ ΤΡΟΜΟΣ. Μπορεί να αποκατασταθεί με προπρανολόλη και ατενολόλη (δραστικές για τον τρόμο). Κινητική υπερδραστηριότητα, αταξία. Διανοητική σύγχυση, απόσυρση.

78 ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Β. ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΣΤΗ ΘΥΡΕΟΕΙΔΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ. Μειώνει τη θυρεοειδική λειτουργία, αλλά η διαδικασία αυτή είναι αναστρέψιμη. Ελάχιστοι ασθενείς αναπτύσσουν διόγκωση του θυρεοειδούς ή συμπτώματα υποθυρεοειδισμού.

79 ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Γ. ΝΕΦΡΟΙ Πολυδιψία, πολυουρία (αναστρέψιμες). Νεφρογενής άποιος διαβήτης (Ο άποιος διαβήτης είναι η κατάσταση εκείνη όπου κάποια διαταραχή της υποφυσιακής λειτουργίας οδηγεί σε ανεπάρκεια έκκρισης βαζοπρεσσίνης). Οεπαγόμενος από λίθιο άποιος διαβήτης είναι ανθεκτικός στη βαζοπρεσσίνη, αλλά ανταποκρίνεται προς την αμιλορίδη.

80 ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Δ. ΟΙΔΗΜΑ Ε. ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ Σύνδρομο βραδυκαρδίας ταχυκαρδίας (σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου), αποτελεί απόλυτη αντένδειξη για το λίθιο γιατί το ιόν καταστέλλει τον φλεβόκομβο.

81 ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΣΤ. ΧΡΗΣΗ ΚΑΤΆ ΤΗΝ ΚΥΗΣΗ Η νεφρική κάθαρση του λιθίου αυξάνεται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και επανέρχεται μετά τον τοκετό. Ασθενής της οποίας η συγκέντρωση είναι εντός καλού θεραπευτικού εύρους κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μπορεί να αναπτύξει τοξικά επίπεδα μετά τον τοκετό. Ειδική παρακολούθηση των επιπέδων του λιθίου. Το λίθιο μεταφέρεται στο μητρικό γάλα, στα νεογνά η τοξικότητα εκδηλώνεται με λήθαργο, κυάνωση, άρνηση θηλασμού.

82 ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΤΆ ΤΗΣ ΜΑΝΙΑΣ ΚΑΙ ΤΗΣ ΔΙΠΟΛΙΚΗΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΗΣ Λίθιο Βαλπροϊκό νάτριο Καρβαμαζεπίνη Λαμοτριγίνη

83

84