ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ

Transcript

1 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ 1

2 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ EVISTA 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε δισκίο, επικαλυμμένο με υμένιο, περιέχει 60 mg υδροχλωρικής ραλοξιφαίνης, η οποία αντιστοιχεί σε 56 mg ελεύθερης βάσης ραλοξιφαίνης. 3. ΦΑΡΜΑΚOΤEXNΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Δισκία επικαλυμμένα με υμένιο. Είναι ελλειψοειδούς σχήματος, λευκά δισκία, τα οποία έχουν εντυπωμένη επιφάνεια με τον κωδικό ΚΛΙΝΙΚA ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚA 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το EVISTA ενδείκνυται για την πρόληψη των μη τραυματικών σπονδυλικών καταγμάτων σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με αυξημένο κίνδυνο για οστεοπόρωση. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για μη σπονδυλικά κατάγματα. Έχοντας καταλήξει στην επιλογή του EVISTA ή των οιστρογόνων (θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης) σε συγκεκριμένη μετεμμηνοπαυσιακή γυναίκα, θα πρέπει να δίδεται προσοχή στα εμμηνοπαυσιακά συμπτώματα, στις επιδράσεις στο μαστικό ιστό, και στους κινδύνους και στα οφέλη του καρδιαγγειακού συστήματος (βλέπε Παρ. 5.1). 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Η συνιστώμενη δοσολογία είναι ένα δισκίο ημερησίως από του στόματος, το οποίο μπορεί να λαμβάνεται οποιαδήποτε ώρα της ημέρας ανεξάρτητα από τα γεύματα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας στις ηλικιωμένες γυναίκες. Λόγω της φύσης της εξέλιξης της νόσου αυτής, το EVISTA προορίζεται για μακροχρόνια χορήγηση. Συμπληρώματα ασβεστίου συνιστάται να λαμβάνονται από γυναίκες με διατροφή χαμηλής περιεκτικότητας σε ασβέστιο. 4.3 Αντενδείξεις Δεν πρέπει να λαμβάνεται από γυναίκες που μπορούν να τεκνοποιήσουν. Ενεργό ή προηγούμενο ιστορικό φλεβικών θρομβοεμβολικών επεισοδίων (VTE), συμπεριλαμβανομένων των εν τω βάθει φλεβικών θρομβώσεων, πνευμονικής εμβολής και θρόμβωσης των αμφιβληστροειδικών φλεβών. Υπερευαισθησία στη ραλοξιφαίνη ή σε άλλα συστατικά του δισκίου. Ηπατική ανεπάρκεια συμπεριλαμβανομένης της χολόστασης. Σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια. Μη ερμηνεύσιμη αιμορραγία από τη μήτρα. 2

3 Το EVISTA δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με καρκίνο ενδομητρίου ή μαστού, καθώς δεν έχει τεκμηριωθεί η ασφάλεια σε αυτές τις ασθενείς. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Η ραλοξιφαίνη συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο για φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια, ο οποίος φαίνεται να είναι παρόμοιος με τον αναφερόμενο κίνδυνο που σχετίζεται με την χρήση της θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης. Η σχέση κινδύνου-οφέλους πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς με κίνδυνο για φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια oποιασδήποτε αιτιολογίας. Το EVISTA πρέπει να διακόπτεται σε περίπτωση νόσου ή κατάστασης η οποία οδηγεί σε παρατεταμένο διάστημα ακινησίας. Διακοπή της αγωγής πρέπει να εφαρμόζεται αμέσως στην περίπτωση της παραπάνω κατάστασης, ή τρεις ημέρες πριν συμβεί η ακινησία. Η θεραπεία δεν πρέπει να ξεκινά εκ νέου παρά μόνον εάν η αρχική κατάσταση έχει αποδράμει και η ασθενής έχει πλήρως κινητοποιηθεί. Η ραλοξιφαίνη δεν αναμένεται να προκαλέσει πολλαπλασιασμό των κυττάρων του ενδομητρίου. Κάθε αιμορραγία από τη μήτρα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με EVISTA είναι μη αναμενόμενη και θα πρέπει να διερευνάται πλήρως. Η ραλοξιφαίνη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ. Μονήρεις δόσεις της ραλοξιφαίνης χορηγούμενες σε ασθενείς με κίρρωση ήπατος και ελαφρά ηπατική ανεπάρκεια (κατηγορίας Α κατά Child-Pugh) επιφέρουν συγκεντρώσεις πλάσματος της ραλοξιφαίνης περίπου 2,5 φορές ανώτερες της ομάδας ελέγχου. Η αύξηση συσχετίσθηκε με την συγκέντρωση της ολικής χολερυθρίνης. Μέχρι η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου να διευκρινισθούν περαιτέρω σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια, η χορήγηση του EVISTA δεν συνιστάται σε αυτό το πληθυσμό ασθενών. Η ολική χολερυθρίνη του πλάσματος, η γάμμα γλουταμυλ-τρανσφεράση, η αλκαλική φωφσατάση, η ALT και η AST πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας, εάν παρατηρηθούν αυξημένα επίπεδα. Επειδή δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για τη συγχορήγηση με οιστρογόνα με συστηματική δράση, η συγχορήγηση αυτή δεν συνιστάται. Δεν ενδείκνυται η χρήση της ραλοξιφαίνης σε άρρενες. Το EVISTA δεν είναι αποτελεσματικό στην ελάττωση της αγγειοδιαστολής (εξάψεις), ή άλλων συμπτωμάτων της εμμηνόπαυσης, τα οποία σχετίζονται με ανεπάρκεια οιστρογόνων. 4.5 Αλληλεπίδραση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης. Η ταυτόχρονη χορήγηση είτε ανθρακικού ασβεστίου είτε αργιλίου και υδροξειδίου μαγνησίου, τα οποία περιέχονται στα αντιόξινα, δεν επηρεάζει τη συστηματική διαθεσιμότητα της ραλοξιφαίνης. Η σύγχρονη χορήγηση της ραλοξιφαίνης και της βαρφαρίνης δεν μεταβάλει τις φαρμακοδυναμικές ιδιότητες αυτών των ουσιών. Παρ' όλα αυτά μικρές μειώσεις στο χρόνο προθρομβίνης έχουν παρατηρηθεί, και εάν η ραλοξιφαίνη χορηγείται ταυτόχρονα με βαρφαρίνη ή άλλα παράγωγα κουμαρίνης, ο χρόνος προθρομβίνης πρέπει να παρακολουθείται. Επιδράσεις επί του χρόνου προθρομβίνης μπορεί να εμφανισθούν για αρκετές εβδομάδες εάν η θεραπεία με EVISTA ξεκινά σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν αντιθρομβωτική αγωγή με κουμαρίνη. Η ραλοξιφαίνη δεν επιδρά στις συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης υπό την καμπύλη AUC της διγοξίνης. Η Cmax της διγοξίνης αυξήθηκε κατά λιγότερο από 5%. Η επίδραση της ταυτόχρονης χορήγησης φαρμάκων στη συγκέντρωση πλάσματος της ραλοξιφαίνης αξιολογήθηκε στις μελέτες πρόληψης. Συχνά συγχορηγούμενα φάρμακα συμπεριλαμβάνουν: παρακεταμόλη, μη-στεροειδή αντιφλεγμονώδη σκευάσματα (όπως ακετυλσαλυκιλικό οξύ, ιβουπροφαίνη, και ναπροξαίνη), από του στόματος αντιβιοτικά, Η1 ανταγωνιστές, Η2 ανταγωνιστές και 3

4 βενζοδιαζεπίνες. Μη κλινικά σχετικά ευρήματα της συγχορήγησης αυτών των παραγόντων στην συγκέντρωση πλάσματος της ραλοξιφαίνης έχουν αναφερθεί. In vitro, η ραλοξιφαίνη δεν επιδρά στην πρωτεϊνική δέσμευση της βαρφαρίνης, της φαινυτοίνης ή της ταμοξιφαίνης. Η ραλοξιφαίνη δεν πρέπει να συγχορηγείται με χολεστυραμίνη, η οποία ελαττώνει σημαντικά την απορρόφηση και τον εντεροηπατικό κύκλο της ραλοξιφαίνης. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της ραλοξιφαίνης ελαττώνονται με τη συγχορήγηση με αμπικιλλίνη. Επειδή, όμως η συνολική απορρόφηση και ο βαθμός απομάκρυνσης της ραλοξιφαίνης δεν επηρεάζονται, η ραλοξιφαίνη μπορεί να συγχορηγείται με αμπικιλλίνη. Η ραλοξιφαίνη αυξάνει ελάχιστα τις συγκεντρώσεις των συνδεδεμένων με σφαιρίνες ορμονών, συμπεριλαμβανομένων των συνδεδεμένων με σφαιρίνες ορμονών του φύλλου (SHBG), της συνδεδεμένης με σφαιρίνη θυροξίνης (TBG), των συνδεδεμένων με σφαιρίνη κορτικοστεροειδών (CBG), με αντίστοιχες αυξήσεις της συνολικής συγκέντρωσης των ορμονών. Οι μεταβολές αυτές δεν επηρεάζουν τις συγκεντρώσεις των ελεύθερων ορμονών. 4.6 Χρήση κατά τη κύηση και τη γαλουχία Το EVISTA προορίζεται για χρήση μόνο σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Το EVISTA δεν πρέπει να λαμβάνεται από γυναίκες που μπορούν να τεκνοποιήσουν. Η ραλοξιφαίνη ενδέχεται να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα. Εάν αυτό το φάρμακο χρησιμοποιηθεί κατά λάθος κατά τη διάρκεια της κύησης ή η ασθενής συλλάβει ενώ λαμβάνει αυτό το φάρμακο, η ασθενής πρέπει να ενημερωθεί για τις δυνητικές βλάβες στο έμβρυο (βλέπε Παρ. 5.3). Δεν είναι γνωστό εάν η ραλοξιφαίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ως εκ τούτου, η κλινική χρήση του, δεν ενδείκνυται σε θηλάζουσες γυναίκες. Το EVISTA ενδέχεται να επιδράσει στην ανάπτυξη του βρέφους. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Η ραλοξιφαίνη δεν έχει οποιαδήποτε γνωστή επίδραση στην οδήγηση ή στην ικανότητα χειρισμού μηχανημάτων. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Σε μελέτες οι οποίες περιελάμβαναν περισσότερες από 2000 γυναίκες, καταγράφηκαν όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες, ανεξάρτητα από την αιτιολογία. Η διάρκεια της θεραπείας στις μελέτες αυτές κυμαινόταν από 2 έως 24 μήνες. Η πλειονότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών συνήθως δεν απαιτούσαν την διακοπή της θεραπείας. Ανεπιθύμητες ενέργειες Οι ανεπιθύμητες ενέργειες-απαιτούμενες θεραπευτική αντιμετώπιση, οι σχετιζόμενες με την χορήγηση της ραλοξιφαίνης και οι οποίες παρουσίασαν μια σημαντική διαφορά (ρ<0,05) μεταξύ της ομάδας με θεραπεία με ραλοξιφαίνη και της ομάδας ελέγχου, αναφέρονται παρακάτω. Σε όλες τις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια, συμπεριλαμβανομένων των εν τω βάθει φλεβικών θρομβώσεων, πνευμονικής εμβολής και θρόμβωσης των αμφιβληστροειδικών φλεβών, εμφανίσθηκαν με συχνότητα μικρότερη του 0,8%. Ο σχετικός κίνδυνος του 2,49 (CI 1,23, 5.02) παρατηρήθηκε στις ασθενείς οι οποίες ελάμβαναν EVISTA συγκριτικά με εικονικό φάρμακο. 4

5 Επιπολής φλεβική θρομβοφλεβίτις αναφέρθηκε με συχνότητα λιγότερο από 1%. Συγκριτικά με ασθενείς οι οποίες ελάμβαναν εικονικό φάρμακο, η συχνότητα εμφάνισης της αγγειοδιαστολής (εξάψεις) παρουσιάστηκε ελάχιστα αυξημένη στις ασθενείς οι οποίες ελάμβαναν EVISTA (24,3% EVISTA και 18,2% εικονικό φάρμακο). Τα συμβάματα αυτά παρουσιάζονταν περισσότερο συχνά κατά τους πρώτους 6 μήνες της θεραπείας και σπάνια εμφανίζονταν de novo μετά την χρονική αυτή περίοδο. Οι συχνότητες διακοπής θεραπείας λόγω αγγειοδιαστολής δεν διέφερε σημαντικά ανάμεσα στις ασθενείς ομάδας EVISTA και εικονικού φαρμάκου (1,5% και 2,1%, αντίστοιχα). Άλλη ανεπιθύμητη ενέργεια η οποία έχει εμφανισθεί ήταν κράμπες κάτω άκρων (5.5 % για την ομάδα - EVISTA και 1,9 % για την ομάδα εικονικού φαρμάκου). Μια περαιτέρω μεταβολή έχει παρατηρηθεί, που όμως δεν ήταν στατιστικά σημαντική (ρ<0.05), αλλά που εμφάνισε σημαντική δοσο-εξαρτώμενη τάση. Πρόκειται για το περιφερικό οίδημα το οποίο παρουσιάσθηκε με συχνότητα 3,1% στις γυναίκες που ελάμβαναν EVISTA και 1,9% στις γυναίκες που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο. Ελαφρά πτώση (6-10%) στον αριθμό των αιμοπεταλίων θεραπείας με ραλοξιφαίνη. έχει αναφερθεί κατά την διάρκεια της Ανεπιθύμητα συμβάματα Διακοπή της θεραπείας λόγω των κλινικών ανεπιθύμητων ενεργειών εμφανίσθηκε σε ποσοστό 10,7% στις 581 ασθενείς οι οποίες έλαβαν EVISTA και σε ποσοστό 11,1% στις 584 ασθενείς οι οποίες έλαβαν εικονικό φάρμακο. Το EVISTA (η=317) συγκρίθηκε με συνεχή συνδυασμένη (η=110) θεραπεία υποκατάστασης ορμονών (HRT) ή κυκλική (η=205) HRT σε ασθενείς σε ορισμένες κλινικές μελέτες. Η συχνότητα εμφάνισης συμπτωμάτων από το μαστό και αιμορραγίας της μήτρας στις γυναίκες οι οποίες ελάμβαναν ραλοξιφαίνη ήταν σημαντικά χαμηλότερη από αυτή στις γυναίκες που ελάμβαναν HRT-θεραπεία. Σπάνιες περιπτώσεις μέτριων αυξήσεων των τιμών AST και/ή ALT έχουν αναφερθεί, χωρίς να έχει αποκλεισθεί το ενδεχόμενο αιτιολογικής συσχέτισης με τη ραλοξιφαίνη. Παρόμοια συχνότητα τέτοιων αυξήσεων έχει αναφερθεί στην ομάδα των ασθενών του εικονικού φαρμάκου. 4.9 Υπερδοσολογία Περιπτώσεις υπερδοσολογίας σε ανθρώπους δεν έχουν αναφερθεί. Σε μία μελέτη 8 εβδομάδων, μία δόση των 600 mg την ημέρα ήταν ανεκτή με ασφάλεια. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την υδροχλωρική ραλοξιφαίνη. 5

6 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρμακοδυναμικές Ιδιότητες Φαρμακο-θεραπευτική ομάδα: Εκλεκτικός Ρυθμιστής των Οιστρογονικών Υποδοχέων (SERM). ATC κωδικός εφαρμόζεται: Ως ένας εκλεκτικός ρυθμιστής των οιστρογονικών υποδοχέων (SERM), το EVISTA έχει δράσεις είτε εκλεκτικού αγωνιστού είτε εκλεκτικού ανταγωνιστού στους ιστούς που ανταποκρίνονται στα οιστρογόνα. Δρα ως ένας αγωνιστής στα οστά και μερικώς στο μεταβολισμό της χοληστερόλης (μείωση της ολικής και LDL- χοληστερόλης), αλλά δεν δρα στον υποθάλαμο, στην μήτρα ή στους μαστικούς αδένες. Οι βιολογικές λειτουργίες της ραλοξιφαίνης, όπως και αυτές των οιστρογόνων, επιτελούνται μέσω της υψηλής συγγένειας πρόσδεσης με τους οιστρογονικούς υποδοχείς και τη ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης. Η πρόσδεση αυτή έχει ως αποτέλεσμα την διαφορετική γονιδιακή έκφραση σε πολλαπλά γονίδια οιστρογόνο-ελεγχόμενα σε διαφόρους ιστούς. Πρόσφατα δεδομένα έδειξαν ότι ο υποδοχέας των οιστρογόνων μπορεί να ρυθμίσει την γονιδιακή ρύθμιση μέσω τουλάχιστον δύο διακριτών οδών, οι οποίοι είναι ειδικοί της συνδεδεμένης ουσίας, του ιστού και/ή του γονιδίου. Το EVISTA ενδείκνυται για την πρόληψη της μετεμμηνοπαυσιακής οστεοπόρωσης και όχι για την θεραπεία των εμμηνοπαυσιακών συμπτωμάτων. Σε κλινικές μελέτες, η ραλοξιφαίνη δεν προκάλεσε ανακούφιση των εμμηνοπαυσιακών συμπτωμάτων. α) Επιδράσεις στο σκελετό Η μείωση στην διαθεσιμότητα των οιστρογόνων η οποία συμβαίνει στην εμμηνόπαυση, οδηγεί σε σημαντικές αυξήσεις στην οστική απορρόφηση. Απώλεια οστού επιτελείται, αρχικά, ταχέως για τα πρώτα 10 χρόνια μετά την εμμηνόπαυση, όπου η αντισταθμιστική αύξηση του σχηματισμού των οστών είναι ανεπαρκής για την αντιστάθμιση των απωλειών εξ απορροφήσεως. Πρόσθετοι παράγοντες κινδύνου, οι οποίοι μπορεί να οδηγήσουν στην ανάπτυξη της οστεοπόρωσης, περιλαμβάνουν: πρόωρη εμμηνόπαυση, οστεοπενία (τουλάχιστον 1 SD κάτω από την μεγίστη οστική μάζα), λεπτή κατασκευή σκελετού, Καυκάσιοι ή Ασιατικής καταγωγής πληθυσμοί, και οικογενειακό ιστορικό οστεοπόρωσης. Θεραπείες υποκατάστασης γενικά αναστρέφουν την υπερβολική οστική απορρόφηση. Οι επιδράσεις του EVISTA στα οστά είναι ποιοτικά παρόμοιες με αυτές της υποκατάστασης οιστρογόνων αλλά μικρότερου μεγέθους. Με βάση τους ανωτέρω παράγοντες κινδύνου, η πρόληψη της οστεοπόρωσης με EVISTA ενδείκνυται για γυναίκες εντός 10 ετών από την εμμηνόπαυση, με BMD σπονδυλικής στήλης περίπου 1,0 και 2,5 SD κατώτερη από την αντίστοιχη μέση τιμή του φυσιολογικού νεανικού πληθυσμού, λαμβάνοντας υπόψη τον υψηλό κίνδυνο οστεοπορωτικών καταγμάτων κατά την διάρκεια ζωής τους. i) Οστική Πυκνότητα (BMD). Η αποτελεσματικότητα του EVISTA χορηγούμενη άπαξ ημερησίως σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες ηλικίας έως 60 ετών, με ή χωρίς αφαίρεση μήτρα, έχει τεκμηριωθεί σε διάστημα θεραπείας δύο ετών. Οι γυναίκες αυτές ήταν 2 έως 8 έτη μετεμμηνοπαυσιακές. Τρεις μελέτες περιελάμβαναν μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες οι οποίες ελάμβαναν αγωγή με EVISTA ή εικονικό φάρμακο. Σε μία από αυτές τις μελέτες οι γυναίκες είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε υστερεκτομή. Το EVISTA προκάλεσε σημαντικές αυξήσεις στην πυκνότητα της οστικής μάζας του ισχύου και της σπονδυλικής στήλης καθώς και της συνολικής οστικής πυκνότητας συγκριτικά με εικονικό φάρμακο. Αυτή η αύξηση ήταν περίπου 2% αύξηση της BMD συγκριτικά με εικονικό φάρμακο. Από μια απλή μελέτη, τα συγκριτικά μεγέθη συζευγμένων οιστρογόνων ίππου ήταν 5% (σπονδυλική στήλη) και 3% (ισχύο). Στις κλινικές μελέτες, οι ασθενείς της ομάδας του εικονικού φαρμάκου και της ραλοξιφαίνης έλαβαν συμπληρώματα ασβεστίου. Τα ποσοστά των ασθενών όπου παρατηρήθηκε αύξηση ή μείωση της BMD ήταν: για την σπονδυλική στήλη 37% μείωση και 63% αύξηση, και για τις συνολικές ισχυακές αρθρώσεις 29% μείωση και 71% αύξηση. 6

7 ii) Συχνότητα καταγμάτων. Σε μία ενδιάμεση ανάλυση αποτελεσμάτων μίας μελέτης διάρκειας δύο ετών σε 7,705 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με μέση ηλικία των 66 ετών και με οστεοπόρωση, η θεραπεία με EVISTA (60 mg ημερησίως) για δύο έτη ελάττωσε την συχνότητα των σπονδυλικών καταγμάτων κατά 42% (RR 0,58, CI 0,36, 0,95, p=0,028) και 34% (RR 0,66, CI 0,51, 0,85, p=0,001) αντίστοιχα. Αυτά τα ποσοστά είναι στο ίδιο εύρος με τα ποσοστά που αναφέρθηκαν στις μελέτες παρατήρησης στις οποίες εξετάσθηκε η αποτελεσματικότητα των οιστρογόνων (HRT) έναντι των καταγμάτων. Σε αντίθεση με τα οιστρογόνα, επί του παρόντος δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία σχετικά με την ικανότητα της ραλοξιφαίνης στην ελάττωση των μη-σπονδυλικών καταγμάτων. iii) Κινητική του ασβεστίου. Το EVISTA και τα οιστρογόνα επιδρούν στο οστικό ανασχηματισμό και στον μεταβολισμό του ασβεστίου, παρόμοια. Το EVISTA συσχετίσθηκε με ελαττωμένη επαναρρόφηση και μία μέση θετική μετατόπιση του ισοζυγίου του ασβεστίου στα 60 mg την ημέρα, οφειλόμενη κυρίως σε ελατtωμένη απώλεια ασβεστίου από τα ούρα. Αυτά τα ευρήματα ήταν παρόμοια με την θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης. iv) Δείκτες του οστικού μεταβολισμού. Ο παρατηρηθείς δείκτης οστικής καταστολής έδειξε σημαντικές επιδράσεις του EVISTA στην οστική απορρόφηση, στον οστικό σχηματισμό και στον συνολικό οστικό μεταβολισμό, ο οποίος είναι ποιοτικά παρόμοιος με αυτό των οιστρογόνων αλλά μικρότερου μεγέθους. v) Ιστομορφομετρία (ποιότητα οστών). Σε μελέτη συγκριτική του EVISTA με τα οιστρογόνα, το οστό από ασθενείς των ομάδων αυτών των δύο φαρμάκων ήταν ιστολογικά φυσιολογικός, χωρίς ενδείξεις διαταραχών οστεοποίησης, οστικής σπογγοποίησης ή μυελικής ίνωσης. Αυτά τα ευρήματα αποδεικνύουν ισχυρά ότι ο κύριος μηχανισμός δράσης της ραλοξιφαίνης στα οστά είναι η ελάττωση της οστικής απορρόφησης. β) Επιδράσεις στο μεταβολισμό των λιπιδίων και κίνδυνοι καρδιαγγειακού συστήματος. Κλινικές μελέτες έδειξαν ότι δόση των 60 mg την ημέρα του EVISTA ελάττωσε σημαντικά την ολική χοληστερόλη (3-6%), και LDL- χοληστερόλη (4-10%). Οι συγκεντρώσεις της HDL- χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων δεν μεταβλήθηκαν σημαντικά. Σε αντίθεση με τα οιστρογόνα, επί του παρόντος δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για την τεκμηρίωση του οφέλους της ραλοξιφαίνης σε αρτηροσκληρωτική καρδιαγγειακή πάθηση. Ο σχετικός κίνδυνος των φλεβικών θρομβοεμβολικών επεισοδίων που έχει παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ραλοξιφαίνη ήταν 2,49 (CI 1,23, 5,02) συγκριτικά με εικονικό φάρμακο και ήταν 1,0 (CI 0,3, 6,2) συγκριτικά με θεραπεία υποκατάστασης ορμονών ή οιστρογόνων. γ) Επιδράσεις στο ενδομήτριο Σε κλινικές μελέτες, το EVISTA δεν διέγειρε το μετεμμηνοπαυσιακό ενδομήτριο. Συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο, η ραλοξιφαίνη δεν σχετιζόταν με μικροαπώλειες αίματος ή αιμορραγίες ή υπερπλασία του ενδομητρίου. Περίπου εξετάσεις υπερηχογραφήματος του ενδομήτριου (TVUs) προερχόμενες από 831 γυναίκες σε όλες τις δοσολογικές ομάδες, αξιολογήθηκαν. Οι γυναίκες που ελάμβαναν ραλοξιφαίνη παρουσίαζαν σταθερά ένα ενδομήτριο πάχος το οποίο δεν ήταν διαφορετικό από αυτό του εικονικού φαρμάκου. Μετά από θεραπεία 3 ετών, μία αύξηση τουλάχιστον 5 mm στο πάχος ενδομητρίου, κατόπιν εξετάσεως με υπερηχογράφημα του ενδομήτριου, παρατηρήθηκε σε ποσοστό 1,9 % από τις 211 γυναίκες με θεραπεία με ραλοξιφαίνη συγκριτικά με ποσοστό 1,8 % από τις 219 γυναίκες οι οποίες έλαβαν εικονικό φάρμακο. Περαιτέρω, δεν παρατηρήθηκαν διαφορές ανάμεσα στην ραλοξιφαίνη και στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου σχετικά με την συχνότητα εμφάνισης αιμορραγιών μήτρας. Ενδομήτριες βιοψίες λαμβανόμενες μετά την πάροδο έξι μηνών θεραπείας με EVISTA των 60 mg την ημέρα παρουσίασαν μη αυξανόμενο ενδομήτριο σε όλες τις ασθενείς. Επιπλέον, σε μία μελέτη με 2,5 7

8 φορές ανώτερη της συνιστώμενης ημερήσιας δόσης του EVISTA, δεν υπήρξαν ενδείξεις πολλαπλασιασμού των κυττάρων του ενδομητρίου και αύξησης του όγκου της μήτρας. Μετά από 3 έτη, η ραλοξιφαίνη δεν αυξάνει το κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του ενδομητρίου. δ) Επιδράσεις στο μαστικό ιστό Το EVISTA δεν διεγείρει τον μαστικό ιστό. Σε όλες τις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες, το EVISTA δεν διέφερε από το εικονικό φάρμακο όσον αφορά την συχνότητα εμφάνισης και την σοβαρότητα των συμπτωμάτων του μαστού. Το EVISTA σχετίσθηκε με στατιστικά λιγότερα συμπτώματα του μαστού (πρήξιμο, αίσθημα τάσης και πόνο μαστού) από ότι αναφέρθηκε σε ασθενείς οι οποίοι ελάμβαναν οιστρογόνα με ή χωρίς επιπλέον προγεστερονοειδές. Σε κλινικές μελέτες με EVISTA, οι οποίες περιελάμβαναν άνω των γυναικών, οι περισσότερες από τις οποίες ελάμβαναν θεραπεία για τουλάχιστον 30 μήνες, ο σχετικός κίνδυνος των νεοδιαγνωσθέντων καρκίνων του μαστού ήταν σημαντικά μικρότερος (53 % ελάττωση, σχετικός κίνδυνος 0,47, CI 0,28 0,78) στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες οι οποίες ελάμβαναν ραλοξιφαίνη συγκριτικά με εικονικό φάρμακο, σε μία συνδυασμένη ανάλυση πολλαπλών μελετών. Αυτά τα ευρήματα ενίσχυσαν το συμπέρασμα ότι η ραλοξιφαίνη δεν έχει ενδογενή ενεργητική δράση αγωνιστού οιστρογόνων στο μαστικό ιστό. Η μακροχρόνια επίδραση του EVISTA στον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού δεν είναι γνωστή. 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Απορρόφηση. Η ραλοξιφαίνη απορροφάται ταχέως μετά την από του στόματος χορήγηση. Περίπου ποσοστό 60 % της χορηγούμενης από του στόματος δόσης απορροφάται. Η προ-συστηματική μετατροπή της σε γλυκουρονοειδή παράγωγα είναι εκτενής. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ραλοξιφαίνης είναι 2 %. Ο χρόνος για την επίτευξη της μέσης μέγιστης συγκέντρωσης πλάσματος και η βιοδιαθεσιμότητα είναι εξαρτώμενες από την ενδομετατροπή και τον εντεροηπατικό κύκλο της ραλοξιφαίνης και των μεταβολιτών γλυκουρονιδίου. Κατανομή. Η ραλοξιφαίνη κατανέμεται ευρέως στο σώμα. Ο όγκος κατανομής δεν είναι δοσο-εξαρτώμενος. Η ραλοξιφαίνη δεσμεύεται σημαντικά με τις πρωτείνες του πλάσματος (98-99%). Μεταβολισμός. Η ραλοξιφαίνη μεταβολίζεται ευρέως σε πρώτο επίπεδο σε μεταβολίτες γλυκουρονιδίου: ραλοξιφαίνη-4'- γλυκουρονίδιο, ραλοξιφαίνη-6-γλυκουρονίδιο και ραλοξιφαίνη-4',6-γλυκουρονίδιο. Δεν έχουν ανιχνευθεί άλλοι μεταβολίτες. Η ραλοξιφαίνη αποτελεί λιγότερο από 1% των συνδυασμένων συγκεντρώσεων της ραλοξιφαίνης και των μεταβολιτών γλυκουρονιδίου. Τα επίπεδα ραλοξιφαίνης διατηρούνται μέσω του εντεροηπατικού κύκλου, παρέχοντας ένα χρόνο ημιζωής στο πλάσμα των 27,7 ωρών. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα από την χορήγηση άπαξ από του στόματος δόσης ραλοξιφαίνης αναμένεται ίδια φαρμακοκινητική με εκείνη των πολλαπλών δόσεων. Αυξάνοντας τις δόσεις της ραλοξιφαίνης επιφέρεται μία ελαφρά μικρότερη από την ανάλογη αύξηση στην περιοχή συγκέντρωσης κάτω από την καμπύλη (AUC). Απέκκριση. Το μεγαλύτερο ποσοστό μιας δόσης ραλοξιφαίνης και των μεταβολιτών γλυκουρονιδίου απεκκρίνονται εντός 5 ημερών και ανευρίσκονται κυρίως στα κόπρανα, και λιγότερο από 6% απεκκρίνονται στα ούρα. Ειδικοί πληθυσμοί Νεφρικές δυσλειτουργίες: Λιγότερο από 6% της συνολικής δόσης ανιχνεύεται στα ούρα. Σε μία πληθυσμιακή φαρμακοκινητική μελέτη, μία ελάττωση κατά 47% της κάθαρσης κρεατινίνης 8

9 προσαρμοσμένης στο ιδανικό σωματικό βάρος επέφερε μία ελάττωση κατά 17% στην κάθαρση ραλοξιφαίνης και μια ελάττωση κατά 15% στην κάθαρση των συμπλόκων της ραλοξιφαίνης. Ηπατικές δυσλειτουργίες: Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες μιας άπαξ δόσης ραλοξιφαίνης σε ασθενείς με κίρρωση και ήπια ηπατική ανεπάρκεια (κατηγορίας Α κατά Child-Pugh) έχουν συγκριθεί με αυτές των υγειών γυναικών. Οι συγκεντρώσεις πλάσματος της ραλοξιφαίνης ήταν περίπου 2,5-φορές μεγαλύτερες από αυτές της ομάδας ελέγχου και σχετίσθηκαν με τις συγκεντρώσεις χολερυθρίνης. 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια Σε μία 2-ετή μελέτη καρκινογένεσης σε αρουραίους, μία αύξηση σε όγκους των ωοθηκών, προερχόμενους από κύτταρα της θήκης του ωοφόρου δίσκου, παρατηρήθηκε σε θήλεα που έλαβαν υψηλές δόσεις (279 mg/kg/ημέρα). H συστηματική εναπόθεση (AUC) της ραλοξιφαίνης στην ομάδα αυτή, ήταν περίπου 400 φορές ανώτερη από την δόση των 60 mg η οποία χορηγήθηκε σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Σε μία 21-μηνών μελέτη καρκινογένεσης σε ποντικούς, υπήρξε μία αύξηση της επίπτωσης των όγκων των όρχεων από διάμεσα κύτταρα και των αδενωμάτων του προστάτη και των αδενοκαρκινωμάτων στους άρρενες ποντικούς που έλαβαν 41 ή 210 mg/kg ως και προστατικό λειομυοβλάστωμα σε άρρενες ποντικούς που έλαβαν 210 mg/kg. Σε θήλεα ποντίκια, παρατηρήθηκε μία αύξηση στην συχνότητα εμφάνισης των όγκων ωοθηκών στα πειραματόζωα που έλαβαν 9 έως 242 mg/kg (0,3 έως 30 φορές της AUC σε ανθρώπους) συμπεριλαμβανομένων των καλοήθων και κακοήθων νεοπλασμάτων των κυττάρων της θήκης του ωοφόρου δίσκου και των καλοήθων νεοπλασμάτων των επιθηλιακών κυττάρων. Τα θήλεα τρωκτικά στις μελέτες αυτές είχαν λάβει φάρμακο κατά την αναπαραγωγική τους περίοδο, όταν οι ωοθήκες ήταν λειτουργικές και σημαντικά ανταποκρινόμενες στην ορμονική διέγερση. Σε αντίθεση με τις υψηλά ανταποκρινόμενες ωοθήκες σε αυτό το μοντέλο πειραματοζώων-τρωκτικών, οι ανθρώπινες ωοθήκες είναι σχετικά μη-ανταποκρινόμενες στην ορμονική διέγερση της αναπαραγωγής. Η ραλοξιφαίνη δεν ήταν γονοτοξική σε κανένα από τα εφαρμοζόμενα συστήματα ελέγχου. Οι αναπαραγωγικές και αναπτυξιακές επιδράσεις παρατηρούμενες στα πειραματόζωα είναι συμβατές με το γνωστό φαρμακολογικό προφίλ της ραλοξιφαίνης. Σε δόσεις των 0,1 έως 10 mg/kg/ημέρα σε θήλεα ποντίκια, η ραλοξιφαίνη απορύθμιζε τους κύκλους του οίστρου στη διάρκεια της θεραπείας, αλλά δεν επιβράδυνε τις γόνιμες συζεύξεις μετά τη διακοπή της θεραπείας και μείωνε μόνο ελάχιστα τον αριθμό των νεογνών που προέκυπταν, αύξανε τον χρόνο κύησης, και μετέβαλε τον χρόνο των συμβάντων της εμβρυϊκής ανάπτυξης. Όταν χορηγήθηκε μετά τη γονιμοποίηση στην περίοδο πριν από την εμφύτευση, η ραλοξιφαίνη επιβράδυνε και παρεμπόδιζε την εμφύτευση του εμβρύου, με συνέπειες την παράταση της κύησης και την περαιτέρω μείωση του αριθμού των νεογνών ενώ η ανάπτυξη των νεογνών αυτών καθ'εαυτών δεν επηρεάσθηκε. Μελέτες τερατογένεσης πραγματοποιήθηκαν σε κουνέλια και ποντίκια. Στα κουνέλια, αναφέρθηκαν αποβολή και χαμηλή συχνότητα σηπτικών σκελετικών ανωμαλιών (=0,1mg/kg) και υδροκεφαλία (=10mg/kg). Στα ποντίκια παρατηρήθηκαν καθυστέρηση της εμβρυϊκής ανάπτυξης, "κυματοειδείς" πλευρές και πολυκυστικοί νεφροί (=1 mg/kg). Η ραλοξιφαίνη είναι ένα δυνητικό αντιοιστρογόνο στη μήτρα των ποντικών και παρεμπόδισε την ανάπτυξη των οιστρογόνο-εξαρτώμενων καρκίνων των ποντικών και των αρουραίων. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Povidone, polysorbate 80, άνυδρη λακτόζη, μονοϋδρική λακτόζη, crospovidone, magnesium stearate, titanium dioxide (E171), hypromellose, macrogol 400, carnauba wax, γόμμα λάκα (shellac), προπυλένγλυκόλη, indigo carmine (E132). 6.2 Aσυμβατότητες 9

10 Καμία γνωστή. 6.3 Διάρκεια ζωής Δύο (2) χρόνια. 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος Nα φυλάσσεται σε θερμοκρασία δωματίου (15-25 C) σε ξηρό μέρος. Δε πρέπει να ψύχεται. Να προστατεύεται από υπερβολική θερμότητα ή ηλιακή ακτινοβολία. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Τα δισκία EVISTA συσκευάζονται είτε σε PVC blisters, Aclar blisters, ή σε πλαστικά φιαλίδια υψηλής περιεκτικότητας πολυαιθυλενίου. Τα κουτιά blisters περιέχουν 14, 28 ή 84 δισκία. Τα φιαλίδια περιέχουν 100 δισκία. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Eli Lilly Nederland B.V., Krijtwal 17-23, 3432 ZT Nieuwegein, Ολλανδία 8. ΑΡΙΘΜΟΙ ΚΑΤΑΧΩΡΗΣΗΣ ΣΤΟ ΚΟΙΝΩΤΙΚΟ ΜΗΤΡΩΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΙΟΝΤΩΝ 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 10

11 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙ ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ Ο ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΚΑΙ ΤΗΝ ΑΠΟΔΕΣΜΕΥΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΤΙΔΩΝ ΚΑΙ ΟΡΟΙ Ή ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΗ ΔΙΑΘΕΣΗ ΚΑΙ ΤΗ ΧΡΗΣΗ 11

12 Α. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ Παρασκευαστής υπεύθυνος για την εισαγωγή και την αποδέσμευση των παρτίδων στον Ευρωπαϊκό Οικονομικό Χώρο Eli Lilly and Company Limited, Kingsclere Road, Basingstoke, Hampshire, RG21 6XA, Ηνωμένο Βασίλειο. Η άδεια παραγωγής εκδόθηκε στις 26 Φεβρουαρίου 1997 από το Department of Health, Medicines Control Agency, Ηνωμένο Βασίλειο. Β. ΟΡΟΙ Ή ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΗ ΔΙΑΘΕΣΗ ΚΑΙ ΤΗ ΧΡΗΣΗ Φαρμακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή. 12

13 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙΙ ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ ΚΑΙ ΦΥΛΛΟ ΟΔΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ 13

14 Α. ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ 14

15 Ετικέτα φιαλιδίου, Κουτί φιαλιδίου: EVISTA Yδροχλωρική ραλοξιφαίνη Κάθε δισκίο επικαλυμμένο με υμένιο περιέχει 60 mg υδροχλωρικής ραλοξιφαίνης, η οποία αντιστοιχεί σε 56 mg ραλοξιφαίνης. Επίσης περιέχει τις χρωστικές ουσίες Ε132, Ε171 και προπυλένo-γλυκόλη. Βλέπε εσώκλειστες οδηγίες χρήσης για περαιτέρω πληροφορίες. 100 δισκία, επικαλυμμένα με υμένιο. Για από του στόματος χορήγηση. Να φυλάσσεται μακριά από τα παιδιά. Ημερομηνία λήξης: Nα φυλάσσεται σε θερμοκρασία δωματίου (15-25 C) σε ξηρό μέρος. Να μην καταψύχεται. Να προστατεύεται από υπερβολική θερμότητα ή ηλιακή ακτινοβολία. Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας: Eli Lilly Nederland B.V., Krijtwal 17-23, 3432 ZT Nieuwegein, Ολλανδία EU/ / Αριθμός παρτίδας Φαρμακευτικό προϊόν χορηγούμενο με ιατρική συνταγή. 15

16 Κουτί blister των 14 δισκίων επικαλυμμένων με υμένιο: EVISTA Υδροχλωρική ραλοξιφαίνη. Κάθε δισκίο επικαλυμμένο με υμένιο περιέχει 60 mg υδροχλωρικής ραλοξιφαίνης, η οποία αντιστοιχεί σε 56 mg ραλοξιφαίνης. Επίσης περιέχει τις χρωστικές ουσίες Ε132, Ε171 και προπυλένo-γλυκόλη. Βλέπε εσώκλειστες οδηγίες χρήσης για περαιτέρω πληροφορίες. 14 δισκία, επικαλυμμένα με υμένιο. Για από του στόματος χορήγηση Να φυλάσσεται μακριά από τα παιδιά. Ημερομηνία λήξης: Nα φυλάσσεται σε θερμοκρασία δωματίου (15-25 C) σε ξηρό μέρος. Να μην καταψύχεται. Να προστατεύεται από υπερβολική θερμότητα ή ηλιακή ακτινοβολία. Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας: Eli Lilly Nederland B.V., Krijtwal 17-23, 3432 ZT Nieuwegein, Ολλανδία EU/../ Αριθμός παρτίδας Φαρμακευτικό προϊόν χορηγούμενο με ιατρική συνταγή. 16

17 Κουτί blister των 28 δισκίων, επικαλυμμένων με υμένιο: EVISTA Υδροχλωρική ραλοξιφαίνη. Κάθε δισκίο επικαλυμμένο με υμένιο περιέχει 60 mg υδροχλωρικής ραλοξιφαίνης, η οποία αντιστοιχεί σε 56 mg ραλοξιφαίνης. Επίσης περιέχει τις χρωστικές ουσίες Ε132, Ε171 και προπυλένo-γλυκόλη. Βλέπε εσώκλειστες οδηγίες χρήσης για περαιτέρω πληροφορίες. 28 δισκία, επικαλυμμένα με υμένιο. Για από του στόματος χορήγηση Να φυλάσσεται μακριά από τα παιδιά. Ημερομηνία λήξης: Nα φυλάσσεται σε θερμοκρασία δωματίου (15-25 C) σε ξηρό μέρος. Να μην καταψύχεται. Να προστατεύεται από υπερβολική θερμότητα ή ηλιακή ακτινοβολία. Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας: Eli Lilly Nederland B.V., Krijtwal 17-23, 3432 ZT Nieuwegein, Ολλανδία EU/../ Αριθμός παρτίδας Φαρμακευτικό προϊόν χορηγούμενο με ιατρική συνταγή. 17

18 Κουτί blister των 84 δισκίων επικαλυμμένων με υμένιο: EVISTA Υδροχλωρική ραλοξιφαίνη. Κάθε δισκίο επικαλυμμένο με υμένιο περιέχει 60 mg υδροχλωρικής ραλοξιφαίνης, η οποία αντιστοιχεί σε 56 mg ραλοξιφαίνης. Επίσης περιέχει τις χρωστικές ουσίες Ε132, Ε171 και προπυλένo-γλυκόλη. Βλέπε εσώκλειστες οδηγίες χρήσης για περαιτέρω πληροφορίες. 84 δισκία, επικαλυμμένα με υμένιο. Για από του στόματος χορήγηση Να φυλάσσεται μακριά από τα παιδιά. Ημερομηνία λήξης: Nα φυλάσσεται σε θερμοκρασία δωματίου (15-25 C) σε ξηρό μέρος. Να μην καταψύχεται. Να προστατεύεται από υπερβολική θερμότητα ή ηλιακή ακτινοβολία. Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας: Eli Lilly Nederland B.V., Krijtwal 17-23, 3432 ZT Nieuwegein, Ολλανδία EU/../ Αριθμός παρτίδας Φαρμακευτικό προϊόν χορηγούμενο με ιατρική συνταγή. 18

19 Blister (σε όλες τις συσκευασίες blister): EVISTA Υδροχλωρική Ραλοξιφαίνη Lilly Hμερομ. Λήξης: Αριθμ. Παρτίδας: (οι ημέρες της εβδομάδας θα αναγράφονται στο αλουμινόφυλλο σε συντομογραφία). 19

20 Β. ΦΥΛΛΟ ΟΔΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΕΩΣ 20

21 ΦΥΛΛΟ ΟΔΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΕΩΣ Tι πρέπει να γνωρίζετε σχετικά με το EVISTA (υδροχλωρικής ραλοξιφαίνης) Διαβάστε προσεκτικά τις παρακάτω πληροφορίες πριν αρχίσετε να χρησιμοποιείτε το φάρμακό σας. Αυτό το φύλλο οδηγιών χρήστη περιέχει σημαντικές πληροφορίες για το EVISTA. Εάν έχετε κάποιες ερωτήσεις ή εάν δεν είστε βεβαία για οτιδήποτε, παρακαλούμε να συζητήσετε με τον ιατρό σας, ή το φαρμακοποιό σας. Να διατηρήσετε αυτό το φύλλο οδηγιών μέχρι να αδειάσει η συσκευασία διότι μπορεί να χρειασθεί να το διαβάσετε πάλι. Ποιο είναι το δραστικό συστατικό του EVISTA? Το δραστικό συστατικό είναι η υδροχλωρική ραλοξιφαίνη. Κάθε δισκίο EVISTA περιέχει 60 mg υδροχλωρικής ραλοξιφαίνης η οποία αντιστοιχεί με 56 mg ραλοξιφαίνης. Τι άλλο περιέχεται στο EVISTA? Τα δισκία EVISTA περιέχουν επίσης: povidone, polysorbate 80, άνυδρη λακτόζη, μονοϋδρική λακτόζη, crospovidone, magnesium stearate, titanium dioxide (E171), hypromellose, macrogol 400, carnauba wax, γόμμα λάκα (shellac), προπυλένο-γλυκόλη, indigo carmine (E132). Τι είναι το EVISTA? Τα EVISTA είναι λευκά, ελλειψοειδή, επικαλυμμένα με υμένιο δισκία τα οποία έχουν εντυπωμένο στην επιφάνεια τον κωδικό Έχουν συσκευασθεί σε blisters ή σε πλαστικά φιαλίδια. Κάθε κουτί με blisters περιέχει 14, 28 ή 84 δισκία. Τα φιαλίδια περιέχουν 100 δισκία. Το EVISTA ανήκει στην ομάδα των μη-ορμονικών σκευασμάτων που ονομάζονται Εκλεκτικοί Ρυθμιστές των Οιστρογονικών Υποδοχέων (SERMs). Όταν μία γυναίκα φθάνει στην εμμηνόπαυση τα επίπεδα της θηλυκής γεννητικής ορμόνης, του οιστρογόνου, ελαττώνονται. Το EVISTA μιμείται ορισμένες από τις ωφέλιμες επιδράσεις του οιστρογόνου μετά την εμμηνόπαυση. Το EVISTA συντηρεί τα οστά (προλαμβάνει την οστεοπόρωση) και ελαττώνει την εμφάνιση καταγμάτων. Αντίθετα από ένα οιστρογόνο, το EVISTA δεν έχει επιδράσεις στο ενδομήτριο και είναι απίθανο να προκαλέσει αιμορραγία ή μικροαπώλειες αίματος. Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας και Παρασκευαστής Ο Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας είναι: Eli Lilly Nederland B.V., Krijtwal 17-23, 3432 ZT Nieuwegein, Ολλανδία Το EVISTA παρασκευάζεται από την: Eli Lilly and Company Limited, Kingsclere Road, Basigstoke, Hampshire, RG21 6XA, Ηνωμένο Βασίλειο. Γιατί χρειάζεται να λαμβάνετε το EVISTA? Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν έχει συνταγογραφηθεί για εσάς. Να μη το δίνετε σε άλλους. Μπορεί να τους βλάψει ακόμα και εάν τα συμπτώματά τους ομοιάζουν με τα δικά σας. Το EVISTA χορηγείται για την πρόληψη των μη τραυματικών σπονδυλικών καταγμάτων σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης οστεοπόρωσης. Δεν έχει τεκμηριωθεί εάν το EVISTA προλαμβάνει άλλους τύπους καταγμάτων. 21

22 Οστεοπόρωση είναι μία ασθένεια η οποία έχει ως αποτέλεσμα τα οστά σας να γίνονται αδύνατα και εύθραυστα, - η ασθένεια αυτή είναι ιδιαίτερα συνήθης σε γυναίκες μετά την εμμηνόπαυση. Παρόλο που μπορεί να μην εμφανίζονται συμπτώματα αρχικά, η οστεοπόρωση προκαλεί πιο πιθανό το κάταγμα των οστών, ιδιαίτερα στην σπονδυλική στήλη, στις αρθρώσεις του ισχύου και του καρπού και μπορεί να προκαλέσει πόνο πλάτης, απώλεια ύψους και κυρτή πλάτη. Πότε δεν πρέπει να λαμβάνετε το EVISTA? (αντενδείξεις) To EVISTA δεν πρέπει να λαμβάνεται από γυναίκες οι οποίες μπορούν ακόμα να τεκνοποιήσουν. Να μη λαμβάνετε το EVISTA εάν έχετε λάβει ή λαμβάνετε θεραπεία για θρομβώσεις αίματος (εν τω βάθει φλεβικών θρομβώσεων, πνευμονικής εμβολής ή θρόμβωσης των αμφιβληστροειδικών φλεβών). Δεν πρέπει να λαμβάνετε το EVISTA εάν έχετε εμφανίσει αλλεργική αντίδραση στο παρελθόν στο EVISTA ή σε κάποιο από τα μη δραστικά συστατικά όπως αναγράφονται στην παρ. Τι περιέχεται ακόμα στο EVISTA? Δεν πρέπει να λαμβάνετε το EVISTA εάν έχετε ηπατική ασθένεια (όπως κίρρωσις, ήπια ηπατική ανεπάρκεια, ή χολοστατικό ίκτερο). Δεν πρέπει να λαμβάνετε το EVISTA εάν έχετε μη ερμηνεύσιμη κολπική αιμορραγία. Το συμβάν αυτό θα πρέπει να εξετάζεται από τον ιατρό σας (βλέπε επίσης παρ. Τι πρέπει να γνωρίζετε πριν λάβετε το EVISTA?). Το EVISTA δεν πρέπει να λαμβάνεται από γυναίκες με καρκίνο μαστού ή μήτρας, διότι δεν υπάρχει επαρκής εμπειρία σε γυναίκες με τέτοιες ασθένειες. Τι πρέπει να γνωρίζετε πριν λάβετε το EVISTA? (προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση) Το EVISTA είναι απίθανο να προκαλέσει κολπική αιμορραγία. Συνεπώς κάθε κολπική αιμορραγία κατά τη διάρκεια της χορήγησης EVISTA είναι μη αναμενόμενη. Θα πρέπει να τη διερευνήσετε με τον ιατρό σας. Οι παρακάτω είναι περιπτώσεις όπου το EVISTA μπορεί να μην είναι κατάλληλο για εσάς. Εάν οποιαδήποτε από αυτά ισχύει σε εσάς, πρέπει να το συζητήσετε με τον ιατρό σας πριν λάβετε το σκεύασμα. Είστε ακινητοποιημένη για κάποια χρονική περίοδο. Παραδείγματα ακινητοποίησης συμπεριλαμβάνουν την παραμονή σε αναπηρική καρέκλα, ή ανάγκη να παραμείνετε στο νοσοκομείο ή πρέπει να παραμείνετε στο κρεβάτι ενώ αναρρώνετε από μία επέμβαση ή μη αναμενόμενη ασθένεια. Υποβάλλεστε σε θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης (HRT) ή λαμβάνετε κάποια άλλα οιστρογόνα με συστηματική δράση. Λαμβάνετε το φάρμακο μείωσης των λιπιδίων -χολεστυραμίνη (βλέπε ακόλουθη παράγραφο). To EVISTA προορίζεται για χορήγηση μόνο από μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και δεν πρέπει να λαμβάνετε από γυναίκες οι οποίες μπορούν ακόμα να τεκνοποιήσουν (βλέπε παρ. Πότε δεν πρέπει να λαμβάνετε το EVISTA?) Το EVISTA δεν θεραπεύει μετεμμηνοπαυσιακά συμπτώματα όπως εξάψεις. Δεν πρέπει να λαμβάνεται το EVISTA κατά τη διάρκεια του θηλασμού διότι μπορεί να αποβάλλεται στο μητρικό γάλα. To EVISTA δεν ενδείκνυται για χρήση από άρρενες. Το EVISTA δεν έχει γνωστές επιδράσεις στην οδήγηση ή χρήση μηχανών. Πληροφορία για γυναίκες που δεν ανέχονται την λακτόζη: το EVISTA περιέχει ένα μικρό ποσό λακτόζης (περίπου 150 mg) το οποίο είναι απίθανο να σας βλάψει. 22

23 Τι άλλα προϊόντα επηρεάζουν την δράση του EVISTA ή επηρεάζονται από το EVISTA? (Αλληλεπιδράσεις) Ως γενικό κανόνα, πάντα να ενημερώνετε τον ιατρό σας εάν λαμβάνετε άλλα φάρμακα, διότι μπορεί περιστασιακά να αλληλεπιδρούν. Εάν λαμβάνετε φάρμακα για την καρδιά σας (π.χ διγιτοξίνη) ή αντιθρομβωτικά όπως η βαρφαρίνη, ο ιατρός μπορεί να χρειασθεί να προσαρμόσει ανάλογα την δοσολογία αυτών των φαρμάκων. Η χολεστυραμίνη επιδρά στο EVISTA με περιορισμό της απορρόφησης (βλέπε προηγούμενη παράγραφο). Πώς να λαμβάνετε το EVISTA? Τα δισκία EVISTA προορίζονται για χορήγηση από του στόματος. Η δοσολογία είναι ένα δισκίο ημερησίως. Ο ιατρός σας θα σας υποδείξει πόσο χρονικό διάστημα πρέπει να συνεχίσετε να λαμβάνετε το EVISTA. Ο ιατρός σας επίσης μπορεί να σας συμβουλεύσει να λαμβάνετε, συμπληρωματικά, ασβέστιο. Οι ημέρες της εβδομάδας έχουν εκτυπωθεί στο αλουμινόφυλλο του blister για να σας διευκολύνουν να ακολουθήσετε την συνταγογραφία σας. Δεν έχει σημασία η ώρα που λαμβάνετε το φάρμακό σας αλλά εάν λαμβάνετε το φάρμακό σας την ίδια ώρα κάθε ημέρα θα σας βοηθήσει να καθιερώσετε μια τακτική χρήσης. Μπορείτε να το λάβετε με ή χωρίς τροφή. Να καταπίνετε το δισκίο ολόκληρο. Εάν επιθυμείτε μπορείτε να πιείτε λίγο υγρό μαζί. Να μη σταματήσετε να λαμβάνετε το EVISTA χωρίς να ενημερώσετε τον ιατρό σας σχετικά. Παράληψη μιας δόσης: Εάν ξεχάσατε να πάρετε το φάρμακό σας να λάβετε αυτό αμέσως μόλις το θυμηθείτε και να συνεχίσετε όπως πριν. Υπερδοσολογία: Να ενημερώσετε τον ιατρό ή τον φαρμακοποιό σας εάν λαμβάνετε περισσότερα δισκία απ'ότι σας έχει συνταγογραφήσει ο ιατρό σας. Τι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να σας προκαλέσει το EVISTA? Η πλειονότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών, οι οποίες παρατηρήθηκαν με το EVISTA, ήταν ήπιες. Φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια (συμπεριλαμβανομένων εν τω βάθει φλεβικών θρομβώσεων, πνευμονικής εμβολής και θρόμβωσης των αμφιβληστροειδικών φλεβών) έχουν παρατηρηθεί σπάνια (με συχνότητα μικρότερη από 1%). Η εμφάνιση εξάψεων (αγγειοδιαστολή) ήταν ελαφρά αυξημένη στις ασθενείς οι οποίες ελάμβαναν EVISTA συγκριτικά με ασθενείς οι οποίες δεν αντιμετωπίσθηκαν με EVISTA (24% και 18%, αντίστοιχα). Οι εξάψεις συνήθως εμφανίσθηκαν κατά τους πρώτους 6 μήνες θεραπείας, και σπάνια εμφανίσθηκαν για πρώτη φορά μετά την χρονική αυτή περίοδο. Άλλες συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (1-10%) ήταν κράμπες κάτω άκρων και πρηξίματα των χεριών, ποδιών και πατουσών (περιφερικό οίδημα). Σε σπάνιες περιπτώσεις, οι συγκεντρώσεις των ηπατικών ενζύμων στο πλάσμα μπορεί να αυξηθούν κατά την θεραπεία με EVISTA. 23

24 Δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά στην συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών σχετιζόμενων με το μαστό (πρήξιμο, αίσθημα τάσης, πόνος) σε γυναίκες οι οποίες ελάμβαναν EVISTA συγκριτικά με γυναίκες οι οποίες δεν έλαβαν θεραπεία. Εάν παρατηρήσετε άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες, να ενημερώσετε τον ιατρό σας ή το φαρμακοποιό σας. Πώς θα διατηρήσετε το EVISTA? Να μη λαμβάνετε το EVISTA μετά την αναγραφόμενη σε κάθε συσκευασία ημερομηνία λήξης του προϊόντος. Nα φυλάσσεται σε θερμοκρασία δωματίου (15-25 C) σε ξηρό μέρος. Να μην καταψύχεται. Να προστατεύεται από υπερβολική θερμότητα ή ηλιακή ακτινοβολία. Να φυλάσσεται μακριά από παιδιά. Ημερομηνία γραφής παρόντος φύλλου οδηγιών: 24

25 Για περισσότερες πληροφορίες, μπορείτε να απευθυνθείτε στον αποκλειστικό αντιπρόσωπο της εταιρίας Eli Lilly στην χώρα σας. Belgique/België/Belgien: Eli Lilly Benelux S.A., Rue de l Etuve 52/1, Stoofstraat, Bruxelles 1000 Brussel. Tel: (02) Danmark: Eli Lilly Danmark A/S, Thoravej 4, 2400 København NV. Tlf: Deutschland: Lilly Deutschland GmbH, Niederlassung in Bad Homburg. Tel: Ελλάδα: ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε., 15Ί χλμ Εθνικής Οδού Αθηνών-Λαμίας, Τ.Κ Κηφισιά Τηλ.: (01) España: Lilly S.A., Avda. de la Industria 30, Polígono Industrial de Alcobendas, Alcobendas, Madrid. Tel: (91) France: Lilly France S.A., 203 Bureaux de la Colline, Saint-Cloud. Tel: (01) Ireland: Eli Lilly and Co. (Ireland) Ltd, 44, Fitzwilliam Place, Dublin 2. Tel: Italia: Eli Lilly Italia SpA, Via Gramsci 731/733, Sesto Fiorentino (FI). Tel: (0) Luxembourg: Eli Lilly Benelux S.A., Rue de l Etuve 52/1, Stoofstraat, Bruxelles 1000 Brussel. Tel: (02) Nederland: Eli Lilly Nederland B.V., Krijtwal 17-23, 3432 ZT, Nieuwegein, Nederland. Tel: (030) Österreich: Eli Lilly Ges. m.b.h., Barichgasse 40-42, A-1030 Wien. Tel: (1) Portugal: Lilly Farma Produtos Farmacêuticos, Lda, Rua Dr. António Loureiro Borges, 4- Piso 3, Arquiparque- Miraflores, 1495 Algés. Tel: (01) Suomi/Finland: Oy Eli Lilly Finland Ab, PL 16, Vantaa. Puh: (09) Box 16, Vanda. Tel: (09) Sverige: Eli Lilly Sweden AB, Box 30037, Stockholm. Tel: (08) United Kingdom: Eli Lilly and Company Limited, Dextra Court, Chapel Hill, Basingstoke, Hampshire, RG21 5SY. Tel: