Φαρµακευτική αντιµετώπιση της σταθερής στηθάγχης µε. Παξιµαδάκης Ε.Μ. Καρδιολόγος Εξ. Συνεργάτης Νοσοκοµείου Ερρίκος Ντυνάν

Transcript

1 Φαρµακευτική αντιµετώπιση της σταθερής στηθάγχης µε νεώτερα φάρµακα (ΥΠΕΡ) Παξιµαδάκης Ε.Μ. Καρδιολόγος Εξ. Συνεργάτης Νοσοκοµείου Ερρίκος Ντυνάν

2 Το Ταξίδι του Ασθενή µε Σταθερή Στηθάγχη

3 Σταθερή στηθάγχη: πολλαπλές επιλογές αντιµετώπισης Αλλαγές στον τρόπο ζωής PCI Μείωση των συµπτωµάτων Θεραπεία της υποκείµενης νόσου Φαρµακευτική αγωγή CABG

4 2013 Κατευθυντήριες οδηγίες της ESC για τη διαχείριση της Σταθερής Στεφανιαίας Νόσου Φαρµακευτικές θεραπείες για ασθενείς µε Σταθερή Στεφανιαία Νόσο Ένδειξη: Ανακούφιση Στηθάγχης/Ισχαιµίας Κλάση Επίπεδο Συστήνονται Νιτρώδη βραχείας δράσης I B Η 1 ης γραµµής θεραπεία ενδείκνυται µε β-αποκλειστές ή/και ανταγωνιστές Ca για τον έλεγχο της καρδιακής συχνότητας και των συµπτωµάτων Για 2 ης γραµµής θεραπεία συστήνεται να προστεθούν Νιτρώδη µακράς δράσης ή Ιβαµπραδίνη ή Νικορανδίλη ή Ρανολαζίνη σύµφωνα µε την καρδιακή συχνότητα, την αρτηριακή πίεση και την ανεκτικότητα Για 2 ης γραµµής θεραπεία η Τριµεταζιδίνη µπορεί να ληφθεί υπόψη IIb B Ενδείκνυται η χρήση θεραπειών 2 ης γραµµής ως 1 ης γραµµής σε επιλεγµένους ασθενείς ανάλογα µε συννοσηρότητα/ανεκτικότητα Σε ασυµπτωµατικούς ασθενείς µε µεγάλη έκταση ισχαιµίας (>10%) θα πρέπει να ληφθούν υπόψη οι β-αποκλειστές Σε ασθενείς µε αγγειοσυσπαστική στηθάγχη, θα πρέπει να ληφθούν υπόψη οι ανταγωνιστές Ca και τα νιτρώδη και οι β-αποκλειστές να αποφεύγονται I IIa I IIa IIa A B C C B

5 Θεραπευτικές επιλογές για την ισχαιµία του µυοκαρδίου σε σχέση µε τα συνοδά νοσήµατα β-αποκλειστές Ανταγωνιστές διαύλων Ca Νιτρώδη Ιβαµπραδίνη Ρανολαζίνη Συστάσεις στις κατευθυντήριες οδηγίες 1 ης Γραµµής 1 ης Γραµµής 2 ης Γραµµής Σύγχρονη αποτελεσµατικότητα άγνωστη 2 ης Γραµµής (ΚΣ>60bpm) 2 ης γραµµής Καρδιακή ανεπάρκεια Βελτιώνει την έκβαση Αντενδείκνυται Ασφαλής χορήγηση Βελτιώνει την έκβαση Κολπική µαρµαρυγή Ενδείκνυται Ενδείκνυται Ασφαλής χορήγηση Καµία επίδραση Υπόταση Περιορισµένη χρήση Περιορισµένη χρήση Περιορισµένη χρήση Κολποκοιλιακός αποκλεισµός Αντενδείκνυται Βεραπαµίλη και ιλτιαζέµη Αντενδείκνυνται Βραδυκαρδία Περιορισµένη χρήση Περιορισµένη χρήση Περιορισµένη χρήση Περιορισµένη χρήση ΧΑΠ/Άσθµα Περιορισµένη χρήση ιαβήτης ύσκολη ρύθµιση

6 Περιορισµοί στην τιτλοποίηση της δόσης των συνήθων αντιισχαιµικών φαρµάκων Β-αποκλειστές: Βραδυκαρδία Υπόταση Εύκολη κόπωση και/ή κατάθλιψη Ανταγωνιστές των διάυλων Ca: Βραδυκαρδία Υπόταση υσλειτουργία αριστερής κοιλίας Νιτρώδη µακράς δράσης: Κεφαλαλγία Υπόταση Ανάγκη για περιόδους ελεύθερες χορήγησης

7 Ρανολαζίνη

8 Η σχέση µεταξύ της αιχµής και του όψιµου I Na και του κοιλιακού δυναµικού ενέργειας 0 Φυσιολογικό όψιµο I Na Παρατεταµένο όψιµο I Na (καθυστερηµένο ή ελλιπής αδρανοποίηση) 0 Όψιµο Ρεύµα Νατρίου (I Na ) na Όψιµο Αιχµή Αιχµή Πρώιµη µετεκπόλωση υναµικό ενέργειας mv Σύσπαση Σύσπαση

9 Αποτελέσµατα της υπερφόρτισης Na Ισχαιµία Καρδιακή ανεπάρκεια Γενετικές ανωµαλίες Φάρµακα Ρανολαζίνη Υπερφόρτιση Na + Na +- Ca 2+ ανταλλαγές Υπερφόρτιση Ca 2+ Ηλεκτρική απορρύθµιση Μετεκπολώσεις (π.χ., EAD και DAD) ιατοιχωµατική διασπορά της επαναπόλωσης(tdr) Παράταση υναµικού Ενέργειας Αρρυθµίες

10 Νέες αντιισχαιµικές στρατηγικές αντιµετώπισης O 2 ζήτηση Καρδιακός ρυθµός Αρτηριακή υπέρταση προφορτίο Συσταλτικότητα O 2 προσφορά Ανάπτυξη της ισχαιµίας Ισχαιµία Ca 2+ υπερφόρτιση Ηλεκτρική αστάθεια Μυοκαρδιακή δυσλειτουργία Επιπτώσεις της ισχαιµίας Νιτρώδη, β-blockers, CCBs Ρανολαζίνη (Αναστολή των όψιµων Ι Na )

11 Η Ρανολαζίνη στη Σταθερή Στηθάγχη Νέος αντιισχαιµικός παράγοντας Αντιισχαιµική δράση χωρίς επίδραση στην καρδιακή συχνότητα και την αρτηριακή πίεση Νέος µηχανισµός δράσης Αναστολή των όψιµων Ι Na (όψιµη φάση των ρευµάτων νατρίου) υπερφόρτισης Ca + των ανεπιθύµητων ενεργειακών, µηχανικών, και ηλεκτρικών επιπτώσεων Εγκεκριµένη για την θεραπεία της χρόνιας στηθάγχης χρόνου άσκησης των στηθαγχικών επεισοδίων της ανάγκης για χρήση νιτρωδών βραχείας δράσης Πειραµατικές αποδείξεις απόδοσης της LV κατά τη διάρκεια της ισχαιµίας της αποκατάστασης της λειτουργίας της αριστερής κοιλίας, του µέγεθους του εµφράγµατος Θεωρητικός κίνδυνος από την παράταση QT: Παράταση 2-6 msec στις εγκεκριµένες δόσεις Θεωρητικός κίνδυνος για επικίνδυνες για τη ζωή κοιλιακές ταχυκαρδίες

12 Μελέτες που αφορούν στην Ρανολαζίνη Σιωπηρή ισχαιµία Σταθερή στηθάγχη Ασταθής στηθάγχη Έµφραγµα µυοκαρδίου Καρδιακή ανεπάρκεια Θάνατος NSTEMI STEMI MARISA CARISA ERICA MERLIN-TIMI 36

13 Συµπεράσµατα από τις µελέτες MARISA CARISA ERICA Ως µονοθεραπεία η Ρανολαζίνη βελτιώνει την ικανότητα για άσκηση, απουσία κλινικά σηµαντικών παθοφυσιολογικών διαταραχών Επιπρόσθετο όφελος στην συνήθη αντιισχαιµική και αντιστηθαγχική αγωγή σε ασθενείς που παραµένουν συµπτωµατικοί υπό τη συνήθη αγωγή ή στη µεγιστοποίηση της αγωγής µε αµλοδιπίνη Θεραπευτικό αποτέλεσµα ανεξάρτητα: Ηλικίας Φύλου Σακχαρώδη ιαβήτη Μείωση HgA1C σε ασθενείς µε σακχαρώδη διαβήτη

14 ROLE: Επιµήκυνση του χρόνου των προηγούµενων µελετών - αποτελέσµατα Ανεπιθύµητες ενέργειες: Πολύ συχνές: Ζάλη (11,8%), υσκοιλιότητα (10,9%) Λόγος διακοπής: Ζάλη(0,9%), υσκοιλιότητα (0,6%) 9,7% συνολικά διέκοψαν την αγωγή λόγω ανεπιθύµητων ενεργειών ΗΚΓφικά ευρήµατα: Μέση επιµήκυνση του QTc 2,4 ms Επιµήκυνση του QTc >500 ms στο 1,2% Χωρίς καταγεγραµµένα περιστατικά Torsades de pointes

15 Σε ασθενείς µε οξέα στεφανιαία σύνδροµα η προσθήκη της ρανολαζίνης στη συνήθη θεραπεία συσχετίστηκε µε: Χωρίς διαφορές: Στο σύνθετο τελικό σηµείο της µείωσης των θανάτων καρδιαγγειακής αιτιολογίας, του ΕΜ, και της υποτροπιάζουσας ισχαιµίας Στα τελικά σηµεία ασφάλειας όσον αφορά στους συνολικούς θανάτους, συνολικούς θανάτους ή ανάγκη για νοσηλεία καρδιαγγειακής αιτιολογίας, καταγεγραµµένης συµπτωµατικής αρρυθµίας Σηµαντική µείωση στις καταγεγραµµένες αρρυθµίες σε Holter ρυθµού κατά τη διάρκεια της 1 ης εβδοµάδας Τα ευρήµατα δεν υποστηρίζουν τη χρήση της Ρανολαζίνης στα Οξέα Στεφανιαία Σύνδροµα. Αλλά επιπρόσθετα στα προηγούµενα ασφαλή δεδοµένα παρέχεται επιπλέον στήριξη στη Ρανολαζίνη ως αντιισχαιµική και αντιστηθαγχική θεραπεία στη Σταθερή Στηθάγχη

16 TERISA Η ρανολαζίνη ήταν πιο αποτελεσµατική από το εικονικό φάρµακο στη µείωση της συχνότητας της στηθάγχης και στη χρήση νιτρωδών βραχείας δράσης σε ασθενείς µε διαβήτη τύπου 2 και χρόνια στηθάγχη; Η θεραπευτική αποτελεσµατικότητα της ρανολαζίνης ήταν µεγαλύτερη: Σε ασθενείς που συµµετείχαν εκτός Ρωσίας, την Ουκρανίας και Λευκορωσίας Σε εκείνους µε υψηλότερα αρχικά επίπεδα HbA1c; Χρειάζονται µελλοντικές µελέτες για να διερευνηθεί η δυνατότητα διπλής επίδρασης της ρανολαζίνης στη στηθάγχη και τον έλεγχο της γλυκόζης σε ασθενείς µε διαβήτη τύπου 2

17 Η Υπόθεση Ρανολαζίνη Όψιμο I Na Υψηλή Γλυκόζη Υπόθεση * Υπόθεση: Η Γλυκόζη αυξάνει pcamkii, το οποίο αυξάνει το όψιμοi Na

18 Ιβαµπραδίνη

19 Αυξηµένη καρδιακή συχνότητα Επιταχύνει την αθηροσκλήρωση Συσχετίζεται µε τη ρήξη της αθηρωµατικής πλάκας Μελέτη Framingham: Σταδιακή αύξηση των θανάτων απ όλες τις αιτίες και των καρδιαγγειακών θανάτων σε σχέση µε την καρδιακή συχνότητα Συνεχιζόµενη αύξηση στα ποσοστά των θανάτων σε ασθενείς µε οξύ ΕΜ και αρχική ΚΣ>70

20 Β-αδρενεργικοί υποδοχείς Ενδογενείς κατεχολαµίνες ενεργοποιήση β-υποδοχέων (Adenylate Cyclase) Αύξηση της camp Αύξηση της εισροής Ca ++ Ινοτροπισµός Χρονοτροπισµός

21 Β-αποκλειστές Β1: αρνητική ινότροπη και χρονότροπη δράση Υστέρηση της κολποκοιλιακής αγωγής Μείωση των κολπικών και κοιλιακών αρρυθµιών Β2: βρογχόσπασµος Περιφερική αγγειοσύσπαση Μειωµένη γλυκογονόλυση Άλλα: Μείωση της έκκρισης ρενίνης Μειώση ενδοφθαλµιας πίεσης

22 I f ρεύµα Το ρεύµα I f εκφράζεται συχνά σε ενεργές καρδιακές περιοχές µε αυτοµατισµό όπως ο φλεβόκοµβος (SAN), ο κολποκοιλιακός κόµβος (AVN) και οι ίνες του Purkinje. Ιδιαίτερα ασυνήθιστο, το I f είναι ένα προς τα έσω µικτό ρεύµα νατρίου-καλίου, µε βραδεία ενεργοποίηση κατά την υπερπόλωση, σε δυναµικά διαστολικού εύρους (συνήθως από -60/-70 mv σε -40 mv) Όταν στο τέλος ενός φλεβοκοµβοκολπικού δυναµικού ενέργειας η µεµβράνη αναπολώνεται κάτω από την ουδό των I f (περί τα -40/- 50 mv), το I f ενεργοποιείται και παρέχει προς τα έσω ρεύµα, το οποίο είναι υπεύθυνο για την έναρξη της φάσης της διαστολικής εκπόλωσης Με αυτό το µηχανισµό, το I f ελέγχει τη συχνότητα της αυτόµατης ενεργοποίησης των µυοκυττάρων του φλεβοκόµβου, έτσι και της καρδιακής συχνότητας

23 I f ρεύµα Ένα άλλο ασυνήθιστο χαρακτηριστικό του I f είναι η διπλή του ενεργοποίηση από το δυναµικό και τα κυκλικά νουκλεοτίδια. Τα µόρια camp συνδέονται άµεσα στα κανάλια f και αυξάνουν την δράση του. Η εξάρτηση από τα camp είναι φυσιολογική ιδιότητα που σχετίζεται ιδιαίτερα. Εφόσον υπόκειται το I f - εξαρτάται η αυτόνοµη ρύθµιση του καρδιακού ρυθµού. Η συµπαθητική διέγερση αυξάνει το επίπεδο των µορίων camp που συνδέονται µε τα κανάλια-f και αλλάζει το εύρος της ενεργοποίησης του I f σε πιο θετικά δυναµικά. Ο µηχανισµός αυτός οδηγεί σε µία αύξηση του ρεύµατος στα διαστολικά δυναµικά και, ως εκ τούτου σε αύξηση της κλίσης της διαστολικής εκπόλωσης και την επιτάχυνση του καρδιακού ρυθµού. Η διέγερση του παρασυµπαθητικού (που ενεργεί για να αυξήσει την πιθανότητα διάνοιξης των διαύλων καλίου, αλλά µειώνει την πιθανότητα ανοίγµατος διαύλων ασβεστίου) µειώνει την καρδιακή συχνότητα κατά την αντίθετη δράση, δηλαδή µετατοπίζοντας την καµπύλη της ενεργοποίησης του I f προς πιο αρνητικά δυναµικά.

24 Ιβαµπραδίνη Συγκεκριµένα δεσµεύει το I f Μειώνει την κλίση της διαστολικής εκπόλωσης Παρατείνει τη διάρκεια της διαστολής εν επηρεάζει... την κοιλιακή επαναπόλωση την συσταλτικότητα του µυοκαρδίου την αρτηριακή πίεση

25 Μελέτες για Ιβαµπραδίνη Μειώνει την αθηροσκλήρωση (Circ 2008;117: ) Μειώνει το οξειδωτικό στρες των αγγείων Βελτιώνει τη λειτουργία του ενδοθηλίου Αυξάνει την ανοχή στην κόπωση και το χρόνο µέχρι την ισχαιµία σε ασθενείς µε >3 µήνες στηθάγχη (Circ 2003;107:817-23) Μη κατώτερη της Ατενολόλης (Eur Heart J 2005;26: ) στην ανοχή στην άσκηση, στο χρόνο σε στηθάγχη ή ισχαιµία Μη κατώτερη της αµλοδιπίνης (Drugs 2007;67(3): )

26 Η Ιβαµπραδίνη είναι ο πρώτος εκλεκτικός και ειδικός αναστολέας του If που έχει ήδη αποδείξει την αντιστηθαγχική και αντι-ισχαιµική αποτελεσµατικότητα και τη βελτίωση της καρδιακής λειτουργίας Η BEAUTIFUL, η πρώτη µελέτη νοσηρότητας-θνησιµότητας µε την Ιβαµπραδίνη, συµπεριέλαβε ασθενείς µε τεκµηριωµένη στεφανιαία νόσο και δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας που ελάµβαναν την βέλτιστη θεραπεία σύµφωνα µε τις Κατευθυντήριες οδηγίες. Σε ασθενείς µε στεφανιαία νόσο και δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας, µε καρδιακό συχνοτητα> 70 bpm έχουν υψηλότερο κίνδυνο καρδιαγγειακής θνησιµότητας, νοσηλείας για έµφραγµα του µυοκαρδίου και καρδιακή ανεπάρκεια. Σε ασθενείς µε καρδιακό ρυθµό> 70 bpm, η Ιβαµπραδίνη µειώνει το σύνθετο αποτέλεσµα των θανατηφόρων και µη θανατηφόρων εµφραγµάτων του µυοκαρδίου και µειώνει την ανάγκη για επαναγγείωση. Σε ασθενείς µε στηθάγχη, η Ιβαµπραδίνη µειώνει το πρωτεύον τελικό καταληκτικό σηµείο του καρδιαγγειακού θανάτου, της ανάγκης για νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια, ή για έµφραγµα του µυοκαρδίου.

27