REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS CALMOGEN

Transcript

1 AUTORIZATIE DE PUNERE PE PIATĂ NR. 4986/2004/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS CALMOGEN 1. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ O capsulă conţine alcaloizi totali exprimaţi în hiosciamină bază 0,200 mg sub formă de extract uscat de beladonă, metansulfonat de dihidroergotoxină 0,300 mg, clorhidrat de propranolol 10 mg, clorhidrat de hidroxizin 10 mg. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsule. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tulburări cardio-vasculare: tahicardie, extrasistole, palpitaţii, puls labil, valuri de căldură, transpiraţii, hipertensiune arterială incipientă. Tulburări digestive: dureri abdominale difuze sau localizate, dureri epigastrice, greaţă, vărsături, meteorism abdominal, tulburări de tranzit intestinal, sindrom de colon iritabil. Sindrom premenstrual, menopauză. Tulburări neuro-psihice: ameţeli, parestezii, tulburări emoţionale, nevroză astenică şi anxioasă. Copii cu hiperkinezie, tulburări de comportament, enurezis şi dereglări ale tranzitului digestiv. Vârstnici cu labilitate psiho-emoţională, iritabilitate, agitaţie nocturnă, tulburări ale ritmului veghe somn, prurit rebel. Hipertiroidism şi pentru pregătirea pacientului pentru explorări funcţionale. 4.2 Doze şi mod de administrare Adulţi: 2 4 capsule Calmogen pe zi. Copii cu vârsta peste 10 ani: 1 2 capsule Calmogen pe zi. În tratamentul de lungă durată, Calmogen poate fi administrat zilnic, în cure de zile pe lună. Pentru stările acute sau episodice de hiperreactivitate vegetativă şi neuro-psihică se pot administra 1 2 capsule Calmogen dimineaţa, cu efecte favorabile pentru tot restul zilei. Pentru tulburări cu predominanţă seara şi noaptea se administrează 1 2 capsule Calmogen pe zi, seara. Capsulele se administrează cu minute înainte de masă sau la 2 3 ore după masă. Capsulele se înghit întregi cu un pahar cu apă. 4.3 Contraindicaţii - Hipersensibilitate la oricare dintre componenţii produsului. - Copii cu vârsta sub 10 ani. - Sarcină şi alăptare. - Atonie intestinală sau ileus paralitic, mai ales la vârstnici sau pacienţi debilitaţi (datorită riscului de obstrucţie), astm bronşic, bronşită cronică sau emfizem pulmonar (datorită riscului apariţiei bronhospasmului), boli febrile (deoarece febra poate fi crescută prin suprimarea activităţii glandelor sudoripare), colită ulcerativă (datorită riscului instalării 1

2 ileusului paralitic sau megacolonului toxic), disfuncţie hepatică şi renală (datorită scăderii metabolizării şi respectiv eliminării medicamentului, cu creşterea riscului de apariţie a reacţiilor adverse), esofagită de reflux (deoarece scăderea motilităţii eso-gastrice şi relaxarea sfincterului esofagian inferior pot determina retenţie gastrică prin întârzierea golirii stomacului şi pot creşte refluxul gastro-esofagian), glaucom cu unghi închis sau predispoziţie către acesta (deoarece efectul midriatic determină o creştere a presiunii intraoculare, care poate precipita un atac acut de glaucom cu unghi închis), glaucom cu unghi deschis (deoarece efectul midriatic poate determina o uşoară creştere a presiunii intraoculare), hernie hiatală asociată cu esofagită de reflux (deoarece anticolinergicele din această asociere pot agrava această boală), hipertrofie de prostată (datorită riscului crescut de retenţie urinară), hipotensiune arterială, insuficienţă cardiacă congestivă, şoc cardiogen, bloc atrio-ventricular sau bradicardie sinusală (datorită riscului de depresie miocardică), miastenia gravis (deoarece aceasta poate fi agravată), neuropatii autonome (deoarece retenţia urinară şi cicloplegia pot fi agravate), obstrucţie la nivelul tractului gastro-intestinal (deoarece poate să apară o scădere a motilităţii şi tonusului, cu risc de obstrucţie şi retenţie gastrică), paralizie spastică la copii (deoarece efectele asupra SNC pot fi exacerbate), psihoză acută sau cronică (deoarece acestea pot fi agravate), psoriasis (deoarece acesta poate fi agravat), sindrom Down (deoarece poate să apară o dilatare pupilară anormală), sindrom Raynaud (care poate fi agravat datorită reducerii circulaţiei periferice), xerostomie (deoarece aceasta poate fi agravată). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale Atenţionări - afecţiuni oculare (glaucom, irite). Dacă apare midriază şi fotofobie se vor purta ochelari de soare. Se va administra cu precauţie la vârstnici datorită incidenţei crescute a glaucomului; - afecţiuni ale tractului gastro-intestinal: hepatopatii; semne precoce de ileus, cum sunt cele din peritonite; colită ulcerativă; hernie hiatală asociată cu esofagită de reflux; - afecţiuni ale aparatului uro-genital: afecţiuni renale, hipertrofie de prostată. Pacienţii cu prostatism pot avea disurie şi pot necesita cateterizare; - afecţiuni cardio-vasculare: coronaropatii, insuficienţă cardiacă congestivă, aritmii, tahicardie, hipertensiune arterială; - afecţiuni pulmonare: pacienţi debilitaţi cu pneumopatii cronice. Se va utiliza cu precauţie la pacienţii cu astm bronşic sau alergii; - altele: neuropatie autonomică, miastenia gravis, hipertiroidism, diabet zaharat, delir sau demenţă. Precauţii speciale - pacienţi cu risc special: pacienţi cu afectare cerebrală, paralizie spastică sau sindrom Down, persoane blonde. - administrarea la copii: Calmogen nu se recomandă copiilor cu vârsta sub 10 ani, deoarece aceştia (şi în special sugarii şi copiii foarte mici) sunt foarte susceptibili la efectele toxice ale anticolinergicelor (excitarea SNC cu tendinţă la convulsii şi apariţia unei reacţii paradoxale caracterizate prin hiperexcitabilitate), mai ales cei cu paralizie spastică sau afecţiuni cerebrale. Poate să apară o creştere a temperaturii corpului, mai ales în condiţii de temperatură ambientală crescută. - administrarea la vârstnici: vârstnicii pot reacţiona la dozele uzuale de anticolinergice prin agitaţie, stare de nelinişte, somnolenţă şi confuzie. Ei sunt în special susceptibili la reacţiile adverse ale acestora, cum sunt constipaţie, uscăciunea gurii, retenţie urinară (mai ales la bărbaţi), existând riscul de a precipita un glaucom nediagnosticat şi de a determina tulburări de memorie sau de a le accentua la cei la care acestea există deja. Propranololul poate determina sau exacerba tulburări mentale, hipotermie. 2

3 - epuizarea de căldură (febră şi şoc caloric) poate să se producă prin efectul anticolinergicelor de scădere a secreţiei sudoripare în caz de temperatură ambientală ridicată. - la persoanele sensibile, anticolinergicele pot determina psihoză (confuzie, dezorientare, pierderea memoriei de scurtă durată, halucinaţii, dizartrie, ataxie, comă, euforie, anxietate, fatigabilitate, insomnie, agitaţie), ale cărei manifestări se remit în de ore după oprirea administrării. - anticolinergicele din compoziţie pot determina probleme dentare (risc crescut de dezvoltare a cariilor dentare, afecţiuni gingivale, candidoză bucală) deoarece scad sau inhibă secreţia salivară. 4.5 Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni Alcaloizii din beladonă interacţionează cu: - alcalinizante ale urinii (antiacide care conţin calciu şi magneziu, inhibitori ai anhidrazei carbonice, citraţi, bicarbonat de sodiu): acestea cresc ph-ul urinii, cu întârzierea eliminării anticolinergicului, ceea ce-i potenţează efectele şi creşte riscul de aparţie a reacţiilor adverse); - amantadină: poate favoriza apariţia efectelor confuzionale şi halucinatorii ale medicamentelor cu proprietăţi anticolinergice; - analgezice opioide: administrarea concomitentă poate agrava efectul constipant al celor două substanţe, cu risc de instalare a ileusului paralitic şi/sau retenţiei urinare. În plus, anticolinergicul creşte concentraţia plasmatică a morfinei şi derivaţilor acesteia, probabil prin întârzierea golirii gastrice; - antiacide şi antidiareice: administrarea simultană poate scădea absorbţia anticolinergicului, cu scăderea eficienţei sale terapeutice; - antianginoase (nitraţi): teoretic, o substanţă care scade secreţia salivară, cum este anticolinergicul, poate scădea viteza şi rata absorbţiei perlinguale a nitraţilor administraţi pe această cale. Semnificaţia clinică a acestei interacţiuni pare a fi minimă; - anticolinergice sau alte medicamente cu activitate anticolinergică: administrarea simultană intensifică efectele anticolinergice, cu risc de instalare a ileusului paralitic; - antidepresive triciclice: asocierea poate potenţa efectele anticolinergice ale ambelor medicamente (uscăciune a gurii, retenţie urinară, constipaţie). De asemenea, pot să apară anomalii ECG. Trebuie redus dozajul celor două medicamente asociate sau utilizat ca antidepresiv, mianserina; - antimiastenice: administrarea concomitentă poate induce o scădere marcată a motilităţii intestinale; - clorură de potasiu: administrarea concomitentă poate creşte severitatea leziunilor gastro-intestinale induse de clorura de potasiu); - haloperidol: eficienţa antipsihotică a haloperidolului poate fi scăzută la pacienţii schizofrenici; - ketokonazol: anticolinergicele pot creşte ph-ul gastro-intestinal, ceea ce determină scăderea absorbţiei ketokonazolului; - metoclopramid: anticolinergicele antagonizează efectul metoclopramidului asupra motilităţii gastro-intestinale. Metansulfonatul de dihidroergotoxină interacţionează cu nitraţi, antihipertensive vasodilatatoare, beta-blocante, diazoxid, papaverină, putând determina hipotensiune arterială şi bradicardie. Teoretic, asocierea cu un hipotensor poate determina agravarea efectului hipotensiv, de aceea trebuie supravegheată tensiunea arterială. Importanţa clinică a acestor interacţiuni nu este precizată. Hidroxizinul interacţionează cu: - amantadină: poate favoriza apariţia efectelor confuzionale şi halucinatorii ale medicamentelor cu proprietăţi anticolinergice; 3

4 - analgezice opioide: administrarea concomitentă poate agrava efectul constipant al celor două substanţe, cu risc de instalare a ileusului paralitic şi/sau retenţiei urinare. În plus, anticolinergicul creşte concentraţia plasmatică a morfinei şi derivaţilor, probabil prin întârzierea golirii gastrice; - antianginoase (nitraţi): teoretic, o substanţă care scade secreţia salivară, cum este anticolinergicul, poate să scadă viteza şi rata absorbţiei perlinguale a nitraţilor administraţi pe această cale. Semnificaţia clinică a acestei interacţiuni pare a fi minimă; - anticolinergice sau alte medicamente cu activitate anticolinergică: efectele anticolinergice pot fi potenţate când se administrează concomitent, cu risc de instalare a ileusului paralitic; - apomorfină: administrarea prealabilă de hidroxizin poate scădea răspunsul emetic la apomorfină; - deprimante ale SNC şi etanol: administrarea concomitentă potenţează efectele deprimante asupra SNC; de asemenea, administrarea împreună cu maprotilină şi antidepresive triciclice poate potenţa efectele anticolinergice ale ambelor medicamente (uscăciune a gurii, retenţie urinară, constipaţie). De asemenea, pot să apară anomalii ECG. Trebuie redus dozajul celor două medicamente asociate sau utilizat ca antidepresiv, mianserina; - IMAO (inclusiv furazolidon şi procarbazină): administrarea concomitentă poate prelungi şi intensifica efectele anticolinergice şi deprimante asupra SNC ale hidroxizinului; - medicaţie fotosensibilizantă: administrarea concomitentă cu hidroxizin poate accentua efectele fotosensibilizante; - salicilaţi: administrarea împreună cu hidroxizin poate masca simptomele de ototoxicitate determinate de aceştia (acufene, ameţeli). Propranololul interacţionează cu: - agonişti ai morfinei: această asociaţie determină creşterea efectului hipotensor şi mărirea riscului apariţiei hipotensiunii arteriale posturale. La animale, doza letală de morfină este mult redusă de către propranolol. Trebuie supravegheată tensiunea arterială; - alfa-blocante: există un risc de hipotensiune arterială posturală şi leşin la pacienţii care utilizează beta-blocante cronic şi încep tratamentul cu prazosin. Prin beta-blocare sunt compromise reflexele compensatorii cardiopresoare. Efectul durează puţin (câteva zile) până când apare o compensare fiziologică. Trebuie scăzută prima doză de prazosin la cei care utilizează deja propranolol; - alfa-simpatomimetice: teoretic există un antagonism farmacologic între cele două substanţe. Simpatomimeticele sunt utilizate în caz de supradozaj al propranololului. Cum activităţile pe receptorii alfa şi beta nu sunt absolut specifice, trebuie supravegheate electrocardiograma şi tensiunea arterială. Efectele alfa-simpatomimeticelor sunt crescute, deoarece nu mai există efectul beta de vasodilataţie. Creşte incidenţa anafilaxiei prin utilizarea beta-blocantelor şi pacienţii pot fi rezistenţi la tratamentul cu adrenalină. Trebuie utilizate doze mult mai mari de adrenalină pentru a învinge această rezistenţă, de aceea asocierea este de evitat; - amfetamină: apare risc de bradicardie cu posibilitatea de stop cardiac; - aminoglicozide pe cale orală: neomicina poate creşte concentraţiile plasmatice ale propranololului. Trebuie evitată administrarea lor concomitentă. Importanţa clinică a acestei interacţiuni nu este precizată; - amiodaronă: administrarea simultană prezintă risc de apariţie de tulburări de ritm (bradicardie, fibrilaţie ventriculară, asistolie) şi de supresie a mecanismelor compensatoare simpatomimetice. Amiodarona scade metabolismul beta-blocantului, deci creşte efectul bradicardizant prin creşterea concentraţiei plasmatice a acestuia. Această asociere este de evitat; - anestezice (cloroform, ciclopropan, enfluran, halotan, isofluran, metoxifluran, tricloretilenă): administrarea concomitentă cu propranolol poate creşte riscul de depresie miocardică şi hipotensiune arterială; - antiacidele pe cale orală şi cărbune activat: antiacidele scad absorbţia digestivă a propranololului. Se impune un interval de minimum 2 ore între antiacid şi beta-blocant; 4

5 - antianginoase (nitraţi): pot fi potenţate proprietăţile antihipertensive ale propranololului, cu risc de hipotensiune arterială, uneori chiar de şoc. Asocierea poate fi favorabilă, deoarece beta-blocantul anulează tahicardia reflexă şi stimularea reflexă miocardică datorate vasodilataţiei induse de nitraţi şi nitraţii scad întoarcerea venoasă şi reduc timpul de ejecţie ventriculară, deci antagonizează efectele propranololului de creştere a dimensiunii ventriculare şi a tensiunii telediastolice, precum şi de prelungire a timpului de ejecţie ventriculară. De asemenea, nitraţii antagonizează vasoconstricţia periferică indusă de beta-blocare; - anticolinergice: cele două substanţe au efecte cardiace opuse. Propranololul participă la demascarea activităţii parasimpatice. În acest sens, atropina poate preveni sau reduce acest efect. Ea este recomandată pentru a contrabalansa bradicardia excesivă ce apare în timpul administrării propranololului; - antidepresive triciclice: creşte efectul antihipertensiv al celor două substanţe asociate, cu risc de hipotensiune arterială ortostatică. Propranololul scade metabolismul hepatic al maprotilinei, cu creşterea toxicităţii ei. Trebuie supravegheată tensiunea arterială; - antidiabetice orale (biguanide) şi insulină: administrarea concomitentă cu propranololul poate împiedica controlul glicemiei. Poate exista un risc crescut de hiperglicemie secundar unei uşoare deteriorări a metabolismului carbohidraţilor şi rezistenţei periferice la insulină. Propranololul poate împiedica recuperarea din hipoglicemie la diabetici, deoarece blochează efectele catecolaminelor (care au rolul de a produce glicogenoliză şi de a mobiliza glucoza ca răspuns la hipoglicemie). De asemenea, poate masca anumite simptome de hipoglicemie (precum creşterea pulsului şi tensiunii arteriale, transpiraţii, tremor), complicând astfel monitorizarea pacientului; - antiinflamatoare nesteroidiene: acestea pot scădea efectul antihipertensiv al propranololului (prin inhibarea de către AINS a sintezei renale de prostaglandine implicate în excreţia renală de sodiu, cu retenţie hidro-salină, precum şi cu efect vasodilatator periferic). Este necesară creşterea dozei de propranolol; - antiulceroase anti-h 2 de tip cimetidină: există un risc de creştere de aproximativ două ori a concentraţiei plasmatice a propranololului, care se metabolizează hepatic intens, ceea ce poate antrena o scădere tensională şi bradicardie. Cimetidina scade metabolismul hepatic al propranololului prin inhibarea activităţii enzimelor microzomiale hepatice, cât şi prin scăderea fluxului sanguin hepatic; - baclofen: apare un risc de potenţare a efectului hipotensor al celor două substanţe. Trebuie supravegheată tensiunea arterială; - barbiturice: barbituricul creşte catabolismul hepatic, prin inducţie enzimatică, al propranololului, scăzându-i concentraţia plasmatică, cu necesitatea ajustării dozelor; - benzodiazepine: propranololul scade metabolismul diazepamului, cu posibilitatea creşterii concentraţiilor plasmatice ale acestuia. Importanţa clinică a acestei interacţiuni este mică; - blocantele canalelor de calciu, clonidină, diazoxid, guanabenz, rezerpină sau alte antihipertensive (cu excepţia IMAO): controlul tensiunii arteriale poate fi împiedicat când se administrează clonidină sau guanabenz concomitent cu propranolol, care le potenţează efectul antihipertensiv; administrarea împreună cu diltiazem sau verapamil se soldează cu bradicardie simptomatică, cu sau fără efecte hemodinamice severe; administrarea împreună cu nifedipin poate determina o hipotensiune excesivă şi creşterea riscului de insuficienţă cardiacă congestivă; blocantele canalelor de calciu scad metabolizarea hepatică a propranololului; administrarea concomitentă cu diazoxid previne tahicardia produsă de acesta, dar potenţează efectul hipotensiv; administrarea împreună cu rezerpină determină blocadă beta-adrenergică excesivă, cu risc de bradicardie şi hipotensiune arterială; - blocante neuromusculare: propranololul potenţează şi prelungeşte acţiunea acestora; - butirofenonă: apare un risc de potenţare a acţiunii antihipertensive a propranololului de către butirofenonă; - cafeina: propranololul scade frecvenţa cardiacă şi tensiunea arterială, efecte antagonizate în oarecare măsură de cafeină, care stimulează eliberarea de catecolamine, cu creşterea frecvenţei cardiace şi a tensiunii arteriale. Creşterea tensiunii arteriale poate fi mai marcată 5

6 în prezenţa propranololului, deoarece acesta blochează vasodilataţia indusă de beta-receptorii vasculari, lăsând efectele alfa-vasocontrictoare ale adrenalinei fără contrapondere. Pot fi necesare creşteri ale dozajului propranololului; - chinidină: această asociaţie favorizează creşterea efectelor propranololului prin scăderea frecvenţei cardiace şi a conducerii atrio-ventriculare, dovedindu-se utilă în unele cazuri de aritmii rezistente la chinidină. Propranololul creşte concentraţia plasmatică a chinidinei prin scăderea metabolizării ei hepatice datorită scăderii fluxului sanguin hepatic. Asocierea creşte efectul cronotrop şi inotrop negativ al ambelor substanţe. Chinidina poate scădea fixarea tisulară a propranololului. Este necesară supravegherea prin electrocardiogramă; - ciclosporină: propranololul poate scădea concentraţia plasmatică a ciclosporinei, deci şi eficacitatea acesteia; - cocaină: antagonizează efectele propranololului; - colestiramină: aceasta poate scădea absorbţia propranololului, de aceea nu se administrează concomitent; - colinergice: se pot adiţiona efectele bradicardizante şi deprimante cardiace ale celor două substanţe; - estrogeni: scad eficienţa propranololului; - fenotiazine: se potenţează reciproc; - IMAO (inclusiv furazolidon, procarbazină, selegilină): există risc crescut de hipertensiune arterială; - lidocaină: este potenţat efectul acesteia; - medicaţie imună şi extracte alergenice pentru testele cutanate: administrarea concomitentă creşte riscul de reacţii anafilactice; - propafenonă: creşte concentraţia plasmatică de propranolol; - xantine (aminofilină, teofilină): se inhibă reciproc. Influenţe asupra rezultatelor de laborator Alcaloizii din beladonă interacţionează cu următoarele teste de laborator: - testarea secreţiei acide gastrice: administrarea anticolinergicelor poate antagoniza efectul pentagastrinei şi histaminei în evaluarea funcţiei secretorii acide gastrice (de aceea se recomandă evitarea administrării de anticolinergice cu 24 ore înainte de test); - studierea cu radionuclizi a golirii stomacului: administrarea de anticolinergice poate întârzia golirea stomacului; - testul de excreţie urinară a fenolsulfonftaleinei (phenolsulfonphthalein PSP): Hidroxizinul interacţionează cu următoarele teste de laborator: - teste cutanate cu extracte alergenice: hidroxizinul poate inhiba răspunsul cutanat la histamină, conducând la rezultate fals negative; - dozarea urinară de 17-hidroxicorticosteroid: hidroxizinul determină o falsă creştere a concentraţiei urinare de 17-hidroxicorticosteroid. Propranololul interacţionează cu următoarele teste de laborator: - testul screening pentru glaucom: poate fi interferat de beta-blocada sistemică, care scade presiunea intraoculară; - ventriculografia cu radionuclizi: propranololul scade frecvenţa cardiacă; - anticorpi antinucleari: titrul ANA poate fi crescut; - glicemia: propranololul împiedică glicogenoliza şi răspunsul hiperglicemic la epinefrina endogenă, conducând la persistenţa hipoglicemiei şi întârzierea revenirii la normal a glicemiei, mai ales la diabetici; - propranololul induce creşterea concentraţiilor plasmatice ale ureei, potasiului, acidului uric, lipoproteinelor, trigliceridelor. 6

7 4.6 Sarcina şi alăptarea Sarcina Calmogen nu se recomandă la gravide. Alcaloizii din beladonă traversează placenta, dar nu au fost efectuate studii nici la animale, nici la om. Nu au fost efectuate studii amănunţite cu atropină la om. Studiile la şoarece nu au demonstrat reacţii adverse asupra fătului la administrarea de atropină 50 mg pe kg. Nu au fost efectuate studii adecvate şi bine controlate cu hidroxizin la om. Totuşi, nu este recomandat să se utilizeze hidroxizin în primele luni de sarcină, deoarece studiile efectuate la şobolani au arătat că acesta produce anomalii fetale când este administrat în doze substanţial mai mari decât cele terapeutice utilizate la om. În studiile efectuate cu propranolol nu s-au observat reacţii adverse asupra fertilităţii la animalele studiate. Propranololul traversează placenta. S-au observat la făt şi nou-născut simptome cum sunt bradicardie, hipotensiune arterială, hipoglicemie, depresie respiratorie, iar embriotoxicitatea a apărut la animale la care s-a administrat de o doză de 10 ori mai mare decât doza maximă recomandată la om. Alăptare Calmogen nu se recomandă femeilor care alăptează. Alcaloizii din beladonă se excretă în lapte, putând inhiba lactaţia. Deşi nu au fost măsurate concentraţiile acestora, utilizarea pe termen îndelungat ar trebui evitată în timpul alăptării, deoarece sugarii sunt de obicei foarte sensibili la efectele anticolinergicelor. Hidroxizinul se excretă şi el în lapte, nefiind recomandat mamelor care alăptează datorită riscului de reacţii adverse la sugari (agitaţie neobişnuită şi iritabilitate). Propranolul se excretă în lapte, dar nu s-au raportat reacţii adverse la sugari (totuşi aceştia trebuie monitorizaţi pentru apariţia de bradicardie, hipotensiune arterială, hipoglicemie, depresie respiratorie). Fertilitate Nu au fost efectuate studii la om. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje Calmogen poate determina somnolenţă, diminuarea stării de alertă mentală, ameţeli, tulburarea vederii influenţând capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Substanţele active pot determina reacţii adverse anticolinergice şi/sau α- şi β-adrenolitice, dar de intensitate şi incidenţă reduse, datorită dozelor echilibrate. S-au raportat vedere înceţoşată, fotofobie, uscăciunea pielii, gurii, nasului şi gâtului, scăderea secreţiei lactate, cefalee, confuzie, somnolenţă, halucinaţii, depresie, tulburări de memorie, bradicardie, hipotensiune ortostatică, bronhospasm, greţuri, vărsături, constipaţie, dificultăţi la urinare, erupţii cutanate, crampe şi slăbiciune musculară, oboseală, agranulocitoză, leucopenie, trombocitopenie. 4.9 Supradozaj Simptome Pot să apară agitaţie, iritabilitate, nervozitate, confuzie, somnolenţă sau tulburări de somn, halucinaţii, vorbire neinteligibilă, instabilitate, mers greoi, convulsii, ameţeli, vedere înceţoşată sau tulburări la vederea de aproape, cefalee, bătăi cardiace neregulate, bradicardie, bloc atrio-ventricular, hipotensiune arterială, cianoză a extremităţilor, bronhospasm, dispnee, dureri epigastrice cu caracter de crampe, pierderea poftei de mâncare, greaţă, vărsături, fatigabilitate, febră, piele neobişnuit de caldă, uscată şi hiperemică, senzaţie de slăbiciune musculară, uscăciunea gurii, mucoasei nazale şi faringolaringiene. Doza letală de atropină la copii poate fi de numai 10 mg. 7

8 Tratament Constă în: provocarea vărsăturii prin administrare de sirop de ipeca (cu precauţii pentru a preveni aspiraţia în căile respiratorii, mai ales la copii) sau lavaj gastric cu soluţie de acid tanic 4% şi administrarea de cărbune activat pentru a-i scădea absorbţia; administrarea de fisostigmină intravenos lent în doze de 0,5 2 mg (la copii 0,5 1 mg până la doza totală de 2 mg), cu o rată de până la 1 mg/min, repetat la nevoie în doze de 1 4 mg, dar fără a depăşi 5 mg la adult sau administrarea de neostigmină intramuscular în doze de 0,5 1 mg, repetate la fiecare 2-3 ore sau intravenos câte 0,5 2 mg, repetate la nevoie; administrarea de barbiturice cu durată scurtă de acţiune în doze mici (de exemplu, 100 mg de tiopental sodic) sau de benzodiazepine în caz de delir sau agitaţie; administrarea de diazepam sau lorazepam intravenos pentru tratamentul convulsiilor; administrarea de vasopresoare în caz de hipotensiune arterială; asigurarea respiraţiei artificiale, unei hidratări adecvate şi tratamentului simptomatic la nevoie; consult psihiatric în caz de ingestie voluntară. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: beta-blocante neselective în combinaţii Cod ATC: C07N AN1 Alcaloizii totali din beladonă fac parte din grupa parasimpatoliticelor cu acţiune anticolinergică prin blocarea neselectivă a receptorilor colinergici muscarinici (M 1, M 2, M 3 ) ai celulelor ce formează musculatura netedă, muşchiul cardiac, nodurile sino-atrial şi atrio-ventricular şi glandele exocrine, ei diminuând sau oprind tulburările rezultate prin creşterea tonusului parasimpatic, astfel încât influenţa simpaticului devine preponderentă, cu efecte evidente la nivelul aparatului digestiv, respirator, urinar. Alcaloidul principal în planta uscată este atropina (constituită din l-hiosciamină şi d-hiosciamină în părţi egale). Atropina are o acţiune mai prelungită şi mai potentă decât alţi alcaloizi din beladonă asupra inimii, intestinului şi musculaturii bronşice. Acţiunea asupra sistemului nervos autonom Atropina acţionează la nivelul aparatului cardio-vascular, la doze foarte mici inducând bradicardie prin stimularea centrului cardio-reglator, iar la doze terapeutice o creştere a frecvenţei cardiace prin supresia tonusului vagal, sub influenţa ei nemaiexistând bradicardie reflexă în cursul hipertensiunii arteriale (dar nu influenţează presiunea arterială). Doar la doze foarte mari sau toxice, atropina produce scăderea presiunii arteriale prin depresia centrilor vasomotori şi prin vasodilataţie cutanată, probabil secundar eliberării de histamină. Atropina suprimă influenţa parasimpaticului la nivelul ochilor, ceea ce provoacă: dilatarea pupilei prin midriază pasivă cu mărirea diametrului irisului; o tendinţă de creştere a presiunii intraoculare prin creşterea diametrului irisului care poate împiedica evacuarea umorii apoase prin canalul lui Schlemm (ceea ce o face contraindicată în glaucom); o paralizie a acomodării (cicloplegie), cu perturbarea vederii de aproape. Atropina inhibă acţiunea contracturantă pe care acetilcolina o are asupra tuturor muşchilor netezi (mai puţin asupra musculaturii vasculare), având efect antispastic. La nivelul tubului digestiv determină scăderea tonusului, amplitudinii şi frecvenţei mişcărilor peristaltice, mai ales a celor spastice. Ea se opune hipertoniei provocate de morfină, ceea ce o face utilă în tratamentul colicilor. Asupra intestinului izolat, atropina determină o scădere a tonusului şi peristaltismului, prevenind şi suprimând contractura provocată de acetilcolină. Acţiunea antispastică se exercită şi asupra căilor biliare, bronşiilor şi căilor urinare. Atropina dilată ureterele şi vezica urinară şi creşte tonusul sfincterului intern, ceea ce favorizează retenţia de urină (efect dorit în caz de enurezis la copii, dar periculos în caz de hipertrofie de prostată). Atropina nu are practic nici o acţiune asupra uterului. La nivelul aparatului respirator, atropina determină creşterea frecvenţei şi profunzimii respiraţiei (prin stimularea centrilor respiratori, mai ales când aceştia sunt deprimaţi prin diverse substanţe inhibitoare ale SNC), scăderea secreţiei bronşice şi relaxarea musculaturii 8

9 netede bronşice, cu creşterea volumului rezidual (mai ales în cazul unei bronhoconstricţii induse de parasimpatomimetice, mai puţin în cazul uneia determinate de histamină). Acţiunea atropinei este mai slabă decât a adrenalinei în crizele de astm bronşic. Atropina diminuează majoritatea secreţiilor: inhibă secreţia glandelor salivare (determinând, de aceea, la doze mari uscăciunea gurii, sete, greutate în deglutiţie); scăderea secreţiei gastrice explică de ce atropina era utilizată în tratamentul hiperacidităţii gastrice; inhibă secreţia glandelor sudoripare (pielea devenind uscată şi caldă); reduce secreţia lacrimală; secreţia lactată poate fi puţin diminuată. Acţiunea asupra sistemului nervos central Stimulează sau deprimă SNC în funcţie de doză. La doze terapeutice, atropina nu determină la om decât eventual o stimulare a respiraţiei, dar la doze mari determină convulsii, tulburări ale mersului şi vorbirii, hipertermie, vertij, tulburări de vedere şi memorie, halucinaţii, delir, care persistă câteva ore şi apoi pot să dispară sau să se agraveze până la deces prin stop respirator. Alcaloizii din beladonă au aşadar efect anticolinergic, antidismenoreic (prin acţiune spasmolitică), de agent antivertiginos (în tratamentul răului de mişcare), antiemetic (prin reducerea excitabilităţii receptorilor labirintici şi prin deprimarea conducerii nervoase prin nervul acustico-vestibular), fiind recomandaţi pentru tratamentul ulcerului peptic (ca adjuvant), tratamentul sindromului de colon iritabil, tratamentul enurezisului nocturn, tratamentul parkinsonismului (deoarece deprimă selectiv anumite mecanisme motorii centrale la nivelul SNC, controlând tonusul muscular şi mişcarea). Metansulfonatul de dihidroergotoxină este compus dintr-un amestec de dihidroergocornină, dihidroergocriptină α şi β şi dihidroergocristină (derivaţi dihidrogenaţi ai alcaloizilor corespunzători din secară cornută). Are acţiune α-adrenolitică: relaxează musculatura netedă la nivel arteriolar, producând vasodilataţie şi o scădere uşoară şi trecătoare a presiunii arteriale, cu bradicardie (efect menţinut aproximativ 2 ore în cazul administrării orale); creşte fluxul sanguin cerebral (înlăturarea componentei spastice poate fi evidenţiată prin angiografii ale arterelor carotide şi vertebrale); mărirea fluxului sanguin este evidentă în condiţii de repaus, când tonusul simpatic al musculaturii vaselor este ridicat; atenuează tulburările circulatorii, metabolice şi electrice cerebrale care apar în caz de ischemie, hipoxie hipobară sau hipotermie (modificările metabolice la nivelul neuronilor cerebrali se manifestă prin creşterea consumului de oxigen, contribuind la beneficiul terapeutic, prin modificarea AMPc); activează metabolismul neuronal; creşte fluxul sanguin retinian şi periferic. Efectele circulatorii se datoresc blocării receptorilor α-adrenergici din periferie şi acţiunii centrale care determină o inhibiţie simpatică periferică şi creşterea influenţelor vagale. Acţionează agonist asupra receptorilor dopaminergici şi serotoninergici. Studiile clinice au demonstrat modificări ale următorilor parametrii: starea de alertă mentală, confuzie, memorie recentă, orientare, labilitate emoţională, capacitate de îngrijire proprie, depresie, anxietate, teamă, cooperare, sociabilitate, apetit, ameţeală, oboseală, starea clinică generală. De aceea, este indicată în cazurile de declin al capacităţii mentale legat de vârstă: persoane peste 60 ani care manifestă simptome şi semne de declin idiopatic al capacităţii mentale (de exemplu: abilităţi cognitive şi interpersonale, stare de spirit, capacitatea de autoîngrijire, motivaţia aparentă). Pacienţii care răspund la tratament suferă de anumite procese legate de vârstă sau de o formă preexistentă de demenţă (de exemplu, demenţă primară progresivă, demenţă Alzheimer, demenţă senilă, demenţă post-infarct multiteritorial). Clorhidratul de propranolol face parte din clasa simpatoliticelor cu acţiune β-adrenolitică neselectivă (blochează receptorii β 1 şi β 2 din aproape toate ţesuturile), fiind utilizat ca: antiaritmic (blocarea receptorilor beta-adrenergici ai nodului sinusal sau pace-makerilor ectopici şi încetinirea conducerii prin nodul atrio-ventricular) cu efect de tip chinidinic de intensitate medie (activitate de stabilizare a membranei celulare); antianginos (scade necesarul miocardic de oxigen prin efecte cronotrop şi inotrop negativ); anxiolitic; slab 9

10 anestezic local; antihipertensiv (determină reducerea lentă şi echilibrată a hipertensiunii arteriale sistolice şi diastolice prin scăderea postsarcinii şi inhibarea eliberării reninei plasmatice la nivel renal); sedativ şi anticonvulsivant. Propranololul creşte diferenţa arterio-venoasă de oxigen şi scade saturarea cu oxigen a sângelui din arterele pulmonare, este adjuvant în tratamentul cardiomiopatiei hipertrofice (prin reducerea presiunii diastolice), în profilaxia şi terapia infarctului miocardic (prin reducerea necesităţilor miocardice de oxigen), în tratamentul feocromocitomului şi tireotoxicozei, în profilaxia cefaleei vasculare (prin prevenirea vasodilataţiei arteriale, blocarea agregării plachetare şi lipolizei induse de catecolamine, reducerea adezivităţii plachetare, prevenirea creşterii factorilor coagulării în timpul eliberării de epinefrină, promovarea eliberării de oxigen către ţesuturi şi inhibarea secreţiei de renină). S-a constatat că scade presiunea portală şi ameliorează activitatea metabolică hepatică, ameliorează până la normalizare electromiograma la spasmofilici, împiedică acţiunea hiperglicemiantă a adrenalinei şi potenţează efectul hipoglicemiant al insulinei şi sulfamidelor antidiabetice. Clorhidratul de hidroxizin este un derivat de piperazină, cu acţiune tranchilizantă cu spectru larg (relativ slabă), este anxiolitic şi sedativ-hipnotic (acţiunea se datorează suprimării activităţii unor arii subcorticale, nefiind un deprimant cortical), slab analgezic local, antiemetic (prin scăderea stimulării vestibulare şi deprimarea funcţiei labirintice), miorelaxant, anticolinergic, antispastic musculotrop (posedă jumătate din eficienţa papaverinei), adrenolitic, antihistaminic (acţionează competitiv cu histamina pentru ocuparea situsurilor receptorilor H 1 de pe celulele receptoare, prin aceasta prevenind, dar nu antagonizând răspunsul mediat de histamină), antiserotoninergic, antiaritmic de tip chinidinic, anestezic local, deprimant moderat al centrului termoreglator. Mecanismul de acţiune constă în blocarea căilor multisinaptice centrale. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Alcaloizii din beladonă au absorbţie digestivă limitată. Absorbţia metansulfonat de dihidroergotoxină pe cale digestivă se face rapid dar incomplet, în proporţie de 25%. Hidroxizinul are absorbţie digestivă bună, cu latenţă de minute. Propranololul are absorbţie digestivă bună (90%), fiind foarte liposolubil. Distribuţie Alcaloizii din beladonă traversează bariera hemato-encefalică, cu efecte slabe centrale şi oculare. Alcaloizii din Belladonna se excretă în laptele matern. Efectele lor se instalează la 1 2 ore de la administrare, au o durată de acţiune de 4 ore şi se elimină renal. Metansulfonat de dihidroergotoxină are o biodisponibilitate sistemică de 6 25%. Hidroxizinul are un timp de înjumătăţire de ore şi durată de acţiune de 4 6 ore. După administrarea orală a unei doze de 100 mg, concentraţia plasmatică maximă de 82 ng/ml este atinsă în aproximativ 3 ore. Propranololul are o biodisponibilitate de numai aproximativ 30%, deoarece este transformat de la primul pasaj hepatic în 4-hidroxipropranolol. Are un volum de distribuţie de 4,3 l/kg. Atinge concentraţia plasmatică maximă după 1 2 ore. Legarea sa de proteinele plasmatice este foarte mare (93%), iar concentraţia plasmatică eficace este de 0,02 1 mcg/ml. Timpul lui de înjumătăţire este de 3 5 ore. Propranololul traversează placenta, dar se excretă în cantitate mică în laptele matern. Metabolizare Atropina este biotransformată la nivel hepatic prin hidroliză în metaboliţi inactivi. Codergocrina se metabolizează în proporţie de 50% la primul pasaj hepatic, atinge concentraţia plasmatică maximă în 1 2 ore şi are un timp de înjumătăţire de 2 5 ore. Hidroxizinul se metabolizează hepatic (prin sistemul citocromului P-450); propranololul se metabolizează hepatic. 10

11 Eliminare Atropina se elimină renal (75 95%), în proporţie de 30 50% sub formă nemetabolizată. Codergocrina se elimină prin bilă. Hidroxizinul se elimină renal sub formă de metaboliţi în 24 ore. Propranololul se elimină majoritar fecal şi numai 0,5% renal (mai puţin de 1% nemetabolizat), clearance-ul fiind de 16 ml/min şi kg. Nu se elimină prin hemodializă. 5.3 Date preclinice de siguranţă Genotoxicitate Nu există date în literatura de specialitate referitoare la potenţialul genotoxic al produsului. Carcinogenitate Nu au fost efectuate studii pe termen lung la animale pentru a evalua potenţialul carcinogenic al hidroxizinului. Studiile la şobolan şi şoarece la care s-a administrat propranolol 150 mg/kg şi zi timp de 18 luni nu au evidenţiat potenţial carcinogenic. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Conţinutul capsulei: amidon de porumb, talc, stearat de magneziu, carboximetilceluloză sodică, dioxid de siliciu coloidal anhidru, lactoză monohidrat. Capsula: dioxid de titan (E 171), Allura Red AC-FD&C Red 40, galben de chinolină (E 104), gelatină. 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25 C, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 capsule. 6.6 Instrucţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării şi manipularea sa Nu sunt necesare. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ S.C. Europharm S.A. Str. Poienelor Nr. 5, , Braşov, România 8. NUMĂRUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE 4986/2004/01 9. DATA AUTORIZĂRII SAU A ULTIMEI REAUTORIZĂRI Reautorizare, Decembrie DATA REVIZUIRII TEXTULUI Decembrie