ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ. Παθοφυσιολογία Ι

Transcript

1 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ Παθοφυσιολογία Ι Ανοσολογία - Ρευματολογία Υπεύθυνος μαθήματος: Καθηγητής Παθολογίας/Ρευματολογίας, Αλέξανδρος Α. Δρόσος

2 Άδειες Χρήσης Το παρόν εκπαιδευτικό υλικό υπόκειται σε άδειες χρήσης Creative Commons. Για εκπαιδευτικό υλικό, όπως εικόνες, που υπόκειται σε άλλου τύπου άδειας χρήσης, η άδεια χρήσης αναφέρεται ρητώς.

3 Ρύθμιση της ανοσολογικής απάντησης Οι ανοσορρυθμιστικοί μηχανισμοί περιλαμβάνουν: Ρύθμιση από το αντιγόνο Ρύθμιση από το αντιγονοπαρουσιαστικό κύτταρο Ρύθμιση από το αντίσωμα Ρύθμιση από τα λεμφοκύτταρα, ΝΚ κύτταρα και τοπικά κύτταρα Ιδιοτυπική ρύθμιση των απαντήσεων Νευροενδοκρινική τροποποίηση Επίδραση του γενετικού υποστρώματος

4 Ρύθμιση από το αντιγόνο (Ι) Ag παρουσιαζόμενο με MHC Ι ή ΙΙ διεγείρει Τ και Β λεμφοκύτταρα Στόχος η απομάκρυνση Ag Επαναλαμβανόμενη έκθεση στο Ag είναι απαραίτητη για τη διατήρηση πολλαπλασιασμού Τ και Β κυττάρων έκθεση στο Ag IL-2R και απόπτωση αντιγονοειδικών Τ κυττάρων Μικρός αριθμός Τ και Β κυττάρων επιζεί σαν μνημονικά κύτταρα

5 Ρύθμιση από το αντιγόνο (ΙΙ) Φύση Ag: πολυσακχαριτικά Ag προάγουν IgM απαντήσεις, ενώ τα πρωτεϊνικά επάγουν κυτταρικές και χυμικές απαντήσεις. Ενδοκυττάριοι μικροοργανισμοί (βακτήρια, παράσιτα, ιοί) προάγουν κυτταρικές απαντήσεις ενώ τα διαλυτά πρωτεϊνικά Ag επάγουν χυμική απάντηση Δόση Ag: δόση Ag επάγει ανοχή σε Τ κύτταρα (πρωτεϊνικά Ag) και σε Β κύτταρα (πολυσακχαριτικά Ag) Οδός χορήγησης: Ag που χορηγούνται είτε υποδόρια ή ενδοδερμικά είναι ανοσογόνα και δόσεις iv ή pos οδηγούν σε μη απάντηση είτε μέσω ανεργίας ή μέσω ρυθμιστικών Τ κυττάρων και κυτταροκινών (TGFβ). Παρόμοια αν Ag δίνεται σαν αεροζόλ ή σαν επαναλαμβανόμενες εγχύσεις

6 Το αντιγονοπαρουσιαστικό κύτταρο Απαραίτητα: η παρουσία ανοσοϊκανών APC, έκφραση MHC ΙΙ και συνδιεγερτικών μορίων για ανοσολογική απάντηση Παρουσίαση από APC χωρίς συνδιεγερτικά μόρια οδηγεί σε μη απαντητικότητα Ανοσοενισχυτικά διευκολύνουν απάντηση μέσω MHC και συνδεγερτικών μορίων Διάφορα APC επεξεργάζονται με διάφορους τρόπους το ίδιο Ag εκφράζοντας διαφορετικούς επιτόπους

7 Ρύθμιση από το αντίσωμα (Ι) Ab εκδηλώνει αρνητική ρύθμιση (feedback control) στην ανοσολογική απάντηση Παθητική χορήγηση IgM και Ag, απάντηση ενώ το IgG απάντηση Ενίσχυση από IgM εξηγείται από: Ag + Ab που έχουν IgM προσλαμβάνονται μέσω Fc ή C3R από τα APC που τα επεξεργάζονται αποτελεσματικότερα σε σχέση με το Ag μόνο Ag + Ab διεγείρουν αντι-ιδιοτυπική απάντηση στο IgM που ενισχύει την απάντηση

8 Ρύθμιση από το αντίσωμα (ΙΙ) Καταστολή στην παραγωγή Ab από Β κύτταρα προκαλείται από το IgG. Δέσμευση που προκαλείται από το Ab. δόσεις διαλυτού Ig μπλοκάρουν την αλληλεπίδραση ενός αντιγονικού επιτόπου με τη μεμβρανική Ig του Β κυττάρου Διασταυρούμενη σύνδεση με τους υποδοχείς. δόσεις Ab συνδέουν Ag που έχει συνδεθεί στον BCR. Τα Ab αναγνωρίζουν διαφορετικούς επιτόπους και αυτό αναστέλλει τη σύνδεση Ab από το Β κύτταρο. Δόσεις IgG που δεν αναστέλλουν την παραγωγή Ab καταλήγουν στην συγγένειας Ab Ανοσοσυμπλέγματα μπορεί να αναστείλουν ή να αυξήσουν την ανοσολογική απάντηση

9 Καταστολή του Β κυττάρου που εξαρτάται από αντίσωμα διαλυτή Ig μεμβρανική Ig Ag μεμβρανική Ig Ag διαλυτή IgG FcγRIIb SHP-1

10 Ρυθμιστικές επιδράσεις των ανοσοσυμπλεγμάτων FDC ανοσοσύμπλεγμα IgM CR2 μεμβρανική Ig Ag IgG Ag C3d FcγRIIb B κύτταρο - + B κύτταρο

11 Ρύθμιση από τα λεμφοκύτταρα, ΝΚ κύτταρα και τοπικά κύτταρα (Ι) Τ κύτταρα ρυθμίζουν ανοσολογική απάντηση μέσω κυτταροκινών Th1 ή Th2, CD8 + προκαλούν ανοχή μέσω TGFβ ΝΚ παράγουν κυτταροκίνες και χυμοκίνες παίζοντας ρόλο στην ανοσολογική απάντηση σε λοιμώξεις και όγκους. ΝΚ παίζουν ρόλο στην πρώιμη ανοσολογική απάντηση σε ενδοκυττάρια παθογόνα ( IFN-γ ενεργοποίηση μακροφάγων, ΤΗ1). IFNα/β, IL-15, IL-12, IL-18 δράση ΝΚ ενώ IL-10 και TGFβ δράση ΝΚ

12 Ρύθμιση από λεμφοκύτταρα, ΝΚ κύτταρα και τοπικά κύτταρα (ΙΙ) IFN από ΤΗ1 κύτταρα προάγει παραγωγή χυμοκινών, ενίσχυση απάντησης Ενεργοποιημένα μαστοκύτταρα, ενδοθηλιακά κύτταρα (υπό IL- 4, IL-13) απελευθερώνουν ηωταξίνη που ενισχύει ΤΗ2 απάντηση Ανοσολογικά προνομιούχες θέσεις: πρόσθιος θάλαμος ματιού και όρχεις. Έλλειψη απαντήσεων οφείλεται σε ανασταλτικές κυτταροκίνες (TGFβ, IL-10), στον παράγοντα ΜΙF (migration inhibition factor) που αναστέλλουν ΝΚ κύτταρα, στην έκφραση FasL στα κύτταρα όρχεων και ματιού που συμβάλλουν μέσω απόπτωσης στην εξουδετέρωση των λεμφοκυττάρων εκεί

13 Ιδιοτυπική ρύθμιση των απαντήσεων (Ι) Θεωρία δικτύου (network theory) 1973, Niek Jerne Βασική θεώρηση: οι ιδιότυποι των υποδοχέων του Ag (Ab, TCR) είναι ανοσογόνοι. Ab που σχηματίζονται έναντι της θέσης δέσμεσης του Ag λέγονται αντι-ιδιοτυπικά Ιδιοτυπικοί καθοριστές μπορεί να κωδικοποιούνται από τα γονίδια των V περιοχών ή να δημιουργηθούν κατά τη διεργασία ανασυνδυασμού και μετάλλαξης που εμπλέκονται στην παραγωγή της V περιοχής. Οι ανοσογόνοι επίτοποι μέσα ή γύρω από τη δεσμευτική θέση λέγονται ιδιότοποι

14 Θεωρία δικτύου Ένα ανοσολογικό δίκτυο υπάρχει στο σώμα το οποίο επιδρά στην αναγνώριση των ιδιοτύπων Όταν παράγεται αντίσωμα σαν απάντηση σε κάποιο αντιγόνο, αυτό το αντίσωμα θα προκαλέσει μία αντιιδιοτυπική απάντηση στον εαυτό του

15 Αντιιδιοτυπικά αντισώματα Protein Hapten Strain A Ab 1 Antihapten Antibody (Ab 1 ) Ab 1 Strain A Ab 2 Antibody to Antihapten Antibody Anti-idiotype Antibody (Ab 2 ) + Ab 1 Ab 2 + Reaction Blocked by Specific Hapten

16 Ιδιοτυπική ρύθμιση των απαντήσεων (ΙΙ) Οι ιδιοτυπικές αλληλεπιδράσεις επάγουν ή καταστέλλουν την απάντηση των αντισωμάτων Η αντιιδιοτυπική απάντηση έναντι του ιδιότυπου που αποτελεί τη θέση σύνδεσης του συγκεκριμένου Ag (παράτοπος) επηρεάζει την απάντηση έναντι αυτού του Ag Η σύνδεση του παράτοπου των υποδοχέων με τους αντίστοιχους αντιιδιότυπους θεωρείται επαγωγική Η αντιιδιοτυπική απάντηση μπορεί να στραφεί έναντι επιτόπων της υπερμεταβλητής περιοχής που είναι κοντά αλλά όχι εντός της θέσης σύνδεσης του Ag. Αν οι επίτοποι είναι κοινοί σε υποδοχείς διαφορετικής αντιγονικής ειδικότητας, η αρχική αντιιδιοτυπική απάντηση είναι ρυθμιστική - κατασταλτική

17 Ιδιότοποι που σχετίζονται με τη θέση σύνδεσης του αντισώματος αντίσωμα σε ιδιότοπο μη δεσμευτικής θέσης αντίσωμα σε ιδιότοπο δεσμευτικής θέσης απτίνη η δέσμευση αναστέλλεται

18 Νευροενδοκρινική τροποποίηση ανοσολογικών απαντήσεων (Ι) Το νευρικό, ενδοκρινικό και ανοσολογικό σύστημα αλληλοσυνδέονται ΚΝΣ τροποποιεί ανοσολογική απάντηση: Λεμφικοί ιστοί έχουν συμπαθητική νεύρωση Ελέγχει παραγωγή ορμονών (κορτικοστεροειδών, GH, PL, αmsh, θυροτοξίνης, αδρεναλίνης)

19 Νευροενδοκρινική τροποποίηση ανοσολογικών απαντήσεων (ΙΙ) Αλληλεπίδραση νευροενδοκρινικού και ανοσολογικού είναι αμφίδρομη Κυτταροκίνες (π.χ. IL-1, IL-6) είναι νευροενδοκρινικοί ρυθμιστές Παράγονται και από νευρώνες, νευρογλοιακά κύτταρα, κύτταρα υπόφυσης και επινεφριδίων

20 Γενετικός έλεγχος των ανοσολογικών απαντήσεων Τα γονίδια του MHC επιδρούν στην επηρρέπεια για ανάπτυξη αυτοάνοσου νοσήματος Πιθανές εξηγήσεις: α) διαφορές ρεπερτορίου μέσω θετικής και αρνητικής επιλογής διαφορετικών γονιδίων τάξεως ΙΙ, β) εκλεκτική δέσμευση επιτόπων από βακτήρια ή ιούς που επάγουν νόσο σε συγκεκριμένα μόρια MHC Γονίδια που παρουσιάζουν ανισορροπία σύνδεσης, επηρεάζουν επίσης την αυτοανοσία Γονίδια εκτός MHC περιοχής μπορεί να τροποποιήσουν την ανοσολογική απάντηση (π.χ. γονίδια για λειτουργία μακροφάγων, κυτταροκινών, υποδοχέων) και την ανάπτυξη αυτοανοσίας (π.χ. γονίδια για έκφραση Fas/FasL ή υποδοχέων Fc)

21 Συσχετίσεις των MHC με αυτοάνοσα νοσήματα Νόσος HLA αλλήλιο σχετικός κίνδυνος Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα B Ερπητοειδής δερματίτιδα DR3 56 Ινσουλινοεξαρτώμενος σακχαρώδης διαβήτης DR3/4 25 DR3 5 DR4 5 Μυασθένεια gravis DR3 5 Σκλήρυνση κατά πλάκας DR2 4 DQ6 12 Πέμφιγα vulgaris DR4 14 Ψωρίαση Cw6 13 Ρευματοειδής αρθρίτιδα DR4 4 Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος DR2/3 5 Σύνδρομο Sjogren Dw3 6

22 Τέλος Ενότητας

23 Χρηματοδότηση Το παρόν εκπαιδευτικό υλικό έχει αναπτυχθεί στα πλαίσια του εκπαιδευτικού έργου του διδάσκοντα. Το έργο «Ανοικτά Ακαδημαϊκά Μαθήματα στο Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων» έχει χρηματοδοτήσει μόνο τη αναδιαμόρφωση του εκπαιδευτικού υλικού. Το έργο υλοποιείται στο πλαίσιο του Επιχειρησιακού Προγράμματος «Εκπαίδευση και Δια Βίου Μάθηση» και συγχρηματοδοτείται από την Ευρωπαϊκή Ένωση (Ευρωπαϊκό Κοινωνικό Ταμείο) και από εθνικούς πόρους.

24 Σημειώματα

25 Σημείωμα Ιστορικού Εκδόσεων Έργου Το παρόν έργο αποτελεί την έκδοση 1.0. Έχουν προηγηθεί οι κάτωθι εκδόσεις: Έκδοση 1.0 διαθέσιμη εδώ.

26 Σημείωμα Αναφοράς Copyright Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Διδάσκοντες: Βούλγαρη Παρασκευή, Γουδέβενος Ιωάννης, Δαλαβάγκα Γιοβάννα, Δρόσος Αλέξανδρος, Ελισάφ Μωυσής, Καράσσα Φωτεινή, Κατσούρας Χρήστος, Κοραντζόπουλος Παναγιώτης, Κουλούρας Βασίλειος, Κωλέττης Θεόφιλος, Κωνσταντινίδης Αθανάσιος, Λιάμης Γεώργιος, Λυμπερόπουλος Ευάγγελος, Μηλιώνης Χαράλαμπος, Μιχάλης Λάμπρος, Νάκα Αικατερίνη, Νάκος Γεώργιος, Τσιμιχόδημος Βασίλης. Υπεύθυνος μαθήματος: Αλέξανδρος Α. Δρόσος, Καθηγητής Παθολογίας/Ρευματολογίας «Παθοφυσιολογία Ι. Ανοσολογία - Ρευματολογία». Έκδοση: 1.0. Ιωάννινα Διαθέσιμο από τη δικτυακή διεύθυνση:

27 Σημείωμα Αδειοδότησης Το παρόν υλικό διατίθεται με τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Αναφορά Δημιουργού - Παρόμοια Διανομή, Διεθνής Έκδοση 4.0 [1] ή μεταγενέστερη. [1]