ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ. Παθοφυσιολογία Ι

Transcript

1 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ Παθοφυσιολογία Ι Ανοσολογία - Ρευματολογία Υπεύθυνος μαθήματος: Καθηγητής Παθολογίας/Ρευματολογίας, Αλέξανδρος Α. Δρόσος

2 Άδειες Χρήσης Το παρόν εκπαιδευτικό υλικό υπόκειται σε άδειες χρήσης Creative Commons. Για εκπαιδευτικό υλικό, όπως εικόνες, που υπόκειται σε άλλου τύπου άδειας χρήσης, η άδεια χρήσης αναφέρεται ρητώς.

3 Συμπλήρωμα [Complement (C)] Είναι ένα πολύπλοκο σύστημα πρωτεασών το οποίο βρίσκεται σε στενή συνεργασία και αλληλεξάρτηση με άλλα συστήματα ενεργοποίησης (πήξης, ινωδόλυσης, κινίνης-καλλικρεΐνης, ρενίνης-αγγειοτενσίνης) συμβάλλοντας καθοριστικά στην άμυνα και στη διατήρηση της ομοιοστασίας του οργανισμού

4 Η χρωμοσωματική τοπογραφία των γονιδίων των παραγόντων του συμπληρώματος Παράγοντες Γονίδιο Χρωμοσωματική περιοχή C1q: α αλυσίδα C1QA 1p34.1-Ip36.3 C1q: β αλυσίδα C1QB 1p34.1-1p36.3 C1q: γ αλυσίδα C1QG 1p34.1-1p36.3 C8: α αλυσίδα C8A 1p32 C8: β αλυσίδα C8B 1p32 C4: συνδεόμενη πρωτεΐνη: α αλυσίδα C4BPA 1q32 C4: συνδεόμενη πρωτεΐνη: β αλυσίδα C4BPB 1q32 CR1 (CD35) CR1 1q32 CR2 (CD21) CR2 1q32 Επιταχύνων τη διάσπαση παράγοντας (CD55) DAF 1q32 Μεμβρανικός συμπαράγοντας (CD46) MCP 1q32 Παράγοντας Η HF 1q32 Παράγοντας Ι IF 4q25 C6 C6 5p13 C7 C7 5p13 C9 C9 5p13 C2 C2 6p21.3 Παράγοντας Β BF 6p21.3 C4 AC4A 6p21.3 C4 BC4B 6p21.3 C8: γ αλυσίδα C8G 9q22.3-q32 C5 C5 9q33 Συνδεόμενη με τη μαννόζη πρωτεΐνη MBL 10q11.2-q21 Περφορίνη PRF1 10q22 Επιφανειοδραστικές πρωτεΐνες Α1 και Α2 SFTPA, A2 10q22-q23 Επιφανειοδραστική πρωτεΐνη D SFTPD 10q22-q23 Μεμβρανικός αναστολέας της αντιδραστικής λύσης (MIRL, CD59) CD59 11p13 C1 αναστολέας C1INH 11p11-q13.1 C1r C1R 12p13 C1s C1S 12p13 CR3: α αλυσίδα = αμ ιντεγκρίνη (CR3A, CD11A) ITGAM 16p11.2 Βιτρονεκτίνη (S πρωτεΐνη) VTN 17q11 C3 C3 19p13.3-p13.2 Υποδοχέας 1 του C5a C5R1 19q13.3-q13.4 Μόριο προσκόλλησης των λευκοκυττάρων: β αλυσίδα = β 2 ιντεγκρίνη (LCAMB, CD18) ITGB2 21q22.3 Προπερδίνη PFC Xp11.4-p11.2

5 Πρωτεΐνες συμπληρώματος Περιλαμβάνει ένα σύνολο διαλυτών και μεμβρανικών πρωτεϊνών που ανάλογα με τη λειτουργία τους διακρίνονται σε: 1. Διαλυτές πρωτεΐνες παράγοντες ενεργοποίησης ρυθμιστικές πρωτεΐνες 2. Μεμβρανικές πρωτεΐνες αναστολείς υποδοχείς

6 Διαλυτοί παράγοντες ενεργοποίησης συμπληρώματος Παράγονται από τα ηπατικά μακροφάγα και κυκλοφορούν στο πλάσμα και σ άλλα υγρά του οργανισμού (υγρή φάση), ως αδρανείς πρωτεΐνες Υπό την επίδραση όμως, κατάλληλων ερεθισμάτων, που κινητοποιούν τη λειτουργία του συστήματος (ενεργοποιητές), υφίστανται διαδοχικά περιορισμένου βαθμού πρωτεόλυση και διασπώνται σε μικρότερα πολυπεπτιδικά τμήματα Τα προϊόντα αυτής της αποδόμησης είτε ασκούν αφ εαυτών συγκεκριμένη βιολογική δράση, είτε συνδέονται μεταξύ τους και σχηματίζουν ένζυμα, υπόστρωμα των οποίων είναι ο αμέσως επόμενος στην αλληλουχία του συστήματος παράγοντας

7 Ρυθμιστικές πρωτεΐνες Στην υγρή φάση κυκλοφορούν επίσης πρωτεΐνες ικανές να αναστέλλουν την ενζυμική δράση των ενεργοποιημένων παραγόντων του συμπληρώματος Στην ίδια ομάδα συγκαταλέγεται και η προπερδίνη ή παράγοντας Ρ, η οποία συνδέεται και σταθεροποιεί τη δομή της εναλλακτικής C 3 κονβερτάσης

8 Μεμβρανικοί αναστολείς Πρόκειται για πρωτεΐνες που αποτελούν δομικά στοιχεία της μεμβράνης των κυττάρων του οργανισμού. Οι πρωτεΐνες αυτές αναστέλλουν την ενεργοποίηση του συμπληρώματος πάνω στα αυτόλογα κύτταρα, με σκοπό να τα προστατεύσουν από την λυτική του δράση Επιταχύνων τη διάσπαση παράγοντας (decay accelerating factor, DAF, CD55) Ομόλογος περιοριστικός παράγοντας (homologous restriction factor, HRF) Μεμβρανικός αναστολέας της αντιδραστικής λύσης (membrane inhibitor of reactive lysis, MIRL, CD59) Η έλλειψη των αναστολέων έχει ως αποτέλεσμα την εμφάνιση της παροξυσμικής νυχτερινής αιμοσφαιρινουρίας

9 Υποδοχείς συμπληρώματος Η εκδήλωση μιας βιολογικής δράσης του συμπληρώματος προϋποθέτει τη σύνδεση των προϊόντων της ενεργοποίησής του με τις επιφάνειες των ανοσοδραστικών κυττάρων Η σύνδεση αυτή επιτυγχάνεται είτε με τη μεσολάβηση υποδοχέων, είτε με τη δημιουργία χημικών δεσμών, μεταξύ των τμημάτων των παραγόντων και των μορίων της μεμβράνης

10 Ενεργοποίηση του συμπληρώματος Υπάρχουν 3 βασικές οδοί ενεργοποίησης του C που καταλήγουν σε ενεργοποίηση του C3 Γίνεται διαδοχική πρωτεόλυση των παραγόντων με μία σειρά από ανεξάρτητες αλλά αλληλεξαρτώμενες σειρές ενζυμικών αντιδράσεων Κλασική οδός: ενεργοποίηση από ανοσοσυμπλέγματα (IgM, IgG) Οδός λεκτίνης: ενεργοποιείται από υδατάνθρακες Εναλλακτική οδός: ενεργοποιείται από τμήματα μικροβιακών παραγόντων

11 Η κλασική και εναλλακτική οδός του συμπληρώματος antigen/antibody complexes (adaptive) C3 microorganisms classical pathway C3a C3b alternative pathway (innate) C5-C9 terminal sequences

12 Ο παράγοντας C1

13 Classical pathway activators Κλασική οδός, οδός της λεκτίνης και εναλλακτική οδός ενεργοποίησης του συμπληρώματος C1q r 2 s 2 C1q r 2 s 2 MBL MASP-1, MASP-2 MBL MASP-1, MASP-2 C4 C4b C4a C3a C3 C3b Alternative pathway activators C3bBb C4b2a proteases C2 B lectin pathway activators C4b2 C3bB C2b C3 Ba D C4b2a C3a C3bBb C3b C6 C7 C8 C9 C5 C5b C3b C5a Surface site C5b67 C5b-9

14 Κλασική οδός C3b - ενεργοποίηση εναλλακτικής οδού - οψωνίνη μέσω CR1 Ι C3b C3bi, C3c, C3d, C3g C3a, C5a χημειοτακτικοί παράγοντες λευκοκυττάρων Αναφυλοτοξίνες. Δρουν μέσω C3aR, C5aR C3a συσσώρευση και ενεργοποίηση ουδετερόφιλων και αποκοκκιωμάτωση μαστοκυττάρων C5a: - έντονη χημειοταξία, αποκοκκίωση μαστοκυττάρων, βασεόφιλων - απενεργοποίηση από την καρβοξυπεπτιδάση Ν

15 Ενεργοποιητές του συμπληρώματος μικροοαργανισμοί ανοσοσυμπλέγματα ιοί βακτήρια άλλα άλλα Κλασική οδός Συμπλέγματα που περιέχουν IgM, IgG1, IgG2 ή IgG3 Ρετροϊοί επίμυων, ιός της φυσαλιδωδούς στοματίτιδας - μυκόπλασμα Πολυανιόντα, ιδιαίτερα όταν συνδέονται με κατιόντα, PO 4 3- (DNA, λιπίδιο A, καρδιολιπίνη), SO 4 2- (θειική δεξτράνη, ηπαρίνη, θειική χονδροϊτίνη) Οδός λεκτίνης πολλοί Gram-θετικοί και Gram-αρνητικοί οργανισμοί Σειρές τελικών ομάδων μαννόζης Εναλλακτική οδός Συμπλέγματα που περιέχουν IgG, IgA ή IgE (λιγότερο ικανά σε σχέση με την κλασική οδό) Μερικοί ιοί που μολύνουν κύτταρα (π.χ. EBV) Πολλά είδη Gram-θετικών και Gram-αρνητικών οργανισμών Τρυπανοσώματα, λεϊσμάνια, πολλοί μύκητες Θειική δεξτράνη, ετερόλογα ερυθροκύτταρα, υδατάνθρακες (π.χ. αγαρόζη)

16 Αναστολέας αναφυλατοξινών,δεσμεύει C3a,C4a,C5a Ρύθμιση κλασικής και οδού λεκτίνης Αναστολέας C1: διασπά C1r Crs απενεργοποιεί MASP-1 και MASP-2 Πρωτεΐνη που δεσμεύει το C4, C4bp: αναστέλλει σχηματισμό C4bC2a DAF, CR1, MCP αναστέλλει σύνδεση συμπληρώματος στις κυτταρικές επιφάνειες Βιτρονεκτίνη: απενεργοποιεί C5b-7 Προτεκτίνη (CD59): δεσμεύει τον C8 του C5-8 και εμποδίζει είσοδο C9 στις κυτταρικές μεμβράνες ΗRF ασθενέστερη δράση παρόμοια του CD59

17 Ρύθμιση της εναλλακτικής οδού Αναστολή: Υγρή φάση: παράγοντας Η και η πρωτεΐνη που σχετίζεται με αυτόν, συνπαράγοντες του Ι Κυτταρικές επιφάνειες: συνπαράγοντες ο CR1 και η μεμβρανική πρωτεΐνη συνπαράγοντας (membrane cofactor protein ή MCP) Ρυθμιστές: CR1, H, DAF, MCP Ενίσχυση: προπερδίνη ή παράγοντας Ρ σταθεροποιεί το C3bBb

18 Ρύθμιση της εναλλακτικής οδού C3 ic3b C3bBb H I C3b* D C3bH C3bB Self surface Protected surface

19 Ρύθμιση της ενεργοποίησης του συμπληρώματος Γίνεται με: Διαχωρισμό του C3 από το C3bBb (DAF, CR1) Ενζυμική διάσπαση C3b

20 Διάσπαση του C3b I I C3b ic3b C3c C3dg

21 Λειτουργίες του συμπληρώματος Οψωνοποίηση και κυτταρική ενεργοποίηση Χημειοταξία Φαγοκυττάρωση: διευκολύνει απομάκρυνση Ag + Ab επενδυμένων με C3b μέσω CR1, υποδοχέα Fc Λύση των κυττάρων στόχων

22 Η σχέση του συμπληρώματος με τα άλλα συστήματα ενεργοποίησης ΕΝΔΟΓΕΝΗΣ ΟΔΟΣ ΠΗΞΗΣ ΙΝΩΔΟΛΥΣΗ HF PK HMWK HF XI HMWK PG t-pa u-pa KAL αhfa HMWK Βασική μεμβράνη KAL αhf XI HMWK VII HMWK Βραδυκινίνη ΣΥΣΤΗΜΑ ΚΙΝΙΝΗΣ- ΚΑΛΛΙΚΡΕΪΝΗΣ XIa αhfa HMWK IX IXa VIIa TF VII Ενδοθήλιο PG t-pa u-pa R R R Κυτταρική μεμβράνη X Xa X Πλασμίνη Προθρομβίνη Θρομβίνη Ινωδογόνο Ινική Θρόμβος Προϊόντα αποδόμησης C1 C1 C3 C3 ΕΞΩΓΕΝΗΣ ΟΔΟΣ ΠΗΞΗΣ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ

23

24 Κληρονομικό αγγειοοίδημα Η έλλειψη του αναστολέα C1 εστεράσης είναι: Αυτοσωματική υπολειπόμενη διαταραχή που σχετίζεται με το κληρονομική αγγειοοίδημα Κλινικά: οίδημα προσώπου, γλώσσας, λάρυγγα ± οίδημα ΓΝΣ (κολικοί, διάρροια) Ενεργοποίηση κλασσικής οδού, αποκοκκίωση σιτευτικών βασεόφιλων (μέσω αναφυλοτοξινών) + ενεργοποίηση μηχανισμού πήξης παραγωγή καλλικρεΐνης C5α και βραδυκινίνης αγγειοδιαστολή κλινική εικόνα

25 Τέλος Ενότητας

26 Χρηματοδότηση Το παρόν εκπαιδευτικό υλικό έχει αναπτυχθεί στα πλαίσια του εκπαιδευτικού έργου του διδάσκοντα. Το έργο «Ανοικτά Ακαδημαϊκά Μαθήματα στο Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων» έχει χρηματοδοτήσει μόνο τη αναδιαμόρφωση του εκπαιδευτικού υλικού. Το έργο υλοποιείται στο πλαίσιο του Επιχειρησιακού Προγράμματος «Εκπαίδευση και Δια Βίου Μάθηση» και συγχρηματοδοτείται από την Ευρωπαϊκή Ένωση (Ευρωπαϊκό Κοινωνικό Ταμείο) και από εθνικούς πόρους.

27 Σημειώματα

28 Σημείωμα Ιστορικού Εκδόσεων Έργου Το παρόν έργο αποτελεί την έκδοση 1.0. Έχουν προηγηθεί οι κάτωθι εκδόσεις: Έκδοση 1.0 διαθέσιμη εδώ.

29 Σημείωμα Αναφοράς Copyright Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Διδάσκοντες: Βούλγαρη Παρασκευή, Γουδέβενος Ιωάννης, Δαλαβάγκα Γιοβάννα, Δρόσος Αλέξανδρος, Ελισάφ Μωυσής, Καράσσα Φωτεινή, Κατσούρας Χρήστος, Κοραντζόπουλος Παναγιώτης, Κουλούρας Βασίλειος, Κωλέττης Θεόφιλος, Κωνσταντινίδης Αθανάσιος, Λιάμης Γεώργιος, Λυμπερόπουλος Ευάγγελος, Μηλιώνης Χαράλαμπος, Μιχάλης Λάμπρος, Νάκα Αικατερίνη, Νάκος Γεώργιος, Τσιμιχόδημος Βασίλης. Υπεύθυνος μαθήματος: Αλέξανδρος Α. Δρόσος, Καθηγητής Παθολογίας/Ρευματολογίας «Παθοφυσιολογία Ι. Ανοσολογία - Ρευματολογία». Έκδοση: 1.0. Ιωάννινα Διαθέσιμο από τη δικτυακή διεύθυνση:

30 Σημείωμα Αδειοδότησης Το παρόν υλικό διατίθεται με τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Αναφορά Δημιουργού - Παρόμοια Διανομή, Διεθνής Έκδοση 4.0 [1] ή μεταγενέστερη. [1]