Ιατρικά Μαθηματικά & Βιοστατιστική

Transcript

1 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ Ιατρικά Μαθηματικά & Βιοστατιστική Ανάλυση επιβίωσης Διδάσκοντες: Ευάγγελος Ευαγγέλου, Kωνσταντίνος Τσιλίδης, Ιωάννης Δημολιάτης, Ευαγγελία Ντζάνη, Γεωργία Σαλαντή

2 Άδειες Χρήσης Το παρόν εκπαιδευτικό υλικό υπόκειται σε άδειες χρήσης Creative Commons. Για εκπαιδευτικό υλικό, όπως εικόνες, που υπόκειται σε άλλου τύπου άδειας χρήσης, η άδεια χρήσης αναφέρεται ρητώς.

3 Aνάλυςθ επιβίωςθσ Kaplan Meier καμπφλεσ και Logrank test Βαγγζλθσ Ευαγγζλου Εργαςτιριο Υγιεινισ και Επιδθμιολογίασ Πανεπιςτιμιο Ιωαννίνων

4 Σφνοψθ Τι είναι ανάλυςθ επιβίωςθσ Μθ παραμετρικι ανάλυςθ Kaplan-Meier καμπφλεσ επιβίωςθσ Logrank τεςτ Μοντζλα παλινδρόμθςθσ Παλινδρόμθςθ Cox

5 Τι είναι ανάλυςθ επιβίωςθσ Στατιςτικζσ μζκοδοι για τθν ανάλυςθ δεδομζνων που ςυμβαίνουν ςτο χρόνο Τα ςυμβάματα μπορεί να περιλαμβάνουν κάνατo, τραυματιςμό, ζναρξθ νόςου, ανάρρωςθ από νόςο κτλ

6 Πρϊιμο παράδειγμα ανάλυςθσ επιβίωςθσ Christiaans Huygens 1669 curve- How many out of 100 people survive until 86 years

7 Στόχοι ανάλυςθσ επιβίωςθσ Να εκτιμιςει το χρόνο για το ςυμβάν για μια ομάδα ςυμμετεχόντων Να ςυγκρίνει το χρόνο για το ςυμβάν μεταξφ δφο ι περιςςοτζρων ομάδων Να αξιολογιςει τθ ςυςχζτιςθ άλλων ςυμμεταβλθτϊν

8 Γιατί χρθςιμοποιοφμε ανάλυςθ επιβίωςθσ Γιατί να μθ ςυγκρίνουμε το μζςο χρόνο εμφάνιςθσ του ςυμβάντοσ μεταξφ δφο ομάδων χρθςιμοποιϊντασ ζνα t-test Γιατί να μθν ςυγκρίνουμε τθν αναλογία των ςυμβαμάτων ςε δφο ομάδεσ χρθςιμοποιϊντασ ςχετικοφσ λόγουσ αναλογιϊν (odds ratios)

9 χρόνοσ για το ςυμβάν time to event data Σςμβάν έξοδορ Απσή Χπόνορ Τέλορ 1 RR = 4 = Το RR επιβίυζηρ είναι παπαπλανηηικό διόηι δεν παίπνει ςπότη ηος ηη διάζηαζη ηος σπόνος Διαθοπέρ από ηοςρ μέζοςρ όποςρ ηυν σπόνυν επιβίυζηρ δεν παίπνοςν ςπότη αςηούρ πος έθςγαν από ηην μελέηη

10 Σφγκριςθ δυο ομάδων ωσ προσ τθν επιβίωςθ Χρθςιμοποιϊντασ τισ ςυναρτιςεισ επιβίωςθσ Kaplan-Meier καμπφλεσ Logrank τεςτ Χρθςιμοποιϊντασ τθν hazard function (ςυνάρτθςθ ςτιγμιαίου κινδφνου) Cox μοντζλο

11 Σφγκριςθ με καμπφλεσ επιβίωςθσ

12 Καμπφλθ επιβίωςθσ S(t) Σςμβάν Έξοδορ Απσή S(t 1 )=1 Time Τέλορ S(t 5 )=8/97/86/75/6 = 8/97/86/75/6 1/2 S(t 2 )=18/9 Kaplan Meier Εκηιμηηήρ επιβίυζηρ Η ζςνάπηηζη επιβίυζηρ αναθέπεηαι ζηην πιθανόηηηα κάποιορ να επιβιώζει μέσπι ηο σπονικό ζημείο t

13 Εκτιμθτισ Kaplan-Meier Χωρίηουμε τον χρόνο ςε διαςτιματα t i που ορίηονται από τα γεγονότα (π.χ. κανάτουσ i=1,2, ) Στθν αρχι κάκε διαςτιματοσ (πριν το ςυμβάν) υπάρχουν n i άτομα ςε κίνδυνο Ο εκτιμθτισ Kaplan-Meier είναι S( t ) = 1 ti t d n i i

14 Τα ζςμβάνηα λαμβάνοςν σώπα ζηην απσή κάθε διαζηήμαηορ και οι έξοδοι λαμβάνοςν σώπα ζηο ηέλορ κάθε διαζηήμαηορ (και θευπούνηαι όηι έσοςν επιβιώζει μέσπι ηο ηέλορ ηος κάθε διαζηήμαηορ) Kaplan Meier Εκηιμηηήρ επιβίωζηρ Καμπφλθ επιβίωςθσ S(t) d 1 =0 d 2 =1 d 3 =1 d 4 =1 d 5 =1 n 1 =9 n 2 =9 n 3 =8 n 4 =6 n 5 =2 Απσή (1-d i /n i )= 9/9 8/9 7/8 5/6 1/2 Τέλορ S(t 1 )=1 S(t 3 )=8/97/8 S(t 4 )=8/97/85/6 S(t 4 )=8/97/85/6 1/2 S(t 2 )=18/9 Η ζςνάπηηζη επιβίυζηρ αναθέπεηαι ζηην πιθανόηηηα κάποιορ να επιβιώζει μέσπι ηο σπονικό ζημείο t

15 Καμπφλθ επιβίωςθσ S(t) 1 8/9 1 7/9 8 6/9 5/ / Time

16 Διαςπορά S(t) Όπωσ όλα τα μεγζκθ, θ καμπφλθ επιβίωςθσ ζχει αβεβαιότθτα var(s( t )) = S( t ) 2 d n ( n d ) ti t i i i i ππορ ηο ηέλορ, οι καμπύλερ ηείνοςν να γίνονηαι πιο αβέβαιερ, με μεγαλύηεπα διαζηήμαηα εμπιζηοζύνηρ

17 Πιθανόηηηα αποθςγήρ εξοςθένυζηρ Π.σ.: Χπόνορ μέσπι ηελικήρ πηώζηρ ζε πάπης Kaplan-Meier survival estimate Σςμβάν: εξοςθένυζη Έξοδορ: έθςγε από ηο πάπης Χπόνορ ζηο πάπης Time in the party (hours)

18 Πιθανόηηηα αποθςγήρ εξοςθένυζηρ Π.χ: Σφγκριςθ καμπφλων επιβίωςθσ Kaplan-Meier survival estimates Μη Χοπεςηέρ Χοπεςηέρ Χπόνορ ζηο πάπης Πυρ θα ζςγκπίνοςμε ηιρ δύο καμπύλερ ζςνολικά;

19 Logrank τεςτ Ζλεγχοσ για τθν υπόκεςθ Η 0 Οι καμπφλεσ επιβίωςησ για τισ δφο ομάδεσ είναι ίδιεσ Είναι μθ παραμετρικό τεςτ Καμία παραδοχι για τθν μορφι των καμπφλων επιβίωςθσ Συνυπολογίηει τισ εξόδουσ Μζγιςτθ ιςχφ όταν οι καμπφλεσ δεν διαςταυρϊνονται

20 Logrank τζςτ Σε κάκε χρονικό ςυμβάν t κάνουμε υπολογιςμοφσ Υπολογίηουμε τα προςδοκϊμενα ςυμβάντα υποκζτοντασ ίςθ πικανότθτα και ςτισ δφο ομάδεσ e.g. O t,dancing, E t,dancing, O t,no Dancing, E t,no Dancing Υπολογίηουμε ζνα άλλο μζγεκοσ V t (πιο περίπλοκο ) Ακροίηουμε τουσ υπολογιςμοφσ από 2 όλα τα χρονικά ςθμεία Logrank = t O t, Dancers t V t t E t, Dancers ~ χ 1df

21 Logrank τεςτ: υπολογιςμοί Χπόνορ O D N D O ND N ND E t,d V t 1h / h / h Άθποιζμα O E V E V t t,d = (OD OND ) N = (N N ) N D D N ND ND (OD O (N N D D ND ND ) (N 2 ) (N D D N N ND ND (O 1) D O ND )) Logrank = (O E) V 2

22

23 Συνάρτθςθ ςτιγμιαίου κινδφνου Hazard function Σςμβάν Έξοδορ Απσή Xπόνορ Τέλορ h(t 3 )=1/7 events at t h ( t ) = = indiv at risk at t Όηαν t 0 d r t t H hazard function πεπιγπάθει ηην ζηιγμιαία πιθανόηηηα ενόρ γεγονόηορ ζηον σπόνο t μεηαξύ ηυν αηόμυν πος επιβίυζαν μέσπι t.

24 Σφγκριςθ των ςτιγμιαίων κινδφνων HR = SE(lnHR) Σηιγμιαίορ κίνδςνορ (hazard) ζηοςρ σοπεςηέρ Σηιγμιαίορ κίνδςνορ ζηοςρ μη σοπεςηέρ = 1 V V είναι η διαζποπά ηος Logrank ηεζη HR=1 or lnhr=0 ο ζηιγμιαίορ κίνδςνορ ζηιρ δύο ομάδερ είναι ίδιορ % CI : ln HR V π.σ. HR=2 Έναρ σοπεςηήρ έσει διπλάζιο ζηιγμιαίο κίνδςνο να εξανηληθεί ζε ζσέζη με έναν μη σοπεςηή Αςηόρ ο ςπολογιζμόρ παίπνει ςπότη ηος αςηούρ πος έθςγαν από ηο πάπης (και δεν ξέποςμε ηι απέγιναν!)

25 Σφγκριςθ επιβίωςθσ με μοντζλα για hazard functions

26 Το μοντζλο Cox Μοντελοποιοφμε τθν hazard function λαμβάνοντασ υπόψθ και μεταβλθτζσ Συγκρίνουμε δφο ομάδεσ: Baseline hazard (ζηιγμιαίορ κίνδςνορ ζηην ομάδα αναθοπάρ) Ομάδα 1 (Όσι σοπεςηέρ) h(t) Ομάδα 2 (σοπεςηέρ) b = h 0 (t) h(t) = h (t) 0 e h(t) = D = 1 D = 0 h 0 HR= e b (t) e b D Χοπεςηήρ Όσι σοπεςηήρ Cox μονηέλο

27 Moντζλο Cox : Γενίκευςθ h(t) = h 0 (t) e b 1 X 1 + b 2 X b n X n X 1,X 2,,X n μεηαβληηέρ (ζςνεσείρ ή δισόηομερ) Δισόηομερ μεηαβληηέρ: HR ζςγκπίνει ζηιγμιαίοςρ κινδύνοςρ μεηαξύ αηόμυν πος, π.σ. έσοςν εκηεθεί ζηοςρ παπάγονηερ X 1 and X 2 με αςηούρ πος έσοςν μόνο έκθεζη ζηον X 3 HR h e = e h b1 b2 0 b1 b2 b = b3 0 e 3 Σςνεσείρ μεηαβληηέρ: HR ζςγκπίνει ζηιγμιαίοςρ κινδύνοςρ μεηαξύ αηόμυν πος έσοςν ηιμέρ u 1 για ηην έκθεζη X 1 με αςηούρ πος έσοςν ηιμή u 1 για ηον ίδιο παπάγονηα h e b1u 1 0 b1(u1 u2 ) HR = = e b1u 2 h0 e

28 Το μοντζλο Cox : Ερμθνεία των ςυντελεςτϊν Δισόηομη μεηαβληηή: X είναι σοπόρ Ο ζηιγμιαίορ κίνδςνορ για έναν σοπεςηή είναι e b θοπέρ ηον ζηιγμιαίο κίνδςνο για έναν μη σοπεςηή Σςνεσήρ μεηαβληηή : X είναι ηλικία ζε σπόνια Ο ζηιγμιαίορ κίνδςνορ θα είναι e b θοπέρ για ένα άηομο ένα σπόνο μεγαλύηεπο από κάποιο άλλο Καηηγοπική μεηαβληηή : X είναι μη καπνιζηήρ (0), ππώην καπνιζηήρ (1) ή καπνιζηήρ (2) Ππέπει να θηιάξοςμε τεςηομεηαβληηέρ V 1 για ζύγκπιζη 1 με 0 V 2 για ζύγκπιζη 2 με 0 Έπειηα επμηνεύοςμε όπυρ για ηιρ δισόηομερ μεηαβληηέρ

29 Το μοντζλο Cox : Φανταςτικό παράδειγμα h(t) = h 0 (t) e b 1 Χοπόρ+ b 2 Κάπνιζμα+b 3 Ηλικία Coefficient Value SE HR 95% Conf limits P-value b < 0.01 b b < 0.01 e 0.41 =1.5 e 0.01 =1 e 0.1 =1.1

30 Υπόκεςθ ανάλογων ςτιγμιαίων κινδφνων (Proportional hazards assumption) Το Cox μοντζλο υποκζτει 1. Ο λόγοσ ςτιγμιαίων κινδφνων δεν αλλάηει με το χρόνο Η επίδραςθ των μεταβλθτϊν του μοντζλου δεν αλλάηουν με το χρόνο = Δεν υπάρχει αλλθλεπίδραςθ χρόνου-μεταβλθτισ Το αντίκετο: b(t) ο ςυντελεςτισ είναι ςυνάρτθςθ του χρόνου 2. Οι μεταβλθτζσ μπαίνουν ςτο μοντζλο με γραμμικό τρόπο Το αντίκετο: b(x) ο ςυντελεςτισ είναι ςυνάρτθςθ τθσ μεταβλθτισ

31 Επιλογι των μεταβλθτϊν Στατιςτικά ςημαντικζσ μεταβλθτζσ είναι αυτζσ που δίνουν ςτατ. ςθμαντικό HR (CI δεν περιζχει 1) ι b (CI δεν περιζχει 0) Κρατάμε μζςα ςτο μοντζλο ςτατ. ςθμαντικζσ μεταβλθτζσ ι κλινικά ςθμαντικοφσ προγνωςτικοφσ παράγοντεσ Aποφαςίηουμε για το καλφτερο μοντζλο όπωσ ςτθν λογαρικμιςτικι παλινδρόμθςθ: με βάςθ τθν πικανοφάνεια (όςο μεγαλφτερθ τόςο καλφτερο) Με το Likelihood Ratio test (λόγοι πικανοφανειϊν)

32 Πιθανόηηηα αποθςγήρ εξοςθένυζηρ Υπόκεςθ ανάλογων ςτιγμιαίων κινδφνων Kaplan-Meier survival estimates Χπόνορ ζηο πάπης Μη Χοπεςηέρ Χοπεςηέρ h(t)=h0(t) e β Xoρόσ Ζςτω β=0.4 e β = 1.5 = ΗR Ζνασ χορευτισ ζχει 1.5 φορζσ τον ςτιγμιαίο κίνδυνο να εξουκενωκεί ςε ςχζςθ με ζναν μθ χορευτι Αυτό είναι μάλλον παραπλανθτικό! (δεσ τισ Kaplan- Meier καμπφλεσ) Αυτόσ είναι ζνασ μάλλον πολφ αδρόσ τρόποσ για να ελζγξουμε τθν υπόκεςθ αναλογίασ υπάρχουν τεςτ και καλφτερεσ μζκοδοι

33 Τέλος Ενότητας

34 Χρηματοδότηση Το παρόν εκπαιδευτικό υλικό έχει αναπτυχθεί στα πλαίσια του εκπαιδευτικού έργου του διδάσκοντα. Το έργο «Ανοικτά Ακαδημαϊκά Μαθήματα στο Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων» έχει χρηματοδοτήσει μόνο τη αναδιαμόρφωση του εκπαιδευτικού υλικού. Το έργο υλοποιείται στο πλαίσιο του Επιχειρησιακού Προγράμματος «Εκπαίδευση και Δια Βίου Μάθηση» και συγχρηματοδοτείται από την Ευρωπαϊκή Ένωση (Ευρωπαϊκό Κοινωνικό Ταμείο) και από εθνικούς πόρους.

35 Σημειώματα

36 Σημείωμα Ιστορικού Εκδόσεων Έργου Το παρόν έργο αποτελεί την έκδοση 1.0. Έχουν προηγηθεί οι κάτωθι εκδόσεις: Έκδοση 1.0 διαθέσιμη εδώ.

37 Σημείωμα Αναφοράς Copyright Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Διδάσκοντες: Ευάγγελος Ευαγγέλου, Kωνσταντίνος Τσιλίδης, Ιωάννης Δημολιάτης, Ευαγγελία Ντζάνη, Γεωργία Σαλαντή. «Ιατρικά Μαθηματικά & Βιοστατιστική. Ανάλυση επιβίωσης». Έκδοση: 1.0. Ιωάννινα Διαθέσιμο από τη δικτυακή διεύθυνση:

38 Σημείωμα Αδειοδότησης Το παρόν υλικό διατίθεται με τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Αναφορά Δημιουργού - Παρόμοια Διανομή, Διεθνής Έκδοση 4.0 [1] ή μεταγενέστερη. [1]