ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ: ΑΡΙΘΜΟΣ ΔΙΑΤΡΙΒΗΣ: 3516

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ - ΤΟΜΕΑΣ ΑΙΣΘΗΤΗΡΙΩΝ ΟΡΓΑΝΩΝ Ά ΩΤΟΡΙΝΟΛΑΡΥΓΓΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ Δ/ΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Ι. ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΙΔΗΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ: ΑΡΙΘΜΟΣ ΔΙΑΤΡΙΒΗΣ: 3516 Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΚΟΡΤΙΖΟΝΗΣ ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΑ ΕΝΔΟΤΥΜΠΑΝΙΚΑ Ή ΣΕ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟ ΣΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΙΔΙΟΠΑΘΟΥΣ ΟΞΕΙΑΣ ΠΤΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΚΟΗΣ ΜΙΧΑΗΛ Δ. ΤΣΟΥΝΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΟΣ ΩΤΟΡΙΝΟΛΑΡΥΓΓΟΛΟΓΟΣ ΣΤΡΑΤΙΩΤΙΚΟΣ ΙΑΤΡΟΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΟ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2016 i

2 Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Μιλτιάδης Τσαλιγόπουλος, Ομότιμος Καθηγητής Βίκτωρ Βιτάλ, Ομότιμος Καθηγητής Γεώργιος Ψύλλας, Επίκουρος Καθηγητής Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Μιλτιάδης Τσαλιγόπουλος, Ομότιμος Καθηγητής Βίκτωρ Βιτάλ, Ομότιμος Καθηγητής Γεώργιος Ψύλλας, Επίκουρος Καθηγητής Κωνσταντινίδης Ιωάννης, Καθηγητής Κωνσταντινίδης Ιορδάνης, Επίκουρος Καθηγητής Νικολαΐδης Βασίλειος, Επίκουρος Καθηγητής Κάρκος Πέτρος, Επίκουρος Καθηγητής «Η έγκρισις της Διδακτορικής Διατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης δεν υποδηλοί αποδοχήν των γνωμών του συγγραφέως» Νόμος 5343/32, άρθρο 202 παρ.2 και ν. 1268/82, άρθρο 50 ii

3 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΜΗΜΑΤΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΛΕΞΑΝΔΡΟΣ-ΑΝΑΣΤΑΣΙΟΣ ΓΑΡΥΦΑΛΛΟΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ ΤΟΜΕΑ ΑΙΣΘΗΤΗΡΙΩΝ ΟΡΓΑΝΩΝ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΙΔΗΣ iii

4 iv

5 Αφιερώνεται, Στους γονείς μου Δημήτρη και Ελένη για την αγάπη και την υποστήριξή τους από τη γέννησή μου μέχρι σήμερα. v

6 vi

7 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Πρόλογος... (σελ. 1) ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. Εισαγωγή...(σελ. 6) 2. Ορισμοί-Ορολογία...(σελ. 7) 3. Επιδημιολογία...(σελ. 8) 4. Στοιχεία ανατομικής...(σελ. 10) 4.1. Το έξω ους...(σελ. 11) 4.2 Η κοιλότητα του μέσου ωτός... (σελ. 11) 4.3 Το έσω ους...(σελ. 12) Ο οστέινος λαβύρινθος... (σελ. 12) Ο υμενώδης λαβύρινθος... (σελ. 15) 4.4 Το αιθουσοκοχλιακό νεύρο... (σελ. 18) 4.5 Η αιμάτωση του έσω ακουστικού πόρου και του έσω ωτός... (σελ. 19) 5. Κλινική εικόνα... (σελ. 21) 5.1. Συμπτωματολογία...(σελ. 21) 5.2. Φυσική πορεία της νόσου...(σελ. 21) 6. Αιτιοπαθογένεια...(σελ. 22) 6.1. Αναγνωρίσιμες αιτίες αιφνίδιας βαρηκοΐας... (σελ. 22) 6.2. Ιδιοπαθής αιφνίδια βαρηκοΐα... (σελ. 28) Η θεωρία της ιογενούς λοίμωξης... (σελ. 29) Η θεωρία της διαταραχής της αιμάτωσης... (σελ. 31) Η θεωρία της ρήξης των μεμβρανών του κοχλία... (σελ. 34) Η θεωρία της αυτοανοσίας του έσω ωτός... (σελ. 35) Η θεωρία των αντιδράσεων τύπου stress... (σελ. 37) 7. Διαγνωστική προσέγγιση... (σελ. 37) 7.1. Ιστορικό...(σελ. 38) 7.2. Κλινική εξέταση... (σελ. 39) 7.3. Νευροωτολογικός-Ακουολογικός έλεγχος... (σελ. 39) 7.4. Εργαστηριακός έλεγχος...(σελ. 41) 7.5 Απεικονιστικός έλεγχος... (σελ. 42) 8. Θεραπεία...(σελ. 43) vii

8 8.1. Αντιικοί παράγοντες...(σελ. 45) 8.2. Αγγειοδιασταλτικά...(σελ. 46) 8.3. Εισπνοή αερίου carbogen... (σελ. 46) 8.4. Τροποποιητές της ροής του αίματος... (σελ. 47) 8.5. Πλασμαφαίρεση...(σελ. 47) 8.6. Υπερβαρικό οξυγόνο...(σελ. 48) 8.7. Διουρητικά...(σελ. 49) 8.8. Χειρουργικές επεμβάσεις...(σελ. 49) 8.9. Λοιπές θεραπείες...(σελ. 49) 9. Στεροειδή...(σελ. 50) 9.1. Η φυσιολογία της δράσης των στεροειδών στο έσω ους... (σελ. 50) 9.2. Τρόποι χορήγησης στεροειδών στο έσω ους... (σελ. 53) Συστηματική χορήγηση... (σελ. 53) Ενδοτυμπανική χορήγηση... (σελ. 55) Συνδυασμένη χορήγηση... (σελ. 63) 9.3. Μέθοδοι ενδοτυμπανικής χορήγησης στεροειδών... (σελ. 64) 9.4. Μέθοδοι ενδοκοχλιακής χορήγησης στεροειδών... (σελ. 70) 10. Φαρμακοκινητική του έσω ωτός... (σελ. 72) Απελευθέρωση... (σελ. 73) Απορρόφηση...(σελ. 73) Διανομή...(σελ. 77) Μεταβολισμός... (σελ. 78) Απομάκρυνση... (σελ. 78) Φαρμακοκινητική των ενδοτυμπανικών εγχύσεων... (σελ. 79) 11. Προγνωστικοί παράγοντες... (σελ.80) viii

9 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. Σκοπός της μελέτης...(σελ. 87) 2. Μεθοδολογία έρευνας...(σελ. 90) 2.1. Κριτήρια εισόδου και αποκλεισμού ασθενών από τη μελέτη... (σελ. 90) 2.2. Επιλογή τρόπου χορήγησης στεροειδών-ομαδοποίηση ασθενών... (σελ. 91) 2.3. Αρχική αξιολόγηση ασθενών... (σελ. 92) Ιστορικό... (σελ. 93) Κλινική εξέταση...(σελ.95) Ακουολογικός-Νευροωτολογικός έλεγχος... (σελ. 96) Εργαστηριακές εξετάσεις... (σελ. 97) Απεικονιστικός έλεγχος... (σελ. 98) 2.4. Περιγραφή της παρέμβασης...(σελ. 98) 2.5. Πρωτόκολλο αξιολόγησης και παρακολούθησης... (σελ. 101) 2.6. Μέθοδος στατιστικής ανάλυσης... (σελ. 104) 3. Υλικό... (σελ. 105) 3.1. Αριθμός-ομαδοποίηση ασθενών... (σελ. 105) 3.2. Ηλικία... (σελ. 106) 3.3. Φύλο... `(σελ. 107) 3.4. Πλευρά... (σελ. 108) 4. Αποτελέσματα... (σελ. 109) 4.1. Αποτελέσματα ελέγχου πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας... (σελ. 109) Επιδημιολογικά στοιχεία, ατομικό και οικογενειακό ιστορικό... (σελ. 109) Ακουολογικός έλεγχος... (σελ. 113) Εργαστηριακός έλεγχος... (σελ. 119) 4.2. Αποτελέσματα ακουολογικής παρακολούθησης. Σύγκριση της πορείας των ασθενών ανάλογα με το είδος της εφαρμοσθείσας θεραπείας... (σελ. 122) 4.3. Συνολική αποτίμηση θεραπείας... (σελ. 146) 4.4. Επιπλοκές... (σελ. 156) 4.5. Παράγοντες που επηρέασαν το αποτέλεσμα της θεραπείας... (σελ. 157) 5. Συζήτηση-Συμπεράσματα... (σελ.199) ΓΕΝΙΚΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΣΤΑ ΕΛΛΗΝΙΚΑ... (σελ.214) ΓΕΝΙΚΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΣΤΑ ΑΓΓΛΙΚΑ... (σελ.216) ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ... (σελ.218) ix

10 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η σοβαρότητα των επιπτώσεων που μπορεί να έχει στην ποιότητα ζωής των πασχόντων η αιφνίδια βαρηκοΐα και ένα πλήθος από αναπάντητα, έως τις μέρες μας, ερωτηματικά σχετικά με την παθογένεια και τη θεραπεία της νόσου αποτελούν τις κύριες αιτίες για το τεράστιο ερευνητικό ενδιαφέρον που συγκεντρώνει τις τελευταίες δεκαετίες σε όλες τις προηγμένες ιατρικά χώρες του κόσμου. Αν και έχει συμπληρωθεί περισσότερο από μισός αιώνας από την πρώτη κλινική περιγραφή της πάθησης από τον De Kleyn, και πάνω από τριάντα χρόνια από την εισαγωγή των στεροειδών στη θεραπευτική της προσέγγιση από τον Wilson, το θέμα της επιλογής της καταλληλότερης κάθε φορά θεραπείας εξακολουθεί να είναι εξαιρετικά επίκαιρο. H ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας αλλά και της θεματολογίας όλων των επίσημων ωτορινολαρυγγολογικών συνεδρίων σε παγκόσμιο επίπεδο επιβεβαιώνουν τη διαπίστωση ότι η θεραπεία της νόσου αποτελεί ένα από τα σύγχρονα "διλήμματα" για την ειδικότητα της ωτορινολαρυγγολογγίας. Το πρώτο κύριο ζήτημα διχογνωμίας αποτελεί η επιλογή της καταλληλότερης αντιμετώπισης όπου παρά την πληθώρα των προτεινόμενων θεραπευτικών σχημάτων, η κορτιζόνη φαίνεται να αποτελεί τη δημοφιλέστερη προσέγγιση. Το δεύτερο βασικό θέμα αντιπαράθεσης αφορά στην επιλογή της καταλληλότερης οδού μέσω της οποίας τα στεροειδή χορηγούνται στον ασθενή προκειμένου να ασκήσουν τη θεραπευτική τους δράση. Η συστηματική και η ενδοτυμπανική οδός είναι οι πλέον δημοφιλείς ενώ προσφάτως, ο συνδυασμός των δύο κερδίζει έδαφος στη διεθνή βιβλιογραφία. Στο πλαίσιο αυτό, η αναγκαιότητα ύπαρξης μακρόπνοων μελετών για την αποτελεσματικότητα της κάθε μεθόδου, που να πληρούν σαφή και σταθερά κριτήρια εισαγωγής των ασθενών στην έρευνα, επισημαίνεται ολοένα και περισσότερο από τους πλέον έγκριτους ερευνητές πάνω στο συγκεκριμένο θέμα. Δυστυχώς έως σήμερα, ελάχιστες είναι οι ανάλογες μελέτες από επίσημα ελληνικά ερευνητικά κέντρα, γεγονός που δημιουργεί ένα κενό στην 1

11 ελληνική βιβλιογραφία. Το αποτέλεσμα της έλλειψης αυτής είναι ότι η επιλογή της καταλληλότερης κάθε φορά θεραπείας γίνεται συνήθως εμπειρικά ή βάσει των απόψεων που έχουν υιοθετηθεί από τη διεθνή βιβλιογραφία, οι οποίες όμως συχνά είναι αντικρουόμενες. Η πρακτική αυτή πολλές φορές οδηγεί σε έλλειψη ευελιξίας από τη πλευρά του θεράποντος, γεγονός που έχει άμεσο αντίκτυπο και στον πάσχοντα, αφού σε κάποιες περιπτώσεις προκαλούνται επιπλοκές που θα μπορούσαν να αποφευχθούν ενώ σε άλλες η θεραπευτική βοήθεια που προσφέρεται δεν είναι η μέγιστη δυνατή. Το κενό αυτό, όπου ήταν δυνατό, θέλησε να καλύψει η ανάθεση από τον Καθηγητή Ωτορινολαρυγγολογίας κ. Μ. Τσαλιγόπουλο της εκπόνησης αυτής της διατριβής, στην Ά Ω.Ρ.Λ. Πανεπιστημιακή Κλινική του Α.Π.Θ. με ταυτόχρονη συμμετοχή της ΩΡΛ Κλινικής του Κωνσταντοπούλειου Γενικού Νοσοκομείου Νέας Ιωνίας Αθηνών. Συναισθανόμενος τη σοβαρότητα του έργου που μου ανατέθηκε αλλά και την τιμή που συνεπάγεται η ανάθεση ενός τέτοιου πονήματος, πιστεύω ότι προσπάθησα να ανταποκριθώ με τη μεγαλύτερη δυνατή συνέπεια. Η παρούσα διατριβή περιλαμβάνει γενικό μέρος και ειδικό μέρος. Στο γενικό μέρος γίνεται ανασκόπηση της τρέχουσας αλλά και της παλαιότερης βιβλιογραφίας και επιδιώκεται να παρουσιασθούν τα σύγχρονα δεδομένα και οι προβληματισμοί, οι οποίοι υφίστανται σχετικά με την πάθηση και τη θεραπεία της. Στο ειδικό μέρος παρουσιάζεται η σύγκριση της αποτελεσματικότητας των τριών μεθόδων χορήγησης κορτιζόνης στους πάσχοντες από αιφνίδια βαρηκοΐα καθώς και τα ευρήματα της κλινικοεργαστηριακής διερεύνησης επιμέρους παραμέτρων που σχετίζονται με τη νόσο. Ιδιαίτερη σημασία δόθηκε στην ανίχνευση πιθανών παραγόντων που επηρεάζουν την αποτελεσματικότητα της θεραπείας και την πορεία της πάθησης γενικότερα. Τόσο κατά το σχεδιασμό όσο και κατά την υλοποίηση της έρευνας, έγινε προσπάθεια να τηρηθούν οι διεθνείς προδιαγραφές και υποδείξεις επίσημων ερευνητικών κέντρων, έτσι ώστε να διασφαλίζεται η αξιοπιστία της έρευνας και η συγκρισιμότητα των αποτελεσμάτων της. Στο σημείο αυτό θα ήθελα να εκφράσω τις ειλικρινείς μου ευχαριστίες στον Ομότιμο Καθηγητή κ. Μ. Τσαλιγόπουλο, για την εμπιστοσύνη με την οποία με περιέβαλε κατά την ανάθεση της παρούσας διατριβής. Το συνεχές ενδιαφέρον του, η ενθάρρυνση και οι εύστοχες παρατηρήσεις του αποτέλεσαν 2

12 καθοριστικό παράγοντα για την ολοκλήρωση της μελέτης. Επιπλέον, η διάθεση εκ μέρους του, ως Διευθυντή της Ά Ω.Ρ.Λ. Πανεπιστημιακής Κλινικής Α.Π.Θ., του συνόλου της υλικοτεχνικής υποδομής που απαιτούνταν για την πραγματοποίηση της έρευνας, κατέστησε τη συμβολή του ανεκτίμητη. Ευχαριστώ επίσης θερμά τον Ομότιμο Καθηγητή κ. Β. Βιτάλ, που ως μέλος της συμβουλευτικής επιτροπής μου παρείχε την αδιάκοπη ενθάρρυνσή του, την καθοδήγηση αλλά και την πολύτιμη εμπειρία του στο σχεδιασμό και την υλοποίηση της μελέτης. Ιδιαίτερα ευχαριστώ τον Επίκουρο Καθηγητή κ. Γ. Ψύλλα, τόσο για την ηθική του συμπαράσταση όσο και για την προθυμία, με την οποία προσέφερε την πολύτιμη βοήθειά του στη συλλογή, στην ακουολογική διερεύνηση και στο χειρισμό των ασθενών της μελέτης σε όλες τις φάσεις της διατριβής. Η επιστημονική του πληρότητα και το συνεχές ενδιαφέρον του υπήρξαν καθοριστικά για την ολοκλήρωση της μελέτης. Στον Αναπληρωτή Καθηγητή κ. Κ. Μάρκου οφείλω να εκφράσω τις ευχαριστίες μου, για τη συγκινητική προσήλωση και τη μεθοδικότητά του στην ανάλυση και στατιστική επεξεργασία των επιμέρους παραμέτρων της μελέτης, για την άρτια και εις βάθος συνολική επιστημονική του προσέγγιση καθώς και για τη φιλική και εγκάρδια υποστήριξή του σε όλη τη διάρκεια της έρευνας. Υπήρξε πραγματικός δάσκαλος και συνοδοιπόρος. Από τη θέση αυτή θα ήθελα να εκφράσω την ειλικρινή μου ευγνωμοσύνη στον Συντονιστή Διευθυντή του Ε.Σ.Υ. κ. Ν. Μαρουδιά, για την αδιάκοπη ενθάρρυνση, τις καθημερινές πολύτιμες συμβουλές και υποδείξεις του αλλά και τη διάθεση εκ μέρους του, του ακουολογικού εργαστηρίου της ΩΡΛ κλινικής του Κωνσταντοπούλειου Γενικού Νοσοκομείου Νέας Ιωνίας Αθηνών. Ευχαριστώ θερμά όλα τα μέλη των δύο κλινικών στις οποίες διεξήχθη η έρευνα, το ιατρικό, το νοσηλευτικό και παραϊατρικό προσωπικό, για την με οποιοδήποτε τρόπο πολύτιμη βοήθειά τους στη νοσηλεία, στην εν γένει αντιμετώπιση και στην παρακολούθηση των ασθενών. Τέλος, ιδιαίτερα ευχαριστώ το σύνολο των ασθενών που συμμετείχαν στη μελέτη, για την αμέριστη εμπιστοσύνη που μου έδειξαν καθώς και για την ειλικρινή τους διάθεση να συμβάλουν στην πρόοδο και στην ολοκλήρωση της παρούσας έρευνας. 3

13 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 4

14 5

15 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η αιφνίδια βαρηκοΐα είναι μία κλινική οντότητα που έχει περιγραφεί από το 1944 και χαρακτηρίζεται από ταχεία, συνήθως μονόπλευρη πτώση της ακοής η οποία συχνά συνοδεύεται από εμβοές και ίλιγγο. Παρόλο που στις περισσότερες μελέτες η συχνότητά της καταγράφεται ως σχετικά χαμηλή, η σοβαρότητα των επιπτώσεων που συνεπάγεται στην ποιότητα ζωής των ασθενών, την καθιστούν αντικείμενο εκτεταμένης επιστημονικής έρευνας. Συναντάται σχεδόν εξίσου σε άνδρες και γυναίκες και είναι δυνατόν να επηρεάσει όλες τις ηλικιακές ομάδες. Ιογενείς λοιμώξεις, αγγειακά συμβάματα, ρήξεις μεμβρανών του έσω ωτός και ανοσολογικές αντιδράσεις θεωρούνται από πολλούς μελετητές ως πιθανοί παθογενετικοί της μηχανισμοί. Παρόλα αυτά, στις περισσότερες περιπτώσεις η αιτία της πάθησης δεν ανευρίσκεται γεγονός που μας αναγκάζει να ομιλούμε για την ιδιοπαθή αιφνίδια νευροαισθητήρια βαρηκοΐα. Η προσεκτική εκτίμηση του ασθενούς είναι αναγκαία προκειμένου να αποκλειστούν απειλητικές για τη ζωή ή ιάσιμες καταστάσεις όπως για παράδειγμα κακοήθειες ή νευρολογικές νόσοι. Πληθώρα διαγνωστικών εργαλείων μπορούν να συνδράμουν προς αυτή την κατεύθυνση αν και τα τελευταία χρόνια επικρατεί η τάση της επιλεκτικής χρήσης τους, όπως αυτή καθορίζεται από την κλινική εικόνα και τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά του κάθε πάσχοντος. Το ποσοστό της αυτόματης ίασης, η οποία συνήθως λαμβάνει χώρα εντός δύο εβδομάδων, μπορεί να αγγίξει το 65%. Παράγοντες όπως ο βαθμός της προκαλούμενης βαρηκοΐας, η ηλικία του ασθενούς και η παρουσία ιλίγγου φαίνεται να επηρεάζουν την πρόγνωση της νόσου. Οι προτεινόμενες θεραπευτικές προσεγγίσεις είναι ποικίλες. Ανάμεσά τους ξεχωρίζουν η χορήγηση υψηλής πίεσης και συγκέντρωσης εισπνεόμενου Ο 2, αντιικών φαρμάκων, αγγειοδραστικών ουσιών και κορτικοστεροειδών. Τα τελευταία αποτελούν σήμερα την ευρύτερα χρησιμοποιούμενη φαρμακευτική ουσία στη θεραπεία της αιφνίδιας βαρηκοΐας, χορηγούμενα τόσο συστηματικά όσο και ενδοτυμπανικά. Ωστόσο, ο μηχανισμός δράσης τους στο έσω ους αλλά και η ιδανική δοσολογία τους παραμένουν ασαφείς, γεγονός που καθιστά αναγκαία την περαιτέρω έρευνα στο συγκεκριμένο πεδίο. 6

16 2. ΟΡΙΣΜΟΙ-ΟΡΟΛΟΓΙΑ Υπό την ευρεία του έννοια, ο όρος αιφνίδια βαρηκοΐα θα μπορούσε να συμπεριλάβει κάθε είδους οξεία απώλεια ακοής, είτε αγωγιμότητας είτε νευροαισθητήρια είτε μικτού τύπου. Εντούτοις, στη βιβλιογραφία χρησιμοποιείται συνήθως για να αποδώσει την έννοια της αιφνίδιας νευροαισθητήριας βαρηκοΐας 1. Η τελευταία συχνά αναφέρεται και ως αιφνίδια κώφωση 2. Η αιφνίδια νευροαισθητήρια βαρηκοΐα περιγράφτηκε για πρώτη φορά το 1944 από τον De Kleyn 3. Παρά το γεγονός ότι από τότε μέχρι σήμερα πλήθος εργασιών έχουν ως αντικείμενο μελέτης την εν λόγω κλινική οντότητα, η διεθνής βιβλιογραφία αδυνατεί να καταλήξει σε έναν καθολικά αποδεκτό ορισμό. Διάφοροι ερευνητές έχουν χρησιμοποιήσει κατά καιρούς ορισμούς βασιζόμενοι στη βαρύτητα της βαρηκοΐας, στο χρονικό διάστημα εντός του οποίου αυτή λαμβάνει χώρα καθώς και στο εύρος των συχνοτήτων τις οποίες επηρεάζει. Ο πιο συχνά χρησιμοποιούμενος είναι αυτός που προτείνει ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (Νational Institutes of Health) μέσω του Αμερικανικού Εθνικού Ινστιτούτου Βαρηκοΐας και Άλλων Διαταραχών Επικοινωνίας (The National Institute on Deafness and Other Communication Disorders). Σύμφωνα με αυτόν ως αιφνίδια νευροαισθητήρια απώλεια της ακοής ορίζεται η αύξηση του ουδού της ακοής στο τονικό ακουόγραμμα η οποία είναι μεγαλύτερη από 30 db HL, αφορά τουλάχιστον τρεις παρακείμενες συχνότητες και εγκαθίσταται σε χρόνο ίσο ή μικρότερο των 72 ωρών. 2 Την ίδια στιγμή, σε κάποιες εργασίες απαντώνται εναλλακτικοί ορισμοί όπως αυτός που μειώνει το ελάχιστο όριο της απώλειας της ακοής στα 20 αντί των 30 db HL 4, ενώ σε άλλες δεν παρέχονται σαφή κριτήρια ικανά να ορίσουν με ακρίβεια την έννοια της αιφνίδιας νευροαισθητήριας βαρηκοΐας. 5 Αυτή η έλλειψη ομοιομορφίας καθιστά δυσχερή τη διενέργεια συγκρίσεων μεταξύ διαφορετικών πληθυσμών ασθενών. Εντούτοις, η προτίμηση κάποιων ερευνητών σε εναλλακτικούς ορισμούς μπορεί να δικαιολογηθεί από ορισμένα χαρακτηριστικά τόσο της φυσιοπαθολογίας της ανθρώπινης ακοής όσο και της κλινικής πορείας της νόσου. Έτσι, επί παραδείγματι, ενώ μια απώλεια ακοής της τάξης των 25 db HL σε τρεις παρακείμενες συχνότητες εντός του φάσματος ομιλίας δεν θα πρέπει να θεωρείται παθολογική σύμφωνα με τον 7

17 ορισμό του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας, είναι δυνατόν να επηρεάσει την αντιληπτική ικανότητα του πάσχοντος σε βαθμό τέτοιο που να τον αναγκάσει να ζητήσει ιατρική βοήθεια. Επιπλέον φαίνεται ότι οι πάσχοντες στη συντριπτική τους πλειοψηφία αναφέρουν πως η απώλεια της ακοής τους, λαμβάνει χώρα απότομα σε μια συγκεκριμένη χρονική στιγμή παρά προοδευτικά εντός τριών ημερών. Τούτο θα μπορούσε να οδηγήσει κάποιους συγγραφείς στο συμπέρασμα ότι η τελευταία περίπτωση εμπίπτει στην έννοια της ταχέως εξελισσόμενης προοδευτικής βαρηκοΐας και συνεπώς αποτελεί ξεχωριστή κλινική οντότητα 6. Ξεφεύγοντας από τα στενά όρια που επιχειρούν να θέσουν οι παραπάνω ορισμοί θα μπορούσαμε να εντάξουμε στην έννοια της αιφνίδιας απώλειας ακοής οποιαδήποτε ξαφνική εκλεκτική απώλεια ακοής στις χαμηλές, μεσαίες ή στις υψηλές συχνότητες, οποιαδήποτε διαταραχή στη διακριτική ικανότητα της ομιλίας και γενικά κάθε αξιοσημείωτη και μετρήσιμη απώλεια στη λειτουργία της ακοής η οποία λαμβάνει χώρα σε διάστημα που κυμαίνεται από λίγα λεπτά έως λίγες ημέρες. 7 Αξίζει επίσης να σημειωθεί ότι στις πιο πρόσφατες εργασίες ο όρος αιφνίδια βαρηκοΐα χρησιμοποιείται υπό την έννοια της διάγνωσης και αναφέρεται σχεδόν πάντα σε ασθενείς που πάσχουν από ιδιοπαθή αιφνίδια νευροαισθητήρια βαρηκοΐα 8. Αντίθετα, παλιότερες μελέτες συχνά χρησιμοποιούν τον όρο ως σύμπτωμα και συνεπώς περιλαμβάνουν και πάσχοντες, ο διαγνωστικός έλεγχος των οποίων αποκαλύπτει το αίτιο της βαρηκοΐας τους (π.χ. ένα ακουστικό νευρίνωμα) ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ Σύμφωνα με τις περισσότερες εκτιμήσεις, η συχνότητα της πάθησης κυμαίνεται από 5 έως 20 περιπτώσεις ανά πληθυσμού ετησίως. 9,10,11 Στην πραγματικότητα, τα ποσοστά αυτά πιθανόν να είναι υψηλότερα καθώς αρκετοί ασθενείς που αναρρώνουν ταχέως, χωρίς να υποβληθούν σε κάποια θεραπεία, δεν αναζητούν ιατρική βοήθεια. 11,12 Έτσι, υπάρχουν μελέτες στις οποίες αναφέρεται πολύ μεγαλύτερη συχνότητα της νόσου, όπως αυτή 8

18 Γερμανών ερευνητών που ανεβάζει την επίπτωσή της σε 160 περιστατικά ανά πληθυσμού το χρόνο 13. Όσον αφορά την κατανομή μεταξύ των δύο φύλων, οι Shaia και Sheehy μελετώντας αναδρομικά 1220 περιπτώσεις αιφνίδιας βαρηκοΐας βρήκαν σχεδόν ισότιμη επίπτωση της νόσου με μία ελαφρά υπεροχή των γυναικών 14. Στον αντίποδα, αθροιστικά στοιχεία διαφόρων μελετών δείχνουν ότι οι άνδρες τείνουν να προσβάλλονται ελαφρώς συχνότερα σε σχέση με τις γυναίκες 10,11,15,16,17,18 Από τα παραπάνω γίνεται φανερό ότι σύμφωνα με τη διεθνή βιβλιογραφία δεν υπάρχει κάποια σαφής επικράτηση μεταξύ ανδρών και γυναικών όσον αφορά την επίπτωση της νόσου. Επιπλέον, είναι κοινά αποδεκτό ότι το φύλο δεν φαίνεται να αποτελεί παράγοντα που επηρεάζει την φυσική πορεία της πάθησης. Ενδιαφέρον παρουσιάζουν και τα συμπεράσματα που προκύπτουν όσον αφορά την πλευρά στην οποία εντοπίζεται συνηθέστερα η αιφνίδια νευροαισθητήρια βαρηκοΐα. Από το συνδυασμό επιδημιολογικών στοιχείων που προκύπτουν από σειρά κλινικών μελετών, 15,11,16 φάνηκε ότι η πάθηση εμφανίζει μία τάση να προσβάλλει ελαφρώς συχνότερα το αριστερό αυτί (824/1503=55%). Παρόλα αυτά οι περισσότερες δημοσιευμένες εργασίες δεν αναφέρουν κάποια ουσιαστική διαφορά στην επίπτωση της νόσου μεταξύ δεξιού και αριστερού αυτιού 19,20 και καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι οι δύο πλευρές προσβάλλονται σχεδόν εξίσου. Aμφοτερόπλευρη εντόπιση απαντάται σε λιγότερα από το 5% των περιστατικών και αφορά κυρίως ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας με συνυπάρχοντα προβλήματα σακχαρώδη διαβήτη και δυσλιπιδαιμίας. Σε αυτή την ομάδα ασθενών η πάθηση εγκαθίσταται συνήθως διαδοχικά στα δύο αυτιά ενώ τα ποσοστά ανάρρωσης είναι σαφώς χαμηλότερα συγκρινόμενα με εκείνα ασθενών με μονόπλευρη εντόπιση της νόσου. 21 Παρόλο που η οξεία πτώση της ακοής μπορεί να παρουσιαστεί σε όλες τις ηλικιακές ομάδες, φαίνεται ότι τα παιδιά και οι ηλικιωμένοι προσβάλλονται σπανιότερα. 11,15 Στο σημείο αυτό αξίζει να σημειωθεί ότι επικρατεί κάποια επιφυλακτικότητα σχετικά με την ακρίβεια των επιδημιολογικών στοιχείων που διαθέτουμε, όσον αφορά την επίπτωση της πάθησης στις πολύ νεαρές ηλικίες. Τούτο οφείλεται στην αδυναμία των πολύ μικρών σε ηλικία ασθενών να εκφραστούν σχετικά με την συμπτωματολογία τους. 11 Μεσήλικες και νεαροί 9

19 ενήλικες εμφανίζουν παρόμοια ποσοστά προσβολής από τη νόσο. 11,14,15 Η πλειοψηφία των πασχόντων βρίσκεται στην πέμπτη ή έκτη δεκαετία της ζωής τους ενώ η μέση ηλικία εμφάνισης της οξείας νευροαισθητήριας βαρηκοΐας κυμαίνεται από 40 έως 54 έτη. 10,15,17,18 Οσον αφορά την υποστηριζόμενη από ορισμένους εποχιακή κατανομή της πάθησης, σχετικές μελέτες δεν ανέδειξαν κάποιο συσχετισμό μεταξύ της επίπτωσης της νόσου και της εποχής του χρόνου ή των καιρικών συνθηκών που επικρατούν. 22,23,24 Τέλος, η γεωγραφική περιοχή δεν φαίνεται να επηρεάζει την επίπτωση της νόσου ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗΣ Προκειμένου να γίνει κατανοητή η παθοφυσιολογία της αιφνίδιας νευροαισθητήριας βαρηκοΐας αλλά και η διαδρομή που ακολουθούν οι χορηγούμενες φαρμακευτικές ουσίες στο έσω αυτί, είναι σημαντική η γνώση κάποιων ανατομικών στοιχείων της περιοχής. Παρακάτω δεν πρόκειται να ακολουθήσει μια εξαντλητική ανάλυση της ανατομίας του αυτιού αλλά η επισήμανση των δομών εκείνων που διαδραματίζουν τον ουσιαστικότερο ρόλο στην παθογένεση καθώς επίσης και στην αντιμετώπιση της πάθησης. Το αυτί είναι το όργανο της ακοής και της ισορροπίας και για περιγραφικούς σκοπούς χωρίζεται σε τρία μέρη: α) Το έξω ους, β) την κοιλότητα του μέσου ωτός και γ) το έσω ους (Σχήμα 1). 10

20 Έξω ακουστικός πόρος Έσω ους Ευσταχιανή σάλπιγγα Πτερύγιο Τυμπανικός υμένας Μέσο ους Σχήμα 1. Ανατομία του ωτός 4.1. Το έξω ους Το έξω ους αποτελείται από το πτερύγιο και τον έξω ακουστικό πόρο και χωρίζεται από το μέσο ους με τον τυμπανικό υμένα Η κοιλότητα του μέσου ωτός Η κοιλότητα του μέσου ωτός ή τυμπανική κοιλότητα αποτελεί μία κάθετη σχισμή εντός του κροταφικού οστού. Εντός αυτής βρίσκονται τα τρία ακουστικά οστάρια, η σφύρα, ο άκμονας και ο αναβολέας μαζί με τους μύες και τους συνδέσμους που προσφύονται σε αυτά. Επικοινωνεί προς τα εμπρός με τον ρινοφάρυγγα μέσω της ευσταχιανής σάλπιγγας και προς τα πίσω με το μαστοειδές άντρο μέσω του προδόμου (aditus ad antrum) και επενδύεται εσωτερικά από βλενογόννο. 11

21 4.3. Το έσω ους Το έσω ους αποτελείται από δύο τμήματα, τον οστέινο και τον υμενώδη λαβύρινθο. Ο υμενώδης λαβύρινθος περικλείεται από τον οστέινο ενώ ο μεταξύ τους χώρος ονομάζεται περιλεμφικός χώρος και είναι πλήρης ενός υγρού που λέγεται περίλεμφος. Εντός του υμενώδους λαβυρίνθου κυκλοφορεί ένα υγρό διαφορετικής σύστασης που ονομάζεται ενδόλεμφος Ο οστέινος λαβύρινθος Ο οστέινος λαβύρινθος διαιρείται σε τρεις περιοχές: Τον κοχλία, την αίθουσα και τους ημικύκλιους σωλήνες. Η αίθουσα είναι το κεντρικό τμήμα του οστέινου λαβυρίνθου και εντοπίζεται μεταξύ του έξω τμήματος του έσω ακουστικού πόρου και της κοιλότητας του μέσου ωτός. Προς τα εμπρός επικοινωνεί με την αιθουσαία κλίμακα του κοχλία και προς τα πίσω με τους ημικύκλιους σωλήνες. Οι διαστάσεις της αίθουσας σε σχήμα και μέγεθος είναι παρόμοιες με αυτές μίας ταμπλέτας ασπιρίνης (5mm x 5mm x 3mm). Οι ημικύκλιοι σωλήνες είναι τρεις: ο άνω κάθετος, ο οριζόντιος και ο οπίσθιος κάθετος. Κάθε ημικύκλιος σωλήνας σχηματίζει τα 2/3 ενός κύκλου και περιέχει τον αντίστοιχο υμενώδη ημικύκλιο σωλήνα που καταλαμβάνει το 1/4 του διαθέσιμου χώρου. Ο υπόλοιπος ελεύθερος χώρος ονομάζεται περιλεμφικός χώρος. Το πρόσθιο άκρο κάθε σωλήνα διευρύνεται και σχηματίζει τη λήκυθο, η οποία φιλοξενεί μία αντίστοιχη διεύρυνση του υμενώδους πόρου που ονομάζεται ληκυθαία ακρολοφία (τελικό αιθουσαίο όργανο). Ο οριζόντιος ημικύκλιος σωλήνας σχηματίζει γωνία -30 ο με το οριζόντιο επίπεδο ενώ το οπίσθιο τμήμα του άνω ημικύκλιου σωλήνα ενώνεται με το οπίσθιο σκέλος του οπίσθιου κάθετου σχηματίζοντας έτσι το κοινό σκέλος (Σχήμα 2). 12

22 Άνω ημικύκλιος σωλήνας Κοινό σκέλος Οπίσθιος ημικύκλιος σωλήνας Αίθουσα Λήκυθοι Κοχλίας Οριζόντιος ημικύκλιος σωλήνας Στρογγυλή θυρίδα Ωοειδής θυρίδα Σχήμα 2. Ο οστέινος λαβύρινθος Ο κοχλίας σχηματίζει το πρόσθιο τμήμα του οστέινου λαβυρίνθου. Πρόκειται για ένα κοίλο σωλήνα που σχηματίζει 2 και ¾ στροφές (έλικες) γύρω από ένα οστέινο κώνο που ονομάζεται άτρακτος του κοχλία (modolius). Το οστέινο ελικοειδές πέταλο είναι μια οστέινη ακρολοφία όπως η σπείρα μιας βίδας και προβάλει στον αυλό του κοχλία. Η δομή αυτή τερματίζει στην κορυφή του κοχλία δημιουργώντας μια επικοινωνία μεταξύ της αιθουσαίας και της τυμπανικής κλίμακας που ονομάζεται ελικότρημα. Το οστέινο ελικοειδές πέταλο μαζί με τη βασική μεμβράνη του υμενώδους κοχλία, διαιρεί τον αυλό του κοχλία σε δύο διαστήματα: την αιθουσαία κλίμακα και την τυμπανική κλίμακα. Η βάση της ατράκτου σχηματίζει τον πυθμένα του έσω ακουστικού πόρου ενώ το κεντρικό σωληνάριο της ατράκτου αποτελεί μια κεντρική διάτρηση εντός της ατράκτου που φιλοξενεί τις νευρικές ίνες από τη κορυφαία έλικα του κοχλία. Το ελικοειδές σωληνάριο της ατράκτου (κανάλι του Rosenthal) βρίσκεται στο οστέινο ελικοειδές πέταλο και περιέχει τις ίνες του κοχλιακού νεύρου και το ελικοειδές γάγγλιο (Σχήμα 3). 13

23 Ελικότρημα Αιθουσαία κλίμακα Όργανο του Corti Κοχλιακός πόρος Ίνες κοχλιακού νεύρου Τυμπανική κλίμακα Σχήμα 3. Ο κοχλίας Η ωοειδής θυρίδα υποδέχεται τη βάση του αναβολέα και μέσω αυτής η ηχητική πίεση μεταδίδεται από το τυμπανοοσταριώδες σύστημα προς την περίλεμφο του αιθουσαίας κλίμακας. Η στρογγύλη θυρίδα αποτελεί το σημείο κατάληξης της τυμπανικής κλίμακας και εντοπίζεται στο έσω τοίχωμα του μέσου ωτός. Ο υδραγωγός του κοχλία φέρνει σε επικοινωνία την τυμπανική κλίμακα του κοχλία με το εγκεφαλονωτιαίο υγρό του υπαραχνοειδούς χώρου. Περιέχει τον περιωτικό ή περιλεμφικό πόρο του κοχλία ο οποίος ξεκινάει από την τυμπανική κλίμακα, κοντά στην στρογγυλή θυρίδα, πορεύεται παράλληλα και κάτω από τον έσω ακουστικό πόρο και σε ένα χοανοειδές άνοιγμα προς τα έσω του σφαγιτιδικού βόθρου. Ο υδραγωγός του κοχλία μπορεί να αναγνωριστεί στην αξονική τομογραφία των κροταφικών οστών και δεν πρέπει να συγχέεται με τον έσω ακουστικό πόρο. 14

24 Ο υμενώδης λαβύρινθος Κατ αντιστοιχία με τον οστέινο λαβύρινθο, οι υμενώδεις ημικύκλιοι σωλήνες είναι τρεις: ο οριζόντιος ή πλάγιος, ο άνω κάθετος ή πρόσθιος και ο οπίσθιος κάθετος. Και οι τρεις επικοινωνούν με το ελλειπτικό κυστίδιο. Κάθε ημικύκλιος σωλήνας καταλαμβάνει περίπου το ¼ του αντίστοιχου οστέινου μέσα στον οποίο βρίσκεται. Ο πρόσθιος και ο οπίσθιος ημικύκλιος σωλήνας εκβάλουν με κοινό σκέλος στο ελλειπτικό κυστίδιο και έτσι δημιουργούνται πέντε είσοδοι. Το πρόσθιο σκέλος κάθε σωλήνα σχηματίζει τη υμενώδη λήκυθο που περιέχει την ακουστική ακρολοφία και μια ζελατινώδη ουσία που ονομάζεται τελικό κυπέλλιο. Η ακουστική ακρολοφία αποτελείται από ένα στρώμα από αισθητικά και στηρικτικά κύτταρα. Τα λαγηνοειδή αισθητικά κύτταρα φέρουν ινίδια (κροσσούς) που εισέρχονται στη ζελατινώδη ουσία του κυπελλίου. Το τελικό κυπέλλιο εκτείνεται από την ακρολοφία μέχρι το απέναντι τοίχωμα και τίθεται σε κίνηση από τις κινήσεις της ενδολέμφου. Η κίνηση της ενδολέμφου στους ημικύκλιους σωλήνες δίνει ερεθίσματα γωνιακής επιτάχυνσης. Η μηχανική ενέργεια του κυπελλίου μεταδίδεται στα τριχωτά κύτταρα από όπου γεννώνται ηλεκτρικά ερεθίσματα και μεταφέρονται στις ίνες του αιθουσαίου νεύρου. Το ελλειπτικό κυστίδιο καταλαμβάνει το οπίσθιο τμήμα της αίθουσας. Στο έξω τοίχωμα του εδάφους του ελλειπτικού κυστιδίου υπάρχει μία ανάλογη δομή με αυτή των ημικύκλιων σωλήνων, η ακουστική κηλίδα. Η ακουστική κηλίδα διαθέτει επίσης αισθητικά και στηρικτικά κύτταρα. Το κορυφαίο άκρο κάθε αισθητικού κυττάρου διαθέτει ινίδια που εισχωρούν στον ωτολιθοφόρο υμένα που καλύπτει τις ακουστικές κηλίδες. Ο υμένας αυτός αποτελεί μια ζελατινώδη δομή που περιέχει κρυστάλλους ανθρακικού ασβεστίου που ονομάζονται ωτόλιθοι ή ωτοκονία. Οι ημικύκλιοι σωλήνες επικοινωνούν με το ελλειπτικό κυστίδιο και ο ελλειπτικοσφαιρικός πόρος συνδέει το σφαιρικό με το ελλειπτικό κυστίδιο. Το ελλειπτικό κυστίδιο ανταποκρίνεται σε ερεθίσματα βαρύτητας και γραμμικής επιτάχυνσης. Στο πρόσθιο τοίχωμα του σφαιρικού κυστιδίου εντοπίζεται η ακουστική κηλίδα η οποία έχει όμοια δομή με αυτή του ελλειπτικού κυστιδίου. Η μόνη διαφορά τους είναι ότι το επίπεδο της κηλίδας του σφαιρικού κυστιδίου είναι σχεδόν κάθετο με το επίπεδο της κηλίδας του ελλειπτικού κυστιδίου (Σχήμα 4). 15

25 Υμενώδεις λύκηθοι Ημικύκλιοι σωλήνες Άνω Οριζόντιος Οπίσθιος Ελλειπτικό κυστίδιο Σφαιρικό κυστίδιο Αιθουσαία κλίμακα Κοχλιακός πόρος Τυμπανική κλίμακα Κοχλίας Σχήμα 4. Ο υμενώδης λαβύρινθος Ο συνδετικός πόρος είναι το κανάλι που φέρνει σε επικοινωνία το βασικό άκρο του κοχλιακού πόρου με το σφαιρικό κυστίδιο ενώνοντας με αυτό τον τρόπο τους ενδολεμφικούς χώρους της ακουστικής και της αιθουσαίας συσκευής. Το ελλειπτικό κυστίδιο ενώνεται με το σφαιρικό κυστίδιο μέσω του σφαιρικοελλειπτικού πόρου. Από αυτόν ξεκινά ο ενδολεμφικός πόρος ο οποίος πορεύεται κατά τη μεγαλύτερη έκτασή του σε ένα οστέινο κανάλι τον υδραγωγό της αίθουσας και καταλήγει σε μια διατεταμένη περιοχή στο οπίσθιο τμήμα του λιθοειδούς οστού που ονομάζεται ενδολεμφικός θύλακος ή σάκος. Με αυτόν τον τρόπο ο υδραγωγός της αίθουσας ενώνει τον ενδολεμφικό χώρο του λαβυρίνθου με τον ενδολεμφικό σάκο στον επισκληρίδιο χώρο. Ο κοχλιακός πόρος ή μεμβρανώδης κοχλίας ή διάμεση κλίμακα βρίσκεται στην κοιλότητα του οστέινου κοχλία και διαχωρίζεται από την αιθουσαία κλίμακα από την μεμβράνη του Reissner και από την τυμπανική κλίμακα από τον βασικό υμένα. Ο βασικός υμένας είναι προσκολλημένος προς τα έσω στο οστέινο ελικοειδές πέταλο και προς τα έξω στο οστέινο τοίχωμα του κοχλία. 16

26 Διαιρείται σε ένα λεπτό έσω τμήμα που ονομάζεται καμαρωτή ζώνη και ένα έξω πεπαχυσμένο τμήμα που ονομάζεται κτενοειδής ζώνη. Η κάτω επιφάνεια του βασικού υμένα αποτελείται από αγγειακό συνδετικό ιστό και περιέχει ένα μεγαλύτερο αγγείο που ονομάζεται ελικοειδές αγγείο. Το αγγείο αυτό διατρέχει κατά μήκος την μεμβράνη κάτω από το όργανο του Corti. Το μέσο μήκος του είναι 32 mm με πλάτος 80 μ στην βάση και 500 μ κοντά στην κορυφή του κοχλία. Ο καλυπτήριος υμένας ή καλυπτήρια μεμβράνη προσφύεται στην ελικοειδή στεφάνη και αποτελείται από μια άμορφη ουσία με ινώδη ενίσχυση. Ο ελικοειδής σύνδεσμος προσφύεται στο οστέινο τοίχωμα του κοχλία και αποτελείται από συνδετικό ιστό, μεσοκυττάριο ουσία και αιμοφόρα αγγεία. Η αγγειώδης ταινία καλύπτει τον ελικοειδή σύνδεσμο και εκτείνεται από το ελικοειδές έπαρμα ως τον υμένα ή μεμβράνη του Reissner. Ο υμένας του Reissner (αιθουσαίος υμένας) είναι μια λεπτή μεμβράνη που εκτείνεται από την αιθουσαία ακρολοφία (άνω τμήμα του ελικοειδούς συνδέσμου) ως την ελικοειδή στεφάνη. Η ελικοειδής στεφάνη εντοπίζεται στο οστέινο ελικοειδές πέταλο και αποτελείται από μια εσωτερική αύλακα που καλύπτεται από επιθηλιακά κύτταρα και από μια ελεύθερη επιφάνεια πάνω στην οποία βρίσκεται προσκολλημένος ο καλυπτήριος υμένας. Τα τριχωτά κύτταρα του κοχλιακού πόρου διακρίνονται σε έσω και έξω τριχωτά κύτταρα. Τα έσω τριχωτά κύτταρα είναι διατεταγμένα σε μία σειρά ενώ τα έξω τριχωτά σε τρεις έως τέσσερις σειρές. Ο αριθμός των έσω τριχωτών κυττάρων είναι περίπου 3500 ενώ των έξω περίπου Το ελεύθερο άκρο κάθε τριχωτού κυττάρου περιέχει πολυάριθμους κροσσούς ο αριθμός των οποίων κυμαίνεται από 20 ως 400. Η σήραγγα του Corti αποτελείται από τη συμβολή δύο σειρών στηρικτικών κυττάρων, των έσω και έξω ραβδίων του Corti. Υπάρχουν περίπου 6000 έσω ραβδία και 4000 έξω ραβδία. Τα τριχωτά κύτταρα εναλλάσσονται με τα στηρικτικά κύτταρα του Deiter. Στην περιφέρεια των τριχωτών κυττάρων και των κυττάρων του Deiter υπάρχουν πέντε ή έξι κυλινδρικά κύτταρα, τα κύτταρα του Hensen. Πιο περιφερικά από τα κύτταρα του Hensen, επάνω στην κτενοειδή ζώνη της βασική μεμβράνης, βρίσκονται τα κοντύτερα σε μήκος κύτταρα του Claudius 26 (Σχήμα 5). 17

27 ΑΙΘΟΥΣΑΙΑ ΚΛΙΜΑΚΑ Οστέινο ελικοειδές πέταλο Ελικοειδής στεφάνη Μεμβράνη του Reissner Αγγειώδης ταινία ΕΝΔΟΛΕΜΦΙΚΟΣ ΧΩΡΟΣ Τριχωτά κύτταρα Έσω Έξω Καλυπτήριος υμένας Στηρικτικά κύτταρα Ακουστικοί νευρώνες Βασική μεμβράνη Νευρικές ίνες ΤΥΜΠΑΝΙΚΗ Σπειροειδής ΚΛΙΜΑΚΑ σύνδεσμος Σχήμα 5. Ο κοχλιακός πόρος ή μεμβρανώδης κοχλίας 4.4. Το αιθουσοκοχλιακό νεύρο Από τις ακουστικές ακρολοφίες και τις ακουστικές κηλίδες των ημικύκλιων σωλήνων και της αίθουσας αντίστοιχα, ξεκινούν απαγωγές νευρικές ίνες που καταλήγουν στο αιθουσαίο γάγγλιο. Οι κεντρικές αποφύσεις του γαγγλίου σχηματίζουν το αιθουσαίο τμήμα του αιθουσοκοχλιακού νεύρου το οποίο πορεύεται δια του έσω ακουστικού πόρου και της γεφυροπαρεγκεφαλιδικής γωνίας προς το στέλεχος του εγκεφάλου. Κατ αντιστοιχία, οι νευρικές ώσεις μεταφέρονται μέσω νευρικών ινών από τα τριχωτά αισθητικά κύτταρα του οργάνου του Corti στο ελικοειδές γάγγλιο. Οι κεντρικές αποφύσεις του γαγγλίου πορεύονται εντός της ατράκτου και στη συνέχεια εγκαταλείπουν τον κοχλία σχηματίζοντας το κοχλιακό τμήμα του αιθουσοκοχλιακού νεύρου. Το τελευταίο εισέρχεται στον έσω ακουστικό πόρο για να καταλήξει δια μέσου του εγκεφαλικού στελέχους στον κροταφικό λοβό (Σχήμα 6). 18

28 Αιθουσαίο νεύρο Αιθουσοκοχλιακό νεύρο Κοχλιακό νεύρο Ημικύκλιοι σωλήνες Κοχλίας Σχήμα 6. Το αιθουσοκοχλιακό νεύρο Ο έσω ακουστικός πόρος είναι μία σωληνοειδής κατασκευή η οποία αποτελείται από πρόσθιο τοίχωμα, οπίσθιο τοίχωμα, οροφή και έδαφος. Προς τα έξω υπάρχει ένα οστέινο πέταλο, το τετρημένο πέταλο, στο οποίο έιναι προσκολλημένες οι μήνιγγες. Το τετρημένο πέταλο χωρίζεται από μία εγκάρσια οστέινη ακρολοφία σε δύο άνισα τμήματα. Στο ανώτερο τμήμα εντοπίζονται προς τα εμπρός το προσωπικό και το διάμεσο νεύρο και προς τα πίσω το άνω αιθουσαίο νεύρο. Το κατώτερο τμήμα καταλαμβάνεται προς τα εμπρός από το κοχλιακό νεύρο και προς τα πίσω από το κάτω αιθουσαίο νεύρο Η αιμάτωση του έσω ακουστικού πόρου και του έσω ωτός Η έσω ακουστική αρτηρία είναι κλάδος μίας αρτηρίας με σχήμα αγκύλης που ονομάζεται αγγειακή αγκύλη του στομίου. Η αγγειακή αγκύλη δημιουργείται στο 80% των περιπτώσεων από την πρόσθια κάτω παρεγκεφαλιδική αρτηρία, στο 17% των περιστατικών από την επικουρική πρόσθια κάτω παρεγκεφαλιδική αρτηρία (κλάδο της βασικής αρτηρίας) και στο 3% των περιπτώσεων από την οπίσθια κάτω παρεγκεφαλιδική αρτηρία (κλάδο της σπονδυλικής αρτηρίας). Η αγγειακή αγκύλη βρίσκεται εντός του έσω ακουστικού πόρου στο 40% των περιπτώσεων, στο έσω στόμιό του στο 27% 19

29 των περιπτώσεων και στη γεφυροπαρεγκεφαλιδική γωνία στο 33% των περιπτώσεων. Η αρτηρία του έσω ακουστικού πόρου ή λαβυρινθική αρτηρία είναι μονήρης στις μισές περιπτώσεις και διπλή στις άλλες μισές. Σε περιπτώσεις μονήρους αρτηρίας εντός του έσω ακουστικού πόρου, η πιο κοινή εντόπισή της είναι στην πρόσθια άνω επιφάνεια της 8 ης εγκεφαλικής συζυγίας (90%). Στο 50% περίπου των περιπτώσεων μία δεύτερη αρτηρία του έσω ακουστικού πόρου εντοπίζεται στην οπίσθια κάτω επιφάνεια της 8 ης εγκεφαλική συζυγίας. Η λαβυρινθική αρτηρία διαιρείται στην κοινή κοχλιακή αρτηρία και στην πρόσθια αιθουσαία αρτηρία. Η κοινή κοχλιακή αρτηρία διαιρείται περαιτέρω στην κύρια κοχλιακή και στην αιθουσοκοχλιακή αρτηρία. Η τελευταία διαιρείται με τη σειρά της στην οπίσθια αιθουσαία και στον κοχλιακό κλάδο (Σχήμα 7). Πρόσθια κάτω παρεγκεφαλιδική α. Βασική α. Λαβυρινθική α. Κοινή κοχλιακή α. Πρ. αιθουσαία α. Κύρια κοχλιακή α. Κοχλιακός κλάδος Αιθουσοκοχλιακή α Οπίσθια αιθουσαία α. Αρτηρίες των ημικυκλίων σωλήνων Σχήμα 7. Αιμάτωση του έσω ωτός 20

30 5. ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ 5.1. Συμπτωματολογία Η κλινική εικόνα της πάθησης χαρακτηρίζεται από την προαναφερθείσα αιφνίδια εγκατάσταση βαρηκοΐας η οποία στην συντριπτική πλειοψηφία των περιπτώσεων είναι μονόπλευρη 21. Δύναται να επηρεάσει όλες τις συχνότητες στο τονικό ακουόγραμμα, χαμηλές, μεσαίες ή υψηλές, ενώ ανάλογα με τη βαρύτητά της διακρίνεται αδρά σε ήπια, μεσαίας βαρύτητας ή σοβαρή. Πολύ συχνά οι ασθενείς αντιλαμβάνονται την απώλεια της ακοής τους κατά την πρωινή έγερση ενώ δεν είναι λίγες οι περιπτώσεις στις οποίες η αδυναμία τους να ακούσουν το συνομιλητή τους στο τηλέφωνο είναι αυτή που τους θορυβεί και τους αναγκάζει να αναζητήσουν ιατρική βοήθεια. Αρκετές φορές καταλαμβάνονται από φόβο αφού θεωρούν ότι πρόκειται για μία απειλητική για τη ζωή τους κατάσταση ή ότι πρόκειται να εξελιχθεί σε αμφοτερόπλευρη κώφωση. Όσον αφορά την ταχύτητα εγκατάστασης της βαρηκοΐας, όπως έχει ήδη αναφερθεί, οι περισσότεροι πάσχοντες βιώνουν μια απότομη πτώση στην ακοή τους. Στο 80% των περιπτώσεων, το κύριο σύμπτωμα της βαρηκοΐας συνοδεύεται από εμβοές ενώ στο 30% από ίλιγγο ο οποίος αποτελεί ενδεικτικό στοιχείο συνυπάρχουσας περιφερικής αιθουσαίας δυσλειτουργίας 28. Περίπου 80% των ασθενών αναφέρουν αίσθημα πληρότητας 29 ενώ άλλοι παραπονούνται για αιμωδίες στην πλευρά του πάσχοντος ωτός. Η αιφνίδια απώλεια της ακοής μπορεί να εμφανιστεί ως μεμονωμένη πάθηση ή ως μέρος της κλινικής εικόνας μίας συστηματικής νόσου Φυσική πορεία της νόσου Σχετική ομοφωνία φαίνεται να υπάρχει στη διεθνή βιβλιογραφία όσον αφορά το γεγονός ότι αυτόματη ίαση, πλήρης ή μερική, μπορεί να εμφανιστεί σε ένα ποσοστό ασθενών που δεν έλαβαν αγωγή. Καθώς διάφορες θεραπευτικές μέθοδοι έχουν κριθεί περισσότερο ή λιγότερο αποτελεσματικές, στις μέρες μας η μη εφαρμογή κάποιας από αυτές σε ορισμένους ασθενείς θα μπορούσε να κριθεί ως μη ηθική. Τούτο περιορίζει τις πηγές μας σχετικά με τη φυσική πορεία της νόσου, είτε σε λιγότερο πρόσφατες μελέτες είτε σε θεραπευτικές 21

31 δοκιμές που περιλαμβάνουν τη χρήση placebo. Δύο ιστορικές εργασίες, οι οποίες διαθέτουν από τις μεγαλύτερες σειρές πασχόντων από αιφνίδια βαρηκοΐα οι οποίοι δεν έλαβαν κάποια θεραπεία για την εν λόγω πάθηση, αναφέρουν ποσοστά αυτόματης ίασης της τάξης του 58% 15 και του 65% 30 αντίστοιχα. Σύμφωνα με την πρόσφατη βιβλιογραφία, υψηλά είναι και τα ποσοστά των ασθενών στους οποίους παρατηρήθηκε σημαντική βελτίωση της ακοής τους μετά από χορήγηση placebo 31. Σε αρκετές περιπτώσεις μάλιστα τα ποσοστά αυτά δεν διέφεραν σημαντικά από τα αντίστοιχα εκείνων που είχαν υποβληθεί σε κάποιο θεραπευτικό πρωτόκολλο 32. Γενικά, θεωρείται ότι η όποια ανάκτηση της ακοής, είτε ο ασθενής υποβληθεί σε κάποιο θεραπευτικό πρωτόκολλο είτε όχι, λαμβάνει χώρα εντός ενός μηνός από την έναρξη των συμπτωμάτων. Παρόλα αυτά, σύγχρονες μελέτες καταλήγουν σε αντικρουόμενα συμπεράσματα. Έτσι ενώ κάποιοι συγγραφείς υποστηρίζουν ότι σημαντική βελτίωση μπορεί να σημειωθεί και πέραν του πρώτου μήνα 33, άλλοι θεωρούν ότι δεν παρατηρούνται αξιόλογες μεταβολές μετά την πάροδο δέκα ημερών. 34 Τέλος, ενδιαφέρον παρουσιάζει η αυξημένη πιθανότητα υποτροπής της νόσου, η οποία από ορισμένους εκτιμάται ότι ανέρχεται στο 30 με 40%. Έχουν αναφερθεί μάλιστα περιστατικά ασθενών με πολλαπλά επεισόδια ιδιοπαθούς αιφνίδιας νευροαισθητήριας βαρηκοΐας, ο αριθμός των οποίων σε εξαιρετικές περιπτώσεις είναι ιδιαίτερα υψηλός ΑΙΤΙΟΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ 6.1 Αναγνωρίσιμες αιτίες αιφνίδιας βαρηκοΐας Παρά το πλήθος των μελετών που έχουν εκπονηθεί, το ποσοστό των ασθενών στους οποίους ανευρίσκεται το αίτιο που ευθύνεται για την αιφνίδια νευροαισθητήρια βαρηκοΐα, κυμαίνεται μεταξύ 7% και 45%. 10,11,14,15,28,36,37. Η διαφορική διάγνωση της πάθησης περιλαμβάνει περισσότερες από εκατό πιθανές αιτίες. 10,15,36 Κάποιες από αυτές μπορούν αποδεδειγμένα να προκαλέσουν αιφνίδια κώφωση ενώ κάποιες άλλες απλά έχουν συσχετιστεί με την πάθηση χωρίς όμως να υπάρχουν σαφή στοιχεία ικανά να 22

32 τεκμηριώσουν μια σχέση αιτίου-αιτιατού. Τα πιθανά αναγνωρίσιμα αίτια μπορούν αδρά να διακριθούν σε λοιμώδη, αυτοάνοσα, τραυματικά, αγγειακά, νεοπλασματικά, μεταβολικά, νευρολογικά και ωτολογικά. Σε μία μετα-ανάλυση που αφορούσε 23 άρθρα, οι λοιμώξεις αποτελούσαν το 13% των αιτίων, οι ωτολογικές παθήσεις το 5%, οι διάφοροι τραυματισμοί το 4%, αιματολογικοί ή αγγειακοί παράγοντες το 3% και τέλος οι νεοπλασματικές παθήσεις το 2%. Στη λίστα των πιθανών αναγνωρίσιμων αιτιών θα πρέπει να προστεθούν η χορήγηση ωτοτοξικών φαρμάκων, η ψυχογενής κώφωση καθώς επίσης και οι περιπτώσεις ατόμων που προσποιούνται βαρηκοΐα. Σε πολλές από τις παραπάνω περιπτώσεις η προκαλούμενη βαρηκοΐα οφείλεται σε βλάβη των δομών του κοχλία όπως είναι τα τριχωτά κύτταρα. Η αναγνώριση και η έγκαιρη αντιμετώπιση της υποκείμενης αιτίας μπορεί να αναστείλει την περαιτέρω επιδείνωση της βαρηκοΐας ή ακόμη και να την θεραπεύσει. Σημαντικά είναι συνήθως τα οφέλη και στη γενικότερη υγεία του ασθενούς αφού οι περισσότερες από τις παθολογικές αυτές καταστάσεις προκαλούν βλάβη σε ποικίλα συστήματα και λειτουργίες του οργανισμού (Πίν. 1). 23

33 Πίν. 1 Aναγνωρίσιμες αιτίες αιφνίδιας νευροαισθητήριας βαρηκοΐας 6,38 Λοιμώδεις παράγοντες Μηνιγγίτις(στρεπτοκοκκική, μηνιγγιτιδικοκκική, κρυπτοκοκκική) Παρωτίτιδα Ιλαρά Ερυθρά Σύφιλη Ioς του έρπητα (απλός, ζωστήρα, ανεμευλογιάς) Πυρετός Lassa HIV/AIDS Μονοπυρήνωση Mυκόπλασμα Τοξοπλάσμωση Κυτταρομεγαλοϊός Νόσος του Lyme Τοξικοί παράγοντες Δήγμα φιδιού Αμινογλυκοσίδες Χημειοθεραπευτικοί παράγοντες Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη Σαλικυλικά Ωτολογκοί παράγοντες Κυμαινόμενη βαρηκοία Ν. Meniere Ωτοσκλήρωση Σύνδρομο διευρυσμένου υδαγωγού της αιθούσης Νεοπλασματικοί παράγοντες Aκουστικό νευρίνωμα Μηνιγγίωμα ΓΠΓ * ή λιθοειδούς Λέμφωμα Λευχαιμία Μυέλωμα ΓΠΓ Μηνιγγική καρκινωμάτωση Μεταστατική νόσος της ΓΠΓ ή της κορυφής του λιθοειδούς Νευρολογικοί παράγοντες Πολλαπλή σκλήρυνση Νευροσαρκοείδωση Ημικρανία Ισχαιμία εγκεφαλικού στελέχους Ανοσολογικοί παράγοντες Κοκκιωμάτωση Wegener Σύνδρομο Cogan Νόσος Behcet Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος Πρωτοπαθής ανοσολογική νόσος του έσω ωτός Λειτουργικοί παράγοντες Ψυχογενής κώφωση Προσποίηση Μεταβολικοί παράγοντες Σακχαρώδης διαβήτης Υποθυρεοειδισμός Κυκλοφορικοί παράγοντες Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο Δρεπανοκυτταρική νόσος Καρδιοπνευμονικό bypass Καρδιαγγειακό bypass Σπονδυλοβασική ανεπάρκεια Τραυματικοί παράγοντες Κάταγμα κροταφικού οστού Ακουστικό τραύμα Βαρότραυμα Περιλεμφικό συρίγγιο Ωτοχειρουργική επέμβαση/ ιατρογενής τραυματισμός Διάσειση έσω ωτός *Γεφυροπαρεγκεφαλιδική γωνία 24

34 Λοιμώδεις παράγοντες Η νόσος του Lyme και η σύφιλη είναι οι δύο πιο κοινές βακτηριακές λοιμώξες που πιστεύεται ότι προκαλούν αιφνίδια νευροαισθητήρια βαρηκοΐα στις Η.Π.Α. Η νόσος του Lyme προκαλείται από μόλυνση με τη σπειροχαίτη Borrelia burgdorferi η οποία μεταδίδεται με το δείγμα κρότωνος. Έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί παράλυση του προσωπικού νεύρου ενώ η συσχέτισή της με περιστατικά απώλειας της ακοής είναι υπό συζήτηση. Στη διεθνή βιβλιογραφία απαντώνται ποικίλες περιγραφές ασθενών με αιφνίδια ή χρόνια νευροαισθητήρια βαρηκοΐα και σύγχρονους υψηλούς τίτλους αντισωμάτων για τη νόσο του Lyme αλλά προς το παρόν δεν έχει τεκμηριωθεί κάποια αιτιολογική συσχέτιση. 39 Η σύφιλη είναι ένα σεξουαλικά μεταδιδόμενο νόσημα που προκαλείται από τη μόλυνση με το βακτήριο Treponema pallidum (Τρεπόνημα το ωχρό). Εκτιμάται ότι η επίπτωση της νόσου σε ασθενείς με αιφνίδια νευροαισθητήρια βαρηκοΐα ανέρχεται περίπου στο 2%. Ήδη από τα αρχικά στάδια της νόσου, οι ασθενείς είναι δυνατόν να αναπτύξουν νευροσύφιλη. Μέρος της κλινικής της εικόνας μπορεί να αποτελεί και η προσβολή του έσω ωτός (ωτοσύφιλη). Η τελευταία μπορεί να εκδηλωθεί ως οξεία, προοδευτική ή κυμαινόμενη απώλεια της ακοής, μεμονωμένα ή σε συνδυασμό με προσβολές επεισοδιακού ιλίγγου και εμβοές. 40 Αξίζει στο σημείο αυτό να σημειωθεί ότι οι ανοσοανεπαρκείς ασθενείς και ιδιαίτερα όσοι έχουν προσβληθεί από τον ιό της Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπάρκειας, έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα να εμφανίσουν τις νευρολογικές εκδηλώσεις της νόσου. 41 Εκτός από τους παραπάνω, και άλλοι λοιμώδεις παράγοντες έχουν ενοχοποιηθεί για την πρόκληση αιφνίδιας βαρηκοΐας. Μεταξύ αυτών, αναφέρουμε την τοξοπλάσμωση που προκαλείται από το πρωτόζωο Τοxoplasma gondii και μεταδίδεται από την επαφή με κόπρανα γάτας ή από τη βρώση ατελώς μαγειρεμένου κρέατος. 42 Επιπλέον, διάφοροι ιοί (απλού έρπητα, ανεμευλογιάς-έρπητα ζωστήρα, γρίπης, εντεροιοί) πιστεύεται ότι μπορούν να προκαλέσουν οξεία κώφωση. 36 Εντούτοις, ο μοναδικός ιός που μπορεί αποδεδειγμένα να προκαλέσει την εν λόγω πάθηση είναι ο ιός της 43, 44 παρωτίτιδας. 25

35 Ωτολογικές παθήσεις Σε ένα ποσοστό ασθενών η αιφνίδια νευροαισθητήρια βαρηκοΐα αποτελεί το πρώιμο σύμπτωμα μιας ωτολογικής πάθησης, η κλινική εικόνα της οποίας αποκαλύπτεται προοδευτικά. 36 Σε κάποιες περιπτώσεις, στην αρχική συμπτωματολογία της βαρηκοΐας προστίθενται επεισόδια ιλίγγου και εμβοές, στοιχειοθετώντας έτσι σε βάθος χρόνου τη διάγνωση της νόσου του Meniere. Άλλες παθήσεις που εκδηλώνονται αρχικά με οξεία απώλεια ακοής είναι η ωτοσκλήρυνση, η κυμαινόμενη βαρηκοΐα και η προοδευτική νευροαισθητήρια βαρηκοΐα. 11,36 Κυκλοφορικοί παράγοντες Διάφορες αγγειακές και αιματολογικές νόσοι πιστεύεται ότι μπορούν να προξενήσουν αιφνίδια βαρηκοΐα. Έτσι καταστάσεις όπως παροδικά ισχαιμικά εγκεφαλικά επεισόδια, δρεπανοκυτταρική αναιμία, μακροσφαιριναιμία και θρομβοφιλίες είναι δυνατόν να οδηγήσουν σε ελάττωση της παροχής αίματος στον κοχλία και κατά συνέπεια σε τοπική υποξία, με τελικό αποτέλεσμα την παροδική ή μόνιμη απώλεια ακοής. 36,45 Νεοπλασματικοί παράγοντες Από τις νεοπλασματικές παθήσεις, αυτή που συνηθέστερα συνδέεται με την ανάπτυξη αιφνίδιας νευροαισθητήριας βαρηκοΐας είναι το ακουστικό νευρίνωμα 46. Σύμφωνα με κάποιους ερευνητές, για το 10.2% αυτών των όγκων η οξεία απώλεια ακοής αποτελεί την πρώτη κλινική εκδήλωση. Από την άλλη, εκτιμάται ότι το 0.8% 14 με 3% 47 των περιστατικών αιφνίδιας κώφωσης οφείλονται στην παρουσία ακουστικού νευρινώματος, μολονότι στη διεθνή βιβλιογραφία το ποσοστό αυτό κυμαίνεται ευρέως μεταξύ 0% και 48%. 38 Η παρουσία εμβοών στο πάσχων ους, η απώλεια της ακοής στις μεσαίες και υψηλές συχνότητες καθώς και η παρουσία ανωμαλιών στο ηλεκτρονυσταγμογράφημα είναι στοιχεία ενδεικτικά της παρουσίας ακουστικού νευρινώματος. Παρόλα αυτά, δεν υπάρχουν σαφή κριτήρια ικανά να αποδείξουν την αιτιοπαθογενετική συσχέτιση μεταξύ των δύο νόσων. 47 Συγχρόνως, είναι κοινώς αποδεκτό ότι η ανταπόκριση στη θεραπεία με στεροειδή δεν αποτελεί ασφαλές κριτήριο για τον αποκλεισμό της παρουσίας οπισθοκοχλιακής βλάβης. Υπάρχουν αρκετές αναφορές περιστατικών στα 26

36 οποία σημειώθηκε ανάκαμψη από τη βαρηκοΐα είτε αυτόματα είτε μετά από τη χορήγηση στεροειδών, μολονότι το υποκείμενο αίτιο θεωρήθηκε ότι ήταν ένα ακουστικό νευρίνωμα. 48,49 Παράλληλα, βλάβες της γεφυροπαρεγκεφαλιδικής γωνίας 50, παρανεοπλασματικά σύνδρομα 51, η μηνιγγική καρκινωμάτωση 52 και η χρόνια μυελογενής λευχαιμία 53 μπορούν, σύμφωνα με ορισμένους ερευνητές, να αποτελέσουν το αιτιοπαθογενετικό υπόβαθρο ορισμένων περιστατικών αιφνίδιας κώφωσης. Ανοσολογικοί παράγοντες Όσον αφορά το πιθανό ανοσολογικό υπόβαθρο της νόσου, υπάρχουν αναφορές ότι η αιφνίδια βαρηκοΐα μπορεί να αποτελέσει μέρος της κλινικής εικόνας αυτοάνοσων νοσημάτων όπως το σύνδρομο Cogan, o Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος, η κροταφική αρτηριίτιδα και η κοκκιωμάτωση Wegener Επιπλέον, είναι αξιοσημείωτο ότι το 1% με 15% των πασχόντων εμφανίζει κάποια διαταραχή στη λειτουργία του θυρεοειδούς αδένα, γεγονός που υποδηλώνει πιθανή συμμετοχή μεταβολικών μηχανισμών στην παθογένεση της νόσου. 59 Νευρολογικοί παράγοντες Η οξεία απώλεια της ακοής, μονόπλευρη ή αμφοτερόπλευρη, μπορεί είτε να αποτελέσει το αρχικό σύμπτωμα μίας απομυελινωτικής νόσου είτε να εμφανιστεί κατά τη διάρκεια της κλινικής της πορείας. 60 Η βλάβη θεωρείται ότι εντοπίζεται στην προμηκική μοίρα του ακουστικού νεύρου ή στον κοχλιακό πυρήνα ενώ η αποκατάσταση της ακοής είναι συνήθως πλήρης. 61 Ωτοτοξικοί παράγοντες Πολλές φαρμακευτικές ουσίες έχουν συσχετιστεί με ωτοτοξική δράση. Πιστεύεται ότι η απώλεια της ακοής που προκαλείται από αυτές εγκαθίσταται προοδευτικά. Παρόλα αυτά στη διεθνή βιβλιογραφία απαντώνται αναφορές περιστατικών αιφνίδιας νευροαισθητήριας βαρηκοΐας μετά από χορήγηση πενικιλλίνης, 62 οιστρογόνων 63, αντιικών 64, αμινογλυκοσιδών 65 και χημειοθεραπευτικών παραγόντων 66 καθώς επίσης και μετά από ενδοφλέβια χρήση κοκαΐνης

37 Άλλες αιτίες Άλλες σπανιότερες αιτίες πρόκλησης αιφνίδιας απώλειας της ακοής είναι σύμφωνα με ορισμένους ερευνητές η ακτινοθεραπεία 68, η γενική αναισθησία 69 καθώς και διάφορες ωτοχειρουργικές επεμβάσεις όπως η αναβολεκτομή. 70 Τέλος, αξίζει να αναφερθεί ότι κάποια περιστατικά οξείας απώλειας της ακοής αποδίδονται σε ψυχογενή αίτια. Η βαρηκοΐα στις περιπτώσεις αυτές συνδυάζεται και με άλλα νευρολογικά συμπτώματα ενώ οι αντικειμενικές ακουολογικές δοκιμασίες όπως τα ABR και οι ωτοακουστικές εκπομπές αποβαίνουν αρνητικές. Παιδιά σχολικής ηλικίας και νεαρές γυναίκες είναι οι συχνότερα προσβαλλόμενες ομάδες πληθυσμού ενώ σύμφωνα με μία μελέτη η ψευδουπακουσία αποτελεί την πιο κοινή αιτία αιφνίδιας βαρηκοΐας στα παιδιά. 71,72, Ιδιοπαθής αιφνίδια βαρηκοΐα Όπως γίνεται φανερό από τα παραπάνω, ένας πλήθος παθολογικών καταστάσεων και παραγόντων συγκαταλέγονται στις αναγνωρίσιμες αιτίες της αιφνίδιας νευροαισθητήριας βαρηκοΐας. Παρόλα αυτά, στη συντριπτική πλειοψηφία των περιπτώσεων η αιτιολογία της νόσου παραμένει ασαφής. Μία ανασκόπηση 837 περιστατικών οξείας απώλειας της ακοής τα οποία έλαβαν χώρα σε διάστημα 4 ετών, κατέληξε στο συμπέρασμα ότι στο 88% των περιπτώσεων η πάθηση χαρακτηρίζεται ως ιδιοπαθής αφού η όποια διερεύνηση αδυνατεί να καταλήξει σε κάποιο συγκεκριμένο αίτιο. 10 Για το λόγο αυτό έχουν αναπτυχθεί ποικίλες θεωρίες που επιχειρούν να ερμηνεύσουν τον αιτιοπαθογενετικό μηχανισμό της ιδιοπαθούς αιφνίδιας νευροαισθητήριας βαρηκοΐας. Οι επικρατέστερες από αυτές είναι: α) ιογενής λοίμωξη, β) διαταραχή της μικροκυκλοφορίας στο έσω ους, γ) ρήξη των μεμβρανών του λαβυρίνθου, δ) ανοσολογική νόσος του έσω ωτός και ε) διαταραχή των κυτταρικών αντιδράσεων εντός του κοχλία. Τις τελευταίες δεκαετίες, μια ποικιλία συντηρητικών και χειρουργικών μεθόδων εφαρμόστηκαν προκειμένου να αντιμετωπιστεί η εν λόγω πάθηση. Οι μέθοδοι αυτές στηρίχτηκαν στις πεποιθήσεις που επικρατούσαν σχετικά με την παθογένεση της νόσου, καταλήγοντας πολλές φορές σε αυξημένη νοσηρότητα, ακόμη και θνητότητα. 74,75 Είναι λοιπόν φανερό ότι η αποσαφήνιση της αιτιολογίας της 28

38 οξείας κώφωσης διαδραματίζει εξαιρετικά σημαντικό ρόλο στην προσπάθεια για την ανεύρεση της κατάλληλης θεραπείας Η θεωρία της ιογενούς λοίμωξης Τρεις είναι οι προτεινόμενοι μηχανισμοί που επιχειρούν να ερμηνεύσουν τον τρόπο με τον οποίο μία ιογενής λοίμωξη μπορεί να προκαλέσει οξεία απώλεια ακοής. Σύμφωνα με τον πρώτο, ο υπεύθυνος ιός εισβάλει στα υγρά και στους μαλακούς ιστούς του κοχλία ή στο κοχλιακό νεύρο προκαλώντας τοπική φλεγμονή. Η μετάδοση πιστεύεται ότι γίνεται είτε αιματογενώς είτε δια μέσου του εγκεφαλονωτιαίου υγρού ή από το μέσο ους. Η δεύτερη θεωρία προτείνει ως παθογενετικό μηχανισμό την επανενεργοποίηση νευροτρόπων ιών οι οποίοι αφού μολύνουν νευρώνες του κοχλία, παραμένουν εντός αυτού αδρανείς για άλλοτε άλλο χρονικό διάστημα. Τέλος, ο τρίτος μηχανισμός υποστηρίζει την πρόκληση αιφνίδιας βαρηκοΐας με έμμεσο τρόπο. Συγκεκριμένα, εικάζεται ότι μία ιογενής λοίμωξη που δεν αφορά το αυτί αλλά άλλο όργανο στόχο προκαλεί την παραγωγή αντισωμάτων τα οποία εμφανίζουν διασταυρούμενες αντιδράσεις με αντιγόνα του έσω ωτός. Η ίδια λοίμωξη είναι δυνατό να πυροδοτήσει παράγοντες ικανούς να ενεργοποιήσουν παθολογικές χημικές αντιδράσεις εντός των κοχλιακών κυττάρων. 76 Η ανασκόπηση ερευνών που έχουν ως αντικείμενο την αιφνίδια βαρηκοΐα παρέχει στοιχεία ικανά τόσο να υποστηρίξουν την πιθανότητα ύπαρξης ιογενούς υπόβαθρου στην αιτιοπαθογένεια της πάθησης όσο και να θέσουν υπό αμφισβήτηση μια τέτοια υπόθεση. Συγκεκριμένα, ο ιός της παρωτίτιδας πιστεύεται ότι ευθύνεται για κάποιες περιπτώσεις οξείας απώλειας της ακοής. Τούτο πηγάζει τόσο από το γεγονός ότι στο αίμα πασχόντων έχουν ανιχνευτεί αντισώματα οξείας φάσης έναντι του συγκεκριμένου ιού όσο και από τα υψηλά ποσοστά ορομετατροπής σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό. 77 Ιδιαίτερη αναφορά αξίζει να γίνει στη μελέτη του Westmore ο οποίος υποστήριξε ότι κατόρθωσε να απομονώσει ζώντα ιό της παρωτίτιδας από την περίλεμφο μιας 26χρονης γυναίκας που παρουσίασε αιφνίδια βαρηκοΐα. 44 Η εργασία αυτή είναι ιδιαίτερης αξίας καθώς αποτελεί τη μοναδική περίπτωση στην οποία αποδεικνύεται ο άμεσος ρόλος που διαδραματίζει κάποιος ιός στην παθογένεση της οξείας κώφωσης. Συγχρόνως ορισμένοι ερευνητές θεωρούν 29

39 ότι οι ιοί της ερυθράς και της ιλαράς έχουν αιτιολογική συσχέτιση με τη νόσο. 78 Στην άποψη αυτή αντιπαρατίθεται το γεγονός ότι ο εκτεταμένος εμβολιασμός έναντι αυτών των ιών δεν συνοδεύτηκε από ελάττωση στην επίπτωση της οξείας απώλειας της ακοής. Η ερπητοιοί είναι μία ακόμη κατηγορία ιών που έχουν προταθεί ως αίτιο πρόκλησης της πάθησης. 79 Το ιδιαίτερο χαρακτηριστικό τους είναι ότι από τη στιγμή που μολύνουν τον ξενιστή παραμένουν σε κατάσταση αδράνειας για μεγάλο χρονικό διάστημα. Οι περισσότεροι ενήλικες εμφανίζονται οροθετικοί καθώς τα ποσοστά μόλυνσης κατά την παιδική ηλικία είναι ιδιαίτερα υψηλά. 80 Συνεπώς η υπόθεση ότι η πρόκληση αιφνίδιας βαρηκοΐας οφείλεται στην οικογένεια των ερπητοιών μπορεί να στηριχτεί στη θεωρία της επανενεργοποίησης τους. Δυστυχώς όμως οι διαθέσιμες ορολογικές δοκιμασίες αδυνατούν να διαγνώσουν με βεβαιότητα την πιθανή επανενεργοποίηση ενός ιού γεγονός που καθιστά δυσχερή την επιβεβαίωση της παραπάνω θεωρίας. Επιπλέον, ορομετατροπή έχει ανιχνευτεί και έναντι του μεγαλοκυτταροϊού, του ιού της γρίπης, αναπνευστικών ιών, αδενοιών και ιών arena. 76,81. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει η μελέτη Φιλανδών ερευνητών οι οποίοι προσπάθησαν να μετρήσουν τα επίπεδα της πρωτεΐνης ΜxA στο περιφερικό αίμα ασθενών. Η παραγωγή της συγκεκριμένης πρωτεΐνης εξαρτάται άμεσα από τη δράση της ιντερφερόνης και αποτελεί αξιόπιστο δείκτη συστηματικής ιογενούς λοίμωξης. Οι μετρήσεις αυτές δεν ανέδειξαν κάποια σημαντική διαφορά μεταξύ πασχόντων και υγιών ατόμων. 82 To 1986 οι Schuknecht και Donovan μελετώντας ιστοπαθολικά κροταφικά οστά ασθενών με ιδιοπαθή αιφνίδια νευροαισθητήρια βαρηκοΐα, κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η ιογενής αιτιολογία της πάθησης αποτελεί την πιο ισχυρή εκδοχή. 75 Tούτο πήγαζε από το γεγονός ότι τα ιστοπαθολογικά ευρήματα στους ασθενείς αυτούς ήταν ανάλογα με αυτά που βρέθηκαν σε ασθενείς με γνωστή ιογενή νόσο, ιδίως παρωτίτιδα και ερυθρά. Ανάλογα συμπεράσματα ανακοίνωσαν και άλλοι ερευνητές οι οποίοι θεώρησαν ότι ευρήματα όπως η καταστροφή τριχωτών και στηρικτικών κυττάρων του κοχλία, η ατροφία του καλυπτήριου υμένα και της αγγειώδους ταινίας καθώς και η απώλεια νευρώνων είναι συμβατά με ιογενούς προέλευσης βλάβη του κοχλία. 83 Παρόλα αυτά, τα ευρήματα αυτά δεν αποδεικνύουν την παραπάνω 30

40 θεωρία καθώς σε πολλές περιπτώσεις, διαφορετικές αιτίες μπορούν να οδηγήσουν σε παρόμοιες ιστοπαθολογικές εικόνες. Για παράδειγμα η απώλεια τριχωτών κυττάρων στον κοχλία μπορεί να είναι επίσης το αποτέλεσμα κάποιου ακουστικού τραυματισμού όπως και της χορήγησης ωτοτοξικών φαρμάκων ή ακόμη και κάποιας γενετικής μετάλλαξης. 84 Επιπλέον, πρόσφατες μελέτες που έχουν εκπονηθεί δεν παρέχουν στοιχεία ικανά να τεκμηριώσουν την άποψη της άμεσης ιογενούς προσβολής του κοχλία αφού δεν κατέστη δυνατή η ανεύρεση αντιγόνων ή τμημάτων ιών εντός του κροταφικού οστού. 76 Τέλος, έμμεση ένδειξη που συνηγορεί υπέρ της παραπάνω θεωρίας αποτελούν οι αναφορές πολλών ασθενών ότι μικρό διάστημα πριν την έναρξη της βαρηκοΐας τους νόσησαν από μία ιογενή λοίμωξη του ανωτέρου αναπνευστικού. Συγκεκριμένα 25% των πασχόντων αναφέρουν ότι τον τελευταίο μήνα πριν την εμφάνιση της πάθησης εμφάνισαν συμπτώματα συμβατά με μία τέτοια λοίμωξη. 85 Από τα παραπάνω γίνεται φανερό ότι μια ποικιλία ιών έχουν ενοχοποιηθεί για την πρόκληση αιφνίδιας νευροαισθητήριας βαρηκοΐας. Παρά το γεγονός ότι η συγκεκριμένη θεωρία παραμένει ιδιαίτερα ελκυστική και θεωρείται από πολλούς ερευνητές ως ο πιθανότερος παθογενετικός μηχανισμός, τα επιδημιολογικά, τα ορολογικά καθώς και τα ιστοπαθολογικά στοιχεία που έχουμε μέχρι σήμερα στη διάθεσή μας δεν αρκούν για να την επιβεβαιώσουν με ασφάλεια Η θεωρία της διαταραχής της αιμάτωσης Όπως είναι γνωστό, η αιμάτωση του κοχλία προέρχεται από μία τελική αρτηρία, τη λαβυρινθική αρτηρία, γεγονός που τον καθιστά ιδιαίτερα ευαίσθητο στις μεταβολές της παροχής αίματος προς αυτόν. 86 Επιπλέον, η αιφνίδια έναρξη της πάθησης οδήγησε αρκετούς συγγραφείς στο να θεωρούν την αγγειακή απόφραξη με τη συνοδό υποξία που θα συνεπάγονταν για τον κοχλία ως ελκυστική θεωρία για την ερμηνεία της αιφνίδιας βαρηκοΐας. Ποικίλες μελέτες επιχειρούν να διερευνήσουν διάφορους πιθανούς αιτιολογικούς παράγοντες όπως η αθηροσκλήρωση, η υπόταση, η θρομβοφιλία, ο αγγειόσπασμος, η υπερπηκτικότητα και η αγγειακή εμβολή. 31

41 Στη διεθνή βιβλιογραφία γίνεται εκτεταμένη αναφορά στην πιθανή συσχέτιση που μπορεί να υπάρχει μεταξύ της αιφνίδιας κώφωσης και των παραγόντων κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο. Έτσι, η υπερχοληστεριναιμία σε κάποιες εργασίες εμφανίζεται να επηρεάζει σημαντικά την επίπτωση της νόσου 87 ενώ σε κάποιες άλλες όχι. 88 Την ίδια στιγμή, το κάπνισμα, η υπέρταση και η υπερτριγλυκεριδαιμία δεν φαίνεται να συγκαταλέγονται στους προδιαθεσικούς παράγοντες για την εμφάνιση της πάθησης. 87 Επίσης, μία μελέτη Ιταλών ερευνητών διαπίστωσε ότι η αρτηριακή πίεση ηρεμίας στο αίμα πασχόντων ήταν περί τα 10mmHg χαμηλότερη συγκρινόμενη με αυτή υγιών ατόμων, γεγονός που οδήγησε στην υπόθεση ότι η συστηματική υπόταση είναι δυνατό να οδηγήσει σε περιφερική αγγειοσύσπαση και επακόλουθη κοχλιακή υποξία. 89 Όσον αφορά το ρόλο που διαδραματίζει ο σακχαρώδης διαβήτης, θεωρείται ότι οι διαβητικοί έχουν περισσότερες πιθανότητες να εμφανίσουν οξεία απώλεια της ακοής, άποψη που πηγάζει από το γεγονός ότι στη συγκεκριμένη κατηγορία ασθενών τα ποσοστά εμφάνισης κρανιακής νευροπάθειας και διάχυτων αγγειακών ανωμαλιών είναι σημαντικά υψηλότερα. Σε συμφωνία με την ανωτέρω αντίληψη, σύγχρονες μελέτες επιβεβαιώνουν αυξημένη επίπτωση αλλά και βαρύτητα της πάθησης σε διαβητικούς ασθενείς 90 ενώ έχουν αναφερθεί και περιστατικά στα οποία η οξεία κώφωση υπήρξε η πρώτη επιπλοκή της παρατεταμένης υπεργλυκαιμίας. 91 Υπέρ της αγγειακής αιτιολογίας της νόσου συνηγορούν επίσης στοιχεία που συνδέουν την αιφνίδια νευροαισθητήρια βαρηκοΐα με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου τόσο βραχυπρόθεσμα όσο και μακροπρόθεσμα. Σε μία προοπτική μελέτη που περιλάμβανε 364 ασθενείς με οξύ αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, αιφνίδια απώλεια ακοής εμφάνισε το 8% των πασχόντων. Μάλιστα σε κάποιες περιπτώσεις, η απώλεια της ακοής προηγήθηκε του αγγειακού συμβάματος αρκετές ημέρες. 92 Εξίσου ενδιαφέροντα είναι και τα αποτελέσματα έρευνας του 2008 η οποία κατέληξε στο συμπέρασμα ότι οι πάσχοντες από αιφνίδια βαρηκοΐα εμφανίζουν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης αγγειακής εγκεφαλικής νόσου μέσα στην πενταετία που ακολουθεί το επεισόδιο απώλειας της ακοής τους. 93 Τη ίδια στιγμή, κάποιες μελέτες προτείνουν την πιθανή αιτιολογική συσχέτιση της πάθησης με σύνδρομα υπερπηκτικότητας όπως η δρεπανοκυτταρική 32

42 αναιμία, η μακροσφαιριναιμία Waldenstrom και το μυέλωμα. Το αντιφωσφολιπιδαιμικό σύνδρομο, είτε πρωτοπαθές είτε στα πλαίσια της κλινικής εικόνας του Συστηματικού Ερυθηματώδους Λύκου, θεωρείται επίσης ότι μπορεί να προκαλέσει αιφνίδια κώφωση 94 ενώ και η ημικρανία έχει αναφερθεί ότι πιθανώς σχετίζεται με την πάθηση. 95 Συγχρόνως, στη διεθνή βιβλιογραφία υπάρχουν μεμονωμένες αναφορές περιστατικών οξείας απώλειας της ακοής σε ασθενείς που έπασχαν από συστηματικές αγγειακές νόσους όπως η γιγαντοκυτταρική αρτηριίτιδα, η νόσος Takayasu, η κοκκιωμάτωση Wegener, το σύνδρομο Sjogren, η υποτροπιάζουσα πολυχονδρίτιδα και η οζώδης πολυαρτηριίτις. 96 Το σύνδρομο Susac, μία μικροαγγειοπάθεια των προτριχοειδών αρτηριολίων του εγκεφάλου, του αμφιβληστροειδή και του έσω ωτός εκδηλώνεται με εγκεφαλοπάθεια, απώλεια της όρασης και νευροαισθητήρια βαρηκοΐα η οποία είναι συχνά αιφνίδια και αμφοτερόπλευρη. 97 Τέλος, το γεγονός ότι η πλασμαφαίρεση και άλλες θεραπείες που τροποποιούν την πηκτικότητα του αίματος φαίνεται να συνδράμουν στην αντιμετώπιση της πάθησης συνηγορεί υπέρ της αγγειακής αιτιολογίας αυτής. 98 Από την άλλη, αμφιβολίες για τη συγκεκριμένη θεωρία εγείρονται από ορισμένα άλλα χαρακτηριστικά της νόσου. Έτσι, παρόλο που θα περίμενε κανείς η πάθηση να απαντάται συχνότερα σε μεγαλύτερες ηλικιακές ομάδες και σε άτομα με γνωστή αγγειοπάθεια, συναντάται εξίσου συχνά σε νέα και υγιή κατά τα άλλα άτομα. 15 Επιπλέον, όπως έχει προαναφερθεί, η λαβυρινθική αρτηρία που αιματώνει τόσο τον κοχλία όσο και το όργανο της ισορροπίας είναι τελικός κλάδος. Με βάση το δεδομένο αυτό είναι δύσκολο να ερμηνευθούν περιπτώσεις πολύ σοβαρής απώλειας της ακοής που δεν συνοδεύονται από ανάλογη έκπτωση της αιθουσαίας λειτουργίας και ίλιγγο. Υπό αμφισβήτηση τίθεται η συγκεκριμένη θεωρία και από πειραματικές μελέτες οι οποίες αποδεικνύουν ότι η διακοπή της παροχής αίματος στον κοχλία για χρονικό διάστημα μιας ώρας συνεπάγεται μη αναστρέψιμη απώλεια της ακοής ακόμη και αν η αιματική ροή αποκατασταθεί πλήρως στη συνέχεια. 86 Τούτο έρχεται σε αντιδιαστολή με το γεγονός ότι οι πάσχοντες από αιφνίδια βαρηκοΐα εμφανίζουν σε πολλές περιπτώσεις αποκατάσταση της ακοής τους μετά από την πάροδο ημερών ή και εβδομάδων από το αρχικό συμβάν. Τέλος, μελέτες σε κροταφικά οστά τόσο ανθρώπων όσο και 33

43 πειραματοζώων έχουν αποδείξει ότι οι ιστοπαθολογικές μεταβολές που προκαλεί η διακοπή της αιματικής ροής στον κοχλία χαρακτηρίζονται από σχηματισμό νεοοστού και εναπόθεση συνδετικού ιστού εντός αυτού. Εντούτoις, σύμφωνα με τα αποτελέσματα της εργασίας του Merchant και των συνεργατών του το 2005, από τα 17 κροταφικά οστά ασθενών που είχαν νοσήσει από αιφνίδια νευροαισθητήρια βαρηκοΐα, μόνο σε 1 παρατηρήθηκαν ευρήματα ενδεικτικά για βλάβη αγγειακής αιτιολογίας Η θεωρία της ρήξης των μεμβρανών του κοχλία Όπως είναι γνωστό, λεπτές μεμβράνες αφορίζουν το έσω από το μέσο ους στην περιοχή της ωοειδούς και της στρογγυλής θυρίδας ενώ εντός του κοχλία ο περιλεμφικός και ο ενδολεμφικός χώρος χωρίζονται μεταξύ τους από λεπτούς υμένες. Θεωρητικά, ρήξη σε οποιαδήποτε από τις μεμβράνες αυτές θα μπορούσε να οδηγήσει σε νευροαισθητήρια βαρηκοΐα αφού θα προκαλούσε μεταβολές στην ποσότητα της περιλέμφου ή/και της ενδολέμφου, ανάμειξη αυτών και επακόλουθη μεταβολή του δυναμικού ηρεμίας του κοχλία. Ο παραπάνω παθογενετικός μηχανισμός θα μπορούσε να ερμηνεύσει την πρόκληση αιφνίδιας νευροαισθητήριας βαρηκοΐας μετά από τραυματισμό της κεφαλής, 100 πτώση από ύψος 101 και κατάδυση. 102 Αμβλέα τραύματα της κεφαλής, πτήσεις με αεροσκάφη στα οποία δεν επιτυγχάνεται επαρκής αποσυμπίεση του θαλάμου επιβατών, η χειρουργική επέμβαση της αναβολεκτομής, η φυσική άσκηση, η δοκιμασία Valsalva, ακόμη και η αυξημένη ενδοκρανιακή πίεση κατά τη διάρκεια ενός φταρνίσματος μπορούν θεωρητικά να οδηγήσουν σε ρήξη των μεμβρανών στον κοχλία με επακόλουθη αιφνίδια νευροαισθητήρια βαρηκοΐα και συχνά ίλιγγο. 103 Όσον αφορά τις απόπειρες για ιστολογική επιβεβαίωση της παραπάνω θεωρίας, αξίζει να σημειωθεί ότι μόλις σε τρία κροταφικά οστά ασθενών που είχαν εμφανίσει οξεία απώλεια της ακοής κατά τη διάρκεια της ζωής τους, παρατηρήθηκαν ευρήματα ικανά να τεκμηριώσουν ρήξη μεμβρανών εντός του κοχλία. 104,105 Αντιθέτως, οι περισσότερες μελέτες κροταφικών οστών από πάσχοντες από αιφνίδια βαρηκοΐα, αδυνατούν να αποδείξουν την ύπαρξη ρήξης στην ωοειδή ή στη στρογγυλή θυρίδα, στη βασική μεμβράνη ή στη μεμβράνη του Reissner. 75,99,106 Ερωτηματικά όσον αφορά την ισχύ της παραπάνω θεωρίας εγείρει και το γεγονός ότι η πλειοψηφία των ασθενών δε 34

44 συνδυάζει την έναρξη της βαρηκοΐας με κάποια φυσική δραστηριότητα. Αντιθέτως, φαίνεται ότι αυτή συνήθως λαμβάνει χώρα ενώ οι πάσχοντες βρίσκονται σε κατάσταση ηρεμίας. 15 Επιπλέον, δεν παρατηρείται αυξημένη επίπτωση της πάθησης σε άτομα που βιώνουν αυξημένη ενδοκρανιακή και ενδοκοιλιακή πίεση όπως γυναίκες κατά τη διάρκεια του τοκετού, εργάτες που σηκώνουν βάρος κατά τη διάρκεια της εργασίας τους κτλ. Τέλος, αξίζει να σημειωθεί ότι η ερευνητική τυμπανοτομία που αποτελούσε για καιρό συνήθη πρακτική σε ασθενείς με αιφνίδια κώφωση, έχει σε μεγάλο βαθμό εγκαταλειφθεί αφού τα ευρήματα όσον αφορά την ύπαρξη ρήξης της ωοειδούς ή στρογγυλής θυρίδας ήταν κατά κανόνα αρνητικά Η θεωρία της αυτοανοσίας του έσω ωτός Ως αυτοανοσία ορίζεται η κατάσταση κατά την οποία ο οργανισμός αναγνωρίζει ως ξένα δικά του αντιγόνα με αποτέλεσμα την έναρξη μιας ανοσολογικής αντίδρασης που στρέφεται εναντίον αυτών. Το 1979 ο McCabe εισήγαγε τη έννοια αυτή στην προσπάθεια ανεύρεσης ενός αιτιοπαθογενετικού μηχανισμού ικανού να ερμηνεύσει την εμφάνιση νευροαισθητήριας βαρηκοΐας. 107 Κατόπιν, διάφορες μελέτες ενίσχυσαν τον παραπάνω συλλογισμό ενώ συγκεκριμένα αυτοαντισώματα αναγνωρίστηκαν και θεωρήθηκαν ως πιθανοί αιτιολογικοί παράγοντες. 108 Παρόλο που η αυτοάνοση νόσος του έσω ωτός χαρακτηρίζεται συνήθως από αμφοτερόπλευρη ή μονόπλευρη προοδευτική νευροαισθητήρια βαρηκοΐα η οποία λαμβάνει χώρα σε διάστημα εβδομάδων ή μηνών, σε αρκετές περιπτώσεις μπορεί να εκδηλωθεί ως οξεία απώλεια της ακοής. 109 Η εν λόγω θεωρία στηρίζεται στην υπόθεση της διασταυρούμενης αντίδρασης μεταξύ κυκλοφορούντων αντισωμάτων και αντιγόνων του έσω ωτός ή ενεργοποιημένων Τ-κυττάρων. 110 Διάφοροι ιοί καθώς και ποικίλοι άλλοι παράγοντες είναι ικανοί να πυροδοτήσουν την έναρξη της ανοσολογικής απάντησης. Εξαιρετικά σημαντικά στοιχεία παρέχουν μελέτες που επιβεβαιώνουν την παρουσία αντισωμάτων εναντίον συγκεκριμένων αντιγόνων του έσω ωτός, στον ορό πασχόντων από οξεία απώλεια της ακοής. Τέτοια αντισώματα είναι αυτά που στρέφονται εναντίον του κολλαγόνου τύπου 2 και 9, 111 εναντίον των κοχλιακών πρωτεινών P30 και P80 112, της καρδιολιπίνης 113, της σεροτονίνης και της γαγγλιοσίδης 111 καθώς και της 35

45 πρωτεΐνης CTL Εκτός των ανωτέρω, άλλα αντιγόνα-στόχοι στο έσω ους θεωρούνται η β-ακτίνη, η κοχλίνη και η β-τεκτορίνη. Συγχρόνως, στο έσω ους ασθενών με σύνδρομο Cogan ανευρέθησαν αντισώματα εναντίον μιας πρωτεΐνης των στηρικτικών κυττάρων όπως επίσης και εναντίον της πρωτεΐνης κοννεξίνη Eπίσης, στο αίμα πασχόντων από αιφνίδια βαρηκοΐα έχει παρατηρηθεί τόσο ελάττωση του αριθμού συγκεκριμένων ομάδων λεμφοκυττάρων όσο και του παράγοντα C3bc του συμπληρώματος. 116,117 Υψηλοί τίτλοι αντισωμάτων που στρέφονται εναντίον των ενδοθηλιακών κυττάρων και έχουν ενοχοποιηθεί για την πρόκληση βλαβών στο αγγειακό τοίχωμα έχουν ανευρεθεί στον ορό ασθενών με Συστηματικό Ερυθηματώδη Λύκο και συστηματική αγγειίτιδα. 118 Τέτοια αντισώματα έχουν ανευρεθεί και στον ορό πασχόντων από αιφνίδια βαρηκοΐα, ενισχύοντας έτσι τη θεωρία της ύπαρξης ανοσολογικού υπόβαθρου στην παθογένεση της νόσου. 119 Μια άλλη κατηγορία αυτοαντισωμάτων που στρέφονται εναντίων των φωσφολιπιδίων, είναι υπεύθυνα για την πρόκληση επεισοδίων θρομβώσεως σε άτομα που πάσχουν από Συστηματικό Ερυθηματώδη Λύκο. Τα αντισώματα αυτά πιστεύεται ότι είναι δυνατόν να προκαλέσουν θρόμβωση και στα αγγεία του έσω ωτός με άμεσο επακόλουθο την πρόκληση αιφνίδιας βαρηκοΐας. 120 Τέλος, το γεγονός ότι πολλοί ασθενείς με αιφνίδια νευροαισθητήρια βαρηκοΐα ωφελούνται από τη λήψη ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων όπως είναι τα κορτικοστεροειδή και τα κυτταροτοξικά π.χ. η μεθοτρεξάτη και η κυκλοφοσφαμίδη, αποτελεί ένα επιπλέον υποστηρικτικό στοιχείο για τη θεωρία της αυτοάνοσης αντίδρασης του έσω ωτός. Παρά όμως την πληθώρα των στοιχείων που καθιστούν την παραπάνω θεωρία ελκυστική, θα πρέπει να σημειωθεί ότι για την επιβεβαίωση της είναι αναγκαίος ο έλεγχος των τίτλων των υπεύθυνων αντισωμάτων σε μεγάλες σειρές υγιών ασθενών ώστε να αποδειχθεί ότι οι πάσχοντες έχουν σημαντικές ανοσολογικές διαφορές από τον γενικό πληθυσμό. Eπιπλέον, εξίσου σημαντική θα ήταν και η ανεύρεση στοιχείων που να επιβεβαιώνουν ότι οι μεταβολές στο επίπεδο ακοής των πασχόντων συνδυάζονται με αντίστοιχες μεταβολές στη συγκέντρωση των εν λόγω αντισωμάτων στο αίμα. Τέλος, θα πρέπει να σημειωθεί ότι τα στεροειδή είναι αποτελεσματικά απέναντι σε μια πληθώρα παθολογικών διεργασιών, γεγονός που σημαίνει ότι η ανταπόκριση 36

46 των ασθενών με αιφνίδια βαρηκοΐα σε αυτά, δεν επιβεβαιώνει το ανοσολογικό υπόβαθρο της πάθησης Η θεωρία των αντιδράσεων τύπου stress Σύμφωνα με την παραπάνω υπόθεση, η αιφνίδια νευροαισθητήρια βαρηκοΐα προκαλείται από την ενεργοποίηση χημικών αντιδράσεων τύπου stress εντός του κοχλία. Οι αντιδράσεις αυτές συχνά αφορούν παράγοντες μεταγραφής όπως για παράδειγμα τον πυρηνικό παράγοντα κ Β (NFκΒ) 99 ο οποίος ανευρίσκεται σε σημαντικές ποσότητες στα στηρικτικά κύτταρα του οργάνου του Corti, στο οστέινο ελικοειδές πέταλο και στο σπειροειδή σύνδεσμο. Η ενεργοποίηση του τελευταίου μπορεί να προκαλέσει την παραγωγή φλεγμονωδών κυττοκινών και άλλων παθολογικών πρωτεϊνών ικανών να διαταράξουν την ομοιοστατική ισορροπία των κοχλιακών κυττάρων 121 και να οδηγήσουν με αυτό τον τρόπο σε οξεία απώλεια της ακοής. Στους παράγοντες που μπορούν να ενεργοποιήσουν τις παραπάνω χημικές αντιδράσεις συμπεριλαμβάνονται ιογενείς λοιμώξεις, συστηματικές φλεγμονές καθώς και καταστάσεις φυσικού, συναισθηματικού ή μεταβολικού stress. Η θεωρία αυτή μπορεί να ερμηνεύσει τα ιστοπαθολογικά ευρήματα που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με αιφνίδια βαρηκοΐα όπως για παράδειγμα την ατροφία του οργάνου του Corti. Επιπλέον, τα κορτικοστεροειδή είναι γνωστό ότι αναστέλλουν την παραγωγή του παράγοντα NF κ Β, γεγονός που μπορεί να εξηγήσει την απόκριση αυτής της κατηγορίας ασθενών στη χορήγηση κορτιζόνης. Τέλος, αξίζει να σημειωθεί πως σύμφωνα με πρόσφατες πειραματικές μελέτες υπάρχουν σημαντικές ενδείξεις ότι συστηματικές διαταραχές είναι ικανές να πυροδοτήσουν παθολογικές χημικές διεργασίες διαφορετικής έντασης στο κάθε αυτί του ίδιου ατόμου. Αυτό θα μπορούσε να αποτελέσει μια επαρκή ερμηνεία για το γεγονός ότι η αιφνίδια βαρηκοΐα είναι συνήθως μονόπλευρη. 7. ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ Η διαγνωστική προσέγγιση του ασθενούς που πάσχει από αιφνίδια βαρηκοΐα θα πρέπει να προχώρα το ταχύτερο δυνατό καθώς η έγκαιρη διάγνωση και η 37

47 επακόλουθη έναρξη της θεραπείας, συμφώνα με ορισμένους συγγραφείς βελτιώνει την πρόγνωση της νόσου. 10 Πρωταρχικό στόχο αποτελεί ο εντοπισμός ενός σαφή και πιθανώς ιάσιμου αιτιολογικού παράγοντα. Η καταγραφή ενός λεπτομερούς ιστορικού, η πλήρης κλινική εξέταση και η διενέργεια των απαραίτητων αιματολογικών, ανοσολογικών και απεικονιστικών εξετάσεων είναι εξαιρετικής σημασίας για την εμπεριστατωμένη εκτίμηση του πάσχοντα Ιστορικό Απαραίτητα για ένα αναλυτικό ιστορικό είναι στοιχεία όπως ο προσδιορισμός της στιγμής έναρξης των συμπτωμάτων, η εξέλιξη της βαρηκοΐας καθώς και η συνύπαρξη νευρολογικής σημειολογίας. Η παρουσία αιθουσαίων συμπτωμάτων, εμβοών και αισθήματος πληρότητας του ωτός είναι δυνατό να παραπέμπουν σε νόσο του Meniere ενώ η ωταλγία είναι ενδεικτική λοίμωξης. Ο ασθενής θα πρέπει να ερωτάται σχετικά με περιστατικά τραυματισμού της κεφαλής ή του ωτός ενώ θα πρέπει να διερευνάται και η πιθανή αύξηση της ενδοκρανιακής πίεσης λόγω έντονης άσκησης, βήχα κτλ. Σημαντική είναι η ύπαρξη παραγόντων που προδιαθέτουν σε εμφάνιση βαρηκοΐας όπως επίσης και η παρουσία αυτοάνοσων νοσημάτων στο ατομικό η οικογενειακό ιστορικό του ασθενούς. Τυχόν έκθεση σε ωτοτοξικούς παράγοντες πρέπει να διερευνάται επισταμένως ενώ συγχρόνως θα πρέπει να ελέγχεται η πιθανότητα έκθεσης του ασθενούς σε σεξουαλικά μεταδιδόμενα νοσήματα και ιδιαίτερα στη σύφιλη. Την ιδία στιγμή, ταξίδια σε εξωτικούς προορισμούς μπορεί να παραπέμπουν σε σπάνιες αίτιες αιφνίδιας βαρηκοΐας όπως η νόσος του Lyme. Τέλος, όπως έχει προαναφερθεί στην κλινική εικόνα της πάθησης αρκετά συχνά συμπεριλαμβάνεται το σύμπτωμα του ιλίγγου ή της διαταραχής της ισορροπίας. Παρόλο που απουσιάζουν επίσημα κριτήρια που διαφοροδιαγιγνώσκουν τη νόσο από την οξεία λαβυρινθίτιδα, οι περισσότεροι κλινικοί συμφωνούν ότι σε περιπτώσεις που το κυρίαρχο σύμπτωμα είναι η βαρηκοΐα συνοδευομένη από αίσθημα ήπιας διαταραχής της ισορροπίας, η διάγνωση είναι αυτή της αιφνίδιας βαρηκοΐας. Αντίθετα, όταν ο ασθενής προσέρχεται με ίλιγγο και κατά τη διερεύνηση ανευρίσκεται η συνύπαρξη βαρηκοΐας, είναι πιθανότερο η κατάσταση να χαρακτηριστεί ως λαβυρινθίτιδα. 6 38

48 7.2. Κλινική εξέταση Εξαιρετικής σημασίας στη διαγνωστική προσέγγιση της αιφνίδιας βαρηκοΐας είναι η πλήρης κλινική εκτίμηση της κεφαλής και του τραχήλου με ιδιαίτερη έμφαση στην εξέταση του ωτός και των κρανιακών νευρών. Η κλασική ωτοσκόπηση για τον έλεγχο του έξω ωτός, του τυμπανικού υμένα και του μέσου ωτός αλλά και η πνευματική ωτοσκόπηση κρίνονται απαραίτητες. Η ανάδειξη ευρημάτων όπως η απόφραξη του έξω ακουστικού πόρου από κυψελίδα, η ύπαρξη εκκριτικής ή οξείας μέσης ωτίτιδας, έρπητα ζωστήρα, χολοστεατώματος, κάποιας μάζας ή συμπτώματος συριγγίου μπορούν να θέσουν νέα χρήσιμα δεδομένα στην εκτίμηση και στη διαχείριση του ασθενούς που προσέρχεται παραπονούμενος για οξεία απώλεια της ακοής του. Οι δοκιμασίες Rinne και Weber με τη χρήση των τονοδοτών βοηθούν στη διάκριση μεταξύ νευροαισθητήριας βαρηκοΐας και βαρηκοΐας αγωγιμότητας. Σημαντική κλινική αξία έχει το σημείο Hitzelberger (ελαττωμένη αισθητικότητα του οπίσθιου άνω τοιχώματος του έξω ακουστικού πόρου) καθώς θέτει την υπόνοια για ύπαρξη ακουστικού νευρινώματος. Επιπλέον, αναγκαίος κρίνεται και ο έλεγχος του καρδιαγγειακού συστήματος. Η ανεύρεση φυσήματος της αορτικής βαλβίδας θέτει την υποψία συνδρόμου Cogan, ενώ η κολπική μαρμαρυγή και τα φυσήματα της μιτροειδούς βαλβίδας και της καρωτίδας παραπέμπουν σε υποκείμενη θρομβοεμβολική νόσο. Τέλος, η εξέταση του ρινικού διαφράγματος και του ρινικού βλεννογόνου εν γένει μπορεί να εγείρει την υποψία για ύπαρξη κάποιας αυτοάνοσης νόσου Νευροωτολογικός-Ακουολογικός έλεγχος Κάθε ασθενής με επιβεβαιωμένη αιφνίδια νευροαισθητήρια βαρηκοΐα πρέπει να υποβάλλεται σε νευροωτολογική εξέταση προκειμένου να ελεγχτεί η πιθανή συνύπαρξη περιφερικής η κεντρικής αιθουσαίας δυσλειτουργίας. Η εξέταση αυτή θα πρέπει να περιλαμβάνει δοκιμασίες βάδισης (Romberg, Unterberger, Weil Babinsky), δοκιμασίες κινητικότητας των οφθαλμών (αυτόματος νυσταγμός, νυσταγμός θέσης και οπτοκινητικός νυσταγμός), δοκιμασίες παρακολούθησης στόχου, έλεγχο σακκαδικών κινήσεων και εκτίμηση της λειτουργίας των κρανιακών νεύρων και της παρεγκεφαλίδας. 122 Στόχος είναι ο εντοπισμός ευρημάτων ενδεικτικών για δυσλειτουργία του έσω 39

49 ωτός, για βλάβες της γεφυροπαρεγκεφαλιδικής γωνίας, για διαταραχές της αιματικής κυκλοφορίας του εγκέφαλου ή για ύπαρξη απομυελινωτικών νόσων. Ο ακουολογικός έλεγχος ξεκινάει με τη διενέργεια τονικού ακουογράμματος (αέρινη και οστέινη αγωγή) και τη δοκιμασία διακριτικής ικανότητας της ομιλίας μέσω των οποίων εκτιμάται τόσο η βαρύτητα της απώλειας της ακοής όσο και η πορεία της αποκατάστασης. Η μορφή της αρχικής ακουομετρικής καμπύλης θεωρείται ότι έχει προγνωστική αξία με την ανιούσα και την κυπελλοειδή διαμόρφωση να συνδέονται με υψηλοτέρα ποσοστά αποκατάστασης. Για λόγους ομοιομορφίας και δυνατότητας σύγκρισης των αποτελεσμάτων οι συχνότητες που ελέγχονται στο τονικό ακουόγραμμα είναι αυτές των , 1, 2, 3 ή 4 και 8 khz. Οι δοκιμασίες ακουστικής αντίστασης (τυμπανομετρία και δοκιμασία έκλυσης του αντανακλαστικού του μυός του αναβολέα) είναι επίσης χρήσιμες στην ακουολογική προσέγγιση του ασθενή με αιφνίδια νευροαισθητήρια βαρηκοΐα καθώς αφενός επιβεβαιώνουν τη σωστή λειτουργία του μέσου ωτός, αφετέρου ελέγχουν αδρά την ύπαρξη οπισθοκοχλιακής βλάβης. Τα προκλητά δυναμικά του εγκεφαλικού στελέχους (Auditory Brainstem Response ABR) και οι ωτοακουστικές εκπομπές (Otoacoustic Emissions OAE) μπορούν να δώσουν επιπρόσθετες πληροφορίες σχετικά με την ακεραιότητα της ακουστικής οδού. Η παρουσία μετρήσιμων ωτοακουστικών εκπομπών φανερώνει την ύπαρξη λειτουργικών έξω τριχωτών κυττάρων ενώ τα προκλητά δυναμικά του εγκεφαλικού στελέχους ελέγχουν τη λειτουργία των οπισθοκοχλιακών νευρικών οδών. Μπορούν δε τα αποτελέσματα των εξετάσεων αυτών να αποτελέσουν προγνωστικό δείκτη για την εξέλιξη της πάθησης. 123 Μάλιστα τα τελευταία χρόνια η χρήση των λεγόμενων stacked ABR έχει αυξήσει την ευαισθησία και την ειδικότητα της εξέτασης για τον εντοπισμό όγκων του έσω ακουστικού πόρου και της γεφυροπαρεγκεγαλιδικής γωνίας, με μέγεθος μικρότερο του 1cm. 124 Τέλος, οι δοκιμασίες ελέγχου της αιθουσαίας λειτουργίας όπως είναι το ηλεκτρονυσταγμογράφημα, το βιντεονυσταγμογράφημα και τα αιθουσαία προκλητά μυογενή δυναμικά (Vestibular Evoked Myogenic Potentials VEMPs) έχουν τη θέση τους στη διαγνωστική προσέγγιση του ασθενή με αιφνίδια βαρηκοΐα όταν υπάρχει ένδειξη με βάση το ιστορικό και την κλινική εκτίμηση. 40

50 7.4. Εργαστηριακός έλεγχος Όσον αφορά τον εργαστηριακό έλεγχο, υπάρχει η τάση να εγκαταλείπονται οι μακροσκελείς κατάλογοι των εργαστηριακών εξετάσεων και αντί αυτών να εκτελούνται όσες δικαιολογούνται από το ιστορικό και τη φυσική εξέταση και όσων τα αποτελέσματα θα μπορούσαν να επηρεάσουν τη θεραπευτική προσέγγιση. Η γενική αίματος, ο κλασικός βιοχημικός έλεγχος συμπεριλαμβανομένων των επιπέδων ηλεκτρολυτών, η στάθμη της CRP και η Ταχύτητα Καθίζησης των Ερυθρών Αιμοσφαιρίων (Τ.Κ.Ε.) δίνουν μία εικόνα του αιματολογικού προφίλ του ασθενούς και θεωρούνται χρήσιμες ως εξετάσεις αναφοράς. Ειδικότερα τα επίπεδα της γλυκόζης και των λιπιδίων στο αίμα μπορούν να χρησιμεύσουν ως δείκτες κίνδυνου για εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου και κατ επέκταση αγγειακής βλάβης στο έσω ους, ενώ τα υψηλά επίπεδα Τ.Κ.Ε. σχετίζονται είτε με λοίμωξη είτε με κάποια αυτοάνοση διεργασία. Ο έλεγχος των ανοσοσφαιρινών, του συμπληρώματος, του συστήματος HLA, των αντιπυρηνικών αντισωμάτων και του ρευματικού παράγοντα εκτελούνται όταν από το ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό υφίσταται υποψία κάποιου αυτοάνοσου νοσήματος. Οι εξετάσεις πηκτικότητας έχουν θέση όταν υπάρχουν στοιχεία για διαταραχές αυτής. Εκτός από τις κλασικές μετρήσεις του INR (Intenational Normalized Ratio), του χρόνου προθρομβίνης και μερικής θρομβοπλαστίνης μπορούν να συμπεριλάβουν τον υπολογισμό των παραγόντων πήξης, του τίτλου των αντισωμάτων αντικαρδιολιπίνης όπως επίσης και των αντιπηκτικών του λύκου. Συγχρόνως, ο έλεγχος της θυρεοειδικής λειτουργίας στοχεύει στην επιβεβαίωση ή τον αποκλεισμό υποθυρεοειδισμού σε ασθενείς με θετικό ή ασαφές ιστορικό. Ως αρχική εξέταση συστήνεται η μέτρηση της ολικής θυροειδοτρόπου ορμόνης (TSH), συνοδευόμενη από τον υπολογισμό της ελεύθερης θυροξίνης (Τ4). 125 Επίσης, ο έλεγχος για αντισώματα έναντι του τρεπονήματος (VDRL ή RPR) έχουν ένδειξη σε περιπτώσεις υψηλής υποψίας για νευροσύφιλη, παρόλο που αρκετοί ερευνητές τονίζουν τα υψηλά ποσοστά ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων. 126 Τέλος, ανάλογα με την κλινική εικόνα, επιλεγμένοι τίτλοι αντισωμάτων έναντι διαφόρων ιών όπως του απλού έρπητα, του έρπητα ζωστήρα, του κυτταρομεγαλοιού, της παρανιφλουένζας, της παρωτίτιδας, της ιλαράς και διαφόρων αδενοιών μπορούν να αποβούν χρήσιμοι στη διάγνωση. 41

51 Σε γενικές γραμμές πάντως ο ιολογικός έλεγχος δε συστήνεται ως έλεγχος ρουτίνας σε κάθε ασθενή με αιφνίδια βαρηκοΐα Απεικονιστικός έλεγχος Ο απεικονιστικός έλεγχος του έσω ακουστικού πόρου, της γεφυροπαρεγκεφαλιδικής γωνίας και του εγκεφάλου κρίνεται απαραίτητος. Αξίζει να σημειωθεί ότι στο 0.8-4% των ασθενών με αιφνίδια νευροαισθητήρια βαρηκοΐα διαγιγνώσκεται κάποιος όγκος του έσω ακουστικού πόρου ή της γεφυροπαρεγκεφαλιδικής γωνίας. 127,128,129,130 Η μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου και λιθοειδών οστών (έσω ακουστικών πόρων και γεφυροπαρεγκεφαλιδικών γωνιών) με γαδολίνιο είναι η εξέταση εκλογής. Η ευαισθησία και η ειδικότητα της όσον αφορά τη διάγνωση ακουστικών νευρινωμάτων αγγίζει το 100% για όγκους διαμέτρου μεγαλύτερης των 3mm. 131 Επιπρόσθετα η ανωτέρω εξέταση μπορεί να αποκαλύψει και άλλες παθολογικές οντότητες όπως απομυελίνωση, ενδοκοχλιακές αιμορραγίες, μηνιγγιώματα, ισχαιμικά ή αιμορραγικά αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια κ.ά Είναι χαρακτηριστικό ότι η Βρετανική Εταιρία Ωτορινολαρυγγολόγων- Χειρουργών Κεφαλής και Τραχήλου συστήνει κάθε ασθενής που παραπονείται για μονόπλευρη ή ασύμμετρη εμφάνιση βαρηκοΐας ή εμβοών που εγκαθίστανται αιφνιδίως ή προοδευτικώς χωρίς προφανή αιτία, να υποβάλλεται σε Μαγνητική Τομογραφία με σκοπό τον αποκλεισμό ύπαρξης ακουστικού νευρινώματος ακόμη και αν τα ακουστικά προκλητά δυναμικά του εγκεφαλικού στελέχους είναι φυσιολογικά. 132 Η αξονική τομογραφία χρησιμοποιείται εναλλακτικά σε ασθενείς που για οποιοδήποτε λόγο δεν μπορούν να υποβληθούν σε μαγνητική τομογραφία καθώς και σε νεαρότερους ασθενείς στους οποίους είναι πιθανότερη η ανεύρεση κάποιας ανατομικής δυσπλασίας, όπως διευρυσμένος υδραγωγός της αιθούσης και δυσπλασία Mondini, παρά ακουστικού νευρινώματος. 133 Αξίζει να σημειωθεί ότι η ευαισθησία της αξονικής τομογραφίας στην ανίχνευση οπισθοκοχλιακών μαζών είναι σημαντικά χαμηλότερη από αυτή της μαγνητικής τομογραφίας αφού είναι ικανή να ανιχνεύσει όγκους με διάμετρο μεγαλύτερη από 1,5 cm. Είναι γεγονός ότι ο αριθμός και το είδος των εξετάσεων που επιστρατεύονται στη διαγνωστική προσέγγιση της αιφνίδιας βαρηκοΐας ποικίλουν ανάλογα με το θεράποντα ιατρό αλλά και τη γεωγραφική περιοχή. Σε πολλές περιπτώσεις, 42

52 η πιθανότητα κάποια από αυτές τις εξετάσεις να αποδώσει θετικά ευρήματα είναι εξαιρετικά χαμηλή, οδηγώντας έτσι σε αδικαιολόγητη δαπάνη. 134 Tην ίδια στιγμή όμως, ο πιθανός εντοπισμός θεραπεύσιμων καταστάσεων που μπορούν να οδηγήσουν σε αιφνίδια βαρηκοΐα παραμένει μείζονος αξίας. Για το λόγο αυτό, στην εκτίμηση των εν λόγω ασθενών θα πρέπει οπωσδήποτε να συμπεριλαμβάνεται μια εξέταση που θα αποσκοπεί στον έλεγχο ύπαρξης ακουστικού νευρώματος ή άλλης οπισθοκοχλιακής βλάβης όπως επίσης και ένας εργαστηριακός έλεγχος που κατευθυνόμενος από την ιστορικό και την κλινική εικόνα, θα στοχεύει στην ανεύρεση πιθανών αιτιοπαθογενετικών παραγόντων. 8. ΘΕΡΑΠΕΙΑ Η θεραπεία της ιδιοπαθούς αιφνίδιας νευροαισθητήριας βαρηκοΐας αποτελεί ίσως το πιο επίμαχο κομμάτι αυτής τη πάθησης. Η σύγχρονη βιβλιογραφία περιέχει πολλές αναφορές για πληθώρα θεραπευτικών σχημάτων γεγονός που αντικατοπτρίζει την ύπαρξη διαφορετικών πιθανών παθογενετικών μηχανισμών της νόσου καθώς επίσης και την αδυναμία μας να καταλήξουμε με βεβαιότητα σε κάποιον από αυτούς. Αρκετά συνηθισμένη είναι η χρήση περισσότερων του ενός θεραπευτικών παραγόντων σε συνδυασμό, ανάλογα με την προτίμηση του θεράποντος ιατρού. Στις μέρες μας η χορήγηση κορτιζόνης συστηματικά αποτελεί την επιλογή με την ευρύτερη απήχηση ενώ η ενδοτυμπανική έγχυση στεροειδών όπως και η χορήγηση αντιικών παραγόντων είναι αρκετά διαδεδομένες. Την ίδια στιγμή, αν και σε μικρότερη έκταση, μια ποικιλία άλλων θεραπευτικών προσεγγίσεων βρίσκει εφαρμογή. Σε αυτές περιλαμβάνονται η χορήγηση αγγειοδιασταλτικών παραγόντων, φαρμάκων που τροποποιούν τη ροή ή το ιξώδες του αίματος, η χρήση διουρητικών καθώς και θεραπείες όπως η εισπνοή αερίου carbogen, η χορήγηση υπερβαρικού οξυγόνου, η πλασμαφαίρεση ακόμη και χειρουργικές επεμβάσεις(πίν.2). 43

53 Πίν.2 Θεραπεία νευροαισθητήριας βαρηκοΐας 6 Στεροειδή από του στόματος Πρεδνιζόνη Δεξαμεθαζόνη Μεθυλπρεδνιζολόνη Βηταμεθαζόνη Στεροειδή ενδοτυμπανικά Δεξαμεθαζόνη Μεθυλπρεδνιζολόνη Στεροειδή ενδοφλέβια Μεθυλπρεδνιζολόνη Πρεδνιζολόνη Αντιικά από του στόματος Ακυκλοβίρη Βαλακυκλοβίρη Αιμοδιαλύτες Δεξτράνη Αγγειοδιασταλτικά Ισταμίνη Παπαβερίνη Βεραπαμίλη Υδροχλωρική προκαΐνη Eισπνοή αερίου Carbogen Yπερβαρικό Ο2 Βιταμίνες Β1 Β3 Β6 Β12 Ε Διουρητικά Μαννιτόλη κ.ά. Μαγνήσιο Βηταϊστίνη Πεντοξυφυλλίνη Θρομβολυτικά Ενεργοποιητής πλασμινογόνου ιστών Αντιαιμοπεταλιακά Ηπαρίνη Πλασμαφαίρεση Αποκλεισμός αστεροειδούς γαγγλίου Χειρουργικές επεμβάσεις Απόφραξη στρογγυλής θυρίδας Νωτιαία συμπαθεκτομή Βενζοδιαζεπίνες Ιντερφερόνη-α Προμπανθίνη Gingo biloba Λιποπροσταγλανδίνη Ε1 Λιδοκαϊνη ενδοφλέβια Επαναλαμβανόμενος εμβολιασμός κατά της ευλογιάς Τροποποίηση δίαιτας/τρόπου ζωής Αποφυγή καφεΐνης Διακοπή καπνίσματος 44

54 Μέχρι σήμερα κανένα θεραπευτικό σχήμα δεν είναι καθολικά αποδεκτό αφού η αποτελεσματικότητα τους στην αντιμετώπιση της οξείας απώλειας της ακοής είναι ακόμη υπό αμφισβήτηση. 135,136 Στη συνέχεια γίνεται αναφορά στις συχνότερα εφαρμοζόμενες θεραπευτικές προσεγγίσεις με ιδιαίτερη έμφαση στο ρόλο που διαδραματίζουν τα κορτικοστεροειδή Αντιικοί παράγοντες Η χρήση αντιικών φαρμάκων στην αντιμετώπιση της ιδιοπαθούς οξείας απώλειας της ακοής είναι αρκετά διαδεδομένη. Τα φάρμακα αυτά δίνονται συνήθως από του στόματος, αλλά υπάρχουν αναφορές και για ενδοφλέβια χορήγηση αντιικών παραγόντων όπως η ιντερφερόνη-α. 137 Η ακυκλοβίρη, η φαμκυκλοβίρη και η βαλακυκλοβίρη αποτελούν τις ευρύτερα χρησιμοποιούμενες ουσίες και συνήθως χορηγούνται σε συνδυασμό με στεροειδή. Παρόλο όμως που με βάση και τη θεωρία για την ιογενή αιτιολογία της οξείας απώλειας της ακοής η εν λόγω θεραπευτική προσέγγιση είναι δυνητικά αποτελεσματική, η σύγχρονη βιβλιογραφία αδυνατεί να τεκμηριώσει κάτι τέτοιο. Συγκεκριμένα δυο τυχαιοποιημένες διπλές τύφλες μελέτες που έχουν εκπονηθεί κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η προσθήκη βαλακυκλοβίρης 138 ή ακυκλοβίρης 139 στην αγωγή των πασχόντων από αιφνίδια βαρηκοΐα δεν συνεπάγεται κάποια σημαντική βελτίωση στην αποκατάσταση της ακοής τους. Σε ανάλογα συμπεράσματα κατέληξε και μια πρόσφατη ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας σημειώνοντας ωστόσο τον μικρό αριθμό των συμμετεχόντων στις εργασίες που μελετήθηκαν. 140 Από την άλλη, μελέτες σε πειραματόζωα στα οποία προκλήθηκε ιογενής λαβυρινθίτιδα μετά από επινέμεση ερπητοιού τύπου 1 έδειξαν ότι ο συνδυασμός ακυκλοβίρης και πρεδνιζολόνης είχε ως αποτέλεσμα ταχύτερη αποκατάσταση της ακοής και λιγότερο εκτεταμένη βλάβη του κοχλία σε σχέση με τη χρήση καθεμίας από τις παραπάνω ουσίες ως μονοθεραπείας. 141 Τούτο θα μπορούσε να οδηγήσει στην υπόθεση ότι ένας μικρός αριθμός ασθενών στους οποίους το υπόβαθρο της νόσου είναι ιογενές είναι δυνατόν να επωφεληθεί από την ανωτέρω θεραπεία. Γενικά, σε ασθενείς με καλή γενική κατάσταση, η χορήγηση από του στόματος αντιικών φαρμάκων για λίγες μέρες θεωρείται ασφαλής και δυνητικά επωφελής. Παρόλα αυτά η αποτελεσματικότητα τους θα πρέπει να τεκμηριωθεί 45

55 με τυχαιοποιημένες μελέτες που θα περιλαμβάνουν μεγαλύτερο αριθμό ασθενών σε σχέση με τις ήδη υπάρχουσες Αγγειοδιασταλτικά Η χρήση των αγγειοδιασταλτικών στην αντιμετώπιση της ιδιόπαθους αιφνίδιας βαρηκοΐας βασίζεται στη θεωρία της αγγειακής αιτιολογίας της νόσου. Σύμφωνα με αυτή, η λαβυρινθική αρτηρία είναι δυνατόν να υποστεί μια ποικιλία παθοφυσιολογικών μεταβολών ικανών να οδηγήσουν σε διαταραχή της αιμάτωσης του κοχλία. Στις μεταβολές αυτές περιλαμβάνονται ο αγγειόσπασμος, η αθηροσκλήρωση, η αύξηση του ιξώδους του αίματος και η δημιουργία εμβόλων. Όπως είναι γνωστό η συγκεκριμένη κατηγορία φαρμάκων αυξάνει τη διάμετρο των αιμοφόρων αγγείων, βελτιώνοντας με αυτόν τον τρόπο τη ροή του αίματος προς το έσω ους. Οι συνηθέστερα χρησιμοποιούμενοι αγγειοδιασταλτικοί παράγοντες είναι η ισταμίνη, το νικοτινικό οξύ, η παπαβερίνη η προκαίνη, η νιασίνη, και η προσταγλανδίνη Ε1. Παρά όμως το γεγονός ότι διάφοροι ερευνητές έχουν κατά καιρούς υποστηρίξει την αποτελεσματικότητα της θεραπευτικής αυτής προσέγγισης, 142 μια πρόσφατη ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας καταλήγει στο συμπέρασμα ότι δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία ικανά να τεκμηριώσουν κάτι τέτοιο Εισπνοή αερίου carbogen Η θεραπεία της οξείας απώλειας της ακοής με τη χρήση carbogen (μίγμα αποτελούμενο από 5% CΟ 2 και 95% O 2 ) βασίζεται στη θεωρία ότι το διοξείδιο του άνθρακα (CO 2 ) προκαλεί αγγειοδιαστολή, αυξάνοντας με τον τρόπο αυτό την παροχή αίματος και κατά συνέπεια και οξυγόνου (Ο 2 ) στα τριχωτά κύτταρα του κοχλία και στις δομές του έσω ωτός που έχουν υποστεί βλάβη. Είναι ενδιαφέρον ότι σύμφωνα με μια έρευνα η αρτηριακή πίεση του CO 2 φέρεται να έχει μεγαλύτερη επίδραση στον κορεσμό του Ο 2 απ ότι η αρτηριακή πίεση του Ο 2. Ειδικότερα αναφέρεται ότι η εισπνοή αερίου Ο 2 100% είχε ως αποτέλεσμα την ελάττωση του κορεσμού του Ο 2 στην περίλεμφο ενώ αντιθέτως εισπνοή μίγματος αποτελούμενου κατά 95% από Ο 2 και κατά 5% από CO 2 (carbogen) οδήγησε σε αύξηση του της περιεκτικότητας της περιλέμφου σε Ο Όσον αφορά τα κλινικά αποτελέσματα της εν λόγω θεραπείας υπάρχουν μελέτες που 46

56 υποστηρίζουν την αποτελεσματικότητά της στην αποκατάσταση της ακοής κυρίως στις υψηλές συχνότητες 145 ενώ άλλες συμπεραίνουν ότι η εισπνοή μίγματος carbogen σε συνδυασμό με τη χορήγηση στεροειδών έχει καλυτέρα αποτελέσματα στην αντιμετώπιση της αιφνίδιας βαρηκοΐας. 146 Στον αντίποδα, μια πρόσφατη ανασκόπηση θέτει υπό αμφισβήτηση τις παραπάνω απόψεις και τονίζει την ανάγκη για πιο ακριβείς και καλύτερα σχεδιασμένες προοπτικές μελέτες που θα συμβάλλουν στην πιο εμπεριστατωμένη εκτίμηση της συγκεκριμένης θεραπευτικής προσέγγισης Τροποποιητές της ροής του αίματος Η λογική της χρήσης της παραπάνω κατηγορίας φαρμάκων στη θεραπεία της οξείας απώλειας της ακοής, βασίζεται στη μεταβολή του ιξώδους του αίματος που προκαλούν. Τούτο έχει ως θεωρητικό επακόλουθο την βελτίωση της αιματικής ροής και την πιο απρόσκοπτη κυκλοφορία του οξυγόνου προς τον κοχλία. Σύμφωνα με ορισμένες μελέτες τόσο οι χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνες 147 όσο και ενδοφλέβια θρομβολυτικά όπως ο ανασυνδυαμένος ενεργοποιητής του πλασμινογόνου των ιστών 148 έχουν αποδειχτεί αποτελεσματικά στην αντιμετώπιση της νόσου. Συγχρόνως, είναι γνωστό ότι οι δεξτράνες προκαλούν αιμοδιάλυση και επιδρούν στον παράγοντα πήξης VIII. Από την άλλη, η εμπειρική χρήση χαμηλής δόσης ασπιρίνης θα ήταν δυνητικά επωφελής σε περιπτώσεις που η αγγειακή αιτιολογία της πάθησης δεν μπορεί να αποκλειστεί. 96 Επιπλέον, η βαρφαρίνη έχει προταθεί ως μακροπρόθεσμη θεραπεία σε ασθενείς με αιφνίδια βαρηκοΐα και αντιφωσφολιπιδαιμικό σύνδρομο, σε μια προσπάθεια διατήρησης του INR σε τιμές μεταξύ 3 και 4. Και για αυτή την κατηγορία φαρμάκων όμως, ο μικρός αριθμός των συμμετεχόντων αλλά και η ανομοιογένεια όσον αφορά το σχεδιασμό των εργασιών και την εκτίμηση των αποτελεσμάτων, καθιστούν αναγκαία την περαιτέρω έρευνα Πλασμαφαίρεση Το ολικό ιξώδες του αίματος εξαρτάται τόσο από τον αιματοκρίτη όσο και από το ιξώδες του πλάσματος. Το τελευταίο με τη σειρά του εξαρτάται από τη σύνθεση και περιεκτικότητα του πλάσματος σε πρωτεΐνες. Αυτό είναι το σημείο στο οποίο επιδρά η πλασμαφαίρεση προκειμένου να βελτιώσει την κυκλοφορία του αίματος εντός των αγγείων με απώτερο στόχο την αποκατάσταση της 47

57 αιμάτωσης στο έσω ους. Συγκεκριμένα μέσω της διαδικασίας αυτής, υψηλού μοριακού βάρους πρωτεΐνες όπως το ινοδωγόνο, η LDL-χοληστερίνη, η α-2- μακροσφαιρίνη, ο παράγοντας Von Willebrand και η φιμπρονεκτίνη απομακρύνονται από το πλάσμα γεγονός που έχει ως αποτέλεσμα την μείωση της γλοιότητας του αίματος. Μέχρι σήμερα, διάφορες μελέτες καταλήγουν σε ενθαρρυντικά αποτελέσματα όσον αφορά την εφαρμογή ποικίλων τεχνικών πλασμαφαίρεσης στην αντιμετώπιση της αιφνίδιας βαρηκοΐας, κάτι που μένει όμως να αποδειχτεί με περαιτέρω έρευνα Υπερβαρικό οξυγόνο Η χρήση του υπερβαρικού οξυγόνου στη θεραπεία της αιφνίδιας νευροαισθητήριας βαρηκοΐας χρονολογείται ήδη από το Κατά τη διάρκεια κάθε συνεδρίας, ο ασθενής τοποθετείται σε ειδικό θάλαμο αυξημένης ατμοσφαιρικής πίεσης στον οποίον αναπνέει Ο 2 συγκέντρωσης 100%. Τούτο έχει ως αποτέλεσμα η πίεση του Ο 2 συχνά να ξεπερνά τα 2000 mmhg στο αρτηριακό αίμα και να αγγίζει τα 400 mmhg στους ιστούς. 150 Η θεραπευτική του δράση στους πάσχοντες από αιφνίδια βαρηκοΐα πιστεύεται ότι οφείλεται στην αυξημένη παροχή οξυγόνου στις περιοχές του κοχλία που έχουν υποστεί υποξία. Η συχνότητα και ο συνολικός αριθμός των συνεδριών ποικίλει ανάλογα με το ακολουθούμενο πρωτόκολλο. Παρόλο που το ενδιαφέρον για αυτή τη θεραπευτική προσέγγιση είχε ατονήσει, τα τελευταία χρόνια αρκετές αναφορές κάνουν την εμφάνιση τους στη διεθνή βιβλιογραφία. Οι περισσότερες από αυτές προέρχονται κυρίως από κέντρα της Ευρώπης και λιγότερο συχνά από τις Ηνωμένες Πολιτείες, γεγονός που αντικατοπτρίζει τη διαφορετική απήχηση της εν λόγω θεραπείας σε διαφορετικές γεωγραφικές περιοχές. Όσον αφορά την αποτελεσματικότητά της, μία συστηματική ανασκόπηση της βάσης δεδομένων Cochrane υποστηρίζει ότι η χρήση του υπερβαρικού οξυγόνου σε ασθενείς με πρόσφατη εμφάνιση οξείας απώλειας της ακοής, βελτιώνει σημαντικά την πορεία της πάθησης. 151 Στον αντίποδα οι Colin και Parnes στη δική τους βιβλιογραφική ανασκόπηση, συμπεραίνουν ότι δεν υπάρχει κάποια τυχαιοποιημένη μελέτη που να αποδεικνύει την αποτελεσματικότητα κάποιας θεραπείας, συμπεριλαμβανομένης της χρήσης υπερβαρικού οξυγόνου, στην αντιμετώπιση της αιφνίδιας βαρηκοΐας

58 8.7. Διουρητικά Η χρήση των διουρητικών στην αντιμετώπιση της αιφνίδιας νευροαισθητήριας βαρηκοΐας, βασίζεται στην υπόθεση ότι η πάθηση είναι δυνατόν να έχει ως αιτιοπαθογενετικό υπόβαθρο τον ενδολεμφικό ύδρωπα. Όπως στη νόσο του Meniere, έτσι και σε αυτή την περίπτωση ο μηχανισμός δράσης των διουρητικών δεν είναι σαφής ενώ συχνά η χορήγησή τους συνδυάζεται με οδηγίες για περιορισμένη πρόσληψη αλατιού Χειρουργικές επεμβάσεις Η ερευνητική τυμπανοτομία με απόφραξη της στρογγυλής θυρίδας έχει χρησιμοποιηθεί σε περιστατικά οξείας απώλειας της ακοής που συνδέονται με ιστορικό τραυματισμού της κεφαλής, βαροτραύματος ή θετικού συμπτώματος συριγγίου. Η διαρροή περιλέμφου από τον κοχλία μπορεί να οδηγήσει σε βαρηκοΐα είτε μέσω διαταραχής της ομοιοστασίας των ιόντων είτε μέσω σχετικού ενδολεμφικού ύδρωπα λόγω χαμηλής περιλεμφικής πίεσης. Σύμφωνα με μία πρόσφατη αναδρομική μελέτη μάλιστα η εν λόγω επέμβαση είχε ενθαρρυντικά αποτελέσματα σε ασθενείς με σοβαρή βαρηκοΐα ή κώφωση ακόμη και στις περιπτώσεις που δεν αναγνωρίστηκε κάποια παθολογία στην στρογγυλή θυρίδα. 152 Η μεσολάβηση μικρού χρονικού διαστήματος μεταξύ της έναρξης της πάθησης και της επέμβασης καθώς και η νεαρή ηλικία των πασχόντων αποτέλεσαν καλούς προγνωστικούς παράγοντες. 153 Είναι πάντως γεγονός ότι τα παραπάνω στοιχεία πρέπει να ελεγχθούν με προοπτικές τυχαιοποιημένες μελέτες προτού καταλήξουμε σε οριστικά συμπεράσματα Λοιπές θεραπείες Εκτός από τα προαναφερθέντα, ποικίλες λιγότερο δημοφιλείς θεραπευτικές προσεγγίσεις έχουν κατά καιρούς βρει εφαρμογή στην προσπάθεια αντιμετώπισης της πάθησης. Έτσι, σκιαγραφικές ουσίες έχουν θεωρηθεί ότι επιδρούν στην αγγειώδη ταινία και συμβάλλουν στη διατήρηση του ενδοκοχλιακού δυναμικού 154 ενώ η λήψη μαγνησίου από το στόμα, σύμφωνα με μια μικρή τυχαιοποιημένη μελέτη, προσέθεσε στη θεραπευτική αποτελεσματικότητα των στεροειδών. 155 Τέλος, στη διεθνή βιβλιογραφία γίνεται αναφορά για τη χρήση ουσιών όπως βιταμίνη Ε και εκχύλισμα του φυτού gingo biloba, ακόμη και εφαρμογή τεχνικών βελονισμού

59 9. ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ 9.1. Η φυσιολογία της δράσης των στεροειδών στο έσω ους Παρά το πλήθος όμως των προτεινόμενων θεραπειών, τα κορτικοστεροειδή παραμένουν εδώ και χρόνια η πρώτη επιλογή των κλινικών ιατρών στην αντιμετώπιση της οξείας πτώσης της ακοής. Ο ακριβής μηχανισμός με τον οποίο αυτή η κατηγορία φαρμάκων επιδρά στο έσω ους αποτελεί αντικείμενο εντατικής έρευνας ενώ τους αποδίδεται δράση τόσο τοπική, εντός του κοχλία όσο και συστηματική. Οι δύο βασικοί τρόποι μέσω των οποίων τα στεροειδή επιτυγχάνουν την θεραπευτική τους επίδραση πιστεύεται ότι είναι η ανοσοκαταστολή και η ομοιοστασία των ιόντων. Η έκθεση του κοχλία σε διάφορους βλαπτικούς παράγοντες έχει ως επακόλουθο την παραγωγή εντός αυτού προφλεγμονωδών κυτοκινών, χυμοκινών και ριζών οξυγόνου οι οποίες με τη σειρά τους πυροδοτούν φλεγμονώδεις αντιδράσεις. Ως εκ τούτου η ανοσοκαταστολή που επιτυγχάνουν τα στεροειδή τόσο συτηματικά όσο και τοπικά στο έσω ους, σε συνδυασμό με την ελάττωση του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων στην αιματική κυκλοφορία και την αναστολή του σχηματισμού και της απελευθέρωσης ουσιών-μεσολαβητών της φλεγμονής αποτελούν δράσεις ικανές να προστατέψουν τον κοχλία και να αναστρέψουν τη βαρηκοΐα. 156 Οι υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών που ανευρίσκονται στο έσω ους πιστεύεται ότι διαδραματίζουν ρόλο μεσολαβητών 157 μέσω των οποίων τα στεροειδή ρυθμίζουν την ομοιοστασία των ιόντων, ασκούν αντιοξειδωτική δράση, αναστέλλουν τη διαδικασία της κυτταρικής απόπτωσης, ελαττώνουν τη συγκέντρωση των προφλεγμονωδών κυττοκινών και βελτιώνουν την αιματική ροή στον κοχλία. 158,159,160,161 Συγχρόνως, φαίνεται ότι και οι υποδοχείς αλατοκορτικοειδών του κοχλία αποτελούν στόχο των στεροειδών, συνθέτοντας έτσι έναν επιπλέον μηχανισμό ελέγχου της ιοντικής ισορροπίας. 162 Η επίδραση των στεροειδών στην ομοιοστασία των ιόντων έχει μελετηθεί με ακρίβεια σε πειραματόζωα. Μέχρι σήμερα έχουν εντοπιστεί περίπου ογδόντα τρία διαφορετικά γονίδια που κωδικοποιούν διαύλους ιόντων στο έσω ους 50

60 ποντικιών και ανθρώπων. 163 Η πιο σημαντική αποστολή των διαύλων αυτών είναι η διατήρηση των δυναμικών της ενδολέμφου έτσι ώστε να εξασφαλίζεται η απρόσκοπτη λειτουργία των τριχωτών κυττάρων του κοχλία και της αίθουσας. Όπως είναι γνωστό, η αγγειώδης ταινία προωθεί ιόντα καλίου προς την ενδόλεμφο και απομακρύνει ιόντα νατρίου από αυτή με στόχο τη διατήρηση του δυναμικού ηρεμίας των +80 mv που είναι απαραίτητο για τη φυσιολογική ακοή. Η διαδικασία αυτή απαιτεί την μετακίνηση των ιόντων καλίου από τη βάση των τριχωτών κυττάρων προς το πλαγιο-βασικό τοίχωμά τους από όπου εξέρχονται στην περίλεμφο. Στη συνέχεια, προσλαμβάνονται από τα ινοκύτταρα του ελικοειδούς συνδέσμου και μεταφέρονται μέσω χασματικών συνδέσεων (gap junctions) στα ενδιάμεσα κύτταρα της αγγειώδους ταινίας και από εκεί πίσω στην ενδόλεμφο. Κάθε διαταραχή στην ομαλή αυτή κίνηση των ιόντων καλίου ή στην λειτουργία της αγγειώδους ταινίας θα προκαλέσει πτώση στην ακοή. Πρέπει να τονιστεί ότι καθοριστικό ρόλο στη διατήρηση του δυναμικού ηρεμίας της ενδολέμφου διαδραματίζει ο αιματολαβυρινθικός φραγμός, η παρουσία του οποίου ρυθμίζει την κίνηση των ιόντων στο έσω ους. Στη δημιουργία του αιματολαβυρινθικού φραγμού συμμετέχουν τα ενδοθηλιακά κύτταρα των αγγείων της αγγειώδους ταινίας τα οποία εξασφαλίζουν τον διαχωρισμό των δύο διαμερισμάτων, αίματος και ενδολέμφου, μέσω των μεταξύ τους ισχυρών συνδέσεων. Πιθανή απώλεια του φραγμού αυτού θα οδηγούσε σε εξίσωση του ενδολεμφικού δυναμικού (+80 mv) με το δυναμικό του αίματος (0 mv) και απώλεια της ακοής. Eίναι επίσης γνωστό ότι το πλάγιο κοχλιακό τοίχωμα είναι στην ουσία ένα συγκύτιο κυττάρων τα οποία συνδέονται μεταξύ τους με χασματοσυνδέσεις που επιτρέπουν την ανακύκλωση των ιόντων καλίου στην αγγειώδη ταινία μετά την εκπόλωση των τριχωτών κυττάρων. 164 Το συγκύτιο αυτό το απαρτίζουν στηρικτικά κύτταρα του οργάνου του Corti, ινώδη κύτταρα του σπειροειδούς συνδέσμου, βασικά, ενδιάμεσα και πιθανόν ενδοθηλιακά κύτταρα της αγγειώδους ταινίας. Διατάραξη οποιασδήποτε από αυτές τις λειτουργίες ανακύκλωσης ιόντων καλίου συνεπάγεται βαρηκοΐα λόγω διαταραχής της ομοιοστασίας. Έχει βρεθεί ότι φλεγμονώδεις καταστάσεις είναι δυνατόν να πυροδοτήσουν ανοσολογικές απαντήσεις σε κοχλιακά κύτταρα όπως είναι η έκφραση του παράγοντα NF-Kb, του παράγοντα TNF-α 165,121 και άλλων μεσολαβητών που με τη σειρά τους οδηγούν στην παραγωγή κυττοκινών 51

61 τοξικών για το έσω ους. Η ικανότητα της δεξαμεθαζόνης να καταστέλλει την παραγωγή νιτρικού οξειδίου η οποία λαμβάνει χώρα στα ινοκύτταρα του σπειροειδούς συνδέσμου υπό την επίδραση του TNF-α, αποδεικνύει την άμεση επίδραση που μπορούν να έχουν τα γλυκοκορτικοειδή στη μεταφορά ιόντων καλίου και στην ομοιοστασία του κοχλία εν γένει. 166 Όπως προαναφέρθηκε, εξαιρετικής σημασίας είναι η υψηλή δεσμευτική ικανότητα που εμφανίζουν τα γλυκοκορτικοειδή από τους υποδοχείς αλατοκορτικοειδών καθώς αυτό τα καθιστά ικανά να συμμετέχουν στη ρύθμιση της ιοντικής ομοιοστασίας μέσω συγκεκριμένων γονιδίων. 167 Έτσι, διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο στη σύνθεση της Na +,K + -ATPάσης καθώς και του επιθηλιακού διαύλου χλωρίου που είναι απαραίτητα για την ομαλή λειτουργία της αγγειώδους ταινίας. Έχει μάλιστα βρεθεί ότι τα γλυκοκορτικοειδή προάγουν την μεταγραφή των παραπάνω διαύλων μεταφοράς ιόντων σε βαθμό ανάλογο με το αλατοκορτικοειδές αλδοστερόνη. Ενδεικτικό της δράσης αυτής των γλυκοκορτικοειδών είναι και το συμπέρασμα μελέτης που δείχνει ότι σε πειραματόζωα που έπασχαν από βαρηκοΐα αυτοάνοσης αιτιολογίας, ο αποκλεισμός των υποδοχέων αλατοκορτικοειδών με σπιρονολακτόνη είχε σαν επακόλουθο την αναστολή της θεραπευτικής δράσης των γλυκοκορτικοειδών στην αποκατάσταση της ακοής. 167 Παράλληλα με την ομοιοστασία των ιόντων στο έσω ους, ιδιαίτερα σημαντική είναι και η ομοιοστασία του ύδατος που ελέγχεται με ενεργό μεταφορά μέσω ειδικών διαύλων που καλούνται aquaporins, κυρίως επειδή η παθητική διάχυση του ύδατος μέσω της κυτταρικής μεμβράνης δεν είναι επαρκής για να διατηρήσει την απαραίτητη ωσμωτική ισορροπία. Οι δίαυλοι αυτοί εντοπίζονται κυρίως σε θέσεις γύρω από την ενδόλεμφο και εντός του ενδολεμφικού σάκου και σύμφωνα με μελέτες υπόκεινται στον έλεγχο της αντιδιουρητικής ορμόνης και της δεξαμεθαζόνης. 168,169,170,171 Το γεγονός αυτό αναδεικνύει έναν ακόμη μηχανισμό μέσω του οποίου τα στεροειδή δύνανται να ασκήσουν την θεραπευτική τους δράση σε περιπτώσεις απώλειας της ακοής. Είναι λοιπόν φανερό ότι η παρουσία στεροειδών στο έσω ους είτε μέσω συστηματικής είτε μέσω διατυμπανικής χορήγησης συνεπάγεται πολλαπλές δράσεις μεταξύ των οποίων ξεχωρίζουν η καταστολή των ανοσολογικών αντιδράσεων και η ρύθμιση της ομοιοστασίας των ιόντων. Μέσω των δράσεων αυτών επιτυγχάνεται η διατήρηση ή η αποκατάσταση του ενδολεμφικού 52

62 δυναμικού και η ομαλή λειτουργία των ακουστικών και αιθουσαίων τριχωτών κυττάρων. Είναι συγχρόνως εξέχουσας σημασίας, στις διάφορες παθολογικές οντότητες που αφορούν το έσω ους, να αναγνωριστεί αν είναι εφικτό ο αντίστοιχος παθογενετικός μηχανισμός, γεγονός που θα μας οδηγήσει στην επιλογή του καταλληλότερου κάθε φορά φαρμάκου. Για παράδειγμα η δεξαμεθαζόνη εμφανίζει μικρότερη δεσμευτική ικανότητα από τους υποδοχείς αλατοκορτικοειδών σε σχέση με την πρεδνιζολόνη και την μεθυλπρεδνιζολόνη και συνεπώς η θεραπευτική της δράση σε μία πιθανή διαταραχή της κυκλοφορίας των ιόντων Na + και K + θα ήταν περιορισμένη. Τούτο παρέχει ίσως μία εξήγηση για την αμφισβητήσιμη αποτελεσματικότητα της δεξαμεθαζόνης σε ορισμένες διαταραχές της ακοής. Όσον αφορά την οδό χορήγησης των στεροειδών στους ασθενείς που πάσχουν από αιφνίδια νευροαισθητήρια βαρηκοΐα, αρχικά εφαρμόστηκε η συστηματική χορήγηση αυτών είτε από του στόματος είτε ενδοφλεβίως. Εν συνεχεία, η ανάγκη αποφυγής των δυνητικών παρενεργειών που συνεπάγεται η παρουσία των στεροειδών στη συστηματική κυκλοφορία αλλά και η αναζήτηση μιας μεθόδου που να εξασφαλίζει μεγαλύτερη συγκέντρωση του φαρμάκου στον κοχλία, οδήγησαν στις ενδοτυμπανικές εγχύσεις κορτιζόνης. Νεότερες μελέτες ερευνούν την αποτελεσματικότητα της συνδυασμένης χορήγησης στεροειδών τόσο συστηματικά όσο και ενδοτυμπανικά ενώ τα τελευταία χρόνια σύγχρονες μέθοδοι αποσκοπούν στην απευθείας επινέμεση των φαρμακευτικών ουσιών εντός του κοχλία Τρόποι χορήγησης στεροειδών στο έσω ους Συστηματική χορήγηση Πρωτοπόρος στη χορήγηση στεροειδών για την εν λόγω πάθηση υπήρξε ο Wilson ο οποίος μαζί με τους συνεργάτες του παρουσίασε το 1980 τα αποτελέσματα μιας διπλής τυφλής μελέτης που αφορούσε την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας των συγκεκριμένων φαρμάκων στην αντιμετώπιση της αιφνίδιας νευροαισθητήριας βαρηκοΐας. 30 Σύμφωνα με τη μελέτη αυτή, οι ασθενείς οι οποίοι έλαβαν στεροειδή εμφάνισαν σημαντικά υψηλότερο ποσοστό βελτίωσης της ακοής τους (61%) σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (32%). Το συμπέρασμα αυτό υπήρξε αναμφίβολα η 53

63 αφετηρία για την ευρεία χορήγηση από του στόματος κορτιζόνης σε ασθενείς που έπασχαν από οξεία απώλεια της ακοής. Θα πρέπει ωστόσο να τονίσουμε κάποια σημαντικά χαρακτηριστικά στοιχεία της συγκεκριμένης έρευνας. Έτσι, είναι άξιο αναφοράς το ότι εκτός από τις δύο προαναφερθείσες ομάδες ασθενών υπήρχε και μία τρίτη στην οποία δεν χορηγήθηκε καμία ουσία, είτε εικονική είτε πραγματική, και η οποία εμφάνισε ποσοστό αποκατάστασης της ακοής ανάλογο με αυτό της ομάδας που έλαβε στεροειδή (58%). Επιπλέον, δύο διαφορετικά είδη στεροειδών χρησιμοποιήθηκαν στην εν λόγω μελέτη. Έτσι σε ορισμένους ασθενείς χορηγήθηκε δεξαμεθαζόνη με δόση έναρξης τα 4,5 mg δις ημερησίως ενώ στους υπόλοιπους μεθυλπρεδνιζολόνη ξεκινώντας από τα 16mg τρεις φορές την ημέρα. Έκτοτε, πλήθος ερευνητών αποπειράθηκαν να ελέγξουν την αποτελεσματικότητα της συστηματικής χορήγησης κορτικοστεροειδών στην αιφνίδια βαρηκοΐα καταλήγοντας σε αντιφατικά μεταξύ τους αποτελέσματα. Μία μελέτη η οποία διενεργήθηκε στο House Ear Institute το 2005 κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η αποκατάσταση της ακοής ήταν η βέλτιστη σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν από του στόματος πρεδνιζόνη για 14 μέρες με δόση έναρξης τα 60 mg. 172 Τη χρήση στεροειδών από του στόματος υποστηρίζει και μία αναδρομική μελέτη 318 ασθενών η οποία διαπιστώνει σημαντικό όφελος από τη συστηματική χορήγηση πρεδνιζόνης σε πάσχοντες από σοβαρού βαθμού αιφνίδια απώλεια της ακοής. 173 Άλλοι ερευνητές προτείνουν ακόμη μεγαλύτερες δοσολογίες θεωρώντας ότι η υψηλότερη συγκέντρωση κορτιζόνης στη συστηματική κυκλοφορία και στον κοχλία έχουν ως αποτέλεσμα τη βελτιστοποίηση τόσο της ανοσοκατασταλτικής όσο και της αντιφλεγμονώδους δράσης της. Έτσι, το 2004 οι Narozny και συν. συμπέραναν ότι η ενδοφλέβια χορήγηση υψηλής δόσης μεθυλπρεδνιζολόνης κατά την έναρξη της θεραπείας, και μάλιστα σε συνδυασμό με από του στόματος πρεδνιζόνη, είχε θετικά αποτελέσματα στην αποκατάσταση της ακοής. 174 Επίσης, πρόσφατη έρευνα διαπιστώνει αυξημένη αποτελεσματικότητα από τη συστηματική χορήγηση υψηλής δόσης δεξαμεθαζόνης. 175 Στον αντίποδα, άλλες μελέτες αδυνατούν να τεκμηριώσουν την θεραπευτική δράση της συγκεκριμένης κατηγορίας φαρμάκων στην αντιμετώπιση της οξείας κώφωσης. Συγκεκριμένα, σύμφωνα με μία τυχαιοποιημένη διπλή τυφλή μελέτη η οποία παρουσιάστηκε το 2001, το ποσοστό των ασθενών που εμφάνισαν 54

64 βελτίωση της ακοής τους ανήλθε στο 60% στην ομάδα που έλαβε στεροειδή και στο 63% στην ομάδα στην οποία χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο. 176 Σε ανάλογο συμπέρασμα καταλήγει και πρόσφατη έρευνα η οποία δεν διαπιστώνει κάποια ουσιαστική μεταβολή στη φυσική πορεία της πάθησης από τη συστηματική χορήγηση πρεδνιζολόνης στις συνήθεις δόσεις. 32 Αξίζει να σημειωθεί ότι οι υψηλές δόσεις κορτιζόνης έχουν συνδεθεί ακόμη και με αρνητικά αποτελέσματα στην αποκατάσταση της ακοής, θέτοντας έτσι υπό αμφισβήτηση τον ισχυρισμό ότι πρόκειται για φαρμακευτικό παράγοντα με δυνητικό όφελος και μηδενική νοσηρότητα για την εν λόγω πάθηση. 177 Στην προσπάθεια διαλεύκανσης του ρόλου της συστηματικής χορήγησης στεροειδών σε ασθενείς με οξεία απώλεια της ακοής, ποικίλες συστηματικές ανασκοπήσεις της διεθνούς βιβλιογραφίας έχουν λάβει χώρα. Ανάμεσά τους ξεχωρίζει αυτή των Colin και Parnes οι οποίοι το 2007 συμπέραναν πως δεν υπήρχε καμία εμπεριστατωμένη τυχαιοποιημένη μελέτη ικανή να πιστοποιήσει την αποτελεσματικότητα κάποιας θεραπείας, συμπεριλαμβανομένης της χρήσης στεροειδών, στην αντιμετώπιση της αιφνίδιας βαρηκοΐας. 136 Στο ίδιο μήκος κύματος κινείται και πρόσφατη ανασκόπηση της βάσης δεδομένων Cochrane σύμφωνα με την οποία η αποτελεσματικότητα των στεροειδών στην αντιμετώπιση της οξείας κώφωσης παραμένει ασαφής. Τούτο οφείλεται στο ότι τα συμπεράσματα που προκύπτουν από τις μέχρι τώρα μελέτες είναι αντικρουόμενα, γεγονός που αποδίδεται εν μέρει στο μικρό αριθμό των συμμετεχόντων. 135 Όσον αφορά το είδος, τη δοσολογία και την οδό συστηματικής χορήγησης των στεροειδών, αυτά ποικίλουν ευρέως. Έτσι στη διεθνή βιβλιογραφία υπάρχουν αναφορές για τη χρήση δεξαμεθαζόνης, πρεδνιζόνης, πρεδνιζολόνης, μεθυλπρεδνιζολόνης και υδροκορτιζόνης σε ποικίλες δόσεις και σχήματα ενώ οι συνήθεις οδοί χορήγησης είναι η από του στόματος και η ενδοφλέβια Ενδοτυμπανική χορήγηση Η ιστορία της ενδοτυμπανικής χορήγησης φαρμακευτικών παραγόντων ξεκινά το 1956 όταν ο Schuknecht υπέβαλε ασθενείς με νόσο Meniere σε ενδοτυμπανική έγχυση αμινογλυκοσίδης και συγκεκριμένα στρεπτομυκίνης προκειμένου να ελέγξει το σύμπτωμα του ιλίγγου. 178 Μετά τη διστακτικότητα που ακολούθησε τη συγκεκριμένη θεραπευτική προσέγγιση εξαιτίας του 55

65 υψηλού ποσοστού απώλειας ακοής που είχε ως παρενέργεια, το ενδιαφέρον αναθερμάνθηκε όταν στη δεκαετία του 70 μετά από κατάλληλες τροποποιήσεις στο συνολικό θεραπευτικό πρωτόκολλο το ποσοστό αυτό μειώθηκε δραστικά. 179 Έκτοτε, ποικίλα φάρμακα όπως στεροειδή, τοπικά αναισθητικά και αντιβιοτικά χορηγήθηκαν ενδοτυμπανικά με στόχο την αντιμετώπιση διαφόρων παθήσεων του έσω ωτός. Πρωτοπόρος στην ενδοτυμπανική χορήγηση στεροειδών υπήρξε ο Sakata και συν. ο οποίος το 1986 την εφάρμοσε σε νοσούντες από νόσο Meniere που υπέφεραν από εμβοές. Τα αποτελέσματα από τη μελέτη του ανέφεραν κλινική βελτίωση των συμπτωμάτων χωρίς εμφάνιση παρενεργειών. 180 Ανάλογα ήταν και τα συμπεράσματα του Shea και συν. το 1996 γεγονός που ανήγαγε τη συγκεκριμένη προσέγγιση στη θεραπεία εκλογής ασθενών με νόσο Meniere ανθεκτική στη συντηρητική αγωγή. 181 Παρόλα αυτά, η συγκεκριμένη θεραπεία αποτελεί ακόμη αντικείμενο έρευνας καθώς κάποιες από τις μεταγενέστερες μελέτες υποστηρίζουν την αποτελεσματικότητά της 182 ενώ άλλες την θέτουν υπό αμφισβήτηση. 183 Την ίδια στιγμή η ενδοτυμπανική χορήγηση κορτιζόνης βρίσκει εφαρμογή στην αντιμετώπιση και άλλων παθολογικών καταστάσεων του έσω ωτός όπως είναι οι υποκειμενικές εμβοές και η αυτοανοσία. Πρόσφατη μελέτη συνέκρινε την αποτελεσματικότητα της ενδοτυμπανικής χορήγησης πρεδνιζολόνης ή δεξαμεθαζόνης με αυτήν της από του στόματος χορήγησης καρβαμαζεπίνης στον έλεγχο των υποκειμενικών εμβοών. Η έρευνα αποδίδει ανάλογη θεραπευτική αξία και στις δύο μεθόδους και αναδεικνύει την τοπική χορήγηση στεροειδών ως εναλλακτική προσέγγιση στην αντιμετώπιση των εμβοών αυτού του τύπου. 184 Επιπλέον, στη σύγχρονη βιβλιογραφία υπάρχουν αναφορές σχετικά με τη χρήση ενδοτυμπανικών ενέσεων κορτιζόνης με στόχο την αποκατάσταση της ακοής σε ασθενείς που έπασχαν από αυτοάνοση νόσο του έσω ωτός. 185 Στις μέρες μας, η πάθηση στην οποία η ενδοτυμπανική έγχυση κορτιζόνης βρίσκει την ευρύτερη εφαρμογή είναι η αιφνίδια νευροαισθητήρια βαρηκοΐα. Μετά την καθιέρωση της συστηματικής χορήγησης στεροειδών στη θεραπεία της, το 1996 ο Silverstein και συν., πρότειναν την ενδοτυμπανική χορήγησή τους. 186 Λίγα χρόνια αργότερα, μελέτες που έγιναν σε ζώα αποκάλυψαν ότι αυτός ο τρόπος χορήγησης συνδέεται με σημαντικά υψηλότερη συγκέντρωση 56

66 του φαρμάκου εντός του λαβυρίνθου, σε σχέση με αυτή που επιτυγχάνεται με τη συστηματική χορήγηση 187,188 κάτι που επιβεβαιώνεται και από μεταγενέστερες έρευνες στην περίλεμφο ανθρώπων που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ενδοτυμπανικά στεροειδή. 189 Η διαπίστωση αυτή σε συνδυασμό με τα αρχικά θετικά κλινικά αποτελέσματα που προέκυψαν, συνέβαλαν στην ευρεία αποδοχή της νέας αυτής μεθόδου από τους κλινικούς ιατρούς. Tα πλεονεκτήματα και οι δυνατότητες που προσφέρει η ενδοτυμπανική χορήγηση είναι σημαντικά, γεγονός που την καθιστά μία αξιόπιστη και εφαρμόσιμη θεραπευτική επιλογή. Πρόκειται για μια διαδικασία η οποία συνήθως είναι εύκολα ανεκτή και εγγυάται ικανοποιητική συμμόρφωση καθώς λαμβάνει χώρα ως επί το πλήστον στο εξωτερικό ιατρείο υπό τοπική αναισθησία. Την ίδια στιγμή, παρέχει τη δυνατότητα θεραπείας στο πάσχον μόνο αυτί και μπορεί να εφαρμοστεί και σε ασθενείς στους οποίους αντενδείκνυται η συστηματική χορήγηση στεροειδών όπως διαβητικούς, υπερτασικούς, άτομα με σοβαρή οστεοπόρωση, πεπτικό έλκος ή ιστορικό ψυχωσικών διαταραχών. Αποφεύγονται συγχρόνως πιθανές παρενέργειες της συστηματικής θεραπείας όπως είναι η αϋπνία, η υποκαλιαιμία, οι γαστρικές ενοχλήσεις, επεισόδια κατάθλιψης, η ανοσοκαταστολή και η καταστολή του άξονα υποθαλάμου υπόφυσης. 190 Οι μέθοδοι που χρησιμοποιούνται προκειμένου να επιτευχθεί η διατυμπανική χορήγηση κορτιζόνης και η απορρόφησή της διαμέσου της στρογγυλής θυρίδας στον κοχλία ποικίλουν και θα αναλυθούν λεπτομερώς παρακάτω. Η συνηθέστερα χρησιμοποιούμενη εξ αυτών συνίσταται στην παρακέντηση του τυμπανικού υμένα με βελόνη οσφυονωτιαίας παρακέντησης διαμέτρου 25G αφού πρώτα προηγηθεί τοπική αναισθησία. Το σημείο της παρακέντησης επιλέγεται να είναι στο οπίσθιο κάτω τεταρτημόριο της τυμπανικής μεμβράνης, θεωρητικά απέναντι από τη στρογγυλή θυρίδα. Κάποιοι ερευνητές προβαίνουν και σε δεύτερη μυριγγοτομή μέσω της οποίας επιτυγχάνεται η εκτόνωση του αέρα από το μέσο ους. Ο ασθενής είναι τοποθετημένος σε ύπτια θέση με κλίση της κεφαλής σε γωνία 45 προς το υγιές αυτί. Στη θέση αυτή συμβουλεύεται να παραμείνει για 30 λεπτά της ώρας μετά την έγχυση προκειμένου να διευκολυνθεί η απορρόφηση του φαρμάκου, ενώ συγχρόνως συστήνεται η αποφυγή καταποτικών κινήσεων έτσι ώστε να περιοριστεί η διαφυγή του διαλύματος διαμέσου της ευσταχιανής σάλπιγγας. Αξίζει να σημειωθεί ότι πρόσφατη έρευνα κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η 57

67 παραμονή στην παραπάνω περιγραφόμενη θέση για περισσότερο από δέκα λεπτά δεν συνεπάγεται στατιστικώς σημαντική διαφορά ούτε στη συγκέντρωση του φαρμάκου στην περίλεμφο αλλά ούτε και στην βελτίωση της ακοής 191 και συνεπώς το χρονικό αυτό διάστημα θεωρείται επαρκές (Σχήμα 8). Σχήμα 8. Τεχνική ενδοτυμπανικής έγχυσης κορτιζόνης Η δεξαμεθαζόνη και η μεθυλπρεδνιζολόνη είναι τα συχνότερα χρησιμοποιούμενα στεροειδή για τις ενδοτυμπανικές εγχύσεις. Όσον αφορά δε τον αριθμό αλλά και τη συχνότητα με την οποία γίνονται οι εγχύσεις, δεν υπάρχει ομοιομορφία και εξαρτώνται από το πρωτόκολλο που επιλέγει να ακολουθήσει ο κάθε ερευνητής (Πίν. 3). Ασφαλώς, η παραπάνω μέθοδος δεν είναι απαλλαγμένη από μειονεκτήματα και πιθανές επιπλοκές. Έτσι, υπάρχει η πιθανότητα πρόκλησης πόνου στον ασθενή τόσο κατά την παρακέντηση του τυμπανικού υμένα όσο και κατά την παραμονή του φαρμάκου στο μέσο ους. Συνάμα, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις στις οποίες προκλήθηκε οξεία μέση ωτίτιδα ενώ σε άλλες παρέμεινε διάτρηση του τυμπανικού υμένα η οποία όμως αποκαταστάθηκε σε βάθος χρόνου είτε μόνη της είτε με κατάλληλη θεραπευτική παρέμβαση. Επίσης, παροδικός ίλιγγος μπορεί να προκληθεί λόγω της διαφοράς θερμοκρασίας μεταξύ του εγχυόμενου διαλύματος και του σώματος. Τέλος, υφίσταται ο θεωρητικός κίνδυνος επιδείνωσης της ακοής όμως κάτι τέτοιο δεν έχει μέχρι στιγμής επιβεβαιωθεί. 192 Τρία είναι τα πρωτόκολλα με βάση τα οποία η ενδοτυμπανική χορήγηση στεροειδών χρησιμοποιείται στην αντιμετώπιση της αιφνίδιας νευροαισθητήριας βαρηκοΐας: α) ως θεραπεία διάσωσης μετά από αποτυχία 58

68 της συστηματικής χορήγησης στεροειδών β) ως αρχική και μοναδική κύρια θεραπεία και γ) σε συνδυασμό με τη χορήγηση στεροειδών συστηματικά. (Πίν. 4) Σχετική ομοφωνία φαίνεται να υπάρχει στην πρόσφατη διεθνή βιβλιογραφία όσον αφορά την αποτελεσματικότητα της χορήγησης στεροειδών ενδοτυμπανικά μετά από αδυναμία της εκάστοτε συστηματικής θεραπείας να επιτύχει ουσιαστική βελτίωση της ακοής. Ενδεικτικά αναφέρουμε προοπτική μελέτη του 2013 σύμφωνα με την οποία η ενδοτυμπανική έγχυση διαλύματος δεξαμεθαζόνης 4 mg/ml σε ασθενείς που δεν βελτιώθηκαν παρά την συστηματική θεραπεία στην οποία υποβλήθηκαν, είχε ως αποτέλεσμα σημαντική βελτίωση της ακοής τους. Αντίθετα, καμία ανάκαμψη δεν παρατηρήθηκε σε εκείνους στους οποίους δεν χορηγήθηκε θεραπεία διάσωσης. 193 Επίσης, το 2011 ο Moon και οι συνεργάτες του υποστήριξαν ότι η ενδοτυμπανική έγχυση στεροειδών μετά από αποτυχία της αρχικής θεραπείας αποτελεί μία δυνητικά αποτελεσματική εναλλακτική η οποία μάλιστα υπερτερεί έναντι της επαναχορήγησης κορτιζόνης συστηματικά. 194 Σε αντιστοιχία με τα προηγούμενα, μία μετα-ανάλυση του 2015 καταλήγει στο συμπέρασμα ότι η ενδοτυμπανική κορτιζόνη μπορεί να επιτύχει σημαντική βελτίωση στην εξέλιξη της νόσου τονίζοντας παράλληλα τη σημασία που έχει για αυτή η βαρύτητα της αρχικής απώλειας της ακοής. 195 Παρά όμως τα θετικά αποτελέσματα που φαίνεται να προκύπτουν, δεν είναι ακόμη σαφές αν η βελτίωση της ακοής που επιτυγχάνεται είναι κλινικά σημαντική ούτε το ακριβές ποσοστό των ασθενών που ωφελούνται. 196 Την ίδια στιγμή, η χρήση ενδοτυμπανικής κορτιζόνης ως αρχικής μονοθεραπείας στην αντιμετώπιση της οξείας απώλειας της ακοής κερδίζει συνεχώς έδαφος. Μία ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας που έλαβε χώρα το 2011 από τον Spear και τους συνεργάτες του κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η συγκεκριμένη θεραπευτική επιλογή είναι εξίσου ή ακόμη και περισσότερο αποτελεσματική, συγκρινόμενη με τη συστηματική χορήγηση στεροειδών 196 και κατά συνέπεια μπορεί να αποτελέσει μια καλή εναλλακτική, ειδικά σε περιπτώσεις ασθενών που δεν εμφανίζουν καλή ανοχή στην ενδοφλέβια ή από του στόματος θεραπεία. Θετικά για την ενδοτυμπανική χορήγηση πρεδνιζολόνης ήταν και τα αποτελέσματα προοπτικής τυχαιοποιημένης μελέτης του 2013, σύμφωνα με την οποία υπήρχε ουσιαστικό όφελος στην αποκατάσταση της ακοής σε σχέση με τη φυσική πορεία της νόσου. 8 Στο ίδιο μήκος κύματος κινείται και δημοσίευση του 2014 η οποία 59

69 μάλιστα διαπιστώνει ότι η μονοθεραπεία με πρεδνιζολόνη ενδοτυμπανικά υπερέχει της συστηματικής χορήγησης στεροειδών σε πάσχοντες με ανιούσα ή κατιούσα μορφή ακουομετρικής καμπύλης. 197 Ενδιαφέρον επίσης παρουσιάζει πρόσφατη μελέτη η οποία συγκρίνει την αποτελεσματικότητα της συτηματικής και ενδοτυμπανικής χορήγησης κορτιζόνης σε ουραιμικούς αθενείς που εμφάνισαν οξεία απώλεια ακοής. Σε αυτήν, η ενδοτυμπανική χορήγηση εμφανίζεται να πετυχαίνει σημαντικά καλύτερα αποτελέσματα σε ό,τι αφορά τόσο το απόλυτο όσο και το σχετικό ακουστικό κέρδος. 198 Δεν λείπουν όμως και μελέτες που αμφισβητούν την αξία της εν λόγω θεραπευτικής προσέγγισης όπως μία μετα-ανάλυση του 2012 που διενεργήθηκε από τους Garavello και συν. 199 Το γεγονός αυτό καθιστά αναγκαία την περεταίρω έρευνα με στόχο την αξιολόγηση της θεραπείας αλλά και τον καθορισμό της βέλτιστης δόσης και της ιδανικής συχνότητας χορήγησης του φαρμάκου. 60

70 Πίν. 3. Τα θεραπευτικά πρωτόκολλα 36 κλινικών μελετών που ελέγχουν την αποτελεσματικότητα της ενδοτυμπανικής χορήγησης στεροειδών σε ασθενείς με αιφνίδια βαρηκοΐα

71 Πίν. 4. Τύπος θεραπείας (διάσωσης/αρχική/συνδυασμένη) και ποσοστά επιτυχίας αυτών με βάση τα χρησιμοποιούμενα ακουολογικά κριτήρια

72 Συνδυασμένη χορήγηση Φυσική συνέχεια της κλινικής αποτελεσματικότητας που, σύμφωνα με αρκετές μελέτες, έχουν τόσο η συστηματική όσο και η ενδοτυμπανική χορήγηση κορτιζόνης, αποτελεί η συνδυασμένη χρήση των δύο παραπάνω θεραπευτικών επιλογών. Στόχος αυτού είναι η κατά το δυνατόν υψηλότερη συγκέντρωση φαρμάκου στον κοχλία των πασχόντων από οξεία απώλεια της ακοής αλλά και η επίτευξη των θεραπευτικών δράσεων της κορτιζόνης τόσο τοπικά στον κοχλία, όσο και στην συστηματική κυκλοφορία με θεωρητικό επακόλουθο την βελτιστοποίηση του ακουστικού κέρδους. Ένας σχετικά μικρός αριθμός καλά σχεδιασμένων προοπτικών μελετών πραγματεύεται την αποτελεσματικότητα της συνδυασμένης χορήγησης κορτιζόνης στην αντιμετώπιση της αιφνίδιας βαρηκοΐας. Έτσι, το 2005 ο Lauterman και οι συνεργάτες του εκτίμησαν την πορεία δεκατριών ασθενών που έλαβαν εξαρχής μεθυλπρεδνιζολόνη τόσο συστηματικά όσο και ενδοτυμπανικά και κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η συνδυαστική αυτή θεραπεία δεν υπερτερούσε σε αποτελεσματικότητα σε σχέση με την κλασική προσέγγιση. 201 Σε ανάλογο συμπέρασμα κατέληξε και η μελέτη του Ahn και των συνεργατών του το 2008 στην οποία εξήντα ασθενείς υποβλήθηκαν σε συνδυασμένη θεραπεία. 202 Την ίδια χρονιά όμως και σε αντιδιαστολή με τα παραπάνω, σε μία πολυκεντρική διπλή τυφλή μελέτη από τον Battaglia, η εν λόγω θεραπευτική προσέγγιση αποδείχτηκε καλύτερη συγκρινόμενη τόσο με τη χορήγηση στεροειδών αποκλειστικά από του στόματος όσο και με τις ενδοτυμπανικές εγχύσεις κορτιζόνης ως μονοθεραπεία. Συγκεκριμένα, η βελτίωση στην ακοή των πασχόντων ήταν σημαντικότερη και συντελέστηκε σε συντομότερο χρονικό διάστημα. 203 Με την άποψη αυτή συντάσσεται και μία μεταγενέστερη προοπτική μελέτη του 2009 που διενεργήθηκε όμως σε μικρό αριθμό ασθενών. 204 Το 2010 μία ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας που πραγματεύονταν την αξία της ενδοτυμπανικής χορήγησης κορτιζόνης σε πάσχοντες από οξεία απώλεια της ακοής εξήρε το γεγονός ότι μέχρι τη στιγμή εκείνη οι όποιες αναφορές σχετικά με το ρόλο της συνδυασμένης θεραπείας ήταν αντιφατικές και τόνισε την ανάγκη για περισσότερες προοπτικές, πολυκεντρικές μελέτες πάνω στο πεδίο αυτό. 200 Έκτοτε δύο σημαντικές μελέτες που εκπονήθηκαν υποστηρίζουν την υπεροχή της συνδυασμένης θεραπείας. Πιο συγκεκριμένα, το 2011 ο Arslan και οι συνεργάτες του, 63

73 συγκρίνοντας ομάδες ασθενών που έλαβαν κορτιζόνη είτε αποκλειστικά συστηματικά είτε σε συνδυασμό με ενδοτυπανική αγωγή, διαπίστωσαν στατιστικώς σημαντική διαφορά υπέρ της τελευταίας θεραπευτικής επιλογής τόσο στο τονικό ακουόγραμμα όσο και στη δοκιμασία διάκρισης της ομιλίας. 205 Το 2013 δύο προοπτικές μελέτες υποστηρίζουν την υπεροχή της συνδυασμένης αγωγής ενώ την ίδια χρονιά μεγάλη πολυκεντρική αναδρομική μελέτη στην οποία μελετήθηκαν επτακόσιοι τριάντα πέντε ασθενείς συμπεραίνει ότι η συστηματική, η ενδοτυμπανική και η συνδυασμένη χορήγηση κορτιζόνης έχουν παρόμοια αποτελέσματα στην αποκατάσταση της ακοής ατόμων που πάσχουν από οξεία απώλεια της ακοής τους. 19,206,207 Στον αντίποδα, μία αναδρομική μελέτη του 2015 και μία αντίστοιχη μελέτη του 2016 καταδεικνύουν στατιστικώς σημαντική υπεροχή της συνδυαστικής χορήγησης κορτιζόνης έναντι της μεμονωμένης ενδοτυμπανικής ή συστηματικής χορήγησης. 208,209 Είναι λοιπόν φανερό, ότι παρά την προσπάθεια των ερευνητών να αποσαφηνίσουν το ρόλο της κορτιζόνης στην αντιμετώπιση της εν λόγω πάθησης αλλά και να αναδείξουν την αποτελεσματικότερη οδό χορήγησης του φαρμάκου, η διεθνής βιβλιογραφία στερείται ομοφωνίας. Η απάντηση στο παραπάνω ζήτημα μπορεί να δοθεί μέσα από περαιτέρω, άρτια σχεδιασμένες προοπτικές έρευνες που θα συγκρίνουν την αποτελεσματικότητα της συστηματικής, της ενδοτυμπανικής και της συνδυασμένης χορήγησης στεροειδών Μέθοδοι ενδοτυμπανικής χορήγησης στεροειδών Τις τελευταίες δεκαετίες η προσπάθεια χορήγησης φαρμακευτικών παραγόντων στο έσω ους, αποτελεί πεδίο έντονης επιστημονικής δραστηριότητας τόσο σε ερευνητικό όσο και σε κλινικό επίπεδο. Όπως είναι γνωστό, η ενδοτυμπανική χορήγηση φαρμάκων, με στόχο τα τελευταία να απορροφηθούν μέσω της στρογγυλής θυρίδας, παρακάμπτει αρκετά από τα προβλήματα που σχετίζονται με τη συστηματική χορήγηση αυτών και αποτελεί πλέον μια ευρέως διαδεδομένη στρατηγική στην αντιμετώπιση πολλών παθήσεων του έσω ωτός. Προς την κατεύθυνση αυτή συμβάλλει και η χρησιμοποίηση βοηθητικών συσκευών και μηχανισμών μεταφοράς της εκάστοτε ουσίας ενώ πρόσφατες προσπάθειες εστιάζουν στο να 64

74 παρακάμψουν εξολοκλήρου το μέσο ους και να μεταφέρουν την επιθυμητή ποσότητα φαρμάκου απευθείας στον κοχλία. Διατυμπανική έγχυση ή μυριγγοτομή Όπως έχει ήδη αναφερθεί παραπάνω, ο συνηθέστερος τρόπος ενδοτυμπανικής χορήγησης κορτιζόνης είναι η έγχυση του φαρμάκου στο μέσο ους μέσω απευθείας παρακέντησης του τυμπανικού υμένα με κατάλληλη βελόνη. Η μέθοδος αυτή είναι γρήγορη, οικονομική και Έξω ακουστικός πόρος Τυμπανικός υμένας Ευσταχιανή σάλπιγγα Μέσο ους Κοχλίας Στρογγυλή θυρίδα Σχήμα 9. Διατυμπανική έγχυση κορτιζόνης μπορεί να λάβει χώρα στο εξωτερικό ιατρείο, ενώ πλήθος μελετών στις οποίες έχει ήδη γίνει αναφορά υποστηρίζουν την αποτελεσματικότητά της. Εναλλακτικά, η είσοδος της βελόνης στο μέσο ους μπορεί να επιτευχθεί διαμέσου μυριγγοτομής που διενεργείται με τη βοήθεια CO2 laser. Εξασφαλίζεται έτσι η ασφαλής πλήρωση του μεσοτυμπάνου με τη χορηγούμενη φαρμακευτική ουσία ενώ η ευρεία διάμετρος της τομής επιτρέπει τη διαφυγή του αέρα, γεγονός που καθιστά την όλη διαδικασία ευκολότερα ανεκτή από τον ασθενή. 5 Στα μειονεκτήματα της μεθόδου αυτής θα πρέπει να αναφερθεί ο σχετικά αυξημένος χρόνος που μεσολαβεί μέχρι την επούλωση της διάτρησης του τυμπανικού υμένα. Ανάλογης φιλοσοφίας είναι και η τοποθέτηση ενός σωληνίσκου αερισμού με σκοπό την ενστάλλαξη του φαρμάκου δια μέσου αυτού. Βασικό πλεονέκτημα αυτού του τρόπου χορήγησης είναι το γεγονός ότι παρέχεται στον ασθενή η δυνατότητα να χορηγεί ο ίδιος την αναγκαία ποσότητα στεροειδούς στο πάσχων ους. Από την 65

75 άλλη δεν ελέγχεται αυστηρά η ποσότητα της ουσίας που θα φτάσει στο μέσο αυτί και κατ επέκταση ούτε και το ποσοστό αυτής που θα καταφέρει να διαχυθεί στα υγρά του κοχλία. Επιπλέον, υπάρχει μεγαλύτερη πιθανότητα να παραμείνει διάτρηση του τυμπανικού υμένα μετά την αποβολή του σωληνίσκου ενώ υπάρχει και ο κίνδυνος ωτόρροιας. Συγχρόνως, ο ασθενής υπόκειται στον περιορισμό του να διατηρεί το αυτί του στεγνό προκειμένου να αποφευχθεί πιθανή επιμόλυνση της τυμπανικής κοιλότητας. 210 Καθετήρας Silverstein Πέρα από τις προαναφερθείσες τεχνικές, ο μικροκαθετήρας του Silverstein (Silverstein Micro Wick), μία συσκευή παρατεταμένης αποδέσμευσης φαρμάκου στο έσω ους, έχει τη θέση του στην αντιμετώπιση τόσο της αιφνίδιας βαρηκοΐας όσο και της νόσου του Meniere. Πρόκειται για έναν σωληνίσκο από οξικό πολυβινύλιο με διάμετρο 1mm και μήκος 9mm του οποίου το τελικό άκρο αφού διασχίσει τον τυμπανικό υμένα δια μέσου ενός κλασικού σωληνίσκου αερισμού τοποθετείται επί τα εκτός της μεμβράνης της στρογγύλης θυρίδας. 211 Ο ασθενής έχει τη δυνατότητα να ενσταλάζει σταγόνες του φαρμάκου στον έξω ακουστικό πόρο αρκετές φορές τη μέρα για όσο χρονικό διάστημα απαιτεί η θεραπεία. Το φάρμακο αυτό δια μέσου της συσκευής φτάνει στη στρογγύλη θυρίδα από όπου απορροφάται από τον κοχλία. Σχήμα 10. Καθετήρας Silverstein 66

76 Πιο συγκεκριμένα σε μία μελέτη του 2006, συσκευή Silverstein Micro Wick χρησιμοποιήθηκε προκειμένου να χορηγηθεί γενταμυκίνη στο έσω ους πασχόντων από νόσο του Meniere, επιτυγχάνοντας έλεγχο των επεισοδίων ιλίγγου σε πάνω από εβδομήντα έξι τοις εκατό των ασθενών. 212 Η ίδια συσκευή έχει επίσης χρησιμοποιηθεί για την χορήγηση μεθυλπρεδνιζολόνης σε περιπτώσεις αιφνίδιας βαρηκοΐας επιτυγχάνοντας σημαντική βελτίωση της ακοής στην πλειοψηφία των ασθενών. 213 Πιθανές επιπλοκές είναι η παραμονή διάτρησης του τυμπανικού υμένα, η πρόκληση φλεγμονής στο μέσο ή το έξω ους και η ανάπτυξη νέου ιστού στο μέσο ους είτε με τη μορφή ίνωσης είτε με τη μορφή χολοστεατώματος. Εμφύτευση μικροκαθετήρα στη στρογγυλή θυρίδα Μία εναλλακτική μέθοδος χορήγησης φαρμακευτικών ουσιών στο έσω αυτί και μάλιστα με συνεχόμενη ροή είναι ο εμφυτεύσιμος μικροκαθετήρας της στρογγύλης θυρίδας. Πρόκειται για ένα μικροσκοπικό σωληνίσκο διπλού αυλού του οποίου το εγγύς άκρο τοποθετείται στη σχισμή της στρογγύλης θυρίδας. Ο σωληνίσκος αφού διανύσει μια διαδρομή κατά μήκος του τυμπανικού δακτυλίου και στη συνέχεια του οπίσθιου τοιχώματος του έξω ακουστικού πόρου καταλήγει σε μία αντλία με τη βοήθεια της οποίας επιτυγχάνεται η συνεχής και σταθερή χορήγηση του φαρμακευτικού παράγοντα, ακόμη και για διάστημα εβδομάδων. Η αποτελεσματικότητα του συστήματος αυτού εκτιμήθηκε σε μία αναδρομική μελέτη του Σύμφωνα με αυτή, η χορήγηση γλυκοκορτικοειδών με τη χρήση της εν λόγω συσκευής στο μέσο ους πασχόντων από αιφνίδια βαρηκοΐα που δεν ανταποκρίθηκαν στην αρχική συστηματική θεραπεία, είχε ως συνέπεια στατιστικώς σημαντική βελτίωση της ακοής τους στο τονικό ακουόγραμμα σε σύγκριση με ασθενείς που δεν έλαβαν θεραπεία διάσωσης. 214 Όταν ο μικροκαθετήρας χρησιμοποιήθηκε για τη χορήγηση γενταμυκίνης σε περιπτώσεις ασθενών με νόσο Meniere, 60 έως 83% από αυτούς εμφάνισαν ύφεση στο σύμπτωμα των εμβοών ενώ το 89 με 100% ανέφεραν ότι απαλλάχτηκαν από τα επεισόδια ιλίγγου. Τα ποσοστά αυτά ήταν στατιστικώς σημαντικά υψηλότερα σε σχέση με αυτά που επιτεύχθηκαν με τη συμβατική ενδοτυμπανική χορήγηση γενταμυκίνης. 215 Οι πιθανές επιπλοκές της μεθόδου αυτής συνοψίζονται στην μετακίνηση ή στην απόφραξη 67

77 του καθετήρα, στην ανάπτυξη κοκκιωματώδους ιστού στο μέσο αυτί και στην παραμονή διάτρησης της τυμπανικής μεμβράνης. 216 Ωτοενδοσκόπιο Σε πειραματικό στάδιο βρίσκεται και η χρήση ενός ωτοενδοσκοπίου το οποίο διαθέτει στα κανάλια εργασίας του λεπτή βελόνη με καθετήρα. Το σύστημα αυτό χρησιμεύει στη μετακίνηση ή διάνοιξη πιθανών συμφύσεων που βρίσκονται στη μεμβράνη της στρογγύλης θυρίδας, διευκολύνοντας με αυτό τον τρόπο την απορρόφηση του φαρμάκου από το έσω ους. 217 Πέρα όμως από τις παραπάνω μεθόδους, νέοι τρόποι που θα εξασφαλίσουν την ελεγχόμενη μεταφορά φαρμάκων στο έσω ους είναι υπό διερεύνηση. Μεταξύ αυτών, ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζουν συστήματα βραδείας αποδέσμευσης ουσιών τα οποία παρατείνουν τον χρόνο παραμονής τους στο μέσο ους οδηγώντας έτσι σε σταδιακή απορρόφηση από τον κοχλία διαμέσου της στρογγυλής θυρίδας. Οι μηχανισμοί με τους οποίους τα συστήματα αυτά επιτυγχάνουν την παράταση του χρόνου που απαιτείται για την απελευθέρωση της φαρμακευτικής ουσίας είναι αυτοί της βραδείας αποδόμησης του υλικού, της βραδείας διάχυσης του φαρμάκου ή ο συνδυασμός και των δύο. Υδρογέλη (Hydrogel) Ένα όχημα το οποίο σχεδιάστηκε με στόχο να μεταφέρει συγκεκριμένες δόσεις φαρμάκων στο έσω αυτί είναι η υδρογέλη (hydrogel). Πρόκειται για ένα απορροφήσιμο υλικό το οποίο μπορεί να αναμιχθεί με την κατάλληλη φαρμακευτική ουσία και αφού τοποθετηθεί στο μέσο ους να την απελευθερώσει με ελεγχόμενο τρόπο. Η ελεγχόμενη αυτή αποδέσμευση γίνεται είτε μέσω υδρόλυσης του υλικού είτε μέσω βασικής διάχυσης του φαρμάκου εκτός του hydrogel. 218 Τα hydrogels ανάλογα με την περίπτωση έχουν ως βασικό συστατικό τους διάφορες ουσίες όπως πολυμερή της σιλοξάνης, πολυμερή του πολυλακτικού ή του γλυκολικού οξέος και υαλουρονικό οξύ ενώ μπορεί να έχουν τη μορφή gelfoam ή gelatin. Πρόσφατες έρευνες αναδεικνύουν την αποτελεσματικότητά τους στην αντιμετώπιση παθήσεων του έσω ωτός. Έτσι, η τοποθέτηση gelfoam εμβαπτισμένου σε γενταμυκίνη στην μεμβράνη της στρογγύλης θυρίδας πασχόντων από νόσο του Meniere οδήγησε σημαντικό ποσοστό αυτών στην απαλλαγή τους από τα 68

78 συμπτώματα των εμβοών και του ιλίγγου. 219 Επιπροσθέτως, το 2011 ο Havenith και οι συνεργάτες του τοποθέτησαν gelfoam εμποτισμένο με εγκεφαλικό νευροτρόπο παράγοντα (Brain Derived Neurotropic Factor-BDNF) στην στρογγύλη θυρίδα πειραματοζώων που είχαν απωλέσει την ακοή τους και έλεγξαν τα αποτελέσματα με ανατομικά και λειτουργικά κριτήρια. Σε δύο εβδομάδες από την έναρξη της θεραπείας παρατηρήθηκε επιβίωση νευρώνων του σπειροειδούς γαγγλίου στην βασική έλικα του κοχλία, γεγονός που αναδεικνύει τη δυνατότητα της εν λόγω θεραπευτικής προσέγγισης να προστατεύσει τους νευρώνες τμημάτων του κοχλία. 220 Συγχρόνως ένα hydrogel με την εμπορική ονομασία Sepra-pack TM (hyaluronic acid carboxymethyl cellulose polymer, Gen-zyme Corporation) ελέγχθηκε όσον αφορά την ικανότητά του να μεταφέρει δεξαμεθαζόνη. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της μελέτης επιτεύχθηκε βελτίωση της ακοής τόσο στις χαμηλές όσο και στις υψηλές συχνότητες, σε πειραματόζωα που υπέστησαν τραυματισμό του κοχλία κατά τη διάρκεια κοχλιακής εμφύτευσης. 221 Επίσης οι James και συν. αφού μελέτησαν την συγκέντρωση της δεξαμεθαζόνης στον κοχλία ποντικιών μετά από ενδοτυμπανική χορήγηση με Sepra-pack TM διαπίστωσαν ότι αυτή ήταν σημαντικά υψηλότερη καθώς και ότι διατηρούνταν για μακρύτερο χρονικό διάστημα σε σχέση με το αν το φάρμακο χορηγηθεί χωρίς την προσθήκη hydrogel. 222 To 2014 ο Plontke και συν. τοποθέτησαν στη σχισμή της στρογγύλης θυρίδας ασθενών με αιφνίδια νευροαισθητήρια βαρηκοΐα βιοσυμβατό απορροφήσιμο υλικό εμποτισμένο με δεξαμεθαζόνη. Η διεγχειρητική τοποθέτηση ήταν επιτυχής και οι ασθενείς εμφάνισαν σημαντική βελτίωση της ακοής τους στο τονικό ακουόγραμμα. 223 Όσον αφορά τα δυνητικά μειονεκτήματα της χρήσης hydrogel σε ανθρώπους αυτά θα μπορούσαν να είναι η ανάγκη για ακριβή τοποθέτησή του πάνω στη στρογγυλή θυρίδα, η πιθανότητα πρόκλησης παροδικής βαρηκοΐας αγωγιμότητας σε περίπτωση που η ποσότητα του υλικού που θα τοποθετηθεί στο μέσο ους είναι μεγάλη και η σχετικά γρήγορη, εντός λίγων ημερών, απελευθέρωση του φαρμάκου από την πλειοψηφία των hydrogels γεγονός που δεν εξυπηρετεί την αντιμετώπιση χρόνιων καταστάσεων. 69

79 Νανοσωματίδια (Nanoparticles) Τα νανοσωματίδια (nanoparticles) είναι μία ακόμη μέθοδος χορήγησης φαρμάκων στο έσω ους η οποία προσέλκυσε το ενδιαφέρον των ερευνητών τα τελευταία χρόνια. Πρόκειται για σωματίδια τα οποία τα οποία έχουν διάμετρο μικρότερη από 1000 nm. Μάλιστα αυτά που χρησιμοποιούνται για τη μεταφορά ουσιών στο έσω αυτί έχουν μέγεθος που φτάνει τα 200 nm ή και μικρότερο. 224 Τα νανοσωματίδια τα οποία δημιουργούνται από πολυλακτικό ή γλυκολικό οξύ (PLGA) σχηματίζουν ένα βιοδιασπώμενο σωματίδιο το οποίο μπορεί να φιλοξενήσει την φαρμακευτική ουσία και να την αποδεσμεύσει με ελεγχόμενο τρόπο προς τον κοχλία. 225 Έχει διαπιστωθεί ότι τα νανοσωματίδια αυτά φτάνουν εντός του κοχλία όταν χορηγηθούν στη συστηματική κυκλοφορία αλλά κυρίως όταν τοποθετηθούν στην στρογγυλή θυρίδα. 226 Εκτός από τα ανωτέρω σωματίδια μια σειρά από συστήματα μεταφοράς φαρμάκων βασισμένα στην νανοτεχνολογία έχουν μελετηθεί. Μεταξύ αυτών είναι τα λιποσώματα, οι λιπιδικές νανοκάψουλες, μαγνητικά νανοσωματίδια κ.ά. 227 Προς το παρόν δεν υπάρχει κάποια δημοσιευμένη μελέτη που να υποστηρίζει την αναμενόμενη ικανότητα των νανοσωματιδίων να μεταφέρουν φάρμακα στο έσω ους επιτυγχάνοντας τροποποιήσεις στη φυσιολογία του και ακόμη περισσότερο ασκώντας θεραπευτικές δράσεις. Ζητήματα όπως η βιοδιαθεσιμότητά και η ασφάλειά τους είναι εξαιρετικά σημαντικά και οφείλουν να διαλευκανθούν προκειμένου να γίνει εφικτή η αποτελεσματική χρήση τους στον άνθρωπο Μέθοδοι ενδοκοχλιακής χορήγησης στεροειδών Κοχλιακή εμφύτευση Η κοχλιακή εμφύτευση μοιάζει εξαιρετική επιλογή για τη μεταφορά φαρμακευτικών ουσιών στο έσω ους καθώς από τη φύση της επέμβασης το εμφύτευμα βρίσκεται ήδη μέσα στον κοχλία και συνεπώς οποιαδήποτε ουσία θα μπορούσε να χορηγηθεί δια μέσω αυτού. Οι ερευνητές εκμεταλλευόμενοι το γεγονός αυτό κατασκεύασαν αντλίες έγχυσης τις οποίες προσάρμοσαν στο εμφύτευμα καθώς και περιβλήματα πολυμερών του ηλεκτροδίου τα οποία έχουν τη δυνατότητα να αποδεσμεύουν φαρμακευτικές ουσίες. Το κίνητρο για την ανάπτυξη αυτών των μηχανισμών είναι πρωτίστως να περιοριστεί η βλάβη που προκαλείται από την είσοδο του ίδιου του ηλεκτροδίου στον κοχλία. Όπως 70

80 είναι ήδη γνωστό, η τοπική χορήγηση στεροειδών στην στρογγύλη θυρίδα πειραματοζώων που υποβλήθηκαν σε κοχλιακή εμφύτευση είχε θεραπευτικές επιδράσεις στον τραυματισμό που υπέστη ο κοχλίας κατά τη διάρκεια της επέμβασης. 221 Επίσης, το 2008 μελετήθηκε in vitro η επίδραση της χορήγησης δεξαμεθαζόνης μέσω κοχλιοστομίας σε κοχλία ο οποίος είχε υποστεί βλάβη από την είσοδο του ηλεκτροδίου του κοχλιακού εμφυτεύματος. Στη μελέτη αυτή, η ανάλυση των ακουστικών προκλητών δυναμικών του εγκεφαλικού στελέχους (ABR) μετά τη χορήγηση της κορτιζόνης, δεν ανέδειξε σημαντική διαφορά μεταξύ του τραυματισμένου κοχλία και του υγιούς ετερόπλευρου κοχλία. 228 Άλλες μελέτες στο εργαστήριο ανέδειξαν τη δυνατότητα να επιτευχθεί βραδεία αποδέσμευση κορτιζόνης μέσω ενός ηλεκτροδίου επενδυμένου με σιλικόνη η οποία χρησιμεύει για την αποθήκευση και τη μεταφορά του φαρμάκου. 229 Δυνητικές επιπλοκές που θα μπορούσαν να προκύψουν από αυτή την τροποποίηση του κοχλιακού εμφυτεύματος είναι η αυξημένη πιθανότητα μόλυνσης καθώς και η πρόκληση βλάβης στη συσκευή του εμφυτεύματος. Και οι δύο παράμετροι θα πρέπει να εξεταστούν πριν η παραπάνω μέθοδος εφαρμοστεί στον άνθρωπο. Οσμωτική αντλία-σύστημα παλινδρομικής διάχυσης Άλλες μέθοδοι που έχει μελετηθεί ως τρόποι μεταφοράς φαρμακευτικών ουσιών στο έσω ους είναι η οσμωτική αντλία 230 καθώς και το λεγόμενο σύστημα παλινδρομικής διάχυσης. 231 Το σύστημα αυτό είναι σχεδιασμένο να μεταφέρει φάρμακα στο έσω αυτί χωρίς να μεταβάλει τον όγκο των υγρών της περιλέμφου. Οι ρυθμοί ροής είναι ακριβείς και τα πρωτόκολλα χορήγησης της ουσίας μπορούν να εναλλάσσονται προγραμματισμένα. Αυτό επιτυγχάνεται με την προσεκτική και ακριβή τοποθέτηση του φαρμάκου στην περίλεμφο που ανακυκλώνεται εντός της συσκευής. Το μίγμα φαρμάκου-περιλέμφου περνάει στον κοχλία σε ώσεις με σχετικά ταχύ ρυθμό ενώ ακολουθεί μία βραδύτερη φάση απόσυρσης αυτού δια μέσω του ίδιου σημείου προς το σύστημα αντλίας. Από τη στιγμή που το φάρμακο βρεθεί στον κοχλία, αυτό διαχέεται στην περίλεμφο ασκώντας έτσι τη δράση του. Το σύστημα αυτό διαθέτει το μεγάλο πλεονέκτημα ότι μπορεί να επιτύχει τη μεταφορά πολύ μικρής ποσότητας φαρμάκου με πολύ χαμηλές ροές παρέχοντας έτσι ασφάλεια στον κοχλία. 232 Συγχρόνως, καθίσταται εφικτή η διαρκής χορήγηση της επιθυμητής ουσίας σε 71

81 σταθερή συγκέντρωση και για μεγάλο χρονικό διάστημα καθώς η περίλεμφος ανακυκλώνεται περνώντας μέσα από ένα ρεζερβουάρ που περιέχει το φάρμακο. Με αυτή τη μέθοδο θα ήταν εφικτή η τροφοδότηση του έσω ωτός με μία φαρμακευτική ουσία ακόμη και για χρονικό διάστημα ετών χωρίς να υπάρχει η ανάγκη για προσθήκη νέας ποσότητας. Είναι λοιπόν φανερό ότι στις μέρες μας διαθέτουμε μία ποικιλία μεθόδων που έχουν ως στόχο τη μεταφορά ουσιών με θεραπευτική δράση στο έσω ους. Κάποιες από αυτές βρίσκονται ήδη σε εφαρμογή επιτυγχάνοντας πολλές φορές εξαιρετικά αποτελέσματα ενώ κάποιες άλλες είναι ακόμη σε πειραματικό στάδιο και βαίνουν προς την υλοποίηση τους στον άνθρωπο. 10. ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ΤΟΥ ΕΣΩ ΩΤΟΣ Η φυσιολογία της φαρμακοκινητικής στο έσω ους ακολουθεί τις αρχές της φαρμακοκινητικής που ισχύουν για το ανθρώπινο σώμα εν γένει. Η διαφορά έγκειται στο ότι ενώ στην περίπτωση του σώματος, το μέσο εντός του οποίου μεταφέρεται η ουσία είναι το αίμα, στην περίπτωση που μελετούμε, η μεταφορά γίνεται εντός των υγρών του λαβυρίνθου. Η αλληλουχία των γεγονότων που ακολουθεί την ενστάλαξη/τοποθέτηση μίας ουσίας στο μέσο ους μπορεί παραστατικά να αποδοθεί από τον ακόλουθο αλγόριθμο: απελευθέρωση, απορρόφηση, διανομή, μεταβολισμός και απομάκρυνση. 72

82 M=Μεταβολισμός Ε.Ν.Υ.=Εγκεφαλονωτιαίο υγρό E.N.Y. Απελευθέρωση Διανομή Διανομή Απορρόφηση Απομάκρυνση Σχήμα 11. Μοντέλο φαρμακοκινητικής στο έσω ους Απελευθέρωση Ο όρος απελευθέρωση αναφέρεται στην αποδέσμευση του φαρμακευτικού παράγοντα από ένα μέσο που χρησιμεύει ως όχημα για τη μεταφορά του στο έσω ους. Στις μέρες μας οι έρευνες, επικεντρώνονται στην ανεύρεση υλικών που έχουν την ιδιότητα να απελευθερώνουν την εκάστοτε θεραπευτική ουσία με ελεγχόμενο τρόπο, σταδιακά και για κατά το δυνατόν παρατεταμένο χρονικό διάστημα. Όπως έχει ήδη αναφερθεί, σε αυτά τα υλικά συγκαταλέγονται λιποσώματα, πολυμερή, γέλες κ.ά. Ο ρυθμός απελευθέρωσης του φαρμάκου καθορίζεται τόσο από τη συγκέντρωσή του όσο και από την ταχύτητα αποδόμησης του υλικού μεταφοράς. Διάφοροι φυσικοί και χημικοί παράγοντες όπως η θερμοκρασία και το ph παίζουν επίσης σημαντικό ρόλο Απορρόφηση Εξαιρετικά σημαντική στην μελέτη της φαρμακοκινητικής του έσω αυτιού είναι η διαδικασία της μεταφοράς του εκάστοτε φαρμακευτικού παράγοντα από το μέσο αυτί προς την περίλεμφο του λαβυρίνθου. Η μεταφορά αυτή μπορεί να επιτελεστεί δια μέσου μιας σειράς ανατομικών δομών που αναλύονται παρακάτω: 73

83 Στρογγυλή θυρίδα Η στρογγυλή θυρίδα αποτελεί τη κύρια πύλη εισόδου των φαρμάκων που χορηγούνται εδοτυμπανικά, προς την τυμπανική κλίμακα του κοχλία. 233 Πρόκειται για μία ημιδιαπερατή μεμβράνη η οποία αποτελείται από τρία στρώματα: α) Το εξωτερικό, προς την πλευρά του μέσου ωτός, που σχηματίζεται από κυβοειδή επιθηλιακά κύτταρα τα οποία ενώνονται μεταξύ τους με ισχυρούς δεσμούς, β) το μεσαίο, που αποτελείται από χαλαρές ίνες κολλαγόνου, από ελαστικές ίνες, από ινοκύτταρα, ινοβλάστες, σποραδικά αιμοφόρα αγγεία και νευρικές ίνες και τέλος γ) το εσωτερικό προς την πλευρά του έσω ωτός το οποίο απαρτίζεται από μεσοθηλιακά κύτταρα που σε πολλά σημεία δε συνδέονται στερεά μεταξύ τους αλλά καταλείπουν μικρά κενά. 234 Η έλλειψη οργανωμένου επιθηλιακού φραγμού προς την πλευρά της τυμπανικής κλίμακας έχει σαν επακόλουθο η μέση ινώδης στιβάδα να είναι σε άμεση επαφή με την περίλεμφο. Παρόλο που όπως αναφέρθηκε τα επιθηλιακά κύτταρα του εξωτερικού στρώματος ενώνονται με ισχυρές συνδέσεις, έχει βρεθεί ότι μόρια με διάμετρο μέχρι και 1μm μπορούν να διαπεράσουν τη στοιβάδα αυτή. Η μεταφορά τους γίνεται είτε διεισδύοντας ανάμεσα στα επιθηλιακά κύτταρα είτε διαπερνώντας τα με τη διαδικασία της πινοκύττωσης. Είναι συνεπώς φανερό ότι η στρογγυλή θυρίδα δεν αποτελεί σημαντικό φραγμό στην απορρόφηση των περισσότερων φαρμάκων αλλά και μορίων άλλου τύπου από το έσω ους. Αν και η στρογγυλή θυρίδα στον άνθρωπο έχει σημαντικά μεγαλύτερο πάχος (60-70μm) σε σχέση με αυτή των περισσότερων πειραματοζώων (10-15μm), εντούτοις και στις δύο περιπτώσεις το μοναδικό ουσιαστικό εμπόδιο στη διάχυση των μορίων είναι το στρώμα επιθηλιακών κυττάρων που βρίσκεται προς την πλευρά του μέσου ωτός. Για το λόγο αυτό η διαφορές που παρατηρούνται μεταξύ των διαφόρων οργανισμών στη φαρμακοκινητική έγκεινται κυρίως στον διαφορετικό χρόνο που χρειάζεται η χορηγούμενη ουσία για να διαπεράσει αυτό το στρώμα. Παρόλο όμως που αυτός ο ανατομικός φραγμός δε φαίνεται να προσφέρει ιδιαίτερη προστασία στο έσω ους πρόσφατες έρευνες σε πειραματόζωα αποκάλυψαν την παρουσία βλεννογόνων αδένων γύρω από την στρογγυλή θυρίδα καθώς και μεγάλου αριθμού φλεγμονωδών κυττάρων μέσα στα αγγεία που διατρέχουν τη μεμβράνη της. 235 Οι αδένες αυτοί εκκρίνουν μακρομόρια τα οποία σχηματίζουν 74

84 ένα φυσικό ανοσιακό φραγμό που παγιδεύει παθογόνους και τοξικούς παράγοντες, οι οποίοι στη συνέχεια φαγοκυτταρώνονται και αποδομούνται. Αυτή ακριβώς η μεμβράνη βλέννης είναι που θεωρείται από ορισμένους ερευνητές ότι εμποδίζει την είσοδο των στεροειδών και άλλων φαρμακευτικών ουσιών στο έσω ους καθιστώντας σε κάποιες περιπτώσεις αναποτελεσματική την ενδοτυμπανική έγχυσή τους. 236 Στην περίπτωση που η στρογγυλή θυρίδα είναι βατή, από τη στιγμή που ένα στεροειδές ενεθεί στο μέσο αυτί, φτάνει μέσα σε λεπτά της ώρας στην τυμπανική κλίμακα. 237 Από εκεί περνά σύντομα στην αιθουσαία κλίμακα δια μέσου του σπειροειδούς συνδέσμου προς τα έξω ή του καναλιού του Rosenthal προς τα έσω. 236 Παρόλο που αρκετοί ερευνητές επιβεβαιώνουν το γεγονός ότι ουσίες που τοποθετούνται στο μέσο ους εισέρχονται στη βασική έλικα της τυμπανικής κλίμακας, σε λίγες μόνο περιπτώσεις έχει γίνει μέτρηση της ποσότητας που φτάνει στην περίλεμφο. Αξίζει να σημειωθεί ότι τα ποσοτικά συμπεράσματα που προκύπτουν από ένα σημαντικό ποσοστό των μελετών αυτών δεν είναι αξιόπιστα. Ο λόγος είναι ότι καθώς το δείγμα περιλέμφου αναρροφάται κοντά στο σημείο που ο υδραγωγός του κοχλία εισέρχεται στην τυμπανική κλίμακα, αναμιγνύεται με σημαντική ποσότητα εγκεφαλονωτιαίου υγρού. 238,239 Ο Salt υπολόγισε ότι σε δείγμα όγκου 10 μl που πάρθηκε από τη βασική έλικα του κοχλία πειραματοζώων, το ποσοστό του εγκεφαλονωτιαίου υγρού ήταν 85% και της περιλέμφου μόλις 15%. 240 Αντιθέτως, τα δείγματα είναι πιο αξιόπιστα όταν προέρχονται από τμήμα της τυμπανικής κλίμακας που δεν είναι κοντά στον υδραγωγό του κοχλία. Κάνοντας μάλιστα πολλαπλές διαδοχικές δειγματοληψίες από την κορυφή του κοχλία είναι δυνατή η εκτίμηση της ποσοτικής διαβάθμισης της υπό εξέταση ουσίας κατά μήκος της τυμπανικής κλίμακας. 241 Πράγματι, υπολογίζοντας την συγκέντρωση του τριμεθυλφαινυλαμωνίου, της γενταμυκίνης και της δεξαμεθαζόνης κατά μήκος του κοχλία μετά από ενδοτυμπανική χορήγησή τους, διαπιστώθηκε ότι ήταν μέχρι και χίλιες φορές μεγαλύτερη στη βασική έλικα σε σχέση με την κορυφαία έλικα. Διάφορες παράμετροι επηρεάζουν την κίνηση του φαρμάκου από τη βάση προς την κορυφή, όπως το μοριακό του βάρος, η συγκέντρωσή του, η ποσότητα του διαλύματος που ενίεται στο μέσο ους, το μήκος του κοχλία, η ταχύτητα απορρόφησης της ουσίας από τη βασική έλικα και τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά ροής της περιλέμφου. Μεταξύ αυτών εξέχοντα ρόλο διαδραματίζει η 75

85 διαπερατότητα της στρογγυλής θυρίδας η οποία μάλιστα έχει βρεθεί ότι αυξάνεται σε περίπτωση παρουσίας στην περιοχή τοπικών αναισθητικών, τοξινών, 242 ισταμίνης 243 και βενζυλικής αλκοόλης, 244 ουσία η οποία πολύ συχνά χρησιμοποιείται ως συντηρητικό των διαλυμάτων που εγχύονται στο μέσο ους. Από εκεί και πέρα, η επικοινωνία της τυμπανικής κλίμακας με το όργανο του Corti και το σπειροειδές γάγγλιο εξασφαλίζει την ταχεία έκθεση των τριχωτών και λοιπών νευρικών κυττάρων στα φάρμακα που διαχέονται δια μέσου της στρογγυλής θυρίδας. Η παρουσία μάλιστα φαρμάκου και στον κοχλιακό πόρο ή ενδιάμεση κλίμακα φανερώνει ότι υπάρχει επικοινωνία και με τους χώρους της ενδολέμφου. 245 Ωοειδής θυρίδα-βάση αναβολέα-δακτυλιοειδής σύνδεσμος Αρκετοί ερευνητές υποστηρίζουν ότι ουσίες είναι δυνατόν να περάσουν στην περίλεμφο της αiθουσαίας κλίμακας δια μέσου της ωοειδούς θυρίδας. 246 Τούτο όμως είναι δύσκολο να επιβεβαιωθεί καθώς όπως γνωρίζουμε υπάρχει επικοινωνία μεταξύ της αιθουσαίας και της τυμπανικής κλίμακας 247 και συνεπώς η ανίχνευση ενός οποιουδήποτε σεσημασμένου μορίου στους χώρους αυτούς μπορεί να οφείλεται στη μεταφορά της δια μέσου της στρογγυλής θυρίδας. Ασφαλώς υπάρχουν πολλές πιθανότητες, σημαντικές ποσότητες φαρμακευτικών ουσιών να διαπερνούν τη βάση του αναβολέα και τη σχισμή της ωοειδούς θυρίδας. Ακόμη και σε αυτή την περίπτωση όμως εικάζεται ότι είναι μικρές σε σχέση με αυτές που ακολουθούν την κλασική οδό διασχίζοντας την στρογγυλή θυρίδα. Οστέινη ωτική κάψουλα Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζουν τα αποτελέσματα πρόσφατης μελέτης σύμφωνα με την οποία, ουσίες που εγχύονται στο μέσο ους πειραματοζώων εμφανίζουν μεγάλη διάχυση στο έσω ους δια μέσου της ωτικής κάψουλας. 248 Το πάχος του οστού που περιβάλει την κορυφαία έλικα του κοχλία στα τρωκτικά είναι σημαντικά πιο λεπτό σε σχέση με αυτό του ανθρώπου επιτρέποντας σε σημαντικό ποσοστό των διαλυμάτων που χορηγούνται στο μέσο ους να περάσουν στην περίλεμφο του κοχλία. Η φαρμακοκινητική όμως του ανθρώπινου αυτιού μπορεί σε ορισμένες περιπτώσεις να εμφανίζει σημαντικές διαφορές συγκρινόμενη με την φαρμακοκινητική των 76

86 πειραματοζώων, γεγονός που πρέπει να λαμβάνεται σοβαρά υπόψιν κατά την ερμηνεία των αποτελεσμάτων που προκύπτουν από διάφορες πειραματικές μελέτες Διανομή Τα υγρά του λαβυρίνθου ουσιαστικά δεν εμφανίζουν ενεργητική κίνηση. Τόσο η περίλεμφος όσο και η ενδόλεμφος κινούνται εξαιρετικά αργά και η διανομή των φαρμάκων που βρίσκονται εντός αυτών γίνεται κυρίως με παθητική διάχυση. Η κίνηση των ουσιών με τη διαδικασία της διάχυσης είναι μη γραμμική σε σχέση με την απόσταση, γεγονός που τους επιτρέπει να διανύουν γρήγορα μικρές αποστάσεις, χωρίς όμως να συμβαίνει το ίδιο και για αποστάσεις μεγαλύτερες από μερικά χιλιοστά. Αυτό έχει ως επακόλουθο μια σημαντική διαβάθμιση στη συγκέντρωσή τους κατά μήκος του κοχλία. Στη διαβάθμιση αυτή συμβάλει και η απώλεια μέρους των φαρμάκων εξαιτίας της απορρόφησής τους από ιστούς και υγρά που βρίσκονται σε επαφή με την περίλεμφο καθώς και η παροχέτευσή τους προς την αιματική κυκλοφορία. Τα διάφορα μόρια από την τυμπανική κλίμακα περνούν δια μέσου του ελικοειδούς συνδέσμου στην αιθουσαία κλίμακα και στην αίθουσα. Επιπλέον είναι δυνατόν δια μέσου οστέινων τρημάτων να περάσουν στον πόρο του Rosenthal και από εκεί στην άτρακτο και στα υγρά του οργάνου του Corti. 236 Παρόλο που τα οστέινα αυτά τρήματα είναι σχετικά ευμεγέθη φαίνεται ότι μια μικρή μόνο ποσότητα του φαρμάκου που βρίσκεται στην αιθουσαία κλίμακα φτάνει στα κυτταρικά σώματα των νευρώνων του ελικοειδούς γαγγλίου 249 γεγονός που φανερώνει πιθανόν την ύπαρξη επιπλέον φραγμών στη διάχυση. Συγχρόνως, κάποια μόρια είναι πιθανόν να εισέρχονται και στην ενδόλεμφο, αυτό όμως εξαρτάται από το φορτίο τους που αλληλεπιδρά με το ενδοκοχλιακό και τα κυτταρικά δυναμικά. Έτσι, έχει βρεθεί ότι τα κατιόντα απωθούνται από την ενδόλεμφο ενώ τα ανιόντα έλκονται και παραμένουν σε αυτή. Επίσης, σύμφωνα με ορισμένους ερευνητές οι πρωτεΐνες της περιλέμφου αλληλεπιδρούν με τις φαρμακευτικές ουσίες που εισέρχονται εντός αυτής. Τα επίπεδα της αλβουμίνης είναι υψηλά και μπορούν να δεσμεύσουν φάρμακα και γλυκοπρωτεΐνες παίζοντας έτσι ρυθμιστικό ρόλο στην τελική συγκέντρωση τους. 250 Τα παραπάνω σε συνδυασμό με την απορρόφηση μέρους του φαρμάκου από κυτταρικές δομές του αυτιού ελαττώνουν την ταχύτητα με την 77

87 οποία αυτό διαχέεται στην τυμπανική κλίμακα. Παρόλα αυτά, υπάρχουν ενδείξεις ότι η ίδια η ροή της περιλέμφου σε πολλές περιπτώσεις δρα επιβοηθητικά στην προώθηση της εκάστοτε ουσίας εντός του κοχλία Μεταβολισμός Ο όρος μεταβολισμός ή βιομεταροπή αναφέρεται στη μετατροπή του φαρμάκου από τη μορφή με την οποία εισέρχεται στην περίλεμφο σε μία άλλη η οποία το καθιστά περισσότερο ή λιγότερο δραστικό. Η διαδικασία αυτή συντελείται από ένζυμα και ιστούς που βρίσκονται είτε στο έσω ους είτε σε γειτονικές δομές όπως είναι το μέσο αυτί. Έτσι για παράδειγμα έχει βρεθεί ότι η φωσφορική δεξαμεθαζόνη μετατρέπεται στην ενεργή της μορφή την δεξαμεθαζόνη η οποία εμφανίζει ισχυρή δεσμευτική ικανότητα από τους υποδοχείς των γλυκοκορτικοειδών, 237 γεγονός που της δίνει τη δυνατότητα να ασκήσει τη φαρμακευτική της δράση Απομάκρυνση Ο ρυθμός απομάκρυνσης ενός φαρμάκου από το έσω ους είναι ένας από τους κυριότερους παράγοντες που επηρεάζουν τόσο τη συγκέντρωση που επιτυγχάνεται στην περίλεμφο όσο και την απόσταση που θα διανύσουν τα μόριά του από τη στρογγυλή θυρίδα προς την κορυφή του κοχλία. Στις περιπτώσεις που ο ρυθμός απομάκρυνσης είναι ταχύς, ο κορεσμός της περιλέμφου επέρχεται σε μικρότερη συγκέντρωση φαρμάκου. Επιπλέον, όταν ο ρυθμός απομάκρυνσης από ένα συγκεκριμένο σημείο γίνει ίσος με το ρυθμό διάχυσης στο ίδιο σημείο, τότε εγκαθίσταται μία ισορροπία και η συγκέντρωση της ουσίας δεν αυξάνεται περαιτέρω σε περιοχές που βρίσκονται πλησιέστερα στη κορυφή του κοχλία. Η γνώση του ρυθμού απομάκρυνσης είναι απαραίτητη προκειμένου να καθοριστεί μέχρι ποιο σημείο θα φτάσει το φάρμακο μέσα στον κοχλία, παρόλο που κάτι τέτοιο είναι τεχνικά δύσκολο. Μεταξύ των λίγων αξιόπιστων μελετών, ξεχωρίζουν αυτές του Plontke σύμφωνα με τις οποίες ο χρόνος ημίσειας κάθαρσης της γενταμυκίνης καθορίστηκε στα 500 λεπτά και της πρεδνιζολόνης στα 130 λεπτά. 251,252 Παρόλο που οι μελέτες της φαρμακοκινητικής θεωρούν ότι η παροχέτευση των διαλυμένων στα υγρά του κοχλία φαρμάκων γίνεται προς το αίμα, γνωρίζουμε από την ανατομική ότι πρόκειται μάλλον για μια υπεραπλουστευμένη 78

88 προσέγγιση και τούτο γιατί τα κύρια τριχοειδή αγγεία του έσω ωτός δεν βρίσκονται σε άμεση επαφή με την περίλεμφο. Τόσο τα αρτηρίδια όσο και τα φλεβίδια πορεύονται μέσα σε οστέινα κανάλια τα οποία τα διαχωρίζουν από την τυμπανική και την αιθουσαία κλίμακα. Aντιθέτως, τα μεγαλύτερα τριχοειδή βρίσκονται σε επαφή με το σπειροειδές γάγγλιο και ορισμένα σημεία του οργάνου του Corti. Σημαντικό είναι επίσης το γεγονός ότι μελέτες έχουν διαπιστώσει την ύπαρξη επικοινωνίας μεταξύ της τυμπανικής κλίμακας και του καναλιού του Rosenthal όπως επίσης και μεταξύ της αιθουσαίας κλίμακας και της ατράκτου του κοχλία. 236,253 Αναγνωρίζεται μάλιστα γύρω από την άτρακτο ένας χώρος που πληρούται από λέμφο και που πιστεύεται ότι συμμετέχει στη ρύθμιση της κυκλοφορίας της περιλέμφου. Συνεπώς, είναι πιθανό η απομάκρυνση των φαρμάκων από την περίλεμφο να συμβαίνει έμμεσα, δια μέσου ιστών που φέρουν αγγείωση και βρίσκονται σε επαφή με αυτήν. Είναι λοιπόν φανερό ότι η διαδρομή των διαφόρων μορίων εντός των υγρών του κοχλία χαρακτηρίζεται από πολυπλοκότητα και είναι συνάρτηση μιας ποικιλίας ανατομικών και φυσιολογικών παραμέτρων. Περαιτέρω έρευνες είναι απαραίτητες στο πεδίο αυτό προκειμένου να καθοριστεί με μεγαλύτερη ακρίβεια η φαρμακοκινητική του έσω ωτός και να διαλευκανθούν όλοι οι μηχανισμοί που ενδέχεται να επηρρεάζουν την πορεία των φαρμακευτικών ουσίων από τη στιγμή που θα εισέλθουν στο μέσο ους μέχρι τη στιγμή που θα απομακρυνθούν από το έσω ους Φαρμακοκινητική των ενδοτυμπανικών εγχύσεων Όπως έχει αναφερθεί η ενδοτυμπανική έγχυση είναι η μέθοδος που στις μέρες μας χρησιμοποιείται συχνότερα στις περιπτώσεις που επιδιώκουμε την τοπική χορήγηση κάποιου φαρμάκου στο έσω ους. Τα πρωτόκολλα που εφαρμόζονται περιλαμβάνουν είτε την εκτέλεση μίας και μοναδικής έγχυσης, είτε την εκτέλεση επαναλαμβανόμενων εγχύσεων με μεσοδιαστήματα που ποικίλουν από κάποιες ώρες της ημέρας έως μία εβδομάδα, είτε ακόμη και τη συνεχή σταθερή χορήγηση της ουσίας με τη χρήση μικροκαθετήρα. Σύμφωνα με υπολογισμούς, σημείο κλειδί στη συγκέντρωση που επιτυγχάνεται στην περίλεμφο είναι ο χρόνος που το φάρμακο μένει σε επαφή με τη στρογγυλή θυρίδα 254 ενώ η κύρια αιτία μείωσης της συγκέντρωσής του είναι η διαφυγή του σε άλλα τμήματα του αυτιού. Με κλινικούς όρους, αυτό σημαίνει ότι αν θέλουμε 79

89 να διατηρηθεί η μεγαλύτερη δυνατή ποσότητα φαρμάκου στην περίλεμφο του κοχλία πρέπει να εξασφαλίσουμε ότι αυτό θα παραμείνει στη σχισμή της στρογγύλης θυρίδας για όσο γίνεται μεγαλύτερο χρονικό διάστημα. Σε συμφωνία με τα παραπάνω έχει βρεθεί ότι οι πολλαπλές εγχύσεις ή η συνεχής χορήγηση όχι μόνο συνεπάγονται μεγαλύτερη συγκέντρωση της χορηγούμενης ουσίας κοντά στο σημείο εισόδου της αλλά επιτρέπουν και σε μεγαλύτερη ποσότητα φαρμάκου να φτάσει προς την κορυφή του κοχλία. 255 Ανάλογα λοιπόν με το θεραπευτικό αποτέλεσμα που επιδιώκεται κάθε φορά, το πρωτόκολλο τοπικής χορήγησης του εκάστοτε φαρμάκου μπορεί να τροποποιηθεί. Έτσι για την αντιμετώπιση πασχόντων από νόσο του Meniere με γενταμυκίνη, όπου ο στόχος είναι να καταστείλουμε το σύστημα της ισορροπίας αποφεύγοντας παράλληλα την ανεπιθύμητη ενέργεια της απώλειας της ακοής, η καταλληλότερη προσέγγιση είναι η χορήγηση μίας δόσης. Με τον τρόπο αυτό η συγκέντρωση της γενταμυκίνης στην περίλεμφο αυξάνεται απότομα χωρίς όμως να επηρεάζει ιδιαίτερα τις περιοχές του κοχλία που είναι υπεύθυνες για τις συχνότητες της ομιλίας. Αντίθετα, όταν ο στόχος είναι το φάρμακο να φτάσει σε όλες τις περιοχές, μέχρι την κορυφαία έλικα του κοχλία, τότε προτιμούμε πολλαπλές εγχύσεις ακόμη και μέσα στη διάρκεια της ίδιας ημέρας ή πρωτόκολλα συνεχούς, σταθερής χορήγησης. Αξίζει να τονιστεί ότι ποικίλοι άλλοι παράγοντες επηρεάζουν τη συγκέντρωση και την κατανομή των μορίων του φαρμάκου εντός της περιλέμφου. Μεταξύ αυτών αναφέρουμε τη διαπερατότητα της στρογγυλής θυρίδας, την ταχύτητα κάθαρσης του φαρμάκου δια μέσου της σχισμής της στρογγυλής θυρίδας, την απορρόφησή του από τον βλεννογόνο του μέσου ωτός και την παροχέτευσή του σε περιοχές του κροταφικού οστού όπως επίσης και δια μέσου της ευσταχιανής σάλπιγγας. 11. ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Παράλληλα με την προσπάθεια ανεύρεσης της καταλληλότερης προσέγγισης για την αντιμετώπιση της αιφνίδιας νευροαισθητήριας βαρηκοΐας, το ερευνητικό ενδιαφέρον στράφηκε και στην αξιολόγηση παραμέτρων οι οποίες θα 80

90 μπορούσαν να επηρεάσουν την εξέλιξη της νόσου και να αποτελέσουν προγνωστικούς δείκτες για την επιτυχία της εκάστοτε ακολουθούμενης θεραπείας. Σε ορισμένες μάλιστα περιπτώσεις επιχειρήθηκε η δημιουργία ορισμένων προγνωστικών μοντέλων τα οποία θα μπορούσαν να προβλέψουν με σχετική ακρίβεια τη φυσική πορεία της νόσου. Είναι πλέον αποδεκτό ότι τα συμπτώματα με τα οποία εμφανίζεται η οξεία απώλεια της ακοής μπορούν να αποτελέσουν προγνωστικούς παράγοντες. Έτσι για παράδειγμα, σε μία αναδρομική μελέτη του 2008 που περιελάμβανε 529 ασθενείς, βρέθηκε ότι η συνύπαρξη εμβοών κατά την έναρξη της νόσου σχετίζεται με καλύτερα αποτελέσματα όσον αφορά το ακουστικό κέρδος. 256 Επίσης, ομοφωνία υπάρχει μεταξύ των ερευνητών όσον αφορά την προγνωστική αξία της παρουσίας ιλίγγου που φαίνεται να επηρεάζει αρνητικά την πορεία της νόσου. 15,256,257 Αρνητική επίπτωση στην αποκατάσταση της ακοής έχουν ακόμη η συνύπαρξη καλοήθους παροξυσμικού ιλίγγου θέσεως όπως επίσης και η υπαισθησία του λαβυρίνθου όπως συνάγεται από τα αποτελέσματα της δοκιμασίας διακλυσμού. 258,259 Μία ακόμη παράμετρος η οποία όμως έχει ληφθεί υπόψιν σε λίγες μελέτες είναι η κατάσταση της ακοής του ετερόπλευρου αυτιού. Φαίνεται λοιπόν ότι η πρόγνωση είναι καλύτερη στις περιπτώσεις που η ακοή του μη προσβεβλημένου αυτιού είναι φυσιολογική. 11,256. Εξάλλου, είναι προφανές ότι η βαρηκοΐα στο ετερόπλευρο ους υποδηλώνει προυπάρχουσα δυσλειτουργία του ακουστικού συστήματος γεγονός που εξηγεί τις ελαττωμένες πιθανότητες ανάκαμψης της ακοής. Πολλές μελέτες έχουν καταλήξει στο συμπέρασμα ότι η ταχύτερη έναρξη της θεραπείας συνδέεται με υψηλότερα ποσοστά αποκατάστασης της ακοής. 11,260 To 1984 o Byl ανέφερε πλήρη αποκατάσταση της ακοής στο 56% των ασθενών που έλαβαν αγωγή εντός επτά ημερών από την έναρξη των συμπτωμάτων. Το ποσοστό αυτό έπεσε στο 27% όταν η αντιμετώπιση ξεκίνησε μετά από τριάντα ή περισσότερες ημέρες. Κατ αντιστοιχία, σύμφωνα με μελέτη του 2008, το 60% των πασχόντων που αντιμετωπίστηκαν μέσα στις επτά πρώτες μέρες εμφάνισε σημαντική βελτίωση, ποσοστό το οποίο μειώθηκε στο 40% όταν η θεραπεία ξεκίνησε μετά την πρώτη εβδομάδα. 256 Αντιθέτως, δεν διαπιστώθηκε κάποια διαφορά στην πρόγνωση είτε οι ασθενείς ξεκίνησαν τη θεραπεία τους εντός εικοσιτεσσάρων ωρών είτε εντός μίας εβδομάδας. Από το αποτέλεσμα αυτό μπορεί να συναχθεί το συμπέρασμα ότι η οξεία απώλεια 81

91 της ακοής δεν είναι απαραίτητο να αντιμετωπιστεί σαν ωτολογικό επείγον, άποψη που υποστηρίζουν και άλλοι ερευνητές. 37 Αξίζει εδώ να σημειώσουμε ότι σύμφωνα με τα αποτελέσματα της μελέτης του Mattox και συν. στα 2/3 των περιστατικών επέρχεται αυτόματη ίαση μέσα στις δύο πρώτες εβδομάδες γεγονός που θέτει ερωτηματικά σχετικά με το κατά πόσον η αποκατάσταση της ακοής μπορεί να αποδοθεί στην έγκαιρη έναρξη της θεραπείας ή στη φυσική πορεία της νόσου αυτή καθ εαυτή. 15 Σημαντικό προγνωστικό δείκτη αποτελεί και η σοβαρότητα της αρχικής βαρηκοΐας. Οι περισσότεροι ερευνητές συμφωνούν ότι ασθενείς με μικρού βαθμού απώλεια της ακοής έχουν περισσότερες πιθανότητες σημαντικής βελτίωσης ή ακόμη και ίασης, σε αντίθεση με όσους έχουν σοβαρού βαθμού βαρηκοΐα ή πλήρη κώφωση. 11,261 Διαπιστώνεται μάλιστα στατιστικώς σημαντική αρνητική συσχέτιση μεταξύ της βαρύτητας της αρχικής βαρηκοΐας και του ακουστικού κέρδους που επιτυγχάνεται ως αποτέλεσμα της χορηγούμενης θεραπείας. 256 Εκτός από τα παραπάνω, η μορφή της ακουομετρικής καμπύλης επηρεάζει σημαντικά την ανταπόκριση ή μη της πάθησης στη χορηγούμενη θεραπεία. Μεμονωμένη προσβολή των υψηλών, μεσαίων ή χαμηλών συχνοτήτων έχει την καλύτερη πρόγνωση ενώ αντίθετα ισότιμη προσβολή όλων των συχνοτήτων συνδέεται με φτωχά αποτελέσματα. Τη χειρότερη πρόγνωση φαίνεται να έχει, όπως είναι αναμενόμενο η πλήρης κώφωση. Συσχέτιση αναγνωρίζεται επίσης μεταξύ της μορφής του ακουογράμματος και του σχετικού ακουστικού κέρδους. Οι περισσότεροι συγγραφείς υποστηρίζουν ότι οι ασθενείς που παρουσιάζονται με βαρηκοΐα χαμηλών συχνοτήτων ή αλλιώς ανιούσα ακουομετρική καμπύλη, έχουν καλύτερη πορεία σε σχέση με εκείνους που εμφανίζουν απώλεια στις υψηλές συχνότητες που ισοδυναμεί με κατιούσα ακουομετρική καμπύλη. 11,15,257,260 Υπάρχουν βέβαια και μελέτες στις οποίες η μορφή του ακουογράμματος δεν εμφάνισε συσχέτιση με την πρόγνωση. 259,262 Οι Mattox και Simmoms διαπίστωσαν ότι ανεξάρτητα από τον βαθμό της βαρηκοΐας και τον τύπο της καμπύλης, οι χαμηλές συχνότητες παρουσίαζαν μεγαλύτερα ποσοστά αποκατάστασης καταλήγοντας στο συμπέρασμα ότι η κορυφαία έλικα του κοχλία εμφανίζει καλύτερη ανταπόκριση στη θεραπεία σε σχέση με τη μεσαία και αυτή με τη σειρά της καλύτερη σε σχέση με τη βασική. 15 Οι ερμηνείες μπορούν να είναι ποικίλες όπως το ότι ο παθογενετικός 82

92 μηχανισμός των βλαβών στη βάση του κοχλία είναι διαφορετικός από αυτόν της κορυφής ή ότι οι μηχανισμοί αποκατάστασης στην κορυφή υπερτερούν αυτών της βάσης. Επίσης, είναι πιθανόν οι μεταβολικές ανάγκες όπως και η αιμάτωση των δύο περιοχών να διαφέρουν σημαντικά. Όσον αφορά την ηλικία, οι περισσότεροι ερευνητές συγκλίνουν στην άποψη ότι η μεγαλύτερη ηλικία συνδέεται με φτωχότερη πρόγνωση. Το 1996 ο Fetterman ανέφερε ότι οι μεγαλύτεροι ηλικιακά ασθενείς είχαν μικρότερες πιθανότητες ανταπόκρισης στη θεραπεία με αγγειοδιασταλτικά και στεροειδή σε σχέση με τους νεότερους. 10 Ομοίως, μελέτη του 2011 διαπιστώνει αρνητική συσχέτιση μεταξύ της αύξησης της ηλικίας και του βαθμού αποκατάσταση της ακοής 261 ενώ το 2015 ο Magnano καταλήγει το συμπέρασμα ότι ασθενείς μέχρι 45 ετών έχουν αυξημένες πιθανότητες ίασης σε σχέση με τους μεγαλύτερους. 260 Εκτός από τους προαναφερθέντες βασικούς προγνωστικούς παράγοντες, σύμφωνα με κάποιες μελέτες, ποικίλες άλλες παράμετροι μπορούν να επηρεάσουν την εξέλιξη της νόσου. Ενδεικτικά αναφέρουμε εργασία του 2008 σύμφωνα με την οποία τα θήλεα εμφανίζουν μειωμένες πιθανότητες ανάκαμψης. 263 Επίσης η υπεργλυκαιμία, 264 η υψηλή χοληστερίνη, 265 η χαμηλή θυρεοειδοτρόπος ορμόνη (TSH) 259 και η παρουσία κληρονομικής προδιάθεσης για θρόμβωση 266 σχετίζονται σύμφωνα με κάποιους ερευνητές με χειρότερη πορεία της νόσου. Από την άλλη, αντιφατικές είναι η αναφορές για τον ρόλο της Ταχύτητας Καθίζησης Ερυθρών αιμοσφαιρίων (ΤΚΕ) ως προγνωστικού παράγοντα αφού παρ όλο που κάποιοι ερευνητές θεωρούν τις αυξημένες τιμές ως αρνητικό προγνωστικό δείκτη κάποιοι άλλοι δεν επιβεβαιώνουν αυτό τον ισχυρισμό. 11,15 Την ίδια στιγμή άλλες μελέτες δεν αναγνωρίζουν κάποια σημαντική συσχέτιση μεταξύ των συνηθέστερα εκτιμούμενων εργαστηριακών παραμέτρων, όπως για παράδειγμα της αιμοσφαιρίνης, του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων και της άμεσης χολερυθρίνης, με την φυσική πορεία της οξείας απώλειας της ακοής. 267 Επιπροσθέτως, κάποιοι ερευνητές αναφέρουν ότι η παρουσία ωτοακουστικών εκπομπών 268,269 όπως επίσης και η εμφάνιση κυματομορφών στα προκλητά ακουστικά δυναμικά του εγκεφαλικού στελέχους (ABR) και στα αιθουσαία μυογενή προκλητά δυναμικά (VEMPs), είναι στοιχεία που συνηγορούν υπέρ ευνοϊκής εξέλιξης στην ακοή ασθενών που εμφάνισαν οξεία κώφωση. 270 Τέλος, έχει βρεθεί ότι η εμφάνιση υψηλού σήματος στον κοχλία πασχόντων που 83

93 υποβλήθηκαν σε τρισδιάστατη μαγνητική τομογραφία με την ακολουθία FLAIR (Fluid Attenuation Inversion Recovery), εμφανίζει στατιστικώς σημαντική συσχέτιση με την παρουσία ιλίγγου, σύμπτωμα το οποίο όπως έχει αναφερθεί συνδέεται με φτωχή πρόγνωση. 271 Παρόλο που αρκετές μελέτες έχουν εντοπίσει και αναλύσει πολλούς από τους προαναφερθέντες προγνωστικούς παράγοντες λίγες από αυτές έχουν επιχειρήσει να προβλέψουν με μεθόδους στατιστικής την εξέλιξη της πάθησης. Οι Mattox και Simmons μελετώντας εκατόν εξήντα έξι ασθενείς δημιούργησαν έναν προγνωστικό πίνακα ο οποίος λάμβανε υπόψιν το χρόνο που μεσολαβούσε από τη διάγνωση μέχρι την έναρξη της θεραπείας, τη μορφή της ακουομετρικής καμπύλης, τη δοκιμασία διάκρισης της ομιλίας, την τιμή της ταχύτητας καθίζησης ερυθρών και την παρουσία διαταραχής του προσανατολισμού στο χώρο. 15 Το 1983 οι Laird και Wilson πρότειναν επίσης ένα μοντέλο για τον υπολογισμό της πιθανότητας αποκατάστασης της ακοής, το οποίο βασιζόταν στην ηλικία των ασθενών, στη μορφή του ακουογράμματος, στην παρουσία ή μη ιλίγγου και στα αποτελέσματα της ηλεκτρονυσταγμογραφικής μελέτης. Στην πιο πρόσφατη βιβλιογραφία ένα ανάλογο προγνωστικό μοντέλο χρησιμοποίησε ως κύριες παραμέτρους τη σοβαρότητα της βαρηκοΐας, την παρουσία ιλίγγου, το χρόνο που μεσολάβησε για την έναρξη της θεραπείας, την μορφή του ακουογράμματος και την κατάσταση της ακοής του ετερόπλευρου αυτιού. 256 Τέλος, μελέτη του 2011 πραγματεύεται την εφαρμογή ενός αλγορίθμου ο οποίος με βάση την ηλικία του ασθενούς, το μεσοδιάστημα μέχρι την έναρξη της θεραπείας, τη σοβαρότητα της βαρηκοΐας και την παρουσία ιλίγγου προβλέπει την εξέλιξη της πάθησης με ακρίβεια που φτάνει το 70%

94 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 85

95 86

96 1. ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ Παρά το γεγονός ότι έχουν συμπληρωθεί περισσότερα από εβδομήντα χρόνια από την εποχή που ο De Kleyn πρώτος περιέγραψε κλινικά την αιφνίδια νευροαισθητήρια βαρηκοΐα, η πάθηση εξακολουθεί να συγκεντρώνει αμείωτο τόσο το κλινικό όσο και το ερευνητικό ενδιαφέρον των ωτορινολαρυγγολόγων σε παγκόσμιο επίπεδο. Η διεθνής βιβλιογραφία κατακλύζεται από δεκάδες άρθρα ετησίως, σχετικά με την αιτιολογία, την παθοφυσιολογία, την επιδημιολογία, την αντιμετώπιση και τους προγνωστικούς παράγοντες της πάθησης. Παράλληλα, σε όλα τα επίσημα συνέδρια γενικής ωτορινολαρυγγολογίας, ωτολογίας και ακουολογίας, η νόσος κατέχει, από πλευράς θεματολογίας, εξέχουσα θέση. H αναζήτηση της αιτιολογίας της οξείας απώλειας της ακοής, ο εντοπισμός των παραμέτρων που μπορούν να επηρεάσουν την έκβαση της νόσου αλλά κυρίως η ανεύρεση της κατάλληλης θεραπευτικής προσέγγισης αποτελούν επίκαιρα θέματα ερευνητικού ενδιαφέροντος. Αρκετές από τις πληροφορίες, που δημοσιεύονται σχετικά με την αποτελεσματικότητα των διαφόρων θεραπευτικών μεθόδων είναι υπό αμφισβήτηση σε μεγάλο ποσοστό διότι: α) αφορούν ανομοιογενείς ομάδες ασθενών λόγω των διαφορετικών κριτηρίων εισόδου που χρησιμοποιούνται στις διάφορες μελέτες β) τα ακουολογικά κριτήρια που χρησιμοποιούνται από τον εκάστοτε ερευνητή, προκειμένου να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα της κάθε θεραπείας, είναι πολλές φορές διαφορετικά μεταξύ τους γ) υπάρχει μεγάλη ποικιλομορφία στα θεραπευτικά πρωτόκολλα που ακολουθούνται και στο χρόνο παρακολούθησης των ασθενών. Έτσι όλο και πιο επιτακτικά διαπιστώνεται η ανάγκη να υπάρξουν μελέτες, οι οποίες θα έχουν αυστηρά κριτήρια εισόδου, θα ακολουθούν συγκρίσιμα θεραπευτικά πρωτόκολλα και θα αξιολογούν την εξέλιξη της ακοής με βάση κοινά αποδεκτά ακουολογικά κριτήρια. Είναι γεγονός ότι τα τελευταία χρόνια, η αιφνίδια νευροαισθητήρια βαρηκοΐα έχει γίνει ευρύτερα γνωστή στην κοινότητα των Ελλήνων ωτορινολαρυγγολόγων μέσω των συχνών σχετικών αναφορών τόσο σε επιστημονικά συγγράμματα όσο και σε συνέδρια. Το γεγονός αυτό έχει ως 87

97 αποτέλεσμα ακόμη και ο νέος γιατρός της ειδικότητας να γνωρίζει την ποικιλία των επιλογών που διαθέτει στη θεραπευτική του φαρέτρα. Ανάμεσα σε αυτές, τη σημαντικότερη θέση κατέχει η χορήγηση στεροειδών αφού η αποτελεσματικότητά τους υποστηρίζεται από πληθώρα ερευνών που απαντώνται στη διεθνή βιβλιογραφία. Στο πλαίσιο αυτό, αντικείμενο ιδιαίτερου ερευνητικού ενδιαφέροντος αποτελεί και η οδός μέσω της οποίας η κορτιζόνη χορηγείται στον ασθενή προκειμένου να ασκήσει τη θεραπευτική της δράση. Παλαιότεροι και σύγχρονοι ερευνητές υποστηρίζουν την αποτελεσματικότητα της συστηματικής ή της ενδοτυμπανικής χορήγησης ενώ τα τελευταία χρόνια βρίσκει εφαρμογή και ο συνδυασμός των δύο ανωτέρω μεθόδων. Παρόλαυτα, είναι κοινή διαπίστωση η έλλειψη προοπτικών, τυχαιοποιημένων μελετών από επίσημα ελληνικά ερευνητικά κέντρα, που να συγκρίνουν την αποτελεσματικότητα των εφαρμοζόμενων τρόπων χορήγησης στεροειδών, οι οποίες επιπρόσθετα πληρούν και τις προϋποθέσεις αξιοπιστίας που αναφέρθηκαν πιο πάνω. Έτσι, η επιλογή της οδού μέσω της οποίας ο ασθενής θα λάβει την εν λόγω αγωγή, εξαρτάται συνήθως από την προσωπική εμπειρία και την επιστημονική κατάρτιση του ωτορινολαρυγγολόγου, η οποία αντανακλά σε μεγάλο βαθμό απόψεις υιοθετημένες κυρίως από την διεθνή βιβλιογραφία. Η πρακτική αυτή πολλές φορές οδηγεί σε έλλειψη ευελιξίας από τη πλευρά του θεράποντος, γεγονός που έχει άμεσο αντίκτυπο στον πάσχοντα, αφού σε κάποιες περιπτώσεις προκαλούνται επιπλοκές που θα μπορούσαν να αποφευχθούν ενώ σε άλλες η θεραπευτική βοήθεια που προσφέρεται δεν είναι η μέγιστη δυνατή. Το δίλημμα της καταλληλότερης οδού χορήγησης του φαρμάκου δεν αφορά μόνο τους ιατρούς της ειδικότητας, αλλά απασχολεί και τους ίδιους τους ασθενείς σε ολοένα και αυξανόμενο βαθμό. Οι αντικρουόμενες επιστημονικές θέσεις δημιουργούν αρκετές φορές ερωτήματα, στα οποία καλείται να απαντήσει ο θεράπων. Τα ερωτήματα συνήθως αφορούν στην αποτελεσματικότητα της κάθε μεθόδου, στην υπεροχή της μίας έναντι της άλλης, στις δυνητικές παρενέργειες που αυτές συνεπάγονται, στην αναγκαιότητα ειδικά της εκτέλεσης ενδοτυμπανικής έγχυσης καθώς και στον ακριβή αριθμό των εγχύσεων που απαιτούνται. Με το σκεπτικό της αναγκαιότητας να υπάρξει μια αξιόπιστη μελέτη, η οποία θα εκφράζει την ελληνική εμπειρία στη θεραπεία της οξείας απώλειας της 88

98 ακοής μέσω της χρήσης κορτιζόνης, ενώ παράλληλα θα διαλευκάνει την αποτελεσματικότητα των διαφορετικών τρόπων χορήγησης του φαρμάκου, αποφασίστηκε η εκτέλεση μιας τυχαιοποιημένης, προοπτικής, κλινικοεργαστηριακής έρευνας από την Ά Πανεπιστημιακή Ω.Ρ.Λ. Κλινική του Νοσοκομείου ΑΧΕΠΑ, η οποία ανατέθηκε στο συγγραφέα υπό τη μορφή διδακτορικής διατριβής. Ως κύριοι στόχοι της μελέτης, σε εναρμόνιση με τα διεθνή βιβλιογραφικά δεδομένα, καθορίστηκαν οι εξής: 1. Η σύγκριση του ποσοστού αποκατάστασης της ακοής μεταξύ ασθενών με ιδιοπαθή αιφνίδια νευροαισθητήρια βαρηκοΐα που υποβλήθηκαν σε ενδοφλέβια, ενδοτυμπανική ή σύγχρονη ενδοφλέβια και ενδοτυμπανική χορήγηση κορτικοστεροειδών. 2. Η αναζήτηση των επιμέρους παραμέτρων που επηρεάζουν την αποτελεσματικότητα κάθε μεθόδου, δηλαδή ο καθορισμός, εάν είναι δυνατόν, προγνωστικών παραγόντων. 3. Η εξαγωγή, με βάση τα ευρήματα του κλινικοεργαστηριακού ελέγχου, χρήσιμων πληροφοριών που αφορούν γενικότερα την πάθηση, όπως η σχέση της με την φλεγμονή, την αυτοανοσία και τη θυρεοειδοπάθεια, τυχόν επιπρόσθετοι προγνωστικοί παράγοντες κ.λ.π. Προκειμένου το δείγμα των ασθενών που θα χρησιμοποιούνταν να είναι πιο αντιπροσωπευτικό και τα αποτελέσματα πιο αξιόπιστα, κρίθηκε σκόπιμη η συμμετοχή στη μελέτη και της Ω.Ρ.Λ. Κλινικής του Κωνσταντοπούλειου Γενικού Νοσοκομείου Νέας Ιωνίας Αθηνών. Η Α Πανεπιστημιακή Ωτορινολαρυγγολογική Κλινική του Νοσοκομείου ΑΧΕΠΑ Θεσσαλονίκης και η Ωτορινολαρυγγολογική Κλινική του Κωνσταντοπούλειου Γενικού Νοσοκομείου Νέας Ιωνίας Αθηνών είναι από τις μεγαλύτερες κλινικές που παρέχουν ολοκληρωμένες υπηρεσίες υγείας σε περιστατικά ωτορινολαρυγγολογίας στα γεωγραφικά διαμερίσματα της Μακεδονίας και της Αττικής αντίστοιχα και τροφοδότησαν την έρευνα με ασθενείς που αντιμετωπίσθηκαν αποκλειστικά σε αυτές και με απόλυτη αποδοχή του πρωτοκόλλου της μελέτης, από όλους τους εμπλεκόμενους στη νοσηλεία και την παρακολούθηση των ασθενών. 89

99 2. ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ ΕΡΕΥΝΑΣ 2.1. Κριτήρια εισόδου και αποκλεισμού ασθενών από τη μελέτη. Για τη δημιουργία μιας ομοιογενούς ομάδας ασθενών, η οποία θα ανταποκρινόταν στο σκοπό και θα ικανοποιούσε της ανάγκες της μελέτης, ορίσθηκαν αυστηρά κριτήρια εισαγωγής αλλά και αποκλεισμού των ασθενών από την έρευνα σύμφωνα με τα διεθνώς αποδεκτά επιστημονικά δεδομένα. Έτσι, στην έρευνα έλαβαν μέρος άτομα με ιστορικό αιφνίδιας απώλειας της ακοής δηλ. άτομα με μονόπλευρη αύξηση του ουδού της ακοής στο τονικό ακουόγραμμα κατά 30 db HL ή περισσότερο, η οποία αφορούσε τουλάχιστον τρεις παρακείμενες συχνότητες, εγκαταστάθηκε σε χρόνο ίσο ή μικρότερο των 72 h και συνοδευόταν ή όχι από εμβοές και/ή ίλιγγο. Στην παρούσα μελέτη οι συχνότητες που ελέγχθηκαν ήταν αυτές των 250, 500, 1000, 2000, 4000 και 8000 Hz. Ο παραπάνω ορισμός του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας προσφέρει ακρίβεια στη διάγνωση της πάθησης και καθορίζει με σαφήνεια τα χαρακτηριστικά της συμπτωματολογίας των υποψηφίων συμμετεχόντων. Ως κριτήρια αποκλεισμού από την έρευνα ορίσθηκαν τα παρακάτω: Ασθενείς που προσήλθαν για εξέταση σε χρονικό διάστημα μεγαλύτερο των 14 ημερών από την έναρξη της συμπτωματολογίας τους. Ασθενείς με αμφοτερόπλευρη αιφνίδια πτώση της ακοής. Ασθενείς οι οποίοι είχαν ήδη λάβει οποιαδήποτε θεραπευτική αγωγή για την εν λόγω πάθηση. Ασθενείς στους οποίους η αιφνίδια νευροαισθητήριος βαρηκοΐα οφειλόταν σε κάποια γνωστή πάθηση π.χ νόσο Meniere, αυτοάνοσο νόσημα, σύφιλη ή τραυματισμό. Μαγνητική ή αξονική τομογραφία εγκεφάλου και/ή λιθοειδών οστών θετική για ακουστικό νευρίνωμα ή άλλη οπισθοκοχλιακή βλάβη, π.χ. κατά πλάκας σκλήρυνση, που θα μπορούσε να προκαλέσει αιφνίδια νευροαισθητήρια βαρηκοΐα. Κύηση ή γαλουχία. Ηλικία μικρότερη των 18 ετών. Ύπαρξη ενεργού φλεγμονής του πάσχοντος ωτός. Ύπαρξη διάτρησης του τυμπανικού υμένα στο πάσχον αυτί. 90

100 Σακχαρώδης διαβήτης (επίπεδα γλυκόζης κατά την εισαγωγή > 180 mg/dl ανεξαρτήτως θεραπείας). Αρτηριακή υπέρταση (αρτηριακή πίεση κατά την εισαγωγή: συστολική > 180 mmhg ή διαστολική > 110mmHg). Αντένδειξη στη χορήγηση κορτικοστεροειδών (πεπτικό έλκος, οστεοπόρωση, ανοσοκαταστολή, ψυχικές διαταραχές, γλαύκωμα). Με τον ορισμό των παραπάνω κριτηρίων αποκλεισμού, εξασφαλίσθηκαν δύο προαπαιτούμενα, σε σχέση με την επιλογή των ασθενών της μελέτης. Το πρώτο είναι ότι όλοι οι συμμετέχοντες θα έπρεπε να υποβάλλονται σε φαρμακευτική αγωγή για την αντιμετώπιση της οξείας απώλειας της ακοής τους για πρώτη φορά. Έτσι, εξασφαλίζεται η αξιοπιστία της σύγκρισης του θεραπευτικού αποτελέσματος μεταξύ των επιμέρους ομάδων και αποκλείεται οποιαδήποτε αλλοίωση του από προηγούμενη φαρμακευτική παρέμβαση. Το δεύτερο είναι η απουσία άλλων ωτολογικών ή γενικών παθήσεων και συνδρόμων, τα οποία πιθανόν θα προκαλούσαν σύγχυση κατά την αξιολόγηση της πορείας της βαρηκοΐας, λόγω του ότι συνιστούν έναν μόνιμο αιτιολογικό παράγοντα, ο οποίος είτε θα επηρέαζε την πορεία της πάθησης είτε θα απαιτούσε εξαρχής διαφορετική θεραπευτική προσέγγιση Επιλογή τρόπου χορήγησης στεροειδών - ομαδοποίηση των ασθενών. Το σύνολο των ασθενών που αντιμετωπίσθηκαν στην Α Πανεπιστημιακή Ω.Ρ.Λ. Κλινική του Νοσοκομείου ΑΧΕΠΑ Θεσσαλονίκης και στην Ω.Ρ.Λ. Κλινική του Κωνσταντοπούλειου Γενικού Νοσοκομείο Νέας Ιωνίας Αθηνών και πληρούσαν τα κριτήρια εισαγωγής στην έρευνα, ενώ ταυτόχρονα δεν ενέπιπταν σε κάποιο από τα κριτήρια αποκλεισμού, απετέλεσαν το υλικό της μελέτης. Μετά από προσεκτική μελέτη της διεθνούς βιβλιογραφίας και επισήμανση των αδυναμιών που εμφάνιζαν παρόμοιες μελέτες από άλλες χώρες, αποφασίσθηκε η τυχαιοποίηση των ασθενών σε τρεις ομάδες ανάλογα με τη μέθοδο της χορήγησης στεροειδών που επιλέχθηκε. Έτσι, την πρώτη ομάδα (ομάδα Α) αποτέλεσαν ασθενείς στους οποίους η κορτιζόνη χορηγήθηκε ενδοφλεβίως, η δεύτερη ομάδα (ομάδα Β) απαρτίστηκε από ασθενείς οι οποίοι υποβλήθηκαν σε ενδοτυμπανική έγχυση κορτιζόνης ενώ η 91

101 τρίτη ομάδα (ομάδα Γ) είχε ασθενείς οι οποίοι αντιμετωπίστηκαν με τον συνδυασμό των δύο προαναφερθέντων θεραπευτικών προσεγγίσεων. Η έρευνα ήταν τυχαιοποιημένη, έτσι ώστε η ομαδοποίηση των ασθενών να γίνεται αυτόματα. Υπεύθυνος της διαδικασίας της τυχαιοποίησης ορίστηκε ανεξάρτητος ερευνητής με γνώσεις ερευνητικής μεθοδολογίας. Η διαδικασία της τυχαιοποίησης στηρίχθηκε σε διαδοχικούς τυχαίους αριθμούς (sequential randomization) όπως αυτοί προέκυψαν από ειδικό λογισμικό στατιστικής επεξεργασίας. Οι τυχαίοι αριθμοί τοποθετήθηκαν σε κλειστούς φακέλους και παραδόθηκαν διαδοχικά στον κάθε ασθενή που εισέρχονταν στη μελέτη. Ο τυχαίος αριθμός του κάθε ασθενούς αναγράφονταν στη φόρμα εισαγωγής του. Η αποκάλυψη της αντιστοίχισης των τυχαίων αριθμών με το είδος της θεραπευτικής αγωγής έγινε από τον ερευνητή της τυχαιοποίησης στην υπόλοιπη ερευνητική ομάδα αφού ολοκληρώθηκε η στατιστική επεξεργασία των αποτελεσμάτων. Αποτέλεσμα του τρόπου αυτού τυχαιοποίησης ήταν η αποφυγή οποιασδήποτε εξατομίκευσης κατά την επιλογή της θεραπείας στους ασθενείς της μελέτης. Κάτι τέτοιο θα ήταν αναπόφευκτο, αν κατά την επιλογή της παρέμβασης λαμβανόταν υπόψη παράγοντες, όπως ο βαθμός της βαρηκοΐας, η ένταση των εμβοών, το χρονικό διάστημα που μεσολάβησε από την έναρξη των συμπτωμάτων μέχρι την έλευση του ασθενή στο νοσοκομείο και η ηλικία. Με αυτόν τον τρόπο εξασφαλίστηκε, όπως θα αναλυθεί στη συνέχεια, η ομοιογένεια και η δυνατότητα σύγκρισης μεταξύ των διαφόρων ομάδων των ασθενών. Η μελέτη, για λόγους πρακτικούς αλλά και δεοντολογικούς, δεν περιλάμβανε ομάδα ελέγχου με ασθενείς, οι οποίοι απλώς θα παρακολουθούνταν χωρίς να υποβληθούν σε οποιαδήποτε θεραπεία. Οι πρακτικοί λόγοι αφορούσαν κυρίως στην απροθυμία ασθενών, που πληρούσαν τα κριτήρια εισαγωγής στην έρευνα, να μη λάβουν κάποια αγωγή. Οι λόγοι δεοντολογίας υπαγορεύτηκαν από την πληθώρα των δημοσιευμένων εργασιών οι οποίες αναδεικνύουν τη χορήγηση στεροειδών ως αποτελεσματική θεραπεία στην αντιμετώπιση ασθενών με οξεία απώλεια ακοής Αρχική αξιολόγηση των ασθενών. Αρχικά, ως υποψήφιο να συμμετέχει στη μελέτη θεωρήθηκε κάθε άτομο το οποίο προσήλθε στο ιατρείο εφημερίας, στα τακτικά εξωτερικά ιατρεία ή στο 92

102 ακουολογικό εργαστήριο είτε της Α Πανεπιστημιακής Ω.Ρ.Λ. Κλινικής του Νοσοκομείου ΑΧΕΠΑ Θεσσαλονίκης είτε της Ω.Ρ.Λ. Κλινικής του Κωνσταντοπούλειου Γενικού Νοσοκομείο Νέας Ιωνίας Αθηνών, παραπονούμενο για απότομη, μονόπλευρη πτώση της ακοής του. Στη συνέχεια, προκειμένου να τεκμηριωθεί η καταλληλότητά του, κάθε υποψήφιος υποβλήθηκε σε μία σειρά από διαγνωστικούς χειρισμούς-εξετάσεις ως ακολούθως: Ιστορικό Προκειμένου να τυποποιηθεί η διαδικασία λήψης ιστορικού, κάθε υποψήφιος καλούνταν να συμπληρώσει ειδική φόρμα στην οποία καταγράφονταν τα δημογραφικά του στοιχεία, το ακριβές διάστημα που μεσολάβησε από τη στιγμή που αντιλήφθηκε τη βαρηκοΐα έως τη στιγμή που προσήλθε για εξέταση, η παρουσία συνοδών συμπτωμάτων, στοιχεία του ατομικού του αναμνηστικού που θα μπορούσαν δυνητικά να σχετίζονται με την πάθηση καθώς και η παρουσία οικογενειακού ιστορικού βαρηκοΐας (Πίνακας 5). Συγχρόνως, η φύση και η σοβαρότητα των εμβοών, εκτιμήθηκαν με τη βοήθεια ειδικού εντύπου σε 5 στάδια, από 1 έως 5 σε τρεις διαφορετικές κατηγορίες υποκειμενικού αισθήματος εμβοών: ένταση, ενόχληση και διάρκεια (Πίνακας 6). 93

103 Πίνακας 5. Έντυπο καταχώρησης στοιχείων του ατομικού και κληρονομικού αναμνηστικού των ασθενών της μελέτης. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ : Α.Φ. : ΟΝΟΜΑΤΕΠΩΝΥΜΟ : ΠΑΤΡΩΝΥΜΟ : ΦΥΛΟ : Άρρεν Θήλυ ΕΠΑΓΓΕΛΜΑ : ΗΛΙΚΙΑ : ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ : ΤΗΛ. ΣΤΑΘΕΡΟ : ΚΙΝ : ΦΟΡΜΑ ΕΙΣΑΓΩΓΗΣ ΕΝΑΡΞΗ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΩΝ : Ημερομηνία : Αιφνιδίως : Προοδευτικώς : ΣΥΝΟΔΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ : Εμβοές : Ίλιγγος : Αίσθημα πληρότητας στο αυτί : Πόνος : Αιμωδίες : ΠΡΟΣΦΑΤΗ ΛΟΙΜΩΞΗ ΣΤΟ ΠΑΣΧΟΝ ΑΥΤΙ : ΕΚΘΕΣΗ ΣΕ ΩΤΟΤΟΞΙΚΕΣ ΟΥΣΙΕΣ : ΕΚΘΕΣΗ ΣΕ ΘΟΡΥΒΟ : ΧΡΗΣΗ ΚΙΝΗΤΟΥ ΤΗΛΕΦΩΝΟΥ : ΧΡΗΣΗ ΑΣΥΡΜΑΤΟΥ ΤΗΛΕΦΩΝΟΥ: ΤΡΑΥΜΑΤΙΣΜΟΣ ΤΗΣ ΠΕΡΙΟΧΗΣ : ΩΤΟΡΡΟΙΑ : ΠΡΟΣΦΑΤΗ ΛΟΙΜΩΞΗ ΑΝΩΤΕΡΟΥ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟΥ : ΚΑΠΝΙΣΜΑ : ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΕΣ ΕΠΕΜΒΑΣΕΙΣ : ΝΟΣΗΛΕΙΕΣ : ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ : ΠΡΟΥΠΑΡΧΟΥΣΑ ΑΠΩΛΕΙΑ ΑΚΟΗΣ : ΠΡΟΥΠΑΡΧΟΥΣΕΣ ΕΜΒΟΕΣ : ΠΡΟΥΠΑΡΧΩΝ ΙΛΙΓΓΟΣ : ΠΡΟΗΓΟΥΜΕΝΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΓΙΑ ΤΟ ΠΑΡΟΝ ΠΡΟΒΛΗΜΑ : ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΑΚΟ ΙΣΤΟΡΙΚΟ ΒΑΡΗΚΟΙΑΣ : ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ : ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ : ΠΕΠΤΙΚΟ ΕΛΚΟΣ : ΓΛΑΥΚΩΜΑ : ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ : ΣΥΦΙΛΗ : ΧΡΟΝΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟΣ : ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ : ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗ-ΓΑΛΟΥΧΙΑ : ΓΝΩΣΤΗ ΑΙΤΙΑ ΝΕΥΡΟΑΙΣΘΗΤΗΡΙΑΣ ΒΑΡΗΚΟΙΑΣ : ΣΥΝΗΘΕΙΕΣ-ΕΝΑΣΧΟΛΗΣΕΙΣ 94

104 Πίνακας 6. Ερωτηματολόγιο και έντυπο εκτίμησης βαρύτητας εμβοών ΕΡΩΤΗΜΑΤΟΛΟΓΙΟ ΕΚΤΙΜΗΣΗΣ ΕΜΒΟΩΝ Tinnitus Research Group of Japan Audiological Society, 1993 Βαθμολογία Παράμετροι Ένταση Πολύ μικρή Μικρή Μέτρια Μεγάλη Πολύ μεγάλη Ενόχληση Καμία Ήπια Μέτρια Μεγάλη Πολύ μεγάλη Διάρκεια Πολύ σπάνια Περιστασιακά Συχνά Πολύ συχνά Διαρκώς ΕΝΤΥΠΟ ΕΚΤΙΜΗΣΗΣ ΠΟΡΕΙΑΣ ΕΜΒΟΩΝ* ΒΑΘΜΟΛΟΓΙΑ ΗΜΕΡΑ 1η 10η 90 η Ένταση Ενόχληση Διάρκεια ΣΥΝΟΛΟ *Με βάση ερωτηματολόγιο της Tinnitus Research Group of Japan Audiological Society, Κλινική εξέταση Η κλινική αξιολόγηση των ασθενών κατά τη φάση της αρχικής διάγνωσης της πάθησης είχε ως σκοπό την κλινική εκτίμηση της κεφαλής και του τραχήλου με ιδιαίτερη έμφαση στην εξέταση του έξω και του μέσου ωτός. Αρχικά οι ασθενείς υποβάλλονταν σε ωτοσκόπηση του έξω ακουστικού πόρου με στόχο τον αποκλεισμό της ύπαρξης κάποιου αναγνωρίσιμου αιτίου υπεύθυνου για την πρόκληση βαρηκοΐας όπως για παράδειγμα βύσματος κυψελίδας, φυσαλίδων ενδεικτικών της παρουσίας έρπητα ζωστήρα κ.ά. Εν συνεχεία, ακολουθούσε εξέταση της τυμπανικής μεμβράνης η οποία σε όλες τις περιπτώσεις έγινε με τη βοήθεια χειρουργικού μικροσκοπίου (ωτομικροσκόπηση). Η εξέταση της τυμπανικής μεμβράνης γινόταν με μεγέθυνση του ειδώλου της κατά 6 και 10 φορές και σπανιότερα κατά 16, σε περίπτωση ευρημάτων που έχρηζαν περαιτέρω διερεύνησης. Σημεία τα οποία αναζητήθηκαν ήταν η παρουσία αδιαφάνειας, θολερότητας και πάχυνσης της τυμπανικής μεμβράνης, η άμεση διαπίστωση υγρού υπό τη μορφή υδραερικού επιπέδου ή φυσαλίδων αέρα, η παρουσία περιφερικής υπεραιμίας και διαγραφής των αγγείων κατά μήκος της λαβής της σφύρας, η παρουσία 95

105 ερυθρότητας ολόκληρου του τυμπανικού υμένα που υποδήλωνε οξεία μέση ωτίτιδα, η εισρόφηση της τυμπανικής μεμβράνης (απλή, ατροφική ουλή ή και θύλακος εισρόφησης), η παρουσία χολοστεατώματος, η διάτρηση της τυμπανικής μεμβράνης και η παρουσία τυμπανοσκληρυντικών στοιχείων. Η κλινική εξέταση περιελάμβανε ακόμη πρόσθια ρινοσκόπηση και έλεγχο της στοματικής κοιλότητας - στοματοφάρυγγα των ασθενών. Κατά την πρόσθια ρινοσκόπηση αξιολογήθηκε κυρίως η βατότητα των ρινικών θαλαμών, η κατάσταση του ρινικού διαφράγματος και των ρινικών κογχών και η παρουσία ρινικών εκκρίσεων. Στόχος ήταν ο αποκλεισμός της παρουσίας ρινίτιδας ή οξείας λοίμωξης του ανωτέρου αναπνευστικού σε εξέλιξη, καθώς επίσης και ο εντοπισμός στο ρινικό βλεννογόνο αλλοιώσεων, όπως εξελκώσεων ή διατρήσεων, ενδεικτικών για την παρουσία αυτοάνοσου νοσήματος. Κατά την επισκόπηση της στοματικής κοιλότητας και του στοματοφάρυγγα αξιολογήθηκε η κατάσταση των παρίσθμιων αμυγδαλών και του στοματικού βλεννογόνου εν γένει Ακουολογικός-Νευροωτολογικός έλεγχος. Η ακουολογική και νευροωτολογική εξέταση όλων των υποψηφίων για εισαγωγή στη μελέτη ασθενών έγινε στα ακουολογικά εργαστήρια της Ά Πανεπιστημιακής Ωτορινολαρυγγολογικής Κλινικής του Νοσοκομείου ΑΧΕΠΑ Θεσσαλονίκης ή της Ωτορινολαρυγγολογικής Κλινικής του Κωνσταντοπούλειου Γενικού Νοσοκομείου Νέας Ιωνίας Αθηνών. Η πρώτη αδρή ακουολογική εκτίμηση των ασθενών έγινε με τις δοκιμασίες Rinne και Weber με τη χρήση τονοδοτών. Ενδεικτική της ύπαρξης μονόπλευρης νευροαισθητήριας βαρηκοΐας ήταν η ύπαρξη θετικής δοκιμασίας Weber στο πάσχων αυτί και δοκιμασίας Rinne που πλάγιάζε προς το υγιές αυτί. Ο έλεγχος συνεχίστηκε με τυμπανομετρία και τονικό ακουόγραμμα. Η τυμπανομετρική μελέτη έγινε και στα δύο εργαστήρια με αναλυτή μέσου ωτός τύπου GSI 33 στη συχνότητα των 226 Hz. Για την ταξινόμηση των τυμπανογραμμάτων χρησιμοποιήθηκε η μέθοδος Jerger, 272 όπως αυτή τροποποιήθηκε από τους Stollman και συν Η παρουσία τυμπανογράμματος τύπου Α στο πάσχον αυτί, καθορίσθηκε ως προαπαιτούμενο για την εισαγωγή των ασθενών στη μελέτη. 96

106 Η λήψη του τονικού ακουογράμματος των ασθενών έγινε με βαθμονομημένο κλινικό ακουομετρητή τύπου Interacoustics AC5 και GSI 61 με ακουστικά Telephonics TDH - 50P, σε ηχομονωμένο θάλαμο. Η εξέταση περιελάμβανε καθορισμό των ουδών ακοής αέρινης αγωγιμότητας στις συχνότητες των 250, 500, 1000, 2000, 4000 και 8000 Hz, για τις οποίες υπολογίσθηκε ο μέσος όρος των ουδών ακοής. Οι ακουστικοί ουδοί στις παραπάνω συχνότητες ανιχνεύθηκαν σε διαστήματα των 5 db HL. Σε περίπτωση που η βαθμονόμηση του οργάνου δεν επαρκούσε για να αποτυπώσει τον ουδό της αέρινης αγωγιμότητας θεωρούνταν ότι αυτός ήταν 120 db HL. Συγχρόνως, καταγράφηκαν και οι ουδοί οστέινης αγωγιμότητας στις συχνότητες 500, 1000, 2000 και 4000 Hz με σκοπό τον αποκλεισμό ύπαρξης χάσματος αέρινης - οστέινης αγωγιμότητας, ώστε να επιβεβαιωθεί η νευροαισθητηριακή φύση της βαρηκοΐας. Στη συνέχεια, κάθε ασθενής με επιβεβαιωμένη αιφνίδια νευροαισθητήρια βαρηκοΐα υποβλήθηκε σε αδρή νευρολογική εξέταση προκειμένου να ελεγχτεί η πιθανή συνύπαρξη περιφερικής ή κεντρικής αιθουσαίας δυσλειτουργίας. Η εξέταση αυτή περιλάμβανε δοκιμασίες βάδισης (Romberg, Unterberger, Weil Babinsky) και δοκιμασίες κινητικότητας των οφθαλμών (αυτόματος νυσταγμός, head thrust test) Εργαστηριακές εξετάσεις Ο εργαστηριακός έλεγχος των ασθενών αποτελούνταν από γενικές αλλά και ειδικές εργαστηριακές εξετάσεις. Οι γενικές εξετάσεις περιελάμβαναν την γενική αίματος, τον έλεγχο πηκτικότητας (PT, ΑPTT, INR) τον κλασικό βιοχημικό έλεγχο (σάκχαρο αίματος, ουρία, κρεατινίνη, SGOT, SGPT, γ-gt, χοληστερίνη, τριγλυκερίδια, ουρικό οξύ) συμπεριλαμβανομένων των επιπέδων ηλεκτρολυτών (K, Na), τη στάθμη της CRP και την Τ.Κ.Ε.. Οι ειδικές εξετάσεις εξυπηρετούσαν την κατά το δυνατόν πληρέστερη διερεύνηση επιμέρους παραγόντων που είναι πιθανό να επηρεάσουν την εξέλιξη της οξείας απώλειας της ακοής. Σε αυτές υποβλήθηκαν όλοι οι ασθενείς της μελέτης και περιελάμβαναν τον έλεγχο των θυρεοειδικών ορμονών (Τ3, Τ4, FT3, FT4), της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης (TSH) και των αντιθυρεοειδικών αντισωμάτων (anti- TPO, anti-tg), τον προσδιορισμό των ανοσοσφαιρινών IgA, IgG και IgM, των τίτλων C3 και C4 του συμπληρώματος, των αντιπυρηνικών αντισωμάτων 97

107 (ΑΝΑ), των αντισωμάτων anti-n-dna και του ρευματικού παράγοντα (RF). Τέλος, όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε ορολογική αντίδραση RPR (αντίδραση συγκόλλησης) προκειμένου να αποκλειστεί το ενδεχόμενο προσβολής από σύφιλη Απεικονιστικός έλεγχος Όλοι οι συμμετέχοντες υποβλήθηκαν σε Μαγνητική Τομογραφία εγκεφάλου και λιθοειδών οστών (έσω ακουστικών πόρων και γεφυροπαρεγκεφαλιδικών γωνιών) με τη χρήση της παραμαγνητικής ουσίας γαδολίνιο. Σκοπός της εξέτασης ήταν ο έλεγχος ύπαρξης ακουστικού νευρινώματος ή άλλης οπισθοκοχλιακής βλάβης που θα μπορούσε να αποτελέσει το αίτιο της αιφνίδιας βαρηκοΐας. Προκειμένου να επιτευχθεί προστασία από το θόρυβο που παράγεται κατά τη διάρκεια της εξέτασης οι ασθενείς συμβουλεύονταν να φορούν ωτασπίδες άμφω για όσο χρόνο βρισκόταν εντός του μαγνητικού τομογράφου. Σε περίπτωση που κάποιος συμμετέχων για οποιοδήποτε λόγο παρουσίαζε αντένδειξη στο να υποβληθεί σε Μαγνητική Τομογραφία, προγραμματίζονταν για αυτόν Αξονική Τομογραφία Περιγραφή της παρέμβασης Το σύνολο των παρεμβάσεων που επιτελέστηκαν είτε αυτές αφορούσαν την ενδοτυμπανική έγχυση κορτιζόνης είτε τις οδηγίες για τη χορήγηση στεροειδών συστηματικά, έγιναν στη μεν Ά Πανεπιστημιακή Ω.Ρ.Λ. Κλινική του νοσοκομείου ΑΧΕΠΑ Θεσσαλονίκης από έναν συγκεκριμένο επιβλέποντα της διδακτορικής διατριβής, στη δε Ω.Ρ.Λ. Κλινική του Κωνσταντοπούλειου Γενικού Νοσοκομείου Νέας Ιωνίας Αθηνών από τον συγγραφέα. Το γεγονός αυτό κρίθηκε αναγκαίο προκειμένου να διασφαλισθεί: α. η πιστή τήρηση της τυχαιοποίησης των ασθενών β. η εφαρμογή μιας συγκεκριμένης διαδικασίας κατά τη θεραπευτική αντιμετώπιση όλων των ασθενών, και γ. η άμεση, αντικειμενική αλλά και ομοιογενής καταγραφή της πορείας των ασθενών. Όπως προαναφέρθηκε, με βάση τη διαδικασία της τυχαιοποίησης, οι συμμετέχοντες χωρίστηκαν σε τρεις επιμέρους ομάδες ανάλογα με το είδος της 98

108 θεραπείας που ακολούθησαν. Οι εν λόγω ομάδες ήταν η Α, η Β και η Γ και οι θεραπευτικές παρεμβάσεις σε κάθε μία από αυτές είχε ως ακολούθως: Ομάδα Α ( ενδοφλέβια χορήγηση κορτικοστεροειδών) Οι ασθενείς της ομάδας αυτής, μετά την ακουολογική επιβεβαίωση της πάθησής τους εισάγονταν στο νοσοκομείο προκειμένου να υποβληθούν σε ενδοφλέβια χορήγηση πρεδνιζολόνης. Η δοσολογία της ορίστηκε σε 1mg/kg Β.Σ. για 7 ημέρες και στη συνέχεια σε 0.5mg/kg Β.Σ. για άλλες 3 ημέρες. Η διάρκεια της νοσηλείας τους ήταν 10 ημέρες. Μετά την έξοδό τους από το νοσοκομείο η αγωγή συνεχίστηκε με από του στόματος χορήγηση μεθυλπρεδνιζολόνης. H δοσολογία της ορίστηκε για όλους τους ασθενείς στα 16mg δις ημερησίως για 4 ημέρες και στη συνέχεια στα 16mg μία φορά την ημέρα για τις επόμενες 3 ημέρες. Καθ όλη τη διάρκεια λήψης της κορτιζόνης οι ασθενείς ακολουθούσαν άναλο δίαιτα-δίαιτα διαβητικού και ελάμβαναν από το στόμα ομεπραζόλη ως γαστροπροστασία. Σε περίπτωση που κάποιο ακουόγραμμα αποκάλυπτε πλήρη αποκατάσταση της ακοής η χορήγηση κορτιζόνης διακόπτονταν σταδιακά. Ομάδα Β (ενδοτυμπανική χορήγηση κορτικοστεροειδών) Οι ασθενείς που συμμετείχαν σε αυτή την ομάδα δεν νοσηλεύονταν στο νοσοκομείο αλλά προσέρχονταν στα εξωτερικά ιατρεία σε καθορισμένες ημέρες προκειμένου να υποβληθούν σε ενδοτυμπανικές εγχύσεις μεθυλπρεδνιζολόνης. Η ακριβής τεχνική διεξαγωγής της ενδοτυμπανικής έγχυσης μεθυλπρεδνιζολόνης είχε ως εξής: Αρχικά, ο ασθενής τοποθετούταν σε ύπτια θέση με κλίση της κεφαλής σε γωνία 45 0 προς το υγιές αυτί. Κατόπιν, ένα μεταλλικό ωτοσκόπιο τοποθετούταν εντός του έξω ακουστικού πόρου και με τη βοήθεια ενός χειρουργικού μικροσκοπίου γινόταν εστίαση επί του τυμπανικού υμένα και μεγέθυνση του ειδώλου του κατά 6 ή 10 φορές. Ακολουθούσε αναρρόφηση διαλύματος μεθυλπρεδνιζολόνης συγκέντρωσης 62,5 mg/ml σε σύριγγα ινσουλίνης στο άκρο της οποίας προσαρμόζονταν στη συνέχεια μία βελόνη οσφυονωτιαίας παρακέντησης 25 gauge. Κατόπιν τούτου, η βελόνη εισάγονταν στο μέσο ους από το οπισθίο κάτω τεταρτημόριο της τυμπανικής μεμβράνης, σημείο το οποίο θεωρητικά βρίσκεται απέναντι από τη στρογγυλή θυρίδα. Δια μέσου της βελόνης αυτής εγχύονταν στο μέσο ους

109 0.5 ml του διαλύματος μεθυλπρεδνιζολόνης. Ο ασθενής παρέμενε στην προαναφερθείσα θέση για 30 min προκειμένου να διευκολυνθεί η δίοδος της ουσίας στο έσω ους δια μέσου της στρογγυλής θυρίδας ενώ συστήνονταν η αποφυγή καταποτικών κινήσεων έτσι ώστε να ελαχιστοποιηθεί η απώλεια του φαρμάκου δια μέσου της ευσταχιανής σάλπιγγας. Προκειμένου να επιτευχθεί κατά το δυνατόν αναλγησία, μία ώρα προ της εγχύσεως, χορηγούνταν στον ασθενή από του στόματος μία ταμπλέτα που περιείχε 500mg παρακεταμόλης (Depon, Bristol-Myers Squibb, Αθήνα, Ελλάδα ) σε συνδυασμό με μία ταμπλέτα που περιείχε 400 mg παρακεταμόλης, 10mg κωδείνης και 50mg καφεΐνης (Lonarid-N, Boehringer Ingelheim, Αθήνα, Ελλάδα). Οι χρόνοι διενέργειας των ενδοτυμπανικών εγχύσεων είχαν ως εξής: 1η ημέρα (ημέρα διάγνωσης της πάθησης) 3η ημέρα 5η ημέρα 10η ημέρα. Σε περίπτωση που κάποιο ακουόγραμμα αποκάλυπτε πλήρη αποκατάσταση της ακοής πριν από μία προγραμματισμένη έγχυση, ακυρωνόταν η διενέργεια οποιασδήποτε περαιτέρω έγχυσης. Ομάδα Γ (συνδυασμένη ενδοτυμπανική και ενδοφλέβια χορήγηση κορτικοτεροειδών) Οι ασθενείς της ομάδας αυτής εισάγονταν στο νοσοκομείο και υποβάλλονται σε ταυτόχρονη ενδοφλέβια και ενδοτυμπανική χορήγηση κορτιζόνης με τον τρόπο που περιγράφηκε παραπάνω (ομάδα Α και ομάδα Β). Πιο αναλυτικά, κάθε ασθενής, από την πρώτη ημέρα της νοσηλείας του ελάμβανε πρεδνιζολόνη ενδοφλεβίως (1mg/kg B.Σ. για 7 ημέρες και 0.5 mg/kg Β.Σ. για άλλες 3 ημέρες) ενώ συγχρόνως υποβάλλονταν σε ενδοτυμπανικές εγχύσεις μεθυλπρεδνιζολόνης σε αραίωση 62.5 mg/ml κατά τις ημέρες 1η, 3η, 5η και 10η. Η διάρκεια νοσηλείας ήταν 10 ημέρες. Μετά την έξοδό τους από το νοσοκομείο οι ασθενείς ελάμβαναν αγωγή από το στόμα όπως περιγράφηκε παραπάνω (ομάδα Α). Για το χρονικό διάστημα που ελάμβαναν κορτιζόνη συστηματικά, οι ασθενείς ακολουθούσαν άναλο δίαιτα-δίαιτα διαβητικού και ελάμβαναν από του στόματος ομεπραζόλη ως γαστροπροστασία. Σε περίπτωση που κάποιο τονικό ακουόγραμμα αποκάλυπτε πλήρη αποκατάσταση της ακοής ακυρωνόταν η διενέργεια οποιασδήποτε περαιτέρω έγχυσης ενώ η συστηματική χορήγηση κορτιζόνης διακόπτονταν σταδιακά. 100

110 2.5. Πρωτόκολλο αξιολόγησης και παρακολούθησης Η εισαγωγή των ασθενών στη μελέτη προϋπέθετε την πλήρη ενημέρωση για τον σκοπό της μελέτης, τις εξετάσεις στις οποίες θα υποβάλλονταν, τη θεραπεία την οποία θα ακολουθούσαν, με τις ενδεχόμενες επιπλοκές της, και τέλος, τις λεπτομέρειες για τον τρόπο αλλά και τη διάρκεια της παρακολούθησής τους. Κατά το σχεδιασμό της μελέτης, αποφασίστηκε παρακολούθηση των ασθενών επί τρεις μήνες, έτσι ώστε να εξασφαλισθεί η αξιόπιστη αξιολόγηση της πορείας τους και η δυνατότητα αντικειμενικής σύγκρισης, μεταξύ των ομάδων που προέκυψαν από την τυχαιοποίηση. Η διάρκεια αυτή της παρακολούθησής τους είναι σε συμφωνία με τα δεδομένα της διεθνούς βιβλιογραφίας, σύμφωνα με την οποία εντός του διαστήματος αυτού η όποια μεταβολή στην ακοή της συντριπτικής πλειοψηφίας των πασχόντων έχει επιτελεστεί. 33 Είναι λοιπόν εμφανές, ότι ο καθορισμός του τριμήνου ως χρόνου παρακολούθησης, είναι επαρκής για τη διαμόρφωση σαφούς εικόνας της πορείας των ασθενών και της αξιολόγησης της αποτελεσματικότητας της κάθε θεραπευτικής προσέγγισης. Η αξιολόγηση-παρακολούθηση έγινε σε τακτά χρονικά διαστήματα, όμοια για όλους τους ασθενείς. Η εκτίμηση της ακοής τους έγινε, ανεξάρτητα από την ομάδα στην οποία ανήκαν, κατά τις ημέρες : 1 η (ημέρα εισαγωγής)-3 η -5 η -10 η - 30 η και 90 η. Αντιστοίχως, η εκτίμηση των εμβοών έγινε κατά τις ημέρες 1 η -10 η και 90 η. Η επικοινωνία με τους συμμετέχοντες γινόταν τηλεφωνικά την προηγούμενη της εξετάσεως, έτσι ώστε να εξασφαλισθεί η κατά το δυνατόν πιστή τήρηση του προγράμματος παρακολούθησης. Η προσωπική επαφή και η τηλεφωνική υπενθύμιση των επανεξετάσεων συνέτεινε στο να υπάρξουν ελάχιστες μόνο περιπτώσεις ασθενών που δεν ολοκλήρωσαν το πρόγραμμα της παρακολούθησης. Σε κάθε εξέταση, γινόταν αρχικά μικροωτοσκόπηση, μετά από καθαρισμό του έξω ακουστικού πόρου, όποτε αυτό ήταν απαραίτητο, και καταγραφή των ωτοσκοπικών ευρημάτων, με τρόπο όμοιο με αυτόν του αρχικού ελέγχου. Ακολουθούσε έλεγχος των ασθενών με τυμπανόγραμμα και εφόσον αυτό ήταν τύπου Α ο έλεγχος της ακοής ολοκληρώνονταν με τονική ακουομετρία, κατά 101

111 την οποία αναζητούνταν στο πάσχον αυτί οι ουδοί αέρινης και οστέινης αγωγιμότητας στις συχνότητες που προαναφέρθηκαν. Διευκρινίζεται ότι στους ασθενείς των ομάδων Β και Γ όταν η ημέρα εκτέλεσης του ακουογράμματος συνέπιπτε με την ημέρα διενέργειας της ενδοτυμπανικής έγχυσης μεθυλπρεδνιζολόνης, το ακουόγραμμα προηγούνταν της εγχύσεως. Η αξιολόγηση της πορείας της ακοής του κάθε συμμετέχοντος καθ όλη τη διάρκεια της παρακολούθησης για λόγους αξιοπιστίας και συγκρισιμότητας με άλλες μελέτες, έγινε με τέσσερεις διαφορετικούς, ευρέως χρησιμοποιούμενους στη διεθνή βιβλιογραφία τρόπους: α) Με υπολογισμό του μέσου ακουστικού κέρδους κατά τις διαδοχικές ακουομετρικές επανεκτιμήσεις. Ο μέσος όρος του ακουστικού κέρδους για κάθε ασθενή υπολογίστηκε με τρεις διαφορετικούς τρόπους: με βάση έξι ελεγχθείσες συχνότητες και συγκεκριμένα αυτές των 250, 500, 1000, 2000, 4000 και 8000 Hz, με βάση πέντε ελεγχθείσες συχνότητες, αυτές των 250, 500, 1000, 2000 και 4000 Hz και τέλος με βάση τέσσερεις ελεγχθείσες συχνότητες, αυτές των 500, 1000, 2000 και 4000 Hz. Ο λόγος για τον οποίο χρησιμοποιήθηκαν όλοι οι προαναφερθέντες συνδυασμοί συχνοτήτων ήταν το γεγονός ότι είναι οι συχνότερα χρησιμοποιούμενοι στις μελέτες που πραγματεύονται θέματα σχετικά με τη θεραπευτική αντιμετώπιση της αιφνίδιας βαρηκοΐας. β) Με βάση τα Κριτήρια του Siegel για 4 και 6 συχνότητες. 274 O μέσος όρος του ουδού της ακοής σε κάθε ακουόγραμμα υπολογίστηκε με βάση τις συχνότητες 500, 1000, 2000 και 4000 Hz (4 συχνότητες) καθώς επίσης και με βάση επιπλέον δύο συχνότητες συμπληρωματικά των ανωτέρω, αυτές των 250 και 8000 Hz (6 συχνότητες). Ως πλήρης ίαση ορίστηκε τελικός ουδός < 25 dβ HL ανεξάρτητα από το ακουστικό κέρδος, ως μερική ίαση ακουστικό κέρδος >15 dβ HL και τελικός ουδός μεταξύ 25 και 45 dβ HL, ως ήπια βελτίωση ακουστικό κέρδος >15 dβ HL και τελικός ουδός > 45 db HL και ως καμία βελτίωση ακουστικό κέρδος < 15 db HL. Για λόγους στατιστικής ανάλυσης που θα περιγραφούν λεπτομερώς παρακάτω, οι ασθενείς που σημείωσαν πλήρη ίαση, μερική ίαση ή ήπια βελτίωση αποτέλεσαν μία ενιαία ομάδα με την ονομασία βελτίωση. 102

112 Επιπρόσθετα της παραπάνω ομαδοποίησης, οι ασθενείς που σημείωσαν πλήρη ίαση ή μερική ίαση αποτέλεσαν μία ενιαία ομάδα με την ονομασία σημαντική βελτίωση. γ) Με βάση τα Κριτήρια του Ιαπωνικού Υπουργείου Υγείας και Πρόνοιας. 275 Ο μέσος όρος του ουδού ακοής σε κάθε ακουόγραμμα υπολογίστηκε με βάση τις συχνότητες των 250, 500, 1000, 2000 και 4000 Hz. Ως πλήρης αποκατάσταση ορίστηκε τελικός ουδός σε όλες τις ελεγχθείσες συχνότητες 20 dβ HL ή μέσος όρος ουδού ακοής σε ίδια ή καλύτερα επίπεδα σε σχέση με αυτά του ετερόπλευρου υγιούς αυτιού. Εξαίρεση αποτέλεσαν οι περιπτώσεις στις οποίες το ετερόπλευρο ους είχε πολύ σοβαρού βαθμού βαρηκοΐα ή κώφωση οπότε η επίτευξη ή μη πλήρους αποκατάστασης κρίθηκε με βάση την πρώτη συνθήκη αποκλειστικά. Ως αξιοσημείωτη βελτίωση θεωρήθηκε ακουστικό κέρδος > 30 dβ HL, ως ελαφρά βελτίωση ακουστικό κέρδος μεταξύ 10 και 30 db HL και ως καμία βελτίωση ακουστικό κέρδος < 10dB HL. Και σε αυτή την περίπτωση, για λόγους στατιστικής ανάλυσης που θα περιγραφεί λεπτομερώς παρακάτω, οι ασθενείς που σημείωσαν πλήρη αποκατάσταση, αξειοσημείωτη και ελαφρά βελτίωση αποτέλεσαν μία ενιαία ομάδα με την ονομασία βελτίωση. Επιπρόσθετα της παραπάνω ομαδοποίησης, οι ασθενείς που σημείωσαν πλήρη αποκατάσταση ή αξιοσημείωτη βελτίωση αποτέλεσαν μία ενιαία ομάδα με την ονομασία σημαντική βελτίωση. δ) Με βάση το κριτικό όριο του ακουστικού κέρδους των 10 db HL. 205 O μέσος όρος του ουδού της ακοής σε κάθε ακουόγραμμα υπολογίστηκε με βάση τις συχνότητες των 500, 1000, 2000 και 4000 Hz. Ως βελτίωση ορίστηκε ακουστικό κέρδος μεγαλύτερο από 10 db HL ενώ αν το ακουστικό κέρδος ήταν μικρότερο ή ίσο με 10 db HL η θεραπεία θεωρούνταν μη επιτυχής. Όπως προαναφέρθηκε, παράλληλα με τον ακουογραφικό έλεγχο, με τη βοήθεια του ερωτηματολογίου της ερευνητικής ομάδας για τις εμβοές της Ιαπωνικής Ακουολογικής Εταιρίας (Tinnitus Research Group of Japan Audiological Society, 1993), 276 εκτιμήθηκε η σοβαρότητα του υποκειμενικού 103

113 αισθήματος εμβοών που είχε ο κάθε ασθενής κατά τις ημέρες 1 η, 10 η και 90 η. Ο εξεταζόμενος καλούνταν να βαθμολογήσει από 1 έως 5 την βαρύτητα με την οποία βίωνε την κάθε μία από τις τρεις βασικές παραμέτρους των εμβοών: ένταση, ενόχληση και διάρκεια. Στη συνέχεια, οι βαθμοί αυτοί προστίθονταν και το άθροισμά τους αποτελούσε το συνολικό σκορ των εμβοών το οποίο ήταν ενδεικτικό της πορείας-διακύμανσής τους από την έναρξη της θεραπείας μέχρι το πέρας της παρακολούθησης. 2.6 Μέθοδος στατιστικής ανάλυσης Ο έλεγχος της κανονικότητας των διάφορων αριθμητικών δεδομένων έγινε με τη δοκιμασία Kolmogorov-Smirnov. Η δοκιμασία x 2 χρησιμοποιήθηκε για τη σύγκριση μεταξύ ομάδων ασθενών σε μεταβλητές που τους κατηγοριοποιούσαν σε επιμέρους ομάδες (κατηγορικές μεταβλητές), δηλαδή για τη σύγκριση ποσοστών μεταξύ των διαφόρων ομάδων. Οι μέσοι όροι των αριθμητικών μεταβλητών μεταξύ δύο ομάδων συγκρίθηκαν με την εφαρμογή του t-test σε ανεξάρτητα δείγματα (independent samples t- test). Η σύγκριση των μέσων όρων αριθμητικών δεδομένων μεταξύ περισσοτέρων των δύο ομάδων έγινε με την μέθοδο της "προς μία κατεύθυνση ανάλυσης της διακύμανσης" (one way analysis of variance, ANOVA). Oι μέσοι όροι αριθμητικών μεταβλητών για την ίδια ομάδα σε διαφορετικό χρόνο συγκρίθηκαν με την εφαρμογή του t-test κατά ζεύγη (paired samples t-test). Για τη διερεύνηση της σχέσης μεταξύ δύο αριθμητικών μεταβλητών, χρησιμοποιήθηκε ο συντελεστής συσχέτισης του Pearson (Pearson's correlation coefficient). Στατιστικά σημαντικά θεωρήθηκαν τα αποτελέσματα με τιμές του p<0,05. Για τον προσδιορισμό της επίδρασης που έχουν δύο ή περισσότερες ανεξάρτητες μεταβλητές (independent) πάνω στην υπό μελέτη μεταβλητή που καλείται εξαρτημένη (dependent) χρησιμοποιήθηκε το μοντέλο της μονοπαραγοντικής ανάλυσης (univariate analysis). Η μεταφορά των δεδομένων και η στατιστική επεξεργασία των στοιχείων μας έγιναν με τη βοήθεια του προγράμματος SPSS (IBM Corp. Released IBM SPSS Statistics for Windows, Version Armonk, NY: IBM Corp.). 104

114 Υπολογισμός μεγέθους δείγματος Αναφορικά με τις δοκιμές σε ανεξάρτητα δείγματα, με αναλογία ασθενών μεταξύ των υπό σύγκριση ομάδων 1:1, και υποθέτοντας μια τυπική απόκλιση 0,5 του μέσου όρου (μ.ο.), για να ανιχνεύσουμε μια πραγματική διαφορά της τάξης του 0,4 του μ.ο. θα χρειαστούμε 26 ασθενείς σε κάθε ομάδα για να απορρίψουμε την μηδενική υπόθεση ότι οι μ.ο. των ομάδων είναι ίσοι, (ισχύς στατιστικής δοκιμής (Power) 1-β=0,8). Το σφάλμα τύπου Ι που σχετίζεται με αυτή τη δοκιμή είναι p<0,05. Αναφορικά με τις δοκιμές σε επαναλαμβανόμενες μετρήσεις, θα χρειαστούμε 14 ζεύγη μετρήσεων για να επιτύχουμε την ίδια ισχύ δοκιμασίας και υποθέτοντας τις ίδιες τυπική απόκλιση και πραγματική διαφορά. Το επίπεδο σημαντικότητας (α) ορίστηκε στο 5% (p<0,05) για το σύνολο των στατιστικών δοκιμών της μελέτης. 3. ΥΛΙΚΟ 3.1. Αριθμός ομαδοποίηση ασθενών Το υλικό της μελέτης απετέλεσαν 102 ασθενείς με αιφνίδια νευροαισθητήρια βαρηκοΐα, οι οποίοι διεγνώσθησαν, υποβλήθηκαν σε θεραπεία για την πάθησή τους και ακολούθησαν το πρόγραμμα αξιολόγησης και παρακολούθησης είτε στην Ά Πανεπιστημιακή Ω.Ρ.Λ. Κλινική του Νοσοκομείου ΑΧΕΠΑ Θεσσαλονίκης είτε στην Ω.Ρ.Λ. Κλινική του Κωνσταντοπούλειου Γενικού Νοσοκομείου Νέας Ιωνίας Αθηνών. Ακολουθώντας τη μέθοδο τυχαιοποίησης που περιγράφηκε, δημιουργήθηκαν αρχικά τρεις ισάριθμες ομάδες αποτελούμενες από 40 ασθενείς η κάθε μία. Από τους ασθενείς της πρώτης ομάδας 4 δεν προσήλθαν για την προγραμματισμένη επανεξέταση και 1 αναίρεσε την συγκατάθεση συμμετοχής του ενώ από τους ασθενείς της δεύτερης ομάδας 5 δεν προσήλθαν για την προγραμματισμένη επανεξέταση και 1 έπασχε από ακουστικό νευρίνωμα όπως αποκάλυψε η Μαγνητική Τομογραφία. Τέλος, από τους ασθενείς της τρίτης ομάδας 5 δεν προσήλθαν για την προγραμματισμένη επανεξέταση, 1 αναίρεσε την συγκατάθεση συμμετοχής του και 1 έπασχε από ακουστικό νευρίνωμα όπως αποκάλυψε η Μαγνητική Τομογραφία. Καταλήξαμε έτσι στις ακόλουθες τρεις ομάδες: α) Ομάδα Α αποτελούμενη από 35 ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε 105

115 κορτιζόνη ενδοφλεβίως β) ομάδα Β αποτελούμενη από 34 ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε κορτιζόνη ενδοτυμπανικά και γ) ομάδα Γ αποτελούμενη από 33 ασθενείς οι οποίοι υποβλήθηκαν σε συνδυαστική χορήγηση κορτιζόνης ενδοφλεβίως και ενδοτυμπανικώς Ηλικία Η ηλικία των ασθενών, με βάση το πρωτόκολλο επιλογής τους, κυμάνθηκε από 18 έως 80 ετών, με μέσο όρο τα 54,4 έτη και τυπική απόκλιση 16,1 έτη. Η ηλικιακή κατανομή των ασθενών εμφανίζεται στο σχήμα 12 όπου απεικονίζεται χαρακτηριστικά η κανονικότητά της (Kolmogorov-Smirnov test, p>0,05). Σχήμα 12. Ηλικιακή κατανομή των 102 ασθενών της μελέτης. Οι ασθενείς αυτοί κατανεμήθηκαν ομοιόμορφα μεταξύ των τριών θεραπευτικών ομάδων. Συγκεκριμένα ο μέσος όρος της ηλικίας των ασθενών ήταν 53,9 έτη (18-78) με διάμεσο τιμή τα 58,5 έτη και τυπική απόκλιση 16,99 για την ομάδα της ενδοφλέβιας χορήγησης, 55,3 έτη (23-80) με διάμεσο τιμή τα 56 έτη και 106

116 τυπική απόκλιση 15,4 για την ομάδα της ενδοτυμπανικής χορήγησης και 54,1 έτη (19-80) με διάμεσο τιμή τα 56 έτη και τυπική απόκλιση 16,2 για την ομάδα της συνδυασμένης αγωγής. Για πρακτικούς λόγους και για λόγους συγκρίσεως οι συμμετέχοντες στην έρευνα χωρίστηκαν δύο ηλικιακές ομάδες: α) Ηλικία μέχρι και 60 ετών και β) ηλικία μεγαλύτερη από 60 ετών (Πίνακας 5). Όπως φαίνεται από την κατάταξη, η πλειονότητα των ασθενών είχε ηλικία μικρότερη ή ίση των 60 ετών (58,8%). Ηλικία (έτη) Αριθμός ασθενών Αναλογία (%) < ,8 > ,2 Πίνακας 5. Αριθμός ασθενών ανά ηλικιακή ομάδα. Στον πίνακα 6 αναγράφεται αναλυτικά η ηλικιακή ομάδα των ασθενών, σε σχέση με το είδος της θεραπείας που εφαρμόσθηκε. Οι διαφορές στην κατανομή ανά ηλικιακή ομάδα δεν αποδείχθηκαν στατιστικά σημαντικές (x 2 test, p>0,05). Είδος θεραπείας Ενδοφλέβια Ενδοτυμπανική Συνδυασμένη Σύνολο Ηλικιακή Ομάδα <60 >60 Αριθμ Ποσ. 57,1% 42,9% Αριθμ Ποσ. 53,0 % 47,0% Αριθμ Ποσ. 60,6 % 39,4% Αριθμ Ποσ. 58,8% 41,2% Πίνακας 6. Κατανομή των ασθενών της μελέτης (κατά ηλικιακή ομάδα) ανάλογα με το είδος της θεραπείας Φύλο Από τους 102 ασθενείς της μελέτης, οι 56 (54,9%) ήταν άνδρες και τα οι 46 (45,1%) γυναίκες (Πίνακας 7). 107

117 Αριθμός % Άνδρες 56 54,9 Γυναίκες 46 45,1 Σύνολο ,0 Πίνακας 7. Φύλο των ασθενών της μελέτης. Οι διαφορές στην κατανομή του φύλου των ασθενών ανάλογα με τη θεραπεία την οποία ακολούθησαν δεν αποδείχθηκαν στατιστικά σημαντικές (x 2 test, p>0,05) (Πίνακας 8). Είδος θεραπείας Ενδοφλέβια Ενδοτυμπανική Συνδυασμένη Σύνολο Φύλο ασθενών Άνδρες Γυναίκες Αριθμ Ποσ. 57,1% 42,9% Αριθμ Ποσ. 52,9% 47,1% Αριθμ Ποσ. 54,5% 45,5% Αριθμ Ποσ. 54,9% 45,1% Πίνακας 8. Κατανομή του φύλου των ασθενών ανάλογα με το είδος της εφαρμοσθείσας θεραπείας Πλευρά Από τους 102 ασθενείς της μελέτης 47 (46,1%) παρουσίασαν οξεία απώλεια ακοής στο δεξί τους αυτί ενώ 55 (53,9%) εμφάνισαν την πάθηση στο αριστερό τους αυτί (πίνακας. 9). Τα ευρήματα αυτά βρίσκονται σε συμφωνία με τη διεθνή βιβλιογραφία σύμφωνα με την οποία παρόλο που το αριστερό ους εμφανίζει ελαφρώς υψηλότερα ποσοστά προσβολής, επικρατεί η άποψη ότι και τα δύο αυτιά προσβάλλονται σχεδόν εξίσου. Αριθμός % ΔΕ 47 46,1 ΑΡ 55 53,9 Σύνολο ,0 Πίνακας 9. Πλευρά στην οποία εμφανίστηκε η πάθηση 108

118 Οι διαφορές στην κατανομή της πλευράς στην οποία εμφανίστηκε η πάθηση ανάλογα με την εφαρμοσθείσα θεραπεία επίσης δεν αποδείχθηκαν στατιστικά σημαντικές (x 2 test, p>0,05) (πίνακας 10). Είδος θεραπείας Ενδοφλέβια Ενδοτυμπανική Συνδυασμένη Σύνολο Πλευρά ΔΕ ΑΡ Αριθμ Ποσ. 48,6% 51,4% Αριθμ Ποσ. 41,2% 58,8% Αριθμ Ποσ. 48,5% 51,5% Αριθμ Ποσ. 46,1% 53,9% Πίνακας 10. Κατανομή της πλευράς εμφάνισης της πάθησης ανάλογα με το είδος της εφαρμοσθείσας θεραπείας. Το ότι δεν διαπιστώθηκε σημαντική διαφορά στην κατανομή ηλικίας, φύλου και πλευράς ανάλογα με τη θεραπεία που εφαρμόσθηκε στους ασθενείς, επιβεβαιώνει την ορθή τυχαιοποίηση του δείγματος. 4. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 4.1. Αποτελέσματα ελέγχου πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας Επιδημιολογικά στοιχεία, ατομικό και οικογενειακό ιστορικό Κατά την επεξεργασία του ιστορικού των ασθενών, ιδιαίτερη βαρύτητα δόθηκε στην ανίχνευση στοιχείων και στην καταγραφή παραμέτρων για τις οποίες πιθανολογείται ότι επηρεάζουν την εξέλιξη της πορείας των ασθενών. Από αυτές οι σημαντικότερες είναι: α) Συνύπαρξη εμβοών κατά την έναρξη της νόσου. Η σχετική ερώτηση στη φόρμα εισαγωγής είχε ως στόχο τον εντοπισμό των πασχόντων στους οποίους ανάμεσα στα υπόλοιπα συμπτώματα με τα οποία εμφανίστηκε η πάθησή τους, συνυπήρχε και το αίσθημα των εμβοών. Βέβαια, 109

119 η συχνή παρουσία υποκειμενικών εμβοών στην κλινική εικόνα της οξείας απώλειας της ακοής είναι γνωστή και κατοχυρωμένη στη διεθνή βιβλιογραφία. Το κυρίως λοιπόν ζητούμενο της καταγραφής ήταν να διερευνηθεί εάν το συγκεκριμένο σύμπτωμα είχε οποιαδήποτε επίδραση στην αποτελεσματικότητα της εκάστοτε θεραπείας στην οποία υποβλήθηκαν οι ασθενείς. Συνολικά 95 από τους 102 ασθενείς της μελέτης (93,1%) ανέφεραν τη συνύπαρξη εμβοών στην αρχική τους κλινική εικόνα. Οι ασθενείς αυτοί σε γενικές γραμμές καταμερίσθηκαν από την τυχαιοποίηση ομοιόμορφα στις τρεις θεραπευτικές ομάδες. Έτσι, από τους 35 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ενδοφλέβια αγωγή οι 33 εμφάνισαν εμβοές (94,3%) ενώ το αντίστοιχο ποσοστό ήταν 91,2% (31 από τους 34 συμμετέχοντες) στην ομάδα της ενδοτυμπανικής αγωγής και 93,9% (31 από τους 33 συμμετέχοντες) στην ομάδα της συνδυασμένης θεραπείας. β) Συνύπαρξη ιλίγγου κατά την έναρξη της νόσου Η λήψη του ιστορικού απεκάλυψε ότι 36 από τους 102 ασθενείς της μελέτης (35,3%) εμφάνισαν ίλιγγο κατά την έναρξη των συμπτωμάτων τους. Οι ασθενείς αυτοί κατανεμήθηκαν ομοιόμορφα στις επιμέρους θεραπευτικές ομάδες. Έτσι, ίλιγγο εμφάνισαν 16 από τους 35 ασθενείς (45,7%) που έλαβαν κορτιζόνη ενδοφλεβίως, 13 από τους 34 (38,2%) που υποβλήθηκαν σε ενδοτυμπανική έγχυση κορτιζόνης και 8 από τους 33 (24,2%) που έλαβαν συνδυασμένη αγωγή. Σκοπός της καταγραφής ήταν να διαπιστωθεί κατά πόσο η παρουσία ιλίγγου στην κλινική εικόνα της αιφνίδιας βαρηκοΐας επηρεάζει την έκβαση της κάθε θεραπείας. γ) Λοίμωξη ανωτέρου αναπνευστικού Όπως είναι γνωστό από τη βιβλιογραφία ένα ποσοστό ασθενών που αγγίζει το 25% αναφέρει ότι νόσησε από κάποια λοίμωξη του ανωτέρου αναπνευστικού εντός του μήνα που προηγήθηκε της οξείας απώλειας της ακοής. Στη μελέτη μας το ποσοστό αυτό επαληθεύεται αφού 27 από τους 102 ασθενείς (26,5%) 110

120 ανέφεραν προηγούμενη τέτοια λοίμωξη. Οι ασθενείς αυτοί, ακολουθώντας τη μέθοδο τυχαιοποίησης που προαναφέρθηκε κατανεμήθηκαν ομοιόμορφα εντός των θεραπευτικών ομάδων. Πιο συγκεκριμένα, προηγηθείσα λοίμωξη ανωτέρου αναπνευστικού ανέφερε το 25,7% (9 από τους 35) των πασχόντων που έλαβαν ενδοφλέβια κορτιζόνη, το 23,5 % (8 από τους 34) αυτών που υποβλήθηκαν σε ενδοτυμπανικές εγχύσεις και το 30,3% (10 από τους 33) όσων έλαβαν συνδυασμένη αγωγή. Σκοπός της καταγραφής ήταν να διαπιστωθεί κατά πόσο το ιστορικό πρόσφατης λοίμωξης που παραπέμπει σε πιθανή ιογενή αιτιολογία της πάθησης επηρεάζει την έκβαση της πορείας των ασθενών. δ) Κάπνισμα Η σχέση του καπνίσματος με την εμφάνιση της πάθησης και την ανταπόκριση της στη θεραπευτική αγωγή δεν έχει επαρκώς τεκμηριωθεί. Στο υλικό της μελέτης, καταγράφηκε ιστορικό καπνίσματος σε 32 από τους 102 συμμετέχοντες (31,4%). Συγκεκριμένα καπνιστές ήταν 11 από τους 35 ασθενείς (31,4%) που έλαβαν ενδοφλέβια αγωγή, 10 από τους 34 (29,4%) που υποβλήθηκαν σε ενδοτυμπανικές εγχύσεις και 11 από τους 33 ασθενείς (33,3%) που έλαβαν συνδυαστική αγωγή. Η ανάλυση που ακολούθησε δεν ανέδειξε στατιστικώς σημαντικές διαφορές (x 2 test, p>0,05) όσον αφορά την κατανομή των καπνιζόντων μεταξύ των θεραπευτικών ομάδων. Στόχος μας στην παρούσα μελέτη ήταν να διαλευκάνουμε το κατά πόσον το κάπνισμα αποτελεί επιβαρυντικό παράγοντα στην αποτελεσματικότητα της κάθε θεραπευτικής προσέγγισης. δ) Παρουσία καρδιολογικής νόσου Η ανάλυση του ατομικού ιστορικού των ασθενών έδειξε ότι συνολικά 15 από τους 102 (14,7%) έπασχαν από κάποιο καρδιολογικό νόσημα. Πιο συγκεκριμένα, 8 από αυτούς (53,3%) είχαν στεφανιαία νόσο, 4 (26,7%) είχαν κολπική μαρμαρυγή, 2 (13,3%) είχαν στένωση της μιτροειδούς βαλβίδας και 1 (6,7%) αρρυθμίες. Οι ασθενείς αυτοί κατανεμήθηκαν ομοιόμορφα εντός των θεραπευτικών ομάδων. Έτσι, 4 από τους 35 ασθενείς (11,4%) που έλαβαν ενδοφλέβια αγωγή, 4 από τους 34 ασθενείς (11,8%) που έλαβαν κορτιζόνη 111

121 ενδοτυμπανικά και 7 από τους 33 ασθενείς (21,2%) που έλαβαν συνδυασμένη αγωγή είχαν ιστορικό καρδιολογικής νόσου. Σε αναλογία με τα παραπάνω, σκοπός της καταγραφής ήταν να διαπιστωθεί κατά πόσο η ύπαρξη καρδιολογικής νόσου στο ιστορικό των ασθενών επηρέασε την έκβαση της κάθε θεραπείας. ε) Χρόνος που μεσολάβησε από την εμφάνιση των συμπτωμάτων μέχρι την έναρξη της αγωγής Όπως έχει αναφερθεί, στη μελέτη συμπεριελήφθησαν ασθενείς οι οποίοι ξεκίνησαν τη θεραπεία τους το πολύ σε 14 μέρες από εμφάνιση της οξείας απώλειας της ακοής τους. Το μέσο χρονικό διάστημα που μεσολάβησε για το σύνολο των ασθενών ήταν 3,96 ημέρες με τυπική απόκλιση 3,66 ημέρες. Το ελάχιστο χρονικό διάστημα ήταν 0 ημέρες δηλ. οι ασθενείς ξεκίνησαν την αγωγή τους την ημέρα εμφάνισης της βαρηκοΐας και το μέγιστο 14 ημέρες. Η κατανομή των ασθενών έγινε ομοιόμορφα εντός των θεραπευτικών ομάδων με αποτέλεσμα το μέσο διάστημα που μεσολάβησε μεταξύ της εμφάνισης της πάθησης και της έναρξης της θεραπείας να είναι 3,31 ημέρες με μέση απόκλιση 3,04 ημέρες για την ομάδα της ενδοφλέβιας θεραπείας, 4,65 ημέρες με μέση απόκλιση 4,00 για την ομάδα της ενδοτυμπανικής αγωγής και 4 ημέρες με μέση απόκλιση 3,87 για την ομάδα της συνδυασμένης θεραπείας (x 2 test, p>0,05). Σύμφωνα με τη διεθνή βιβλιογραφία η ταχύτερη έναρξη της θεραπείας συνδέεται με υψηλότερα ποσοστά αποκατάστασης της ακοής ενώ κάποιες μελέτες θέτουν ως κριτικό όριο το διάστημα των 7 ημερών μετά το οποίο οι πιθανότητες αποκατάστασης της ακοής μειώνονται σημαντικά. Για το λόγο αυτό οι ασθενείς της μελέτης χωρίστηκαν σε δύο επιμέρους ομάδες: την πρώτη, στην οποία περιλήφθηκαν όσοι ξεκίνησαν τη θεραπεία τους το πολύ μέχρι 7 ημέρες από την έναρξη των συμπτωμάτων τους και τη δεύτερη στην οποία η θεραπεία ξεκίνησε από την όγδοη μέχρι και τη 14 η ημέρα από την εμφάνιση της πάθησης. Συνολικά 86 από τους 102 ασθενείς (84,3%) προσήλθαν για θεραπεία εντός 7 ημερών από την εγκατάσταση της οξείας απώλειας της ακοής τους ενώ μόλις 16 (15,7%) ξεκίνησαν την αγωγή τους από την 8 η έως και τη 14 η ημέρα από την έναρξη των συμπτωμάτων τους. Στον πίνακα που ακολουθεί (Πίνακας 11) παρουσιάζεται η κατανομή των ασθενών 112

122 της μελέτης στις 3 θεραπευτικές ομάδες με βάση το μεσοδιάστημα που μεσολάβησε έως την έναρξη της θεραπείας. Η ανάλυση που ακολούθησε και πάλι δεν ανέδειξε στατιστικώς σημαντικές διαφορές μεταξύ των τριών θεραπευτικών ομάδων (x 2 test, p>0,05). Είδος θεραπείας Ενδοφλέβια Ενδοτυμπανική Συνδυασμένη Σύνολο Μεσοδιάστημα Αριθμ Ποσ. 94,3% 5,7% Αριθμ Ποσ. 73,5% 26,5% Αριθμ Ποσ. 81,8% 18,2% Αριθμ Ποσ. 84,3% 15,7% Πίνακας 11. Κατανομή του μεσοδιαστήματος μεταξύ της εμφάνισης της πάθησης και της έναρξης της αγωγής ανάλογα με το είδος της εφαρμοσθείσας θεραπείας. Σκοπός της καταγραφής ήταν να διαπιστωθεί κατά πόσο το χρονικό διάστημα που παρεμβάλλεται μεταξύ της εμφάνισης της πάθησης και της έναρξης της θεραπείας επηρεάζει την έκβασή της Ακουολογικός έλεγχος Όπως προκύπτει από τον ορισμό της αιφνίδιας νευροαισθητήριας βαρηκοΐας η παρουσία τυμπανογράμματος τύπου Α, σε συνδυασμό με την απουσία χάσματος μεταξύ αέρινης-οστέινης αγωγιμότητας αποτέλεσαν προαπαιτούμενα για την εισαγωγή των ασθενών στην έρευνα. Οι παραπάνω παράμετροι εξασφάλιζαν τη νευροαισθητηριακή φύση της βαρηκοΐας, παρέμειναν σταθεροί καθ όλη τη διάρκεια της μελέτης και δεν χρήζουν περαιτέρω ανάλυσης. Στο εξής όταν αναφερόμαστε σε ουδό ακοής εννοούμε τον ουδό της αέρινης αγωγιμότητας ο οποίος συμπίπτει με αυτόν της οστέινης. Στην παρούσα μελέτη δόθηκε ιδιαίτερη βαρύτητα στην ανάλυση των ακουολογικών δεδομένων που προέκυψαν από τα διενεργηθέντα κατά τις διαδοχικές επανεξετάσεις τονικά ακουογράμματα. Μία από τις ιδιαιτερότητες της μελέτης ήταν το γεγονός ότι η ανάλυση έγινε με βάση μια σειρά από διαφορετικά ακουολογικά κριτήρια. Τούτο είχε ως σκοπό να εξεταστεί η αποτελεσματικότητα της κάθε θεραπευτικής μεθόδου με όσο το δυνατόν 113

123 περισσότερους από τους χρησιμοποιούμενους στη διεθνή βιβλιογραφία τρόπους. Η ανάγκη αυτή προέκυψε από τη διαπίστωση ότι στον τομέα αυτό επικρατεί μεγάλη ανομοιογένεια μεταξύ των διαφόρων ερευνών με συνέπεια να καθίσταται δυσχερής η σύγκριση των αποτελεσμάτων που προκύπτουν από κάθε μελέτη μεταξύ τους. Είναι μάλιστα δυνατόν σε κάποιες περιπτώσεις ακόμη και η ίδια έρευνα να οδηγηθεί σε διαφορετικά συμπεράσματα ανάλογα με τα ακουολογικά κριτήρια που χρησιμοποιήθηκαν για την ερμηνεία των αποτελεσμάτων της. Λαμβάνοντας λοιπόν υπόψιν τα ανωτέρω, κατά τη διενέργεια του τονικού ακουογράμματος των ασθενών, ανιχνεύθηκαν οι ακουστικοί ουδοί των αυτιών που εμφάνισαν αιφνίδια βαρηκοΐα στις συχνότητες των 250, 500, 1000, 2000, 4000 και 8000 Hz. Για κάθε ένα από τα πάσχοντα αυτιά υπολογίσθηκε ο μέσος όρος ουδού ακοής με τρεις διαφορετικούς τρόπους: α) Με βάση έξι συχνότητες (Μ.Ο. 6 =α+β+γ+δ+ε+στ/6 όπου α= ουδός ακοής στα 250 Hz, β= στα 500 Hz, γ=στα 1000 Hz, δ=στα 2000 Hz, ε=στα 4000 Hz και στ=στα 8000 Hz) β) με βάση τέσσερις συχνότητες (Μ.Ο. 4 = β+γ+δ+ε/4) και γ) με βάση πέντε συχνότητες (Μ.Ο. 5 = α+β+γ+δ+ε/5). Ακόμη, για λόγους στατιστικής επεξεργασίας, στο σύνολο των ασθενών υπολογίσθηκε ο μέσος όρος των ουδών ακοής των πασχόντων ώτων για κάθε μία από τις εξεταζόμενες συχνότητες. Μέσοι όροι ουδών ακοής Ο υπολογισμός του μέσου όρου του ουδού ακοής με βάση τους τρεις προαναφερθέντες τρόπους είχε ως ακολούθως: α) Ο μέσος όρος της ακοής για τα πάσχοντα αυτιά των 102 ασθενών της μελέτης και για τις έξι συχνότητες ήταν 79,9 + 25,8 db HL, με διάμεση τιμή τα 75,8 db HL (38,0-120,0 db HL). β) Ο ίδιος μέσος όρος με βάση τις πέντε από τις έξι ελεγχθείσες συχνότητες ήταν 80,0 + 25,5 db HL, με διάμεση τιμή τα 76,5 db HL (34,0-120,0 db HL). γ) Ο αντίστοιχος μέσος όρος με βάση τις τέσσερεις από τις έξι ελεγχθείσες συχνότητες ήταν 80,6 + 26,0 db HL, με διάμεση τιμή τα 77,5 db HL (38,0-120,0 db HL). Συγχρόνως, κατά την πρώτη ακουομετρική εκτίμηση, υπολογίστηκε ο μέσος όρος του ουδού ακοής του αυτιού που δεν προσβλήθηκε από τη νόσο. Το αυτί 114

124 αυτό για λόγους συντομίας και συνεννόησης από εδώ και στο εξής θα αναφέρεται ως υγιές. Ο υπολογισμός έγινε με βάση πέντε συχνότητες, αυτές των 250, 500, 1000, 2000 και 4000 Hz προκειμένου στη συνέχεια να χρησιμοποιηθεί στην αξιολόγηση των αποτελεσμάτων με βάση τα Ακουολογικά Κριτήρια του Ιαπωνικού Υπουργείου Υγείας και Πρόνοιας. Έτσι, ο μέσος όρος του ουδού ακοής του υγιούς αυτιού υπολογίστηκε σε 26,7 + 17,7 db HL, με διάμεση τιμή τα 21,5 db HL (8,0-113,0 db HL). Μετά τη διαδικασία της τυχαιοποίησης, η κατανομή των μέσων όρων ουδού ακοής στις διάφορες θεραπευτικές ομάδες είχε όπως φαίνεται στον πίνακα 12. * ** Ομάδα N Μ.Ο. 6 Μ.Ο. 5 *** **** Μ.Ο. 4 Μ.Ο. ΥΓΙΕΣ Ενδοφλέβια 35 80,2+28,0 80,9+28,3 81,1+28,8 26,5+18,8 Ενδοτυμπανική 34 81,0+23,7 80,7+24,0 81,4+23,3 25, Συνδυασμένη 33 78,4+24,7 78,4+24,7 79,1+25,1 28,5+21,1 Μέσος όρος + Τυπική απόκλιση * Μέσος όρος ουδού ακοής με βάση τις συχνότητες 250, 500, 1000, 2000, 4000 και 8000 Hz ** Μέσος όρος ουδού ακοής με βάση τις συχνότητες 250, 500, 1000, 2000 και 4000 Hz *** Μέσος όρος ουδού ακοής με βάση τις συχνότητες 500, 1000, 2000 και 4000 Hz **** Μέσος όρος ουδού ακοής του υγιούς αυτιού με βάση τις συχνότητες 250, 500, 1000, 2000 και 4000 Hz Πίνακας 12. Μέσοι όροι ουδού ακοής πασχόντων και υγιών αυτιών σε σχέση με την εφαρμοζόμενη θεραπεία Η περαιτέρω στατιστική ανάλυση με τη βοήθεια του ANOVA test έδειξε ότι η τυχαιοποίηση του υλικού είχε ως αποτέλεσμα τη δημιουργία θεραπευτικών ομάδων ασθενών με ομοιόμορφη κατανομή των ουδών ακοής όσον αφορά τόσο το πάσχον όσο και το υγιές αυτί (p>0,05). Παράλληλα, υπολογίστηκε ο μέσος όρος του ουδού ακοής του πάσχοντος αυτιού σε κάθε μία από τις έξι εξεταζόμενες συχνότητες ξεχωριστά. Στον πίνακα 13 παρουσιάζεται ο μέσος όρος του ουδού ακοής σε κάθε συχνότητα σε σχέση με την θεραπευτική ομάδα στην οποία ανήκαν οι ασθενείς καθώς επίσης και ο μέσος όρος του ουδού ακοής σε κάθε συχνότητα για το σύνολο των ασθενών. Οι ίδιες πληροφορίες παρουσιάζονται πιο παραστατικά, με τη μορφή ακουομετρικής καμπύλης στο σχήμα

125 Θεραπεία Ν Μέσος όρος ουδού ακοής στις επιμέρους συχνότητες 250 Hz 500Hz 1000Hz 2000Hz 4000Hz 8000Hz Ενδοφλέβια 35 78,4+30,9 81,7+28,5 82,7+28,1 76,3+33,0 78,8+33,9 83,6+33,0 Ενδοτυμπανική 34 72,1+31,5 80,2+26,0 82,3+22,7 82,1+27,0 83,4+26,5 86,0+26,4 Συνδυασμένη 33 70,4+26,4 80,9+23,3 84,7+22,8 77,8+ 29,6 78,0+32,3 78,4+36,3 Σύνολο ,6+29,7 80,9+25,9 83,2+24,5 78,7+30,2 80,1+31,6 82,7+33,2 Μέσος όρος + Τυπική απόκλιση Πίνακας 13. Μέσοι όροι ουδών ακοής των προσβεβλημένων αυτιών στις διάφορες συχνότητες σε σχέση με τη θεραπευτική ομάδα και στο σύνολο των ασθενών. Συχνότητα (Hz) 250Hz 500Hz 1000Hz 2000Hz 4000Hz 8000Hz db HL ,6 80,9 83,2 78,7 80,1 82, Συνολικά Ενδοτυμπανική Ενδοφλέβια Συνδυασμένη Σχήμα 13. Παραστατική απεικόνιση των ουδών ακοής στις διάφορες συχνότητες σε σχέση με τη θεραπευτική ομάδα και στο σύνολο των ασθενών. Η στατιστική δοκιμασία ANOVA δεν ανέδειξε κάποια στατιστικώς σημαντική διαφορά όσον αφορά τον ουδό ακοής της κάθε εξεταζόμενης συχνότητας μεταξύ των επιμέρους θεραπευτικών ομάδων (p>0,05) γεγονός που επιβεβαιώνει την ομοιογενή κατανομή του προς εξέταση πληθυσμού. 116

126 Παράλληλα, με στόχο την περαιτέρω στατιστική ανάλυση, έγινε ταξινόμηση της αρχικής βαρηκοΐας με βάση τα κριτήρια του Goodman. Σύμφωνα με αυτά ως ήπια βαρηκοΐα ορίστηκε ουδός ακοής μεταξύ 26 και 40 db HL, ως μετρίου βαθμού βαρηκοΐα ουδός μεταξύ 41 και 55 db HL, ως μετρίου προς σοβαρού βαθμού βαρηκοΐα ουδός μεταξύ 56 και 70 db HL, ως σοβαρού βαθμού βαρηκοΐα ουδός από 71 έως 90 db HL και τέλος ως πρακτική κώφωση ουδός ακοής από 91 db HL και πάνω (Πίνακας 14). Θεραπεία Ν Βαρύτητα αρχικής βαρηκοΐας κατά Goodman Ήπια Μέτρια Μέτρια προς σοβαρή Σοβαρή Κώφωση Ενδοφλέβια 35 1 (2,8%) 8 (22,9%) 4 (11,4%) 8 (22,9%) 14 (40,0%) Ενδοτυμπανική 34 0 (0,0%) 6 (17,7%) 8 (23,5%) 8 (23,5%) 12 (35,3%) Συνδυασμένη 33 0 (0,0%) 10 (30,3%) 8 (24,2%) 5 (15,2%) 10 (30,3%) Σύνολο (1,0%) 24 (23,5%) 20 (19,6%) 21 (20,6%) 36 (35,3%) Πίνακας 14. Βαρύτητα αρχικής βαρηκοΐας κατά Goodman σε σχέση με τη θεραπευτική ομάδα και στο σύνολο των ασθενών. Όπως προκύπτει από την ανάλυση των δεδομένων του πίνακα, οι διαφορές που καταγράφονται δεν είναι στατιστικώς σημαντικές (x 2 test, p>0,05). Μορφή αρχικής ακουομετρικής καμπύλης Προκειμένου να κατηγοριοποιηθούν οι μορφές του αρχικού ακουογράμματος, οι συχνότητες από 500 Hz και κάτω θεωρήθηκαν ως χαμηλές, εκείνες από 500 έως και 2000 Hz ως μεσαίες και τέλος από 2000 έως 8000 Hz ως υψηλές. Έτσι, με βάση την πρόταση του Mazzoli και των συνεργατών του 277 οι μορφές της ακουομετρικής καμπύλης ορίστηκαν ως εξής: 1. Ανιούσα: Διαφορά μεγαλύτερη από 15 db HL μεταξύ της φτωχότερης χαμηλής συχνότητας και του μέσου όρου των υψηλών συχνοτήτων. 2. Σχήματος U: Διαφορά μεγαλύτερη από 15 db HL μεταξύ της φτωχότερης μεσαίας συχνότητας και του μέσου όρου των υψηλών και χαμηλών συχνοτήτων. 117

127 3. Κατιούσα: Διαφορά μεγαλύτερη από 15 db HL μεταξύ του μέσου των 0.5 και 1 khz και του μέσου όρου των 4 και 8 khz. 4. Επίπεδη: Διαφορά μικρότερη από 15 db HL μεταξύ του μέσου όρου των 0.25 και 0.5 khz του μέσου όρου των 1 και 2 khz και του μέσου όρου των 4 και 8kHz. 5. Πλήρης κώφωση: Ουδός μεγαλύτερος από 100 db HL στις συχνότητες 0.5, 1, 2 και 4 khz. Η ανάλυση των αποτελεσμάτων έδειξε ότι οι 20 από τους 102 συμμετέχοντες (19,6%) εμφάνισαν ανιούσα μορφή ακουογράμματος, 5 (4,9%) εμφάνισαν ακουομετρική καμπύλη σχήματος U, 16 (15,7%) είχαν κατιούσα ακουομετρική καμπύλη, 26 (25,5%) είχαν επίπεδη ακουομετρική καμπύλη και 35 (34,3%) παρουσιάστηκαν με πλήρη κώφωση. Στον πίνακα 15 παρουσιάζεται η κατανομή των ασθενών μεταξύ των τριών θεραπευτικών ομάδων σε σχέση με τη μορφή της αρχικής τους ακουομετρικής καμπύλης. Όπως προκύπτει από την ανάλυση των δεδομένων του πίνακα οι διαφορές που καταγράφονται δεν είναι στατιστικώς σημαντικές (x 2 test, p>0,05), γεγονός που επιβεβαιώνει την επιτυχή τυχαιοποίηση του δείγματος και τον ομοιόμορφο καταμερισμό των ασθενών. Μορφή ακουομετρικής καμπύλης Θεραπεία Ν U Ανιούσα Επίπεδη Κατιούσα Κώφωση Ενδοφλέβια 35 2 (5,7%) 7 (20,0%) 8 (22,9%) 5 (14,3%) 13 (37,1%) Ενδοτυμπανική 34 1 (2,9%) 4 (11,8%) 12 (35,3%) 4 (11,8%) 13 (38,2%) Συνδυασμένη 33 2 (6,1%) 9 (27,3%) 6 (18,2%) 7 (21,2%) 9 (27,3%) Σύνολο (4,9%) 20 (19,6%) 26 (25,5%) 16 (15,7%) 35 (34,3%) Πίνακας 15. Κατανομή της μορφής της ακουομετρικής καμπύλης ανάλογα με το είδος της εφαρμοσθείσας θεραπείας. Βαρύτητα εμβοών Παράλληλα, όπως προαναφέρθηκε εκτιμήθηκε το υποκειμενικό αίσθημα των εμβοών με βάση το ερωτηματολόγιο της Ερευνητικής Ομάδας για τις Εμβοές της Ιαπωνικής Ακουολογικής Εταιρίας (Tinnitus Research Group of Japan Audiological Society, 1993). Η στατιστική ανάλυση έδειξε ότι ο μέσος όρος του 118

128 σκορ εμβοών για το σύνολο των εξεταζομένων ήταν 10,3+4,3, με διάμεση τιμή 12,0 (0,0-15,0). Επιπλέον, ο μέσος όρος του σκορ εμβοών για τους ασθενείς που έλαβαν ενδοφλέβια κορτιζόνη ήταν 11,2+3,9 με διάμεση τιμή 12,0 (0,0-15,0). Οι αντίστοιχες τιμές για την ομάδα της ενδοτυμπανικής χορήγησης ήταν 9,0+4,7 με διάμεση τιμή 9,0 (0,0-15,0) ενώ για την ομάδα της συνδυασμένης θεραπείας ήταν 10,5+4,1 με διάμεση τιμή 11,0 (0,0-15,0). Με βάση τη στατιστική δοκιμασία ANOVA προκύπτει ότι η κατανομή των ασθενών μεταξύ των τριών θεραπευτικών ομάδων ήταν ομοιόμορφη όσον αφορά τη βαρύτητα των εμβοών Εργαστηριακός έλεγχος Στα πλαίσια της αρχικής εκτίμησης των ασθενών διενεργήθηκε, όπως προαναφέρθηκε, ενδελεχής εργαστηριακός έλεγχος με σκοπό τον καθορισμό του αιματολογικού, ανοσολογικού και λιπιδαιμικού προφίλ των συμμετεχόντων. Συγχρόνως, μετρήθηκαν οι σημαντικότεροι βιοχημικοί παράγοντες και διενεργήθηκε έλεγχος πηκτικότητας. Με δεδομένο το συνεχώς αυξανόμενο ενδιαφέρον που παρουσιάζεται τα τελευταία χρόνια από τους διάφορους ερευνητές, όσον αφορά στη σχέση διαφόρων εργαστηριακών παραμέτρων με την αποτελεσματικότητα της θεραπείας, ιδιαίτερη βαρύτητα δόθηκε στην ανάλυση των παραμέτρων εκείνων που μπορούν δυνητικά να αποτελέσουν προγνωστικούς παράγοντες ικανούς να επηρεάσουν την πορεία της πάθησης. Ο μέσος όρος του επιπέδου των λευκών αιμοσφαιρίων για το σύνολο των ασθενών ήταν 9319,6 /μl (από 3040 έως 18330) με διάμεσο τιμή 9130 /μl. 29 (28,4%) από τους 102 ασθενείς εμφάνισαν αυξημένες τιμές λευκών αιμοσφαιρίων. Η προηγούμενη πρόσφατη λοίμωξη ανωτέρου αναπνευστικού ήταν το μόνο στοιχείο από το ιστορικό που θα μπορούσε να συσχετιστεί με αυτή την αύξηση και βρέθηκε ότι αφορούσε μόνο 6 από τους 29 ασθενείς και μάλιστα εκείνους με τις υψηλότερες τιμές λευκών αιμοσφαιρίων. Οι υπόλοιπες περιπτώσεις θεωρήθηκαν ως τυχαία ευρήματα και δεδομένου ότι αφορούσαν οριακά αυξημένες τιμές δεν κρίθηκε αναγκαίος ο περεταίρω έλεγχος. Αντίστοιχα, 4 (3,9%) μόνο ασθενείς εμφάνισαν οριακά χαμηλές τιμές λευκών οι οποίες και αυτές θεωρήθηκαν τυχαία ευρήματα που δεν κρίθηκε ότι χρήζουν περεταίρω διερεύνησης. Τα αντίστοιχα επίπεδα για τα αιμοπετάλια ήταν ,5 /μl (από έως ) με διάμεσο τιμή /μl. 4 από τους 119

129 102 (3,9%) ασθενείς της μελέτης είχαν υψηλή συγκέντρωση αιμοπεταλίων στο αίμα τους, η οποία όμως θεωρήθηκε ότι ενέπιπτε στις φυσιολογικώς αναμενόμενες αποκλίσεις ενώ μόλις 2 από τους 102 (1,96%) είχαν χαμηλές τιμές αιμοπεταλίων. Και οι 2 αυτοί ασθενείς ανέφεραν στο ιστορικό τους πρόσφατη λοίμωξη ανωτέρου αναπνευστικού και δεδομένου ότι δεν ανευρέθηκαν άλλοι πιθανοί αιτιολογικοί παράγοντες οι χαμηλές τιμές αποδόθηκαν στη λοίμωξη αυτή. Η μέση τιμή του INR (International Normalized Ratio) ήταν 1,09 (0,88 έως 2,79) με διάμεσο τιμή 0,99. Από τους 11 ασθενείς (ποσοστό 10,8% επί του συνόλου) που εμφάνισαν αυξημένες τιμές οι 9 ελάμβαναν αντιπηκτική αγωγή λόγω υποκείμενης καρδιολογικής νόσου. Στους 2 που δεν ελάμβαναν αντιπηκτική αγωγή το INR ήταν οριακά υψηλό ώστε θεωρήθηκε ότι εμπίπτει στις αναμενόμενες αποκλίσεις και δεν απαιτήθηκε περαιτέρω διερεύνηση. Σε αναλογία με τα ανωτέρω, ο μέσος όρος των επιπέδων ολικής χοληστερίνης για το σύνολο των συμμετεχόντων στη μελέτη ήταν 210,15 mg/dl (από 111 έως 403) με διάμεσο τιμή τα 210 mg/dl. Συγχρόνως υπολογίστηκε ο αθηρωματικός δείκτης που ως γνωστό προκύπτει από το πηλίκο της ολικής χοληστερίνης προς την HDL χοληστερίνη. Ο μέσος όρος του ήταν 4,07 (από 2 έως 16) με διάμεσο τιμή 3,90. Οι αντίστοιχες τιμές για την ΤΚΕ (Ταχύτητα Καθίζησης Ερυθρών αιμοσφαιρίων) ήταν 29,65 mm/h (από 2 έως 84) με διάμεσο τιμή τα 27,50 mm/h ενώ για την θυρεοειδοτρόπο ορμόνη (TSH) ήταν 1,04 μui/ml (από 0,10 έως 4,63) με διάμεσο τιμή 0,91 μui/ml. Συνολικά 18 από τους 102 ασθενείς (17,6%) εμφάνισαν χαμηλή TSH. Όπως είναι γνωστό, η TSH αποτελεί τον ευρύτερα αποδεκτό δείκτη για τον έλεγχο της θυρεοειδικής λειτουργίας. Το γεγονός αυτό προκύπτει από το ότι τα επίπεδά της είναι εξαιρετικά ευαίσθητα στις όποιες διακυμάνσεις της λειτουργίας του θυρεοειδή αντικατοπτρίζοντάς την μάλιστα πολύ πιο αξιόπιστα από ό,τι τα κλάσματα των επί μέρους θυρεοειδικών ορμονών. Το σύνολο σχεδόν της κοινότητας των ενδοκρινολόγων συμφωνεί ότι στις περιπτώσεις που ο εξεταζόμενος δεν έχει κλινικά συμπτώματα, τιμές κάτω από 0,35 μui/ml είναι ενδεικτικές υποκλινικού υπερθυρεοειδισμού ενώ τιμές πάνω από 5,5 μui/ml παραπέμπουν σε υποκλινικό υποθυρεοειδισμό. Παρόλαυτα, ο έλεγχος των επιπέδων των θυρεοειδικών ορμονών απαιτείται μόνο στις περιπτώσεις που οι τιμές της TSH είναι υψηλότερες από 10,0 μui/ml ή χαμηλότερες από 0,1 μui/ml. Στη μελέτη 120

130 μας μόνο 3 από τους συμμετέχοντες είχαν τιμές TSH 0,1 μui/ml. Ο έλεγχος της FT4 ανέδειξε τιμές αυτής εντός των φυσιολογικών ορίων και στις 3 περιπτώσεις. Έτσι λοιπόν, στην παρούσα μελέτη όλοι οι ασθενείς με επίπεδα TSH χαμηλότερα από το φυσιολογικό, δεδομένου ότι δεν εμφάνιζαν σχετική κλινική συμπτωματολογία, θεωρήθηκε ότι πάσχουν από υποκλινικό υπερθυρεοειδισμό. Δεν απαιτήθηκε η χορήγηση φαρμακευτικής αγωγής για αυτό το λόγο αλλά μόνο προγραμματισμός τακτικής παρακολούθησης από ενδοκρινολόγο. Όσον αφορά στο ανοσολογικό προφίλ των συμμετεχόντων, ο μέσος όρος της ολικής IgG, IgA και IgM για το σύνολο των ασθενών ήταν 11,36 g/l (από 6 έως 20) με διάμεσο τιμή 10,75 g/l, 2,39 g/l (από 0,25 έως 6,00) με διάμεσο τιμή 2,18 g/l και 1,25 g/l (από 0,19 έως 9,00) με διάμεσο τιμή 0,90 g/l αντιστοίχως. Συνολικά 5 από τους 102 ασθενείς (4,9%) είχαν αυξημένες τιμές IgG ενώ ίδιος αριθμός ασθενών είχε επίπεδα IgG χαμηλότερα από το φυσιολογικό. Αντιστοίχως 6 από τους 102 ασθενείς (5,9%) είχαν υψηλές τιμές IgΑ ενώ 2 από τους 102 (1,96%) είχαν τιμές IgΑ χαμηλότερες από τα ο φυσιολογικό. Όσον αφορά τις τιμές της IgM, σε 6 ασθενείς (5,9%) καταγράφηκαν υψηλές τιμές ενώ σε 4 καταγράφηκαν τιμές χαμηλότερες από το φυσιολογικό. Η μέση τιμή για τον παράγοντα C 3 του συμπληρώματος ήταν 1,16 g/l (από 0,72 έως 1,67) με διάμεσο τιμή 1,13 g/l ενώ για τον παράγοντα C 4 ήταν 0,23 g/l (από 0,10 έως 0,40) με διάμεσο τιμή 0,21 g/l. 9 από τους 102 ασθενείς (8,8%) εμφάνισαν χαμηλά επίπεδα C3 ενώ σε όλους τους συμμετέχοντες οι τιμές του κλάσματος C4 ήταν εντός των φυσιολογικών ορίων. Σε όλους τους ασθενείς που εμφάνισαν έστω και μικρή απόκλιση από τις φυσιολογικές τιμές σε κάποια από τις ανοσοσφαιρίνες ή τους παράγοντες του συμπληρώματος που ελέγχθηκαν, έγινε ρευματολογική εκτίμηση από την οποία σε καμία περίπτωση δεν τεκμηριώθηκε κάποιο συστηματικό ρευματολογικό νόσημα. Από την ανάλυση που ακολούθησε δεν διαπιστώθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά όσον αφορά στο μέσο όρο των επιπέδων των προαναφερθέντων εργαστηριακών παραμέτρων σε σχέση με τη θεραπευτική ομάδα στην οποία ανήκαν οι ασθενείς (ANOVA, p>0,05). 121

131 4.2. Αποτελέσματα ακουολογικής παρακολούθησης. Σύγκριση της πορείας των ασθενών ανάλογα με το είδος της εφαρμοσθείσας θεραπείας. Όπως έχει ήδη αναφερθεί, για την παρακολούθηση των ασθενών εφαρμόσθηκε συγκεκριμένο πρωτόκολλο επανεξετάσεων σε συγκεκριμένες ημέρες μέχρι τη συμπλήρωση 3 μηνών από την έναρξη της θεραπείας. Εκτός από τις καθορισμένες επανεξετάσεις των ασθενών, γινόταν εξέταση και εκτάκτως σε περιπτώσεις οξέων συμβαμάτων, έτσι ώστε να εξασφαλίζεται ο πληρέστερος έλεγχος της πορείας τους. Κατά την παρουσίαση των αποτελεσμάτων της παρακολούθησης, θα αναφερθούν αρχικά τα ευρήματα που προέκυψαν σε κάθε μία από τις διαδοχικές επανεξετάσεις. Θα ακολουθήσει η συνολική αποτίμηση της πορείας των ασθενών, ανάλογα με την εφαρμοσθείσα κάθε φορά θεραπεία, με ταυτόχρονη αναζήτηση επιμέρους παραγόντων που πιθανόν επηρέασαν την αποτελεσματικότητα της θεραπείας. Παρουσίαση της πορείας των ασθενών στις διαδοχικές επανεξετάσεις. 1 η επανεξέταση (3 η ημέρα από την έναρξη της θεραπείας) Το σύνολο των ασθενών της μελέτης επανεξετάσθηκε για πρώτη φορά την τρίτη ημέρα από την έναρξη της εκάστοτε θεραπείας. Η αξιολόγηση της πορείας κάθε αυτιού που είχε παρουσιάσει αιφνίδια απώλεια ακοής βασίστηκε στον προσδιορισμό των ουδών ακοής. Η αρχική εκτίμηση έγινε με τον υπολογισμό του μέσου όρου του ακουστικού κέρδους ο οποίος όπως έχει ήδη αναφερθεί έγινε με τρεις διαφορετικούς τρόπους: με βάση τις έξι ελεγχθείσες συχνότητες από 250 έως 8000 Hz, με βάση τις πέντε ελεγχθείσες συχνότητες από 250 έως 4000 Hz και τέλος με βάση τις τέσσερεις ελεγχθείσες συχνότητες από 500 έως 4000 Hz (Πίνακας 16). 122

132 Ακουστικό κέρδος (db HL) Θεραπεία n 6 Συχνότητες 5 Συχνότητες 4 Συχνότητες Ενδοφλέβια 35 3,7 4,2 3,9 Ενδοτυμπανική 34 5,4 5,5 6,1 Συνδυασμένη 33 7,0 8,3 7,9 Σύνολο 102 5,5 6,2 6,1 Πίνακας 16. Μέσος όρος ακουστικού κέρδους σε σχέση με το είδος της θεραπείας κατά την πρώτη επανεξέταση. Όπως φαίνεται από τον παραπάνω πίνακα, οι ασθενείς και των τριών θεραπευτικών ομάδων εμφάνισαν βελτίωση της ακοής τους. Από τη στατιστική επεξεργασία δεν προέκυψε στατιστικά σημαντική διαφορά στο ακουστικό κέρδος μεταξύ των τριών ομάδων (ANOVA, p>0,05). Παρόλαυτα, διαφαίνεται μία τάση για μεγαλύτερη βελτίωση των ασθενών που έλαβαν την συνδυασμένη αγωγή. Στη συνέχεια έγινε εκτίμηση της εξέλιξης της ακοής των πασχόντων ώτων με βάση τα κριτήρια του Siegel στις έξι και στις τέσσερεις ελεγχθείσες συχνότητες καθώς επίσης και με βάση τα κριτήρια του Ιαπωνικού Υπουργείου Υγείας και Πρόνοιας (Πίνακες 17-19). Αποκατάσταση με βάση τα κριτήρια Siegel σε 6 συχνότητες Θεραπεία N Πλήρης Μερική Ήπια Καμία Ενδοφλέβια 35 0 (0,0%) 4 (11,5%) 1 (2,8%) 30 (85,7%) Ενδοτυμπανική 34 0 (0,0%) 4 (11,8%) 3 (8,8%) 27 (79,4%) Συνδυασμένη 33 3 (9,1%) 1 (3,0%) 3 (9,1%) 26 (78,8%) Σύνολο (2,9%) 9 (8,8%) 7 (6,9%) 83 (81,4%) Πίνακας 17. Ποσοστά αποκατάστασης της ακοής με βάση τα κριτήρια του Siegel στις έξι ελεγχθείσες συχνότητες κατά την πρώτη επανεξέταση. 123

133 Αποκατάσταση με βάση τα κριτήρια Siegel σε 4 συχνότητες Θεραπεία N Πλήρης Μερική Ήπια Καμία Ενδοφλέβια 35 1 (2,8%) 1 (2,8%) 3 (8,6%) 30 (85,8%) Ενδοτυμπανική 34 0 (0,0%) 6 (17,4%) 3 (8,7%) 25 (73,9%) Συνδυασμένη 33 3 (9,1%) 2 (6,1%) 3 (9,1%) 25 (75,8%) Σύνολο (3,9%) 9 (8,8%) 9 (8,8%) 80 (78,5%) Πίνακας 18. Ποσοστά αποκατάστασης της ακοής με βάση τα κριτήρια του Siegel στις τέσσερεις ελεγχθείσες συχνότητες κατά την πρώτη επανεξέταση. Αποκατάσταση με βάση τα κριτήρια του Ιαπωνικού Υπουργείου Υγείας και Πρόνοιας Θεραπεία N Πλήρης Σημαντική Ήπια Καμία Ενδοφλέβια 35 0 (0,0%) 0 (0,0%) 9 (25,7%) 26 (74,3%) Ενδοτυμπανική 34 0 (0,0%) 2 (5,9%) 10(29,4%) 22 (64,7%) Συνδυασμένη 33 1 (3,0%) 1 (3,0%) 9 (27,3%) 22 (66,7%) Σύνολο (1,0%) 3 (2,9%) 28 (27,5%) 70 (68,6%) Πίνακας 19. Ποσοστά αποκατάστασης της ακοής με βάση τα κριτήρια του Ιαπωνικού Υπουργείου Υγείας και Πρόνοιας κατά την πρώτη επανεξέταση. Η στατιστική ανάλυση των παραπάνω δεδομένων δείχνει ότι ανεξαρτήτως των ακουολογικών κριτηρίων που χρησιμοποιήθηκαν δεν υπάρχουν στατιστικώς σημαντικές διαφορές μεταξύ των τριών θεραπευτικών ομάδων όσον αφορά τα ποσοστά αποκατάστασης της ακοής (x 2 test, p>0,05). Με σκοπό την περαιτέρω ανάλυση και την ανάδειξη του ποσοστού των ασθενών που εμφάνισαν βελτίωση της ακοής τους σε αντιπαραβολή με εκείνους που επέδειξαν στασιμότητα, έγινε διαχωρισμός των συμμετεχόντων σε δύο επιμέρους ομάδες: Η πρώτη ομάδα με την ονομασία βελτίωση απαρτίστηκε από όσους εμφάνισαν ήπια, σημαντική/μερική ή πλήρη αποκατάσταση της ακοής τους. Τη δεύτερη ομάδα αποτέλεσαν οι ασθενείς οι οποίοι δεν εμφάνισαν καμία βελτίωση στην ακοή τους με βάση τα ακουολογικά κριτήρια που χρησιμοποιήθηκαν (Πίνακες 20-22). Στο σημείο αυτό 124

134 παραθέτουμε και την εκτίμηση της εξέλιξης της ακοής των πασχόντων ώτων με βάση το κριτικό όριο του ακουστικού κέρδους των 10 db HL. Ο λόγος που τα αποτελέσματα αυτά αναλύονται εδώ και όχι παραπάνω είναι ότι η αποκατάσταση της ακοής με βάση το κριτήριο αυτό αξιολογείται ως βελτίωση ή καμία βελτίωση (Πίνακας 23). Βελτίωση ή Στασιμότητα με βάση τα κριτήρια Siegel σε 6 συχνότητες Θεραπεία N Βελτίωση Καμία βελτίωση Ενδοφλέβια 35 5 (14,3%) 30 (85,7%) Ενδοτυμπανική 34 7 (20,6%) 27 (79,4%) Συνδυασμένη 33 7 (21,2%) 26 (78,8%) Σύνολο (18,6%) 83 (81,4%) Πίνακας 20. Ποσοστά βελτίωσης ή στασιμότητας της ακοής με βάση τα κριτήρια του Siegel στις έξι ελεγχθείσες συχνότητες κατά την πρώτη επανεξέταση. Βελτίωση ή Στασιμότητα με βάση τα κριτήρια Siegel σε 4 συχνότητες Θεραπεία N Βελτίωση Καμία βελτίωση Ενδοφλέβια 35 5 (14,2%) 30 (85,8%) Ενδοτυμπανική 34 9 (26,1%) 25 (73,9%) Συνδυασμένη 33 8 (24,2%) 25 (75,8%) Σύνολο (21,5%) 80 (78,5%) Πίνακας 21. Ποσοστά βελτίωσης ή στασιμότητας της ακοής με βάση τα κριτήρια του Siegel στις τέσσερεις ελεγχθείσες συχνότητες κατά την πρώτη επανεξέταση. 125

135 Βελτίωση ή Στασιμότητα με βάση τα κριτήρια του Ιαπωνικού Υπουργείου Υγείας και Πρόνοιας Θεραπεία N Βελτίωση Καμία βελτίωση Ενδοφλέβια 35 9 (25,7%) 26 (74,3%) Ενδοτυμπανική (35,3%) 22 (64,7%) Συνδυασμένη (33,3%) 22 (66,7%) Σύνολο (31,4%) 70 (68,6%) Πίνακας 22. Ποσοστά βελτίωσης ή στασιμότητας της ακοής με βάση τα κριτήρια του Ιαπωνικού Υπουργείου Υγείας και Πρόνοιας κατά την πρώτη επανεξέταση. Βελτίωση ή Στασιμότητα με βάση το κριτικό όριο του ακουστικού κέρδους των 10 db HL Θεραπεία N Βελτίωση Καμία βελτίωση Ενδοφλέβια (31,4%) 24 (68,6%) Ενδοτυμπανική (35,3%) 22 (64,7%) Συνδυασμένη (30,3%) 23 (69,7%) Σύνολο (32,4%) 69 (67,6%) Πίνακας 23. Ποσοστά βελτίωσης ή στασιμότητας της ακοής με βάση το κριτικό όριο του ακουστικού κέρδους των 10 db HL κατά την πρώτη επανεξέταση. Όπως προκύπτει από την ανάλυση των παραπάνω δεδομένων, κατά την πρώτη επανεξέταση, η πλειοψηφία των ασθενών και στις τρεις επιμέρους θεραπευτικές ομάδες δε σημείωσε ουσιαστική βελτίωση της ακοής τους. Επιπλέον, τα ποσοστά των πασχόντων των οποίων η ακοή δε βελτιώθηκε, και αντιστοίχως εκείνα των οποίων η ακοή εμφάνισε βελτίωση δεν εμφάνισαν στατιστικώς σημαντική διαφορά μεταξύ των τριών θεραπευτικών ομάδων, ανεξάρτητα από τα ακουολογικά κριτήρια που χρησιμοποιήθηκαν (x 2 test, p>0,05). 126

136 2 η επανεξέταση (5 η ημέρα από την έναρξη της θεραπείας) Και οι 102 ασθενείς της μελέτης ακολούθησαν κανονικά το πρόγραμμα παρακολούθησης και εξετάσθηκαν για δεύτερη φορά κατά την πέμπτη ημέρα από την έναρξη της θεραπείας. Ο υπολογισμός του μέσου όρου του ακουστικού κέρδους με βάση τις προαναφερθείσες συχνότητες φαίνεται στον πίνακα 24. Ακουστικό κέρδος (db HL) Θεραπεία Ν 6 Συχνότητες 5 Συχνότητες 4 Συχνότητες Ενδοφλέβια 35 8,6 9,7 8,9 Ενδοτυμπανική 34 10,3 11,5 12,7 Συνδυασμένη 33 11,0 12,4 13,0 Σύνολο ,0 11,3 11,6 Πίνακας 24. Μέσος όρος ακουστικού κέρδους σε σχέση με το είδος της θεραπείας κατά τη δεύτερη επανεξέταση. Όπως φαίνεται στον πίνακα 24, οι ασθενείς και των τριών θεραπευτικών ομάδων εμφάνισαν βελτίωση της ακοής τους και σε αυτή την επανεξέταση. Ο μέσος όρος μάλιστα του ακουστικού κέρδους για το σύνολο των ασθενών ήταν στατιστικώς σημαντικά μεγαλύτερος σε σύγκριση με αυτόν της πρώτης επανεξέτασης. Συγκεκριμένα, ήταν 11,6 db HL έναντι 6,1 db HL της πρώτης επανεξέτασης (Paired Samples T-test, p<0,05) για τις 4 ελεγχθείσες συχνότητες, 11,3 db HL έναντι 6,2 db HL της πρώτης επανεξέτασης (Paired Samples T-test, p<0,05) για τις 5 ελεγχθείσες συχνότητες και 10,0 db HL έναντι 5,5 db HL της πρώτης επανεξέτασης (Paired Samples T-test, p<0,05) για τις 6 ελεγχθείσες συχνότητες. Η στατιστική επεξεργασία δεν ανέδειξε στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των τριών θεραπευτικών ομάδων όσον αφορά το ακουστικό κέρδος (ANOVA, p>0,05). Και σε αυτή την επανεξέταση όμως, η συνδυασμένη αγωγή φαίνεται έστω και οριακά να επιτυγχάνει μεγαλύτερο ακουστικό κέρδος συγκρινόμενη με την ενδοφλέβια και την ενδοτυμπανική θεραπεία. Στη συνέχεια, όπως και κατά την πρώτη επανεξέταση, έγινε εκτίμηση της εξέλιξης της ακοής των πασχόντων ώτων με βάση τα κριτήρια του Siegel στις 127

137 έξι και στις τέσσερεις ελεγχθείσες συχνότητες καθώς επίσης και με βάση τα κριτήρια του Ιαπωνικού Υπουργείου Υγείας και Πρόνοιας (Πίνακες 25-27). Βελτίωση με βάση τα κριτήρια Siegel σε 6 συχνότητες Θεραπεία N Πλήρης Μερική Ήπια Καμία Ενδοφλέβια 35 0 (0,0%) 8 (22,8%) 3 (8,6%) 24 (68,6%) Ενδοτυμπανική 34 0 (0,0%) 6 (17,6%) 6 (17,6%) 22 (64,7%) Συνδυασμένη 33 2 (6,0%) 3 (9,0%) 4 (12,1%) 24 (72,7%) Σύνολο (2,0%) 17 (16,7%) 13 (12,7%) 70 (68,6%) Πίνακας 25. Ποσοστά αποκατάστασης της ακοής με βάση τα κριτήρια του Siegel στις έξι ελεγχθείσες συχνότητες κατά τη δεύτερη επανεξέταση. Βελτίωση με βάση τα κριτήρια Siegel σε 4 συχνότητες Θεραπεία N Πλήρης Μερική Ήπια Καμία Ενδοφλέβια 35 3 (8,5%) 7 (20,0%) 1 (2,9%) 24 (68,6%) Ενδοτυμπανική 34 1 (2,9%) 7 (20,6%) 7 (2,6%) 19 (55,9%) Συνδυασμένη 33 2 (6,1%) 9 (27,3%) 3 (9,1%) 19 (57,5%) Σύνολο (5,9%) 23 (22,5%) 11 (10,8%) 62 (60,8%) Πίνακας 26. Ποσοστά αποκατάστασης της ακοής με βάση τα κριτήρια του Siegel στις τέσσερεις ελεγχθείσες συχνότητες κατά τη δεύτερη επανεξέταση. Βελτίωση με βάση τα κριτήρια του Ιαπωνικού Υπουργείου Υγείας και Πρόνοιας Θεραπεία n Πλήρης Σημαντική Ήπια Καμία Ενδοφλέβια 35 3 (8,6%) 5 (14,3%) 8 (22,8%) 19 (54,3%) Ενδοτυμπανική 34 3 (8,8%) 4 (11,8%) 9 (26,5%) 18 (52,9%) Συνδυασμένη 33 2 (6,1%) 3 (9,1%) 14 (42,4%) 14 (42,4%) Σύνολο (7,8%) 12 (11,8%) 31 (30,4%) 51 (50,0%) Πίνακας 27. Ποσοστά αποκατάστασης της ακοής με βάση τα κριτήρια του Ιαπωνικού Υπουργείου Υγείας και Πρόνοιας κατά τη δεύτερη επανεξέταση. 128

138 Η στατιστική ανάλυση των παραπάνω δεδομένων δείχνει ότι και στη δεύτερη επαναξέταση, ανεξαρτήτως των ακουολογικών κριτηρίων που χρησιμοποιήθηκαν, δεν υπάρχουν στατιστικώς σημαντικές διαφορές μεταξύ των τριών θεραπευτικών ομάδων όσον αφορά τα ποσοστά αποκατάστασης της ακοής (x 2 test, p>0,05). Παρακάτω, σε αναλογία με την πρώτη επανεξέταση, παρατίθενται τα ποσοστά των ασθενών από κάθε θεραπευτική ομάδα που εμφάνισαν βελτίωση της ακοής τους σε αντιπαραβολή με τα ποσοστά εκείνων που δεν ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία (Πίνακες 28-30). Συγχρόνως, παρουσιάζεται η εκτίμηση της πορείας της ακοής των πασχόντων ώτων με βάση το κριτικό όριο του ακουστικού κέρδους των 10 db HL (Πίνακας 31). Βελτίωση ή Στασιμότητα με βάση τα κριτήρια Siegel σε 6 συχνότητες Θεραπεία N Βελτίωση Καμία βελτίωση Ενδοφλέβια (31,4%) 24 (68,6%) Ενδοτυμπανική (35,3%) 22 (64,7%) Συνδυασμένη 33 9 (27,3%) 24 (72,7%) Σύνολο (31,4%) 70 (68,6%) Πίνακας 28. Ποσοστά βελτίωσης ή στασιμότητας της ακοής με βάση τα κριτήρια του Siegel στις έξι ελεγχθείσες συχνότητες κατά τη δεύτερη επανεξέταση. Βελτίωση ή Στασιμότητα με βάση τα κριτήρια Siegel σε 4 συχνότητες Θεραπεία N Βελτίωση Καμία βελτίωση Ενδοφλέβια (31,4%) 24 (68,6%) Ενδοτυμπανική (44,1%) 19 (55,9%) Συνδυασμένη (42,4%) 19 (57,6%) Σύνολο (39,2%) 62 (60,8%) Πίνακας 29. Ποσοστά βελτίωσης ή στασιμότητας της ακοής με βάση τα κριτήρια του Siegel στις τέσσερεις ελεγχθείσες συχνότητες κατά τη δεύτερη επανεξέταση. 129

139 Βελτίωση ή Στασιμότητα με βάση τα κριτήρια του Ιαπωνικού Υπουργείου Υγείας και Πρόνοιας Θεραπεία n Βελτίωση Καμία βελτίωση Ενδοφλέβια (45,7%) 19 (54,3%) Ενδοτυμπανική (47,1%) 18 (52,9%) Συνδυασμένη (57,6%) 14 (42,4%) Σύνολο (50,0%) 51 (50,0%) Πίνακας 30. Ποσοστά βελτίωσης ή στασιμότητας της ακοής με βάση τα κριτήρια του Ιαπωνικού Υπουργείου Υγείας και Πρόνοιας κατά τη δεύτερη επανεξέταση. Βελτίωση ή Στασιμότητα με βάση το κριτικό όριο του ακουστικού κέρδους των 10 db HL Θεραπεία N Βελτίωση Καμία βελτίωση Ενδοφλέβια (42,9%) 20 (57,1%) Ενδοτυμπανική (47,0%) 18 (53,0%) Συνδυασμένη (63,6%) 12 (36,4%) Σύνολο (51,0%) 50 (49,0%) Πίνακας 31. Ποσοστά βελτίωσης ή στασιμότητας της ακοής με βάση το κριτικό όριο του ακουστικού κέρδους των 10 db HL κατά τη δεύτερη επανεξέταση. Όπως προκύπτει από την ανάλυση των παραπάνω δεδομένων, κατά τη δεύτερη επανεξέταση τα ποσοστά των πασχόντων των οποίων η ακοή δε βελτιώθηκε, αλλά και εκείνα των οποίων η ακοή εμφάνισε βελτίωση δεν εμφάνισαν στατιστικώς σημαντική διαφορά μεταξύ των τριών θεραπευτικών ομάδων ανεξάρτητα από τα ακουολογικά κριτήρια που χρησιμοποιήθηκαν (x 2 test>0,05). Αξίζει να σημειωθεί ότι με βάση τα κριτήρια του Siegel τόσο στις έξι όσο και στις τέσσερεις συχνότητες, η πλειοψηφία των ασθενών και στις τρεις θεραπευτικές ομάδες δεν εμφάνισε βελτίωση στην ακοή τους. Αντιθέτως, με βάση τα ακουολογικά κριτήρια του Ιαπωνικού Υπουργείου Υγείας και Πρόνοιας, η πλειοψηφία των ασθενών που έλαβαν συνδυασμένη αγωγή 130

140 σημείωσαν βελτίωση της ακοής τους και μάλιστα σε ποσοστό 57,6% έναντι ποσοστών 45,7% και 45,1% της ενδοφλέβιας και της ενδοτυμπανικής θεραπείας αντίστοιχα. Επίσης, στο σύνολο των ασθενών οι μισοί εμφάνισαν βελτίωση της ακοής τους ενώ οι άλλοι μισοί δεν ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία. Τέλος, με βάση το κριτικό όριο του ακουστικού κέρδους των 10 db HL και πάλι η ομάδα της συνδυασμένης θεραπείας εμφάνισε υψηλότερα ποσοστά ανταπόκρισης στη θεραπεία (ποσοστό 63,6%) έναντι ποσοστών 42,9% και 47,0% της ενδοφλέβιας και της ενδοτυμπανικής θεραπείας αντίστοιχα. Συνολικά, το 51% των ασθενών εμφάνισε ουσιαστική βελτίωση της ακοής τους έναντι του 49% που δεν σημείωσε κάποια ουσιαστική μεταβολή. 3 η επανεξέταση (10 η ημέρα από την έναρξη της θεραπείας) Κατά την τρίτη επανεξέταση, η οποία έγινε με τη συμπλήρωση δέκα ημερών από την έναρξη της θεραπείας, εκτιμήθηκε κατ αρχήν το ακουστικό κέρδος που σημείωσαν οι 102 ασθενείς της μελέτης (Πίνακας 32). Ακουστικό κέρδος (db HL) Θεραπεία n 6 Συχνότητες 5 Συχνότητες 4 Συχνότητες Ενδοφλέβια 35 16,9 18,1 17,4 Ενδοτυμπανική 34 19,5 21,1 22,3 Συνδυασμένη 33 20,9 22,8 23,4 Σύνολο ,2 20,8 21,2 Πίνακας 32. Μέσος όρος ακουστικού κέρδους σε σχέση με το είδος της θεραπείας κατά την τρίτη επανεξέταση. Όπως φαίνεται στον πίνακα, οι ασθενείς και των τριών θεραπευτικών ομάδων εμφάνισαν βελτίωση της ακοής τους. Ο μέσος όρος μάλιστα του ακουστικού κέρδους για το σύνολο των ασθενών ήταν στατιστικώς σημαντικά μεγαλύτερος σε σύγκριση με αυτόν της δεύτερης επανεξέτασης. Συγκεκριμένα, ήταν 21,2 db HL έναντι 11,6 db HL της δεύτερης επανεξέτασης (Paired Samples T-test, 131

141 p<0,05) για τις 4 ελεγχθείσες συχνότητες, 20,8 db HL έναντι 11,3 db HL της δεύτερης επανεξέτασης (Paired Samples T-test, p<0,05) για τις 5 ελεγχθείσες συχνότητες και 19,2 db HL έναντι 10,0 db HLτης δεύτερης (Paired Samples T- test, p<0,05) για τις 6 ελεγχθείσες συχνότητες. Η στατιστική επεξεργασία δεν ανέδειξε στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των τριών θεραπευτικών ομάδων όσον αφορά το ακουστικό κέρδος (ANOVA, p>0,05) κατά την τρίτη επανεξέταση. Και σε αυτή την επανεξέταση όμως, η συνδυασμένη αγωγή φαίνεται έστω και οριακά να επιτυγχάνει μεγαλύτερο ακουστικό κέρδος συγκρινόμενη με την ενδοφλέβια και την ενδοτυμπανική θεραπεία. Στη συνέχεια, έγινε εκτίμηση της εξέλιξης της ακοής των πασχόντων ώτων με βάση τα κριτήρια του Siegel στις έξι και στις τέσσερεις ελεγχθείσες συχνότητες καθώς επίσης και με βάση τα κριτήρια του Ιαπωνικού Υπουργείου Υγείας και Πρόνοιας (Πίνακες 33-35). Βελτίωση με βάση τα κριτήρια Siegel σε 6 συχνότητες Θεραπεία n Πλήρης Μερική Ήπια Καμία Ενδοφλέβια 35 5 (14,3%) 7 (20,0%) 7 (20,0%) 16 (45,7%) Ενδοτυμπανική 34 6 (17,6%) 9 (26,5%) 3 (8,8%) 16 (47,0%) Συνδυασμένη 33 8 (24,2%) 8 (24,2%) 5 (15,2%) 12 (36,4%) Σύνολο (18,6%) 24 (23,5%) 15 (14,7%) 44 (43,1%) Πίνακας 33. Ποσοστά αποκατάστασης της ακοής με βάση τα κριτήρια του Siegel στις έξι ελεγχθείσες συχνότητες κατά την τρίτη επανεξέταση. Βελτίωση με βάση τα κριτήρια Siegel σε 4 συχνότητες Θεραπεία n Πλήρης Μερική Ήπια Καμία Ενδοφλέβια 35 7 (20,0%) 5 (14,3%) 5 (14,3%) 18 (51,4%) Ενδοτυμπανική 34 6 (17,6%) 9 (26,5%) 3 (8,8%) 16 (47,0%) Συνδυασμένη 33 8 (24,2%) 10 (30,3%) 3 (9,1%) 12 (36,4%) Σύνολο (20,6%) 24 (23,5%) 11 (10,8%) 46 (45,0%) Πίνακας 34. Ποσοστά αποκατάστασης της ακοής με βάση τα κριτήρια του Siegel στις τέσσερεις ελεγχθείσες συχνότητες κατά την τρίτη επανεξέταση. 132

142 Βελτίωση με βάση τα κριτήρια του Ιαπωνικού Υπουργείου Υγείας και Πρόνοιας Θεραπεία n Πλήρης Σημαντική Ήπια Καμία Ενδοφλέβια 35 5 (14,3%) 7 (20,0%) 7 (20,0%) 16 (45,7%) Ενδοτυμπανική 34 6 (17,6%) 9 (26,5%) 3 (8,8%) 16 (47,0%) Συνδυασμένη 33 8 (24,2%) 8 (24,2%) 5 (15,2%) 12 (36,4%) Σύνολο (18,6%) 24 (23,5%) 15 (14,7%) 44 (43,1%) Πίνακας 35. Ποσοστά αποκατάστασης της ακοής με βάση τα κριτήρια του Ιαπωνικού Υπουργείου Υγείας και Πρόνοιας κατά την τρίτη επανεξέταση. Η στατιστική ανάλυση των παραπάνω δεδομένων δείχνει ότι και στην τρίτη επανεξέταση, ανεξαρτήτως των ακουολογικών κριτηρίων που χρησιμοποιήθηκαν, δεν υπάρχουν στατιστικώς σημαντικές διαφορές μεταξύ των τριών θεραπευτικών ομάδων όσον αφορά τα ποσοστά αποκατάστασης της ακοής (x 2 test, p>0,05). Όπως και στις προηγούμενες επανεξετάσεις, ελέγχθηκαν τα ποσοστά των ασθενών από κάθε θεραπευτική ομάδα που σημείωσαν βελτίωση στην ακοή τους καθώς και τα ποσοστά εκείνων που δεν ανταποκρίθηκαν στην εκάστοτε θεραπεία (Πίνακες 36-38). Συγχρόνως, έγινε εκτίμηση της πορείας της ακοής των πασχόντων ώτων με βάση το κριτικό όριο του ακουστικού κέρδους των 10 db HL (Πίνακας 39). Βελτίωση ή Στασιμότητα με βάση τα κριτήρια Siegel σε 6 συχνότητες Θεραπεία N Βελτίωση Καμία βελτίωση Ενδοφλέβια (54,3%) 16 (45,7%) Ενδοτυμπανική (52,9%) 16 (47,1%) Συνδυασμένη (63,6%) 12 (36,4%) Σύνολο (56,9%) 44 (43,1%) Πίνακας 36. Ποσοστά βελτίωσης ή στασιμότητας της ακοής με βάση τα κριτήρια του Siegel στις έξι ελεγχθείσες συχνότητες κατά την τρίτη επανεξέταση. 133

143 Βελτίωση ή Στασιμότητα με βάση τα κριτήρια Siegel σε 4 συχνότητες Θεραπεία N Βελτίωση Καμία βελτίωση Ενδοφλέβια (51,4%) 17 (48,6%) Ενδοτυμπανική (52,9%) 16 (47,1%) Συνδυασμένη (63,6%) 12 (36,4%) Σύνολο (55,9%) 45 (44,1%) Πίνακας 37. Ποσοστά βελτίωσης ή στασιμότητας της ακοής με βάση τα κριτήρια του Siegel στις τέσσερεις ελεγχθείσες συχνότητες κατά την τρίτη επανεξέταση. Βελτίωση ή Στασιμότητα με βάση τα κριτήρια του Ιαπωνικού Υπουργείου Υγείας και Πρόνοιας Θεραπεία N Βελτίωση Καμία βελτίωση Ενδοφλέβια (62,9%) 13 (37,1%) Ενδοτυμπανική (55,9%) 15 (44,1%) Συνδυασμένη (66,7%) 11 (33,3%) Σύνολο (61,8%) 39 (38,2%) Πίνακας 38. Ποσοστά βελτίωσης ή στασιμότητας της ακοής με βάση τα κριτήρια του Ιαπωνικού Υπουργείου Υγείας και Πρόνοιας κατά την τρίτη επανεξέταση. Βελτίωση ή Στασιμότητα με βάση το κριτικό όριο του ακουστικού κέρδους των 10 db HL Θεραπεία N Βελτίωση Καμία βελτίωση Ενδοφλέβια (57,1%) 15 (42,9%) Ενδοτυμπανική (52,9%) 16 (47,1%) Συνδυασμένη (72,7%) 9 (27,3%) Σύνολο (60,8%) 40 (39,2%) Πίνακας 39. Ποσοστά βελτίωσης ή στασιμότητας της ακοής με βάση το κριτικό όριο του ακουστικού κέρδους των 10 db HL κατά την τρίτη επανεξέταση. 134

144 Όπως προκύπτει από την ανάλυση των παραπάνω δεδομένων, κατά την τρίτη επανεξέταση τα ποσοστά των πασχόντων των οποίων η ακοή δε βελτιώθηκε, αλλά και εκείνα των οποίων η ακοή εμφάνισε βελτίωση δεν εμφάνισαν στατιστικώς σημαντική διαφορά μεταξύ των τριών θεραπευτικών ομάδων ανεξάρτητα από τα ακουολογικά κριτήρια που χρησιμοποιήθηκαν (x 2 test p>0,05). Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι αυτή η επανεξέταση αποτελεί την πρώτη χρονική στιγμή κατά την οποία το ποσοστό των ασθενών που εμφανίζει βελτίωση της ακοής τους υπερτερεί έναντι του ποσοστού εκείνων που δεν βελτιώθηκαν, τόσο επί του συνόλου των ασθενών της μελέτης όσο και για τους ασθενείς της κάθε θεραπευτικής ομάδας μεμονωμένα. Η διαπίστωση αυτή ισχύει ανεξάρτητα από τα ακουολογικά κριτήρια που χρησιμοποιήθηκαν. Και σε αυτή την περίπτωση η συνδυασμένη θεραπεία επιτυγχάνει καλύτερα ποσοστά βελτίωσης της ακοής έναντι των υπόλοιπων δύο θεραπευτικών επιλογών, παρά το γεγονός ότι δεν καταγράφονται στατιστικά σημαντικές διαφορές. Παράλληλα, κατά την τρίτη επανεξέταση εκτιμήθηκε για δεύτερη φορά το υποκειμενικό αίσθημα των εμβοών με βάση το ερωτηματολόγιο της Ερευνητικής Ομάδας για τις Εμβοές της Ιαπωνικής Ακουολογικής Εταιρίας (Tinnitus Research Group of Japan Audiological Society, 1993). Όπως προέκυψε από την ανάλυση των καταγραφών ο μέσος όρος του σκορ εμβοών για το σύνολο των εξεταζομένων ήταν 7,51+3,76, με διάμεση τιμή 9,0 (0,0-15,0), τιμή στατιστικώς σημαντικά χαμηλότερη από τον μέσο όρο της πρώτης εκτίμησης (Paired samples t test, p<0,05). Οι αντίστοιχες τιμές για την ομάδα της ενδοφλέβιας αγωγής ήταν 7,69+3,99 με διάμεση τιμή 9,0 (0,0-15,0), για την ομάδα της ενδοτυμπανικής χορήγησης 7,13+3,58 με διάμεση τιμή 8,0 (0,0-13,0) ενώ για εκείνη της συνδυασμένης θεραπείας 7,64+3,79 με διάμεση τιμή 9,0 (0,0-13,0). Όπως για το σύνολο των ασθενών, έτσι και για κάθε θεραπευτική ομάδα ξεχωριστά, οι προαναφερθείσες τιμές ήταν στατιστικώς σημαντικά χαμηλότερες σε σχέση με αυτές τις πρώτης εκτίμησης (Paired samples t test, p<0,05). Συγχρόνως, η δοκιμασία ANOVA δεν ανέδειξε στατιστικώς σημαντικές διαφορές στο σκορ των εμβοών μεταξύ των επιμέρους θεραπευτικών ομάδων (ANOVA, p>0,05). 135

145 4 η επανεξέταση (30 η ημέρα από την έναρξη της θεραπείας) Τριάντα ημέρες μετά την έναρξη της κάθε θεραπείας ακολούθησε η τέταρτη επανεξέταση. Και σε αυτήν αρχικά εκτιμήθηκε το ακουστικό κέρδος που σημείωσαν οι συμμετέχοντες (Πίνακας 40). Ακουστικό κέρδος (db HL) Θεραπεία N 6 Συχνότητες 5 Συχνότητες 4 Συχνότητες Ενδοφλέβια 35 25,0 27,2 25,4 Ενδοτυμπανική 34 22,1 23,9 25,0 Συνδυασμένη 33 25,1 27,1 27,1 Σύνολο ,2 26,2 26,0 Πίνακας 40. Μέσος όρος ακουστικού κέρδους σε σχέση με το είδος της θεραπείας κατά την τέταρτη επανεξέταση. Όπως φαίνεται στον πίνακα, οι ασθενείς και των τριών θεραπευτικών ομάδων εμφάνισαν βελτίωση της ακοής τους. Ο μέσος όρος του ακουστικού κέρδους για το σύνολο των ασθενών ήταν στατιστικώς σημαντικά μεγαλύτερος σε σύγκριση με αυτόν της τρίτης επανεξέτασης και συγκεκριμένα, ήταν 26,0 db HL έναντι 21,2 db HL της τρίτης επανεξέτασης (Paired samples t test, p<0,05) για τις 4 ελεγχθείσες συχνότητες, 26,2 db HL έναντι 20,8 db HL (Paired samples t test, p<0,05) για τις 5 ελεγχθείσες συχνότητες και 24,3 db HL έναντι 19,2 db HL (Paired samples t test, p<0,05) για τις 6 ελεγχθείσες συχνότητες. Η στατιστική επεξεργασία δεν έδειξε στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των τριών θεραπευτικών ομάδων όσον αφορά το ακουστικό κέρδος ανεξάρτητα από τις συχνότητες που χρησιμοποιήθηκαν για τον υπολογισμό του (ANOVA, p>0,05). Σε αυτή την επανεξέταση, οι ασθενείς που έλαβαν συνδυασμένη αγωγή και οι ασθενείς που έλαβαν ενδοφλέβια αγωγή εμφανίζουν σχεδόν ταυτόσημο ακουστικό κέρδος ενώ η ομάδα των ενδοτυμπανικών εγχύσεων φαίνεται να υπολείπεται χωρίς, όπως προαναφέρθηκε να καταδεικνύεται κάποια στατιστικώς σημαντική διαφορά. Κατόπιν, ακολούθησε η εκτίμηση της εξέλιξης της ακοής των πασχόντων ώτων με βάση τα κριτήρια του Siegel στις τέσσερεις και στις έξι ελεγχθείσες 136

146 συχνότητες καθώς επίσης και με βάση τα κριτήρια του Ιαπωνικού Υπουργείου Υγείας και Πρόνοιας (Πίνακες 41-43). Βελτίωση με βάση τα κριτήρια Siegel σε 6 συχνότητες Θεραπεία N Πλήρης Μερική Ήπια Καμία Ενδοφλέβια 35 8 (22,9%) 7 (20,0%) 11 (31,4%) 9 (25,7%) Ενδοτυμπανική 34 3 (8,8%) 12 (35,3%) 6 (17,6%) 13 (38,2%) Συνδυασμένη 33 8 (24,2%) 10 (30,3%) 6 (18,2%) 9 (27,3%) Σύνολο (18,6%) 29 (28,4%) 23 (22,5%) 31 (30,4%) Πίνακας 41. Ποσοστά αποκατάστασης της ακοής με βάση τα κριτήρια του Siegel στις έξι ελεγχθείσες συχνότητες κατά την τέταρτη επανεξέταση. Βελτίωση με βάση τα κριτήρια Siegel σε 4 συχνότητες Θεραπεία N Πλήρης Μερική Ήπια Καμία Ενδοφλέβια (34,3%) 3 (8,6%) 8 (22,9%) 12 (34,3%) Ενδοτυμπανική 34 5 (14,7%) 10 (29,4%) 7 (20,6%) 12 (35,3%) Συνδυασμένη (36,4%) 7 (21,2%) 6 (18,2%) 8 (24,2%) Σύνολο (28,4%) 20 (19,6%) 21 (20,6%) 32 (31,4%) Πίνακας 42. Ποσοστά αποκατάστασης της ακοής με βάση τα κριτήρια του Siegel στις τέσσερεις ελεγχθείσες συχνότητες κατά την τέταρτη επανεξέταση. Βελτίωση με βάση τα κριτήρια του Ιαπωνικού Υπουργείου Υγείας και Πρόνοιας Θεραπεία N Πλήρης Σημαντική Ήπια Καμία Ενδοφλέβια 35 8 (22,9%) 8 (22,9%) 12 (34,2%) 7 (20,0%) Ενδοτυμπανική 34 6 (17,6%) 10 (29,4%) 6 (17,6%) 12 (35,3%) Συνδυασμένη 33 7 (21,2%) 9 (27,3%) 10 (30,3%) 7 (21,2%) Σύνολο (20,6%) 27 (26,5%) 28 (27,4%) 26 (25,5%) Πίνακας 43. Ποσοστά αποκατάστασης της ακοής με βάση τα κριτήρια του Ιαπωνικού Υπουργείου Υγείας και Πρόνοιας κατά την τέταρτη επανεξέταση. 137

147 Η στατιστική ανάλυση των παραπάνω δεδομένων δείχνει ότι και στην τέταρτη επανεξέταση, ανεξαρτήτως των ακουολογικών κριτηρίων που χρησιμοποιήθηκαν, δεν υπάρχουν στατιστικώς σημαντικές διαφορές μεταξύ των τριών θεραπευτικών ομάδων όσον αφορά τα ποσοστά αποκατάστασης της ακοής (x 2 test, p>0,05). Παράλληλα, ελέγχθηκαν τα ποσοστά των ασθενών από κάθε θεραπευτική ομάδα που σημείωσαν βελτίωση στην ακοή τους καθώς και τα ποσοστά εκείνων που δεν ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία (Πίνακες 44-46). Συγχρόνως, έγινε εκτίμηση της πορείας της ακοής των πασχόντων ώτων με βάση το κριτικό όριο του ακουστικού κέρδους των 10 db HL (Πίνακας 47). Βελτίωση ή Στασιμότητα με βάση τα κριτήρια Siegel σε 6 συχνότητες Θεραπεία N Βελτίωση Καμία βελτίωση Ενδοφλέβια (74,3%) 9 (25,7%) Ενδοτυμπανική (61,8%) 13 (38,2%) Συνδυασμένη (72,7%) 9 (27,3%) Σύνολο (69,6%) 31 (30,4%) Πίνακας 44. Ποσοστά βελτίωσης ή στασιμότητας της ακοής με βάση τα κριτήρια του Siegel στις έξι ελεγχθείσες συχνότητες κατά την τέταρτη επανεξέταση. Βελτίωση ή Στασιμότητα με βάση τα κριτήρια Siegel σε 4 συχνότητες Θεραπεία N Βελτίωση Καμία βελτίωση Ενδοφλέβια (65,7%) 12 (34,3%) Ενδοτυμπανική (64,7%) 12 (35,3%) Συνδυασμένη (78,8%) 7 (21,2%) Σύνολο (69,6%) 31 (30,4%) Πίνακας 45. Ποσοστά βελτίωσης ή στασιμότητας της ακοής με βάση τα κριτήρια του Siegel στις τέσσερεις ελεγχθείσες συχνότητες κατά την τέταρτη επανεξέταση. 138

148 Βελτίωση ή Στασιμότητα με βάση τα κριτήρια του Ιαπωνικού Υπουργείου Υγείας και Πρόνοιας Θεραπεία N Βελτίωση Καμία βελτίωση Ενδοφλέβια (80,0%) 7 (20,0%) Ενδοτυμπανική (64,7%) 12 (35,3%) Συνδυασμένη (78,8%) 7 (21,2%) Σύνολο (74,5%) 26 (25,5%) Πίνακας 46. Ποσοστά βελτίωσης ή στασιμότητας της ακοής με βάση τα κριτήρια του Ιαπωνικού Υπουργείου Υγείας και Πρόνοιας κατά την τέταρτη επανεξέταση. Βελτίωση ή Στασιμότητα με βάση το κριτικό όριο του ακουστικού κέρδους των 10 db HL Θεραπεία N Βελτίωση Καμία βελτίωση Ενδοφλέβια (77,1%) 8 (22,9%) Ενδοτυμπανική (70,6%) 10 (29,4%) Συνδυασμένη (78,8%) 7 (21,2%) Σύνολο (75,5%) 25 (24,5%) Πίνακας 47. Ποσοστά βελτίωσης ή στασιμότητας της ακοής με βάση το κριτικό όριο του ακουστικού κέρδους των 10 db HL κατά την τέταρτη επανεξέταση. Η στατιστική επεξεργασία των δεδομένων που περιλαμβάνονται στους παραπάνω πίνακες φανερώνει ότι και κατά την τέταρτη επανεξέταση τα ποσοστά των πασχόντων των οποίων η ακοή δε βελτιώθηκε, αλλά και εκείνα των οποίων η ακοή εμφάνισε βελτίωση δεν εμφάνισαν στατιστικώς σημαντική διαφορά μεταξύ των τριών θεραπευτικών ομάδων ανεξάρτητα από τα ακουολογικά κριτήρια που χρησιμοποιήθηκαν (x 2 test, p>0,05). Όπως στην προηγούμενη επανεξέταση, έτσι και σε αυτή, το ποσοστό των ασθενών που εμφανίζει ουσιαστική βελτίωση της ακοής τους υπερτερεί έναντι του ποσοστού εκείνων που δεν βελτιώθηκαν, τόσο επί του συνολικού πληθυσμού όσο και επί του πληθυσμού της κάθε θεραπευτικής ομάδας μεμονωμένα. Το ποσοστό αυτό μάλιστα είναι υψηλότερο σε σχέση με την προηγούμενη εκτίμηση. Οι διαπιστώσεις αυτές ισχύουν ανεξάρτητα από τα ακουολογικά κριτήρια που 139

149 χρησιμοποιήθηκαν. Ενδιαφέρον παρουσιάζει η παρατήρηση ότι ενώ στην προηγούμενη επανεξέταση η συνδυασμένη θεραπεία πετύχαινε τα μεγαλύτερα ποσοστά βελτίωσης σε κάθε περίπτωση, κατά την 30 η ημέρα αυτό ισχύει μόνο για τις περιπτώσεις που η ακοή αξιολογήθηκε με βάση τα κριτήρια του Siegel στις 4 συχνότητες και το κριτικό όριο του ακουστικού κέρδους των 10 db HL. Αντίθετα όταν χρησιμοποιήθηκαν τα κριτήρια του Siegel στις 6 συχνότητες και τα κριτήρια του Ιαπωνικού Υπουργείου Υγείας και Πρόνοιας, η ενδοφλέβια αγωγή ήταν εκείνη που εμφάνισε τα υψηλότερα ποσοστά βελτίωσης της ακοής. Σε κάθε περίπτωση, οι διαφορές που καταγράφηκαν δεν ήταν στατιστικώς σημαντικές. 5 η επανεξέταση (90 η ημέρα από την έναρξη της θεραπείας) Κατά την τελευταία επανεξέταση η οποία έλαβε χώρα με τη συμπλήρωση 90 ημερών από την έναρξη της θεραπείας, εκτιμήθηκε και πάλι το ακουστικό κέρδος που σημείωσαν οι ασθενείς κάθε ομάδας (Πίνακας 48). Ακουστικό κέρδος (db HL) Θεραπεία n 6 Συχνότητες 5 Συχνότητες 4 Συχνότητες Ενδοφλέβια 35 28,4 30,9 29,0 Ενδοτυμπανική 34 24,7 26,4 27,0 Συνδυασμένη 33 28,0 30,5 29,9 Σύνολο ,2 29,4 28,8 Πίνακας 48. Μέσος όρος ακουστικού κέρδους σε σχέση με το είδος της θεραπείας κατά την πέμπτη επανεξέταση. Όπως φαίνεται στον πίνακα, οι ασθενείς και των τριών θεραπευτικών ομάδων εμφάνισαν βελτίωση της ακοής τους. Ο μέσος όρος μάλιστα του ακουστικού κέρδους για το σύνολο των ασθενών ήταν στατιστικώς σημαντικά μεγαλύτερος σε σύγκριση με αυτόν της προηγούμενης επανεξέτασης και συγκεκριμένα, ήταν 28,8 έναντι 26,0 db HL της τέταρτης επανεξέτασης (Paired samples t test, p<0,05) για τις 4 ελεγχθείσες συχνότητες, 29,4 έναντι 26,2 db HL (Paired samples t test, p<0,05) για τις 5 ελεγχθείσες συχνότητες και 28,0 έναντι 24,3 140

150 db HL (Paired samples t test, p<0,05) για τις 6 ελεγχθείσες συχνότητες. Η στατιστική επεξεργασία δεν ανέδειξε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των τριών θεραπευτικών ομάδων όσον αφορά το ακουστικό κέρδος ανεξάρτητα από τις συχνότητες που χρησιμοποιήθηκαν για τον υπολογισμό του (ANOVA, p>0,05). Και σε αυτή την επανεξέταση, η οποία μάλιστα καταγράφει τα τελικά αποτελέσματα της μελέτης, ενδοφλέβια και συνδυασμένη αγωγή πετυχαίνουν σχεδόν ταυτόσημο ακουστικό κέρδος και ακολουθεί η ενδοτυμπανική αγωγή. Κατόπιν, ακολούθησε η εκτίμηση της εξέλιξης της ακοής των πασχόντων ώτων με βάση τα κριτήρια του Siegel στις τέσσερεις και στις έξι ελεγχθείσες συχνότητες καθώς επίσης και με βάση τα κριτήρια του Ιαπωνικού Υπουργείου Υγείας και Πρόνοιας (Πίνακες 49-51). Βελτίωση με βάση τα κριτήρια Siegel σε 6 συχνότητες Θεραπεία N Πλήρης Μερική Ήπια Καμία Ενδοφλέβια 35 9 (25,7%) 7 (20,0%) 11 (31,4%) 8 (22,9%) Ενδοτυμπανική 34 6 (17,6%) 10 (29,4%) 6 (17,6%) 12 (35,3%) Συνδυασμένη (36,4%) 6 (18,2%) 7 (21,2%) 8 (24,2%) Σύνολο (26,4%) 23 (22,5%) 24 (23,5%) 28 (27,6%) Πίνακας 49. Ποσοστά αποκατάστασης της ακοής με βάση τα κριτήρια του Siegel στις έξι ελεγχθείσες συχνότητες κατά την πέμπτη επανεξέταση. Βελτίωση με βάση τα κριτήρια Siegel σε 4 συχνότητες Θεραπεία N Πλήρης Μερική Ήπια Καμία Ενδοφλέβια (40,0%) 4 (11,4%) 9 (25,7%) 8 (22,9%) Ενδοτυμπανική 34 6 (17,6%) 10 (29,4%) 8 (23,5%) 10 (29,4%) Συνδυασμένη (36,4%) 7 (21,2%) 7 (21,2%) 7 (21,2%) Σύνολο (31,4%) 21 (20,6%) 24 (23,5%) 25 (24,5%) Πίνακας 50. Ποσοστά αποκατάστασης της ακοής με βάση τα κριτήρια του Siegel στις τέσσερεις ελεγχθείσες συχνότητες κατά την πέμπτη επανεξέταση. 141

151 Βελτίωση με βάση τα κριτήρια του Ιαπωνικού Υπουργείου Υγείας και Πρόνοιας Θεραπεία N Πλήρης Σημαντική Ήπια Καμία Ενδοφλέβια 35 9 (25,7%) 10 (28,6%) 12 (34,3%) 4 (11,4%) Ενδοτυμπανική 34 7 (20,5%) 9 (26,5%) 9 (26,5%) 9 (26,5%) Συνδυασμένη 33 7 (21,2%) 11 (33,3%) 12 (36,4%) 3 (9,1%) Σύνολο (22,5%) 30 (29,4%) 33 (32,3%) 16 (15,7%) Πίνακας 51. Ποσοστά αποκατάστασης της ακοής με βάση τα κριτήρια του Ιαπωνικού Υπουργείου Υγείας και Πρόνοιας κατά την πέμπτη επανεξέταση. Η στατιστική ανάλυση που ακολούθησε δεν ανέδειξε στατιστικώς σημαντικές διαφορές μεταξύ των τριών θεραπευτικών ομάδων όσον αφορά τα ποσοστά αποκατάστασης της ακοής, ανεξαρτήτως των ακουολογικών κριτηρίων που χρησιμοποιήθηκαν (x 2 test, p>0,05). Παράλληλα, χρησιμοποιώντας και πάλι τα προαναφερθέντα ακουολογικά κριτήρια ελέγχθηκαν τα ποσοστά των ασθενών από κάθε θεραπευτική ομάδα που σημείωσαν βελτίωση στην ακοή τους καθώς και τα ποσοστά εκείνων που δεν ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία (Πίνακες 52-54). Συγχρόνως, έγινε εκτίμηση της πορείας της ακοής των πασχόντων ώτων με βάση το κριτικό όριο του ακουστικού κέρδους των 10 db HL (Πίνακας 55). Βελτίωση ή Στασιμότητα με βάση τα κριτήρια Siegel σε 6 συχνότητες Θεραπεία N Βελτίωση Καμία βελτίωση Ενδοφλέβια (77,1%) 8 (22,9%) Ενδοτυμπανική (64,7%) 12 (35,3%) Συνδυασμένη (75,8%) 8 (24,2%) Σύνολο (72,5%) 28 (27,5%) Πίνακας 52. Ποσοστά βελτίωσης ή στασιμότητας της ακοής με βάση τα κριτήρια του Siegel στις έξι ελεγχθείσες συχνότητες κατά την πέμπτη επανεξέταση. 142

152 Βελτίωση ή Στασιμότητα με βάση τα κριτήρια Siegel σε 4 συχνότητες Θεραπεία N Βελτίωση Καμία βελτίωση Ενδοφλέβια (77,1%) 8 (22,9%) Ενδοτυμπανική (70,6%) 10 (29,4%) Συνδυασμένη (78,8%) 7 (21,2%) Σύνολο (75,5%) 25 (24,5%) Πίνακας 53. Ποσοστά βελτίωσης ή στασιμότητας της ακοής με βάση τα κριτήρια του Siegel στις τέσσερεις ελεγχθείσες συχνότητες κατά την πέμπτη επανεξέταση. Βελτίωση ή Στασιμότητα με βάση τα κριτήρια του Ιαπωνικού Υπουργείου Υγείας και Πρόνοιας Θεραπεία N Βελτίωση Καμία βελτίωση Ενδοφλέβια (88,6%) 4 (11,4%) Ενδοτυμπανική (73,5%) 9 (26,5%) Συνδυασμένη (90,9%) 3 (9,1%) Σύνολο (84,3%) 16 (15,7%) Πίνακας 54. Ποσοστά βελτίωσης ή στασιμότητας της ακοής με βάση τα κριτήρια του Ιαπωνικού Υπουργείου Υγείας και Πρόνοιας κατά την πέμπτη επανεξέταση. Βελτίωση ή Στασιμότητα με βάση το κριτικό όριο του ακουστικού κέρδους των 10 db HL Θεραπεία N Βελτίωση Καμία βελτίωση Ενδοφλέβια (82,8%) 6 (17,2%) Ενδοτυμπανική (79,4%) 7 (20,6%) Συνδυασμένη (84,8%) 5 (15,2%) Σύνολο (82,4%) 18 (17,6%) Πίνακας 55. Ποσοστά βελτίωσης ή στασιμότητας της ακοής με βάση το κριτικό όριο του ακουστικού κέρδους των 10 db HL κατά την πέμπτη επανεξέταση. 143

153 Η στατιστική επεξεργασία των δεδομένων που περιλαμβάνονται στους παραπάνω πίνακες δείχνει ότι και κατά την τελευταία επανεξέταση τα ποσοστά των πασχόντων των οποίων η ακοή δε βελτιώθηκε, αλλά και εκείνα των οποίων η ακοή σημείωσε βελτίωση δεν εμφάνισαν στατιστικώς σημαντική διαφορά μεταξύ των τριών θεραπευτικών ομάδων ανεξάρτητα από τα ακουολογικά κριτήρια που χρησιμοποιήθηκαν (x 2 test, p>0,05). Όπως στην προηγούμενη επανεξέταση, έτσι και σε αυτή, το ποσοστό των ασθενών που εμφανίζει βελτίωση της ακοής τους υπερτερεί έναντι του ποσοστού εκείνων που δεν βελτιώθηκαν, τόσο επί του συνολικού πληθυσμού όσο και επί του πληθυσμού της κάθε θεραπευτικής ομάδας μεμονωμένα. Το ποσοστό αυτό μάλιστα είναι υψηλότερο σε σχέση με την προηγούμενη εκτίμηση για όλες τις ομάδες με μοναδική εξαίρεση αυτή της συνδυασμένης αγωγής όταν εκτιμάται με βάση τα κριτήρια του Siegel στις 4 συχνότητες όπου παραμένει σταθερό. Αξίζει να σημειωθεί ότι η ομάδα της συνδυασμένης θεραπείας πέτυχε τα υψηλότερα ποσοστά βελτίωσης στις περιπτώσεις που η ακοή αξιολογήθηκε με βάση τα κριτήρια του Siegel στις 4 συχνότητες, με βάση τα κριτήρια του Ιαπωνικού Υπουργείου Υγείας και Πρόνοιας και το κριτικό όριο του ακουστικού κέρδους των 10 db HL. Αντίθετα όταν χρησιμοποιήθηκαν τα κριτήρια του Siegel στις 6 συχνότητες, η ενδοφλέβια αγωγή ήταν εκείνη που εμφάνισε τα υψηλότερα ποσοστά ουσιαστικής βελτίωσης της ακοής. Σε όλες τις περιπτώσεις τα αντίστοιχα ποσοστά της ενδοτυμπανικής αγωγής υπολείπονταν ενώ σε καμία περίπτωση, οι διαφορές που καταγράφηκαν μεταξύ των ομάδων δεν ήταν στατιστικώς σημαντικές. Συμπερασματικά, σύμφωνα με τα τελικά αποτελέσματα της μελέτης η συνδυασμένη και η ενδοφλέβια αγωγή φαίνεται ότι επιτυγχάνουν σχεδόν ταυτόσημα ποσοστά βελτίωσης της ακοής στους ασθενείς που εφαρμόζονται ενώ η ενδοτυμπανική υπολείπεται ελαφρώς. Τονίζεται όμως και πάλι ότι, στη συγκεκριμένη μελέτη και για τον αριθμό των ασθενών που έλαβαν μέρος σε αυτή, οι όποιες διαφορές που καταγράφηκαν δεν έφτασαν τα όρια της στατιστικής σημαντικότητας. Εξαιρετικό ενδιαφέρον παρουσιάζουν τα συμπεράσματα που προκύπτουν όταν ως κριτήριο για την εκτίμηση της αποτελεσματικότητας της κάθε θεραπείας χρησιμοποιηθεί το ποσοστό των ασθενών που εμφάνισε σημαντική βελτίωση της ακοής τους. Ως τέτοιοι ορίστηκαν οι ασθενείς που πέτυχαν 144

154 πλήρη ή μερική ίαση με βάση τα κριτήρια του Siegel στις 4 και στις 6 συχνότητες και πλήρη αποκατάσταση ή αξιοσημείωτη βελτίωση με βάση τα Κριτήρια του Ιαπωνικού Υπουργείου Υγείας και Πρόνοιας. Στον πίνακα 56 παρουσιάζονται τα ποσοστά των ασθενών που εμφάνισαν σημαντική βελτίωση στην ακοή τους με βάση τα χρησιμοποιούμενα ακουολογικά κριτήρια. Κριτήρια Siegel σε 4 συχνότητες Κριτήρια Siegel σε 6 συχνότητες Κριτήρια Ιαπωνικού Υπουργείου Υγείας και Πρόνοιας Θεραπεία Σημαντική Λοιποί Σημαντική Λοιποί Σημαντική Λοιποί Βελτίωση Βελτίωση Βελτίωση Ενδοφλέβια 17 (48,6%) 18 (51,4%) 16 (45,7%) 19 (54,3%) 19 (52,3%) 16 (45,7%) Ενδοτυμπανική 16 (47,1%) 18 (52,9%) 16 (47,1%) 18 (52,9%) 16 (47,1%) 18 (52,9%) Συνδυασμένη 19 (57,6%) 14 (42,4%) 18 (54,5%) 15 (45,5%) 18 (54,5%) 15 (45,5%) Σύνολο 52 (51,0%) 50 (49,0%) 50 (49,0%) 52 (51%) 53 (52,0%) 49 (48,0%) Πίνακας 56. Ποσοστά ασθενών που εμφάνισαν σημαντική βελτίωση της ακοής τους με βάση τα χρησιμοποιούμενα ακουολογικά κριτήρια κατά την πέμπτη επανεξέταση. Από τη στατιστική ανάλυση των παραπάνω δεδομένων, δεν καταγράφονται στατιστικώς σημαντικές διαφορές μεταξύ των τριών θεραπευτικών ομάδων ανεξάρτητα από τα ακουολογικά κριτήρια που χρησιμοποιήθηκαν. Παρ όλα αυτά, σε όλες τις περιπτώσεις, καταγράφονται σαφώς υψηλότερα ποσοστά σημαντικής βελτίωσης της ακοής για τους ασθενείς που έλαβαν συνδυασμένη θεραπεία. Μάλιστα, όταν χρησιμοποιήθηκαν τα κριτήρια του Siegel για τις 4 και τις 6 συχνότητες μόνο η ομάδα της συνδυασμένης θεραπείας σημείωσε πάνω από 50% ποσοστό σημαντικής βελτίωσης ενώ τα ποσοστά των υπόλοιπων ομάδων ήταν κάτω από 50%. Με βάση τα αποτελέσματα αυτά, μπορούμε να συμπεράνουμε ότι ο συνδυασμός συστηματικής και ενδοτυμπανικής χορήγησης κορτιζόνης τείνει να πετυχαίνει πιο δραστική βελτίωση της ακοής συγκρινόμενος με τη μεμονωμένη χορήγηση στεροειδών είτε συστηματικά είτε ενδοτυμπανικά. Κατά την πέμπτη επανεξέταση εκτιμήθηκε για τελευταία φορά το υποκειμενικό αίσθημα των εμβοών. O μέσος όρος του σκορ για το σύνολο των 145

155 εξεταζομένων ήταν 6,24+3,67, με διάμεση τιμή 7,0 (0,0-14,0) Η τιμή αυτή ήταν στατιστικώς σημαντικά χαμηλότερη από τον μέσο όρο της προηγούμενης εκτίμησης (Paired samples test, p<0,05). Όσον αφορά τις επιμέρους θεραπευτικές ομάδες, οι αντίστοιχες τιμές για τους ασθενείς που έλαβαν ενδοφλέβια αγωγή ήταν 6,42+3,74 με διάμεση τιμή 7,0 (0,0-13,0), για την ομάδα της ενδοτυμπανικής χορήγησης, 5,87+3,29 με διάμεση τιμή 6,0 (0,0-12,0) ενώ για εκείνη της συνδυασμένης θεραπείας 6,36+3,94 με διάμεση τιμή 6,0 (0,0-14,0). Όπως για το σύνολο των ασθενών, έτσι και για κάθε θεραπευτική ομάδα ξεχωριστά, οι προαναφερθείσες τιμές ήταν στατιστικώς σημαντικά χαμηλότερες σε σχέση με αυτές τις πρώτης εκτίμησης (Paired samples test, p<0,05). Συγχρόνως, η δοκιμασία ANOVA δεν ανέδειξε στατιστικώς σημαντικές διαφορές στο σκορ των εμβοών μεταξύ των επιμέρους θεραπευτικών ομάδων (ANOVA, p>0,05) Συνολική αποτίμηση θεραπείας Η λεπτομερής καταγραφή των ευρημάτων που προέκυψαν από την επί τρίμηνο παρακολούθηση των ασθενών της μελέτης, απετέλεσε το υλικό στο οποίο βασίσθηκε η περαιτέρω συνολική εκτίμηση της αποτελεσματικότητας κάθε μορφής θεραπείας. Όπως αναφέρθηκε κατά την ανάλυση του πρωτοκόλλου αξιολόγησης και παρακολούθησης των ασθενών, η σύγκριση της πορείας των ασθενών έγινε κυρίως σε δύο επίπεδα. Κατ αρχάς συγκρίθηκε ο μέσος όρος του ακουστικού κέρδους που σημείωσαν οι ασθενείς της κάθε θεραπευτικής ομάδας στις διαδοχικές επανεξετάσεις. Με στόχο την πιο αξιόπιστη εκτίμηση των δεδομένων ο υπολογισμός του ακουστικού κέρδους έγινε με τρεις διαφορετικούς τρόπους δηλ. με βάση τέσσερεις, πέντε και έξι ακουομετρικές συχνότητες. Σε δεύτερο επίπεδο, συγκρίθηκαν τα ποσοστά αποκατάστασης της ακοής των ασθενών κάθε ομάδας όπως αυτή αξιολογήθηκε με βάση τα κριτήρια του Siegel για τις τέσσερεις και έξι συχνότητες, τα ακουολογικά κριτήρια του Ιαπωνικού Υπουργείου Υγείας και Πρόνοιας και τέλος με βάση το κριτικό όριο του ακουστικού κέρδους των 10 db HL. Στο επίπεδο αυτό, προκειμένου να επιτευχθεί πιο διεξοδική αξιολόγηση των αποτελεσμάτων, ακολούθησε περαιτέρω στατιστική ανάλυση με ομαδοποίηση των ασθενών με δύο τρόπους: α) Ασθενείς που με βάση τα χρησιμοποιούμενα ακουολογικά κριτήρια σημείωσαν βελτίωση της ακοής τους 146

156 σε αντιδιαστολή με εκείνους που δεν ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία. Η ανάλυση αυτή αφορούσε όλες τις διαδοχικές επανεξετάσεις. β) Ασθενείς που με βάση τα χρησιμοποιούμενα ακουολογικά κριτήρια σημείωσαν σημαντική βελτίωση της ακοής τους σε αντιδιαστολή με όλους τους υπόλοιπους. Η ανάλυση αυτή αφορούσε μόνο την πέμπτη και τελευταία επανεξέταση. Τέλος, σε συνδυασμό με τα παραπάνω και με τη βοήθεια του ερωτηματολογίου της Ερευνητικής Ομάδας για τις Εμβοές του Ιαπωνικού Υπουργείου Υγείας και Πρόνοιας (Tinnitus Research Group of Japan Audiological Sosciety, 1993) αξιολογήθηκαν οι εμβοές που παρουσίασαν οι ασθενείς κάθε θεραπευτικής ομάδας και συγκρίθηκε η βαρύτητά τους κατά την ημέρα εισαγωγής στη μελέτη όπως επίσης και κατά την 3 η και 5 η επανεξέταση. Η σύγκριση του μέσου ακουστικού κέρδους που σημείωσαν οι ασθενείς της κάθε θεραπευτικής ομάδας, όπως αυτό προέκυψε από τον υπολογισμό του με βάση τις τέσσερεις, πέντε και έξι συχνότητες κατά τις διαδοχικές επανεξετάσεις, οδήγησε σε ενδιαφέροντα συμπεράσματα. Σημαντικό εύρημα αποτελεί το γεγονός ότι το συνολικό ακουστικό κέρδος έβαινε αυξανόμενο μεταξύ των επανεξετάσεων και μάλιστα με διαφορές οι οποίες ήταν στατιστικώς σημαντικές ανεξάρτητα από των αριθμό των συχνοτήτων που χρησιμοποιήθηκαν για τον υπολογισμό του. Αντιθέτως, οι διαφορές που καταγράφηκαν από τη σύγκριση του μέσου ακουστικού κέρδους μεταξύ ενδοφλέβιας, ενδοτυμπανικής και συνδυασμένης αγωγής δεν αποδείχτηκαν στατιστικώς σημαντικές σε καμία επανεξέταση. Ενδιαφέρον παρουσιάζει η πορεία του μέσου ακουστικού κέρδους κάθε ομάδας σε σχέση με το χρόνο από την έναρξη της θεραπείας (Σχήματα 14-16). 147

157 Σχήμα 14. Μέσο ακουστικό κέρδος με βάση τις 4 συχνότητες σε σχέση με το χρόνο από την έναρξη της θεραπείας. Σχήμα 15. Μέσο ακουστικό κέρδος με βάση τις 5 συχνότητες σε σχέση με το χρόνο από την έναρξη της θεραπείας. 148

158 Σχήμα 16. Μέσο ακουστικό κέρδος με βάση τις 6 συχνότητες σε σχέση με το χρόνο από την έναρξη της θεραπείας. Στα παραπάνω σχήματα φαίνεται παραστατικά η σαφώς αυξητική πορεία του ακουστικού κέρδους σε σχέση με το χρόνο για όλες τις θεραπευτικές προσεγγίσεις, ενδοφλέβια, ενδοτυμπανική και συνδυασμένη. Με δεδομένη την μη καταγραφή στατιστικώς σημαντικών διαφορών, η συγκριτική παρακολούθηση της πορείας του μέσου ακουστικού κέρδους των τριών ομάδων αποκαλύπτει μία μικρή υπεροχή της συνδυασμένης αγωγής έναντι της ενδοφλέβιας και της ενδοτυμπανικής θεραπείας κατά την τρίτη, πέμπτη και δέκατη ημέρα από την έναρξη της αντιμετώπισης. Η διαφορά αυτή υπερκαλύπτεται από την ομάδα της ενδοφλέβιας αγωγής ήδη από την τριακοστή ημέρα για το ακουστικό κέρδος όπως υπολογίστηκε με βάση τις 5 και 6 συχνότητες και κατά την ενενηκοστή και τελευταία μέρα παρακολούθησης για το ακουστικό κέρδος με βάση τις 4 συχνότητες. Έτσι το ακουστικό κέρδος όπως υπολογίστηκε κατά την τελευταία επανεξέταση για τις ομάδες της ενδοφλέβιας, της ενδοτυμπανικής και της συνδυασμένης θεραπείας ήταν κατά αντιστοιχία 29, 27 και 29,9 για τις 4 συχνότητες, 30,9, 26,4 και 30,5 για τις 5 συχνότητες και 28,4, 24,7 και 28 για τις 6 συχνότητες. Πρακτικά λοιπόν, κατά την τελική αποτίμηση του ακουστικού κέρδους δεν υφίσταται ουσιαστική διαφορά μεταξύ της συνδυασμένης και της ενδοφλέβιας αγωγής ενώ ακολουθεί η ενδοτυμπανική αγωγή με μικρή διαφορά. 149

159 Εξαιρετικής σημασίας ήταν και η εκτίμηση της πορείας της ακοής των ασθενών της μελέτης με βάση τα ακουολογικά κριτήρια του Ιαπωνικού Υπουργείου Υγείας και Πρόνοιας και τα ακουολογικά κριτήρια του Siegel. Τα τελευταία μάλιστα εφαρμόστηκαν τόσο στην περίπτωση που ο μέσος όρος του ουδού ακοής και το ακουστικό κέρδος υπολογίζονταν με βάση 4 ακουομετρικές συχνότητες όσο και στην περίπτωση που υπολογισμός αυτός γινόταν με βάση 6 ακουομετρικές συχνότητες. Όπως περιγράφεται αναλυτικά στην παρουσίαση της πορείας των ασθενών στις διαδοχικές επανεξετάσεις, οι διαφορές που καταγράφηκαν μεταξύ των τριών θεραπευτικών ομάδων όσον αφορά τα ποσοστά αποκατάστασης της ακοής, δεν ήταν στατιστικώς σημαντικές σε καμία επανεξέταση ανεξάρτητα από τα ακουολογικά κριτήρια που χρησιμοποιήθηκαν. Ιδιαίτερη βαρύτητα δόθηκε στη σύγκριση της αποτελεσματικότητας των επιμέρους θεραπειών μετά από διαχωρισμό των ασθενών σε εκείνους που σημείωσαν βελτίωση της ακοής τους και σε εκείνους που δεν ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία. Ο διαχωρισμός αυτός κρίθηκε σκόπιμος καθώς αποτυπώνει παραστατικά την αποτελεσματικότητα κάθε θεραπευτικής προσέγγισης, βοηθάει τις συγκρίσεις μεταξύ των ασθενών και καθιστά ευχερέστερη την παρακολούθηση της πορείας τους στο χρόνο. Στα σχήματα φαίνονται τα ποσοστά των ασθενών κάθε θεραπευτικής ομάδας που σημείωσαν βελτίωση της ακοής τους με βάση τα κριτήρια του Siegel για 4 και 6 συχνότητες και τα ακουολογικά κριτήρια του Ιαπωνικού Υπουργείου Υγείας και Πρόνοιας, σε συνάρτηση με το χρόνο που παρήλθε από την έναρξη της εκάστοτε αγωγής. Παράλληλα, στο σχήμα 20 αποτυπώνονται τα ποσοστά αποκατάστασης της ακοής για τους ασθενείς κάθε θεραπευτικής ομάδας με βάση το κριτήριο του ακουστικού κέρδους των 10 db HL σε συνάρτηση με το χρόνο που παρήλθε από την έναρξη κάθε αγωγής. 150

160 Σχήμα 17. Ποσοστά βελτίωσης της ακοής με βάση τα κριτήρια του Siegel στις 4 συχνότητες σε σχέση με το χρόνο από την έναρξη της θεραπείας. Σχήμα 18. Ποσοστά βελτίωσης της ακοής με βάση τα κριτήρια του Siegel στις 6 συχνότητες σε σχέση με το χρόνο από την έναρξη της θεραπείας. 151

161 Σχήμα 19. Ποσοστά βελτίωσης της ακοής με βάση τα κριτήρια του Ιαπωνικού Υπουργείου Υγείας και Πρόνοιας σε σχέση με το χρόνο από την έναρξη της θεραπείας. Σχήμα 20. Ποσοστά βελτίωσης της ακοής με βάση το κριτικό όριο του ακουστικού κέρδους των 10 db HL σε σχέση με το χρόνο από την έναρξη της θεραπείας. 152

162 Όπως προέκυψε από τη στατιστική ανάλυση των δεδομένων που αποτυπώνονται στα παραπάνω σχήματα, οι διαφορές στα ποσοστά αποκατάστασης της ακοής μεταξύ των ασθενών κάθε θεραπευτικής ομάδας δεν ήταν στατιστικώς σημαντικές ανεξάρτητα από τη χρονική στιγμή που εκτιμήθηκαν και τα ακουολογικά κριτήρια που χρησιμοποιήθηκαν. Παρόλαυτα εδιαφέρον παρουσιάζουν τα συμπεράσματα που προκύπτουν από την προσεκτική εξέταση των πληροφοριών που αποτυπώνονται παραστατικά παραπάνω. Έτσι, μπορούμε εύκολα να παρατηρήσουμε ότι κατά την πρώτη επανεξέταση, η οποία αντιστοιχεί στην τρίτη ημέρα από την έναρξη της κάθε θεραπείας, η πλειοψηφία των ασθενών κάθε θεραπευτικής ομάδας αλλά και του συνόλου δεν ανταποκρίθηκε στη θεραπεία. Μία πρώτη αλλαγή των συσχετισμών φαίνεται να λαμβάνει χώρα κατά τη δεύτερη επανεξέταση που αντιστοιχεί στην πέμπτη ημέρα από την έναρξη της θεραπείας. Πιο συγκεκριμένα, 50% των ασθενών παρουσιάζει βελτίωση της ακοής του με βάση τα ακουολογικά κριτήρια του Ιαπωνικού Υπουργείου Υγείας και Πρόνοιας ενώ το ποσοστό αυτό ανέρχεται στο 51% με βάση το κριτικό όριο του ακουστικού κέρδους των 10 db HL. Επιπλέον, η εκτίμηση της ακοής με τα προαναφερθέντα δύο κριτήρια αποκαλύπτει ότι μόνο για την ομάδα της συνδυασμένης αγωγής η πλειοψηφία των ασθενών σημείωσε βελτίωση της ακοής τους και μάλιστα σε ποσοστά 57,6% και 63,6% αντίστοιχα. Όσον αφορά τις υπόλοιπες δύο θεραπευτικές ομάδες τα ποσοστά αυτά παρέμειναν κάτω του 50%. Η τρίτη επανεξέταση η οποία συμπίπτει με τη δέκατη ημέρα από την έναρξη της θεραπείας, αποτελεί την πρώτη χρονική στιγμή κατά την οποία η εκτίμηση της ακοής με όλα τα ακουολογικά κριτήρια αναδεικνύει ποσοστά βελτίωσης άνω του 50% τόσο για το σύνολο των ασθενών όσο και για κάθε θεραπευτική ομάδα ξεχωριστά. Η συνδυασμένη αγωγή διατηρεί και πάλι υψηλότερα ποσοστά σε σχέση με την ενδοφλέβια και την ενδοτυμπανική θεραπεία. Κατά την τέταρτη επανεξέταση η οποία συμπίπτει με την τριακοστή ημέρα από την έναρξη της θεραπείας τα ποσοστά βελτίωσης της ακοής του συνόλου των ασθενών αλλά και των ασθενών της κάθε θεραπευτικής ομάδας είναι υψηλότερα συγκρινόμενα με αυτά της προηγούμενης επανεξέτασης. Αξίζει ωστόσο να σημειωθεί ότι η ομάδα της συνδυασμένης αγωγής σημειώνει τα υψηλότερα ποσοστά ανταπόκρισης στη θεραπεία μόνο στις περιπτώσεις που η αξιολόγηση έγινε με βάση τα κριτήρια του Siegel στις 4 συχνότητες και 153

163 το κριτικό όριο του ακουστικού κέρδους των 10 db HL. Αντίθετα όταν χρησιμοποιήθηκαν τα κριτήρια του Siegel στις 6 συχνότητες και τα κριτήρια του Ιαπωνικού Υπουργείου Υγείας και Πρόνοιας, η ενδοφλέβια αγωγή ήταν εκείνη που εμφάνισε τα υψηλότερα ποσοστά βελτίωσης της ακοής. Τέλος, κατά την τελευταία επανεξέταση η οποία έλαβε χώρα την ενενηκοστή ημέρα παρακολούθησης, το ποσοστό ανταπόκρισης στη θεραπεία ήταν υψηλότερο σε σχέση με την προηγούμενη εκτίμηση για όλες τις ομάδες με μοναδική εξαίρεση αυτό της συνδυασμένης αγωγής όταν εκτιμήθηκε με βάση τα κριτήρια του Siegel στις 4 συχνότητες οπότε και παρέμεινε σταθερό. Όσον αφορά τη σύγκριση μεταξύ των επιμέρους ομάδων, οι ασθενείς της συνδυασμένης θεραπείας πέτυχαν τα υψηλότερα ποσοστά βελτίωσης με μοναδική εξαίρεση την περίπτωση που χρησιμοποιήθηκαν τα κριτήρια του Siegel στις 6 συχνότητες, οπότε η ενδοφλέβια αγωγή αποδείχτηκε η πλέον αποτελεσματική. Συμπερασματικά, σύμφωνα με τα τελικά αποτελέσματα της μελέτης η συνδυασμένη και η ενδοφλέβια αγωγή φαίνεται ότι επιτυγχάνουν σχεδόν ταυτόσημα ποσοστά βελτίωσης της ακοής στους ασθενείς που εφαρμόζονται ενώ η ενδοτυμπανική υπολείπεται ελαφρώς. Τονίζεται όμως και πάλι ότι, στη συγκεκριμένη μελέτη και για τον αριθμό των ασθενών που έλαβαν μέρος σε αυτή, οι όποιες διαφορές που καταγράφηκαν δεν έφτασαν τα όρια της στατιστικής σημαντικότητας. Όπως προαναφέρθηκε, για την περαιτέρω σύγκριση της αποτελεσματικότητας κάθε θεραπείας, κατά την τελευταία επανεξέταση, υπολογίστηκε το ποσοστό των ασθενών κάθε ομάδας που με βάση τα κριτήρια του Siegel στις 4 και στις 6 συχνότητες καθώς και τα ακουολογικά κριτήρια του Ιαπωνικού Υπουργείου Υγείας και Πρόνοιας σημείωσαν σημαντική βελτίωση της ακοής τους. Τα ποσοστά αυτά για την ομάδα της ενδοφλέβιας, της ενδοτυμπανικής και της συνδυασμένης αγωγής ήταν αντίστοιχα 48,6%, 47,1% και 57,6% όταν ο υπολογισμός τους έγινε με βάση τα κριτήρια του Siegel στις 4 συχνότητες, 45,7%, 47,1% και 54,5% όταν ο υπολογισμός τους έγινε με βάση τα κριτήρια του Siegel στις 6 συχνότητες και 52,3%, 47,1% και 54,5% όταν ο υπολογισμός τους έγινε με βάση τα κριτήρια του Ιαπωνικού Υπουργείου Υγείας και Πρόνοιας. Η στατιστική ανάλυση δεν ανέδειξε σημαντικές διαφορές σε καμία περίπτωση. Ωστόσο είναι σαφές ότι η συνδυασμένη αγωγή εμφανίζει σταθερά 154

164 υψηλότερα ποσοστά γεγονός που πιθανώς αποτυπώνει μία δυνατότητα για πιο δραστική βελτίωση της ακοής σε σχέση με τη μεμονωμένη ενδοφλέβια ή ενδοτυμπανική χορήγησης κορτιζόνης. Τέλος, ενδιαφέρον παρουσιάζει η εξέλιξη της βαρύτητας των εμβοών όπως αυτή εκτιμήθηκε κατά την εισαγωγή στη μελέτη και εν συνεχεία κατά την 3 η και 5 η επανεξέταση (Σχήμα 21). Σχήμα 21. Σκορ εμβοών σε σχέση με το χρόνο από την έναρξη της θεραπείας. Ετσι, κατά την αρχική εκτίμηση το μέσο σκορ εμβοών ήταν 11,2 για την ομάδα της ενδοφλέβιας αγωγής, 9 για την ομάδα της ενδοτυπανικής αγωγής και 10,5 για τη συνδυασμένη θεραπεία. Οι διαφορές που καταγράφηκαν μεταξύ τους δεν ήταν στατιστικώς σημαντικές. Οι αντίστοιχες τιμές κατά την τρίτη επανεξέταση που αντιστοιχεί στη δέκατη ημέρα από την έναρξη της θεραπείας, 7,69, 7,13 και 7,64. Παρόλο που και πάλι δεν καταγράφηκαν στατιστικώς σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων, όλες οι τιμές ήταν στατιστικώς σημαντικά χαμηλότερες σε σχέση με αυτές της αρχικής εκτίμησης γεγονός που καταδεικνύει σαφή βελτίωση όλων των ασθενών. Κατά την τελευταία επανεξέταση, το μέσο σκορ εμβοών ήταν 6,42 για τους ασθενείς που έλαβαν 155