ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΩΝ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΩΝ

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ Α ΜΑΙΕΥΤΙΚΗ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ : ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΤΑΡΛΑΤΖΗΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ ΑΡΙΘΜΟΣ: 3269 ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΩΝ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΩΝ ΜΗΤΡΑΣ ΜΕ ΜΕΘΟΔΟΥΣ ΚΑΤΑΣΤΡΟΦΗΣ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΟΥ 2 ΗΣ ΓΕΝΕΑΣ (ΜΙΚΡΟΚΥΜΑΤΑ / ΔΙΠΟΛΙΚΗ ΔΙΑΘΕΡΜΙΑ ΡΑΔΙΟΚΥΜΑΤΩΝ) ΑΘΑΝΑΤΟΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ, ΜΑΙΕΥΤΗΡΑΣ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓOΣ. ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΟ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ

2 Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Πάντος Γεώργιος, Αναπληρωτής Καθηγητής Μαιευτικής Γυναικολογίας Σταματόπουλος Παναγιώτης, Καθηγητής Μαιευτικής Γυναικολογίας Ρούσσος Δαυίδ, Καθηγητής Μαιευτικής Γυναικολογίας Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Γκριμπίζης Γρηγόριος, Αναπληρωτής Καθηγητής Μαιευτικής Γυναικολογίας Ασημακόπουλος Ευστράτιος, Καθηγητής Μαιευτικής Γυναικολογίας Βαβίλης Δημήτριος, Καθηγητής Μαιευτικής Γυναικολογίας Μαμόπουλος Απόστολος, Επίκουρος Καθηγητής Μαιευτικής Γυναικολογίας «Ή έγκρισης της διδακτορικής διατριβής από την Ιατρική Σχολή του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης δεν υποδηλώνει την αποδοχή των γνωμών του συγγραφέα». (Νόμος 5343/32, αρθρ και ν. 1268/82, αρθρ. 50 8) ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ 2

3 ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΛΕΞΑΝΔΡΟΣ ΓΑΡΥΦΑΛΟΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΟΥ ΤΟΜΕΑ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΚΥΡΚΟΣ 3

4 Αφιέρωση Στην Ευαγγελία, σύντροφο, συμπαραστάτη και συνοδοιπόρο της ζωής μου 4

5 Περιεχόμενα Ευρετήριο Εικόνων... 8 Ευρετήριο Γραφημάτων... 9 Ευρετήριο Πινάκων... 9 ΠΡΟΛΟΓΟΣ ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΕΙΣΑΓΩΓΗ Φυσιολογία της εμμηνορρυσίας Αγγειακό σύστημα της μήτρας Πρόκληση εμμηνορρυσίας Τοπική αιμόσταση στο ενδομήτριο Αναγέννηση του ενδομητρίου Παθοφυσιολογία αιμορραγίας από τη μήτρα Οργανική παθολογία της πυέλου Διαταραχές του πρώτου τριμήνου της κύησης Λειομυώματα ή ινομυώματα Πολύποδες Ενδομητρίτιδα Ενδομήτρια σπειράματα Υπερπλασία ενδομητρίου και καρκίνος ενδομητρίου Αδενομύωση Διαταραχές της αιμόστασης Διαταραχές δευτερογενούς αιμόστασης Αρτηριοφλεβώδεις επικοινωνίες Εξωγενείς ορμόνες

6 1.6.5 Συστηματικά νοσήματα Ιατρογενείς Αιμορραγίες Θυρεοειδοπάθειες Ιατρογενείς διαταραχές του πηκτικού μηχανισμού Πυελική φλεγμονή Παθοφυσιολογία δυσλειτουργικών αιμορραγιών μήτρας Κλινικός Εργαστηριακός έλεγχος για τη διαγνωστική προσέγγιση των αιμορραγιών Διαγνωστικές Εξετάσεις Υπερηχογράφημα μήτρας Βιοψία του ενδομητρίου Μαγνητική Τομογραφία ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΩΝ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΩΝ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΩΝ ΜΗΤΡΑΣ Φαρμακευτική Αντιμετώπιση Ενδομήτριο σπείραμα με προγεσταγόνο βραδείας αποδέσμευσης Χειρουργική αντιμετώπιση Μέθοδοι καταστροφής ενδομητρίου 1 ης γενεάς Θερμική καταστροφή του ενδομητρίου με Laser (Hysteroscopic Laser Ablation-HLA) Εκτομή του ενδομητρίου με ρεσεκτοσκόπιο (Transcervical endometrial Resection TCRE) Θερμική καταστροφή του ενδομητρίου με το Rollerball (Rollerball Endometrial Ablation) Μέθοδοι καταστροφής ενδομητρίου 2 ης γενεάς Καταστροφή ενδομητρίου με θερμαινόμενο μπαλόνι (Thermal balloon Endometrial Ablation TBEA) Καταστροφή ενδομητρίου με υστεροσκοπική έγχυση θερμού διαλύματος NaCl 0.9% Hydrotherm Ablator HTA)

7 2.4.3 Καταστροφή ενδομητρίου με Laser (Εndometrial Laser Intrauterine Thermal Therapy ELITT) Καταστροφή ενδομητρίου με κρυοπηξία (Cryo Endometrial Ablation - Her Option) Καταστροφή ενδομητρίου με μικροκύματα (Microwave Endometrial Ablation - MEA) Μικροκύματα Εξοπλισμός Κριτήρια Προετοιμασία ενδομητρίου Αναισθησία Διαδικασία Κλινικές Δοκιμές Καταστροφή ενδομητρίου με διπολική διαθερμία (Bipolar Impedance Controlled Endometrial Ablation Novasure) Εξοπλισμός Διαδικασία Κλινικές έρευνες Υστερεκτομή...63 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΥΛΙΚO και ΜΕΘΟΔΟΣ Μεθοδολογία Τύπος μελέτης Τόπος διεξαγωγής μελέτης Κριτήρια επιλογής του προς μελέτη πληθυσμού Υπολογισμός μεγέθους δείγματος Διαδικασία Στατιστική Ανάλυση

8 4 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Γενικά Αποτελέσματα Συγκρίσεις των ομάδων Επέμβαση Μετεγχειρητικά αποτελέσματα Παρακολούθηση στους 3 μήνες Παρακολούθηση στους 12 μήνες ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗ SUMMARY ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Ευρετήριο Εικόνων Εικόνα 1.1 Αλγόριθμος Διαγνωστικής Προσέγγισης Εικόνα 2.1 Το ενδομήτριο σπείραμα με προγεσταγόνο (λεβονοργεστρέλη) βραδείας αποδέσμευσης (από [76] ) Εικόνα 2.2 Η μέθοδος καταστροφής του ενδομητρίου με θερμαινόμενο μπαλόνι Thermachoice. Η συσκευή και ο τρόπος χρήσης της Εικόνα 2.3 Καταστροφή ενδομητρίου με υστεροσκοπική έγχυση θερμού διαλύματος NaCl 0.9% (Hydrotherm Ablator HTA) Εικόνα 2.4 Η συσκευή ΜΕΑ Εικόνα 2.5 Οθόνη Μηχανήματος MEA με σχηματική απεικόνιση του θεραπευτικού εύρους της θεραπευτικής θερμοκρασίας Εικόνα 2.6 Το ηλεκτρόδιο της Συσκευής Novasure Εικόνα 2.7 Η συσκευή NOVASURE Εικόνα 3.1 Η μέθοδος μέτρησης της ροής της έμμηνου ρήσης με εικονογραφημένο διάγραμμα του Higham [164]

9 Ευρετήριο Γραφημάτων Γράφημα 3.1 Η βαθμολογία PBAC των ασθενών ανά μέθοδο θεραπείας Γράφημα 3.2 Δημογραφικά στοιχεία των ασθενών ανά μέθοδο θεραπείας Γράφημα 3.3 Γυναικολογικά στοιχεία των ασθενών ανά μέθοδο θεραπείας Γράφημα 4.1 Ποσοστά Αμηνόρροιας, Μηνορραγιών και Δυσμηνόρροιας στις 2 ομάδες μετεγχειρητικά Γράφημα 4.2 Δυσμηνόρροια και υποκειμενική απώλεια αίματος στους 3 μήνες μετά από την επέμβαση Γράφημα 4.3 Ποσοστά Αμηνόρροιας και Υπομηνόρροιας ανά ομάδα στους 3 μήνες Γράφημα 4.4 Ποσοστά Δυσμηνόρροιας και Υποκειμενικής Απώλειας αίματος στους 12 μήνες για τις 2 ομάδες Γράφημα 4.5 Ποσοστιαίες διαφορές των δύο ομάδων στο πέρας των 12 μηνών στις συγκρίσεις των 2 μεθόδων Ευρετήριο Πινάκων Πίνακας 1.1 Ασθένειες που συνδέονται με τη δυσλειτουργική αιμορραγία της μήτρας Πίνακας 1.2 Εργαστηριακοί έλεγχοι Πίνακας 2.1 Αποτελέσματα της χρήσης του Laser Πίνακας 2.2 Αποτελέσματα της χρήσης του ρεσεκτοσκοπίου (TCRE) Πίνακας 2.3 Αποτελέσματα της χρήσης του Rollerball Πίνακας 2.4 Κριτήρια Πίνακας 2.5 Κλινικές Συγκριτικές Έρευνες ΜΕΑ Πίνακας 3.1 Κριτήρια αποκλεισμού από την μελέτη Πίνακας 3.2 Ερωτηματολόγιο Πίνακας 4.1 Δημογραφικές Μετρήσεις ανά ομάδα Πίνακας 4.2 Αποτελέσματα Επέμβασης Πίνακας 4.3 Μετεγχειρητικά αποτελέσματα

10 Πίνακας 4.4 Παρακολούθηση στους 3 μήνες Πίνακας 4.5 Συγκεντρωτικά αποτελέσματα στο πέρας της 12μηνης παρακολούθησης

11 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Οι διαταραχές της εμμήνου ρύσεως είναι ένα από τα πλέον κοινά προβλήματα των γυναικών της αναπαραγωγικής ηλικίας, με συχνότητα εμφάνισης περίπου στο 5% του γυναικείου πληθυσμού [1], ή διαφορετικά στο 10-30% των γυναικών της αναπαραγωγικής ηλικίας [2]. Αυτές εμφανίζονται κυρίως με τις μορφές της υπερβολικής απώλειας αίματος κατά την έμμηνο ρύση, της παρατεταμένης εμμήνου ρύσεως και της απώλειας αίματος ενδιαμέσως της ρύσεως. Με τον όρο μηνορραγία ορίζουμε την υπερβολική απώλεια αίματος, σε ποσότητα άνω των 80 ml, κατά την έμμηνο ρύση [3]. Αποτελεί ένα χρόνιο πρόβλημα, με ανεπαρκή συνήθως αντιμετώπιση, γεγονότα που συντελούν από κοινού στη συχνή χρήση των υπηρεσιών υγείας σε ποσοστό έως 20% επί του συνόλου των ιατρικών γυναικολογικών επισκέψεων και ως εκ τούτου έχουν άμεση επίπτωση στην οικονομία της υγείας [4]. Τα αίτια των διαταραχών της εμμήνου ρύσεως είναι πολλαπλά: οργανικά, ανατομικά, ενδοκρινολογικά, αιματολογικά, ιατρογενή. Γι αυτό το λόγο και η διαγνωστική προσέγγιση των γυναικών με διαταραχές της εμμήνου ρύσεως πρέπει να είναι συνολική και να περιλαμβάνει εργαστηριακό, ορμονικό και αιματολογικό έλεγχο, καθώς επίσης και παρακλινικό έλεγχο με υπερηχογράφημα, λήψη ενδομήτριας βιοψίας και πιθανή υστεροσκόπηση [5]. Στην πλειοψηφία, όμως, των περιπτώσεων γυναικών με διαταραχές της εμμήνου ρύσεως τόσο ο εργαστηριακός όσο και ο παρακλινικός έλεγχος αδυνατεί να αποκαλύψει συγκεκριμένη παθολογία. Σε αυτές της περιπτώσεις η διαταραχή της εμμήνου ρύσεως ονομάζεται δυσλειτουργική αιμορραγία και αποτελεί διάγνωση αποκλεισμού. Ο ορισμός της δυσλειτουργικής αιμορραγίας είναι αυστηρός, σαφής και έχει καθοριστεί με αυστηρά κριτήρια σύμφωνα με την Ευρωπαϊκή Εταιρία Ανθρώπινης Αναπαραγωγής και Εμβρυολογίας ως «Αυξημένη αιμόρροια κατά την έμμηνο ρύση (αυξημένη ποσότητα, συχνότητα ή παρατεταμένη αιμόρροια), η 11

12 οποία δεν σχετίζεται με εμφανή πυελική ή συστηματική νόσο, ή επιπλοκή της εγκυμοσύνης» [6, 7]. Οι δυσλειτουργικές αιμορραγίες της μήτρας αποτελούν το 50% περίπου των περιπτώσεων ανωμάλου εμμήνου ρύσεως [8]. Οι δυσλειτουργικές αιμορραγίες αιτιολογικά χωρίζονται σε δύο μεγάλες κατηγορίες, που μάλιστα συμφωνούν και με το ηλικιακό φάσμα στο οποίο εμφανίζονται. Ειδικότερα όταν συμβαίνουν σε γυναίκες στα όρια της αναπαραγωγικής ηλικίας, τότε το πιθανότερο αίτιο είναι η ανωοθυλακιορρηξία, ενώ όταν αιμορραγίες συμβαίνουν σε γυναίκες μεταξύ ετών, τότε πιθανότερο αίτιο αποτελεί η ανεπαρκής λειτουργία του ωχρού σωματίου. Από το 2011 υιοθετήθηκε ένα νέο σύστημα ταξινόμησης των ανωμαλιών στην έμμηνο ρύση (ορολογία PALM-COEIN) [9] οπότε ο όρος δυσλειτουργική αιμορραγία της μήτρας αντικαταστάθηκε από άλλους όρους. Παρ όλη αυτή την μεταβολή ο όρος δυσλειτουργική αιμορραγία της μήτρας συνεχίζει να χρησιμοποιείται ευρέως μεταξύ των γυναικολόγων, αλλά και στη βιβλιογραφία συμπεριλαμβάνοντας αρκετές υποκατηγορίες της καινούριας ταξινόμησης. Οι θεραπευτικές προσεγγίσεις που πλέον δύναται να προταθούν είναι πολλές: φαρμακευτική αγωγή, ενδομήτριο σπείραμα με βραδεία αποδέσμευση προγεσταγόνου, μέθοδοι καταστροφής ενδομητρίου πρώτης και δεύτερης γενιάς, υστερεκτομή [10]. Για να χαρακτηριστεί μία εξ αυτών ως ιδανική μέθοδος αντιμετώπισης των δυσλειτουργικών αιμορραγιών της μήτρας απαιτούνται μελέτες σύγκρισης των θεραπευτικών εναλλακτικών που υπάρχουν σήμερα. Η παρούσα διατριβή αποτελεί μία τέτοια προσπάθεια. Συγκεκριμένα καλείται να συγκρίνει τα αποτελέσματα χρήσης δύο συσκευών καταστροφής ενδομητρίου 2 ης γενεάς, τη διπολική διαθερμία ραδιοκυμάτων (Novasure) με τα μικροκύματα (Microwave Endometrial Ablation), για την αντιμετώπιση γυναικών με δυσλειτουργικές αιμορραγίες της μήτρας. Στο σημείο αυτό αισθάνομαι την ανάγκη να εκφράσω την μεγάλη μου ευγνωμοσύνη στον επιβλέποντα της διατριβής Αν. Καθηγητή κ. Γ. Πάντο για την ανάθεση της, που μου έδωσε την δυνατότητα να ασχοληθώ με ένα τόσο 12

13 ενδιαφέρον και επίκαιρο θέμα. Η συνεχής καθοδήγηση, η πολύπλευρη και αμέριστη βοήθεια και συμπαράσταση στην διάρκεια της επίβλεψης του ήταν ανεκτίμητες. Βαθύτατα ευχαριστώ τον Καθηγητή Μαιευτικής - Γυναικολογίας κ. Π. Σταματόπουλο για την καθοδήγηση, τις υποδείξεις και την συμπαράσταση του. Ευχαριστώ θερμά επίσης τον Καθηγητή κ. Δ. Ρούσσο για την καθοδήγηση του. Η εργασία πραγματοποιήθηκε στην Ά Μαιευτική & Γυναικολογική Κλινική, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης, Γ.Ν.Ν. Θεσσαλονίκης «Παπαγεωργίου», υπό τη διαρκή υποστήριξη του πρώην και και του νυν διευθυντή, Καθηγητή κ. Ι. Μπόντη και κ. Β. Ταρλατζή, τους οποίους και ευχαριστώ από καρδιάς, αλλά και την διαρκή συμπαράσταση όλων των μελών της κλινικής. 13

14 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 14

15 1 ΕΙΣΑΓΩΓΗ 15

16 1.1 Φυσιολογία της εμμηνορρυσίας Η υγιής γυναίκα της αναπαραγωγικής ηλικίας παρουσιάζει κατά μέσο όρο εμμηνορρυσία κάθε 21 έως 35 ημέρες. Η έμμηνος ρύση έχει διάρκεια 5 με 7 ημέρες και αποβάλλονται περί τα ml αίματος τα οποία περιέχουν 16mg σιδήρου. Απώλεια αίματος ακόμα και 20 ml παραπάνω από αυτές οδηγούν σε αναιμία, αν και η ανώτερη φυσιολογική ποσότητα αίματος που μπορεί να αποβάλλεται κατά τη εμμηνορρυσία είναι τα 80 ml [11]. Ο καταμήνιος κύκλος κάθε γυναίκας ρυθμίζεται από τις ωοθήκες, από μια συστηματική και επαναλαμβανόμενη έκκριση οιστρογόνων και προγεστερόνης. Η ενδοκρινική αυτή λειτουργία των ωοθηκών εξαρτάται από την επίδραση των γοναδοτροπινών, της ωοθυλακιοτρόπου (FSH) και της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH) οι οποίες παράγονται στην υπόφυση και ελέγχονται από τον υποθάλαμο, αλλά και από τη συνεργική δράση των τοπικά παραγόμενων στεροειδών ορμονών (ανδρογόνων, οιστρογόνων και προγεστερόνης) καθώς και άλλων αυτοκρινικών και παρακρινικών παραγόντων. Στην παραγωγική και πρώιμη ωχρινική φάση του καταμήνιου κύκλου, η ενδομήτρια αιμόσταση είναι απαραίτητη για την επιτυχή εμφύτευση και την αρχική ανάπτυξη του εμβρύου. Από την μέση έως την όψιμη ωχρινική φάση του κύκλου και όταν δεν υπάρχει εμφύτευση εμβρύου, η ελάττωση και η διακοπή της συστηματικής και της τοπικής παραγωγής της προγεστερόνης έχει ως αποτέλεσμα την πρόκληση εμμηνορρυσίας. Η αιμόσταση που ακολουθεί στο τέλος της εμμηνορρυσίας είναι μια διαδικασία που απαιτεί την συνέργεια ποικίλων συστηματικών και τοπικών μηχανισμών, η γνώση των οποίων είναι απαραίτητη για την κατανόηση των αρχών της φαρμακευτικής θεραπείας των διαταραχών του καταμήνιου κύκλου [11]. 1.2 Αγγειακό σύστημα της μήτρας Η μήτρα αιματώνεται από τις μητριαίες και τις ωοθηκικές αρτηρίες. Οι μητριαίες αρτηρίες είναι κλάδοι του πρόσθιου τμήματος της έσω λαγονίου 16

17 αρτηρίας και διαχωρίζονται συνήθως ακριβώς πριν φθάσουν στην μήτρα σε έναν ανιόντα κλάδο και σε ένα κατιόντα ή κολπικό κλάδο. Οι δύο ανιόντες κλάδοι, αριστερά και δεξιά κατά την πορεία τους προς τα επάνω διακλαδίζονται σε 6-10 τοξοειδείς αρτηρίες στην πρόσθια και οπίσθια επιφάνεια της μήτρας, οι οποίες αναστομώνονται η καθεμιά με την αντίστοιχη της άλλης πλευράς δημιουργώντας κυκλικά αγγειακά δίκτυα γύρω από τη μήτρα [12]. Το μυομήτριο λαμβάνει την κύρια αιμάτωσή του από κλάδους των τοξοειδών αρτηριών οι οποίες διεισδύουν ακτινοειδώς και κάθετα από τον ορογόνο προς το εσωτερικό της μήτρας. Οι ακτινοειδείς αυτές αρτηρίες προοπτικά δημιουργούν τις μικρότερες βασικές αρτηρίες, οι οποίες αναπτύσσονται στην επιφάνεια του ενδομητρίου ως σπειροειδείς αρτηρίες, που αιματώνουν το λειτουργικό ενδομήτριο. Οι σπειροειδείς αρτηρίες έχουν ελικοειδή μορφή η οποία γίνεται εντονότερη στην ωχρινική φάση του κύκλου και καθεμιά αιματώνει συγκεκριμένη επιφάνεια λειτουργικού ενδομητρίου εκτάσεως 4-9 τετραγωνικών χιλιοστών. 1.3 Πρόκληση εμμηνορρυσίας Το ενδομήτριο αποτελείται από μια συνεχώς αναγεννώμενη στοιβάδα από αδένες και στρώμα που περιβάλει το εσωτερικό της ενδομήτριας κοιλότητας και δημιουργεί το κατάλληλο περιβάλλον για την εμφύτευση και ανάπτυξη του εμβρύου με συνεχή παροχή οξυγόνου και θρεπτικά συστατικά. Χωρίζεται σε τέσσερα στρώματα ή στοιβάδες, τις μόνιμες (1η και 2η στοιβάδα ακριβώς μετά το μυομήτριο) που αποτελούν την βασική στοιβάδα του ενδομητρίου, και τις επιφανειακές (3η και 4η στοιβάδα, οι οποίες αποκολλώνται όταν δεν υπάρχει εγκυμοσύνη) που αποτελούν την λειτουργική στοιβάδα του ενδομητρίου [13, 14]. Στις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που έχουν ωοθυλακιορρηξία το ενδομήτριο υφίσταται μεταβολές σε κάθε καταμήνιο κύκλο περνώντας από την παραγωγική στην εκκριτική φάση με την επίδραση των ωοθηκικών στεροειδών, πρώτα των οιστρογόνων και αργότερα της προγεστερόνης και των οιστρογόνων. Όταν δεν επιτευχθεί η γονιμοποίηση του ωαρίου και η εμφύτευσή του, η λειτουργική στοιβάδα του ενδομητρίου αποκολλάται και αποβάλλεται τμηματικά κατά την εμμηνορρυσία [12]. 17

18 Η έναρξη της εμμηνορρυσίας προκαλείται κυρίως με τη διακοπή της επίδρασης της προγεστερόνης σε ένα οιστρογονικά προετοιμασμένο ενδομήτριο. Η κύρια αιτία της πρόκλησης της εμμηνορρυσίας είναι η αγγειοσύσπαση των σπειροειδών αρτηριών με την επακόλουθη ισχαιμία και νέκρωσή τους. Η προκαλούμενη αγγειοσύσπαση είναι ένα από τα φαινόμενα μιας διαδικασίας που ελέγχεται από προσταγλανδίνες που υπάρχουν στο ενδομήτριο και το μυομήτριο την ώρα της εμμηνορρυσίας. Οι προσταγλανδίνες επίσης παράγονται στο ενδομήτριο κυρίως στην όψιμη εκκριτική φάση και στην εμμηνορρυσία ταυτόχρονα με την ελάττωση της παραγωγής προγεστερόνης σε συστηματικό και τοπικό επίπεδο [13]. Το ενδομήτριο είναι πλούσιο σε φωσφολιπάσες που είναι απαραίτητες για μετατροπή των λιπαρών οξέων σε αραχιδονικό οξύ, και σε κυκλοξυγενάση που είναι απαραίτητη για την μετατροπή του αραχιδονικού οξέος σε προσταγλανδίνες, ιδίως κατά την όψιμη εκκριτική φάση του καταμήνιου κύκλου [15]. Η προσταγλανδίνη που είναι παρούσα στην όψιμη εκκριτική φάση είναι η PGF2a, η οποία έχει δυνατή αγγειοσυσπαστική δράση που παράγεται στα αδενικά κύτταρα του ενδομητρίου [16, 17]. Προσταγλανδίνες με αγγειοδιασταλτική δράση είναι η PGE2, που είναι παρούσα στο στρώμα του ενδομητρίου και η PGI2 η οποία εκκρίνεται στο επιπολής μυομήτριο [18]. Αυτές οι ουσίες βρίσκονται σε μεγαλύτερη συγκέντρωση στις γυναίκες που παρουσιάζουν διαταραχές ωοθυλακιορρηξίας και εμφανίζουν μηνορραγίες [19]. Η ενδοθηλίνη-1 (ET-1), ένας ακόμα αγγειοσυσπαστικός παράγοντας, εμφανίζεται στο φθαρτοποιημένο στρώμα του ενδομητρίου γύρω από τις σπειροειδείς αρτηρίες κατά την όψιμη εκκριτική και προεμμηνορρυσιακή φάση του κύκλου [20]. Είναι πιθανό η ΕΤ-1 να παράγεται παράλληλα με την ελάττωση της παραγωγής της προγεστερόνης, και σε συνδυασμό με την προσταγλανδίνη PGF2a να προκαλεί σπασμό των σπειροειδών αρτηριών. Η ισχαιμία που ακολουθεί δημιουργεί ένα φαύλο κύκλο που προκαλεί την παραγωγή περισσότερης ακόμα PGF2a, με αποτέλεσμα εντονότερη αγγειοσύσπαση των αρτηριών. Ο μηχανισμός της πρόκλησης της εμμηνορρυσίας έχει σχέση με τη απελευθέρωση της μεταλλοπρωτεινάσης (MMP) της μεσοκυττάριας ουσίας και 18

19 άλλων πρωτεολυτικών ενζύμων στο στρώμα του ενδομητρίου κατά την όψιμη εκκριτική φάση[21]. Τουλάχιστον τρεις μεταλλοπρωτεινάσες σχετίζονται με την διαδικασία της πρόκλησης της εμμηνορρυσίας μέσω της διαδικασίας αποδόμησης του εξωκυτταρικού στρώματος του ενδομητρίου. Η MMP-1 είναι μια διάμεση κολλαγενάση που δρά στην ελικοειδή δομή του μορίου, ενώ η MMP-2 είναι μια ζελατινάση που προσβάλλει το κολλαγόνο της βασικής μεμβράνης και μετουσιώνει το διάμεσο κολλαγόνο. Η MMP-3 είναι μια στρωμολυσίνη που διασπά τις πρωτείνες της εξωκυττάριας ουσίας (όπως τις πρωτεογλυκάνες, τις γλυκοπρωτείνες, την φιμπρονεκτίνη, την λαμινίνη και τα κολλαγόνα της βασικής μεμβράνης) [22-24]. Η επίδραση της προγεστερόνης είναι ανασταλτική και μονό με τη διακοπή της παραγωγής της αυξάνεται η παραγωγή μεταλλοπρωτεινασών [25]. Οι ενεργοποιητές του πλασμινογόνου, μια ομάδα πρωτεασών, αυξάνονται μαζί με τις μεταλλοπρωτεινάσες, λίγο πριν την εμμηνορρυσία και κατά την αρχική της φάση, ενώ οι αναστολείς τους ελαττώνονται κατά την περιεμμηνορρυσιακή περίοδο. Οι ενεργοποιητές του πλασμινογόνου μαζί με τις μεταλλοπρωτεινάσες έχουν συνεργική δράση για την πρόκληση της εμμηνορρυσίας [26]. 1.4 Τοπική αιμόσταση στο ενδομήτριο Με την πρόκληση της εμμηνορρυσίας, αρχίζει μια διαδικασία για να μην υπάρξει μεγάλη αιμορραγία στην οποία παρεμβαίνουν αρκετοί παράγοντες. Αντίθετα από τους περισσότερους ιστούς, φαίνεται ότι στην αιμόσταση του ενδομητρίου δεν έχει τόση σημασία ο αιμοπεταλιακός παράγοντας αλλά ο τοπικός αγγειοσυσπαστικός μηχανισμός [18], μέσω της θρομβοξάνης, της ενδοθηλίνης 1 και της προσταγλανδίνης F2α που προκαλεί αγγειοσύσπαση των σπειροειδών αρτηριών του ενδομητρίου. Ουσιαστικά η μεγάλη παραγωγή προσταγλανδινών Ε2 και Ι2 προκαλεί αγγειοδιαστολή των σπειροειδών αρτηριών με επακόλουθο την μηνορραγία. Πέραν των άλλων παραγόντων και το οξείδιο του αζώτου (που απομονώθηκε στους αδένες του ενδομητρίου και στα φθαρτοποιημένα κύτταρα του στρώματος) φαίνεται να αναστέλλει τον 19

20 σχηματισμό του αιμοπεταλιακού θρόμβου σε τοπικό επίπεδο, δρώντας όπως η προσταγλανδίνη Ι2 [14, 18]. Η διαδικασία της πήξης και της «δευτερογενούς» αιμόστασης είναι πιθανώς πιο σημαντική μετά την πρώτη μέρα της εμμήνου ρύσεως. Ο εξωγενής και ο ενδογενής μηχανισμός της πήξης, με ξεχωριστό τρόπο ο καθένας ενεργοποιούν τον παράγοντα Χα μέσω του παράγοντα Χ, οποίος υπό την επίδραση του ενεργοποιημένου παράγοντα V προκαλεί την μετατροπή της προθρομβίνης σε θρομβίνη [14]. Κατά αυτή τη διαδικασία, ο ενδογενής μηχανισμός της πήξης ενεργοποιείται με τον παράγοντα XII και άλλους παράγοντες επαφής, ενώ ο εξωγενής μηχανισμός ενεργοποιείται από την θρομβοπλαστίνη των ιστών (ιστικός παράγοντας), η οποία μαζί με τον παράγοντα Χα ενεργοποιεί τον παράγοντα VΙΙ. Ο ιστικός παράγοντα, φαίνεται να ενεργοποιεί και τον παράγοντα ΙX του ενδογενούς μηχανισμού της πήξης εμπλέκοντας έτσι και τους δυο μηχανισμούς πήξης [27]. Η διαδικασία της ινωδόλυσης, η οποία επηρεάζεται από την δημιουργία της πλασμίνης από το πλασμινογόνο είναι σημαντικό στοιχείο της ανάπτυξης του αγγειακού θρόμβου. Η ινωδόλυση είναι φυσιολογικό φαινόμενο, αλλά η αυξημένη ινωδόλυση μπορεί να επηρεάσει την τοπική αιμόσταση. Αυξημένη ινωδόλυση εμφανίζεται σε γυναίκες με μηνορραγία λόγω απουσίας ωορρηξίας, οι οποίες ανταποκρίνονται στη θεραπεία με αντι-ινωδολυτικά φάρμακα [14, 27, 28]. 1.5 Αναγέννηση του ενδομητρίου Η διαδικασία της αναγέννησης του ενδομητρίου αρχίζει μετά από την πρωτογενή αιμόσταση μέσω της αγγειοσύσπασης και τη δευτερογενή αιμόσταση και τη δημιουργία του θρόμβου (μέσω της θρομβίνης). Ελέγχεται από την έκκριση θρομβίνης σε τοπικό επίπεδο και από τα οιστρογόνα που παράγονται από το αναπτυσσόμενο ωοθυλάκιο, προκαλώντας πρώτα επιθηλιοποίηση και μετά διαφοροποίηση των κυττάρων του ενδομητρίου (των κυττάρων του στρώματος, των αδενικών και των επιθηλιακών κυττάρων) [14]. Ο ρόλος της αγγειογένεσης 20

21 είναι σημαντικός, αν και λίγο αμφισβητούμενος [29, 30] ενώ η προγεστερόνη την αναστέλλει [31]. Η θρομβίνη φαίνεται να επηρεάζει την αγγειογένεση, επιδρώντας στους ενεργοποιητές του πλασμινογόνου και στους αναστολείς τους. 1.6 Παθοφυσιολογία αιμορραγίας από τη μήτρα Η ανώμαλη αιμορραγία του ενδομητρίου μπορεί να σχετιστεί με τοπικούς ή συστηματικούς παράγοντες, οι οποίοι επηρεάζουν την συχνότητα, τη διάρκεια ή και την ποσότητα της αιμορραγίας από το ενδομήτριο. Όταν η αιμορραγία δεν έχει σχέση με συγγενείς ή επίκτητες αιτίες και δεν οφείλεται σε οργανική παθολογία της πυέλου, αυτή η κατάσταση ονομάζεται δυσλειτουργική αιμορραγία της μήτρας. Αντιστρόφως, η ανώμαλη αιμορραγία από τη μήτρα μπορεί να οφείλεται σε οργανική ενδομήτρια παθολογία (πολύποδες, ινομυώματα, υπερπλασία ενδομητρίου). Σπάνια υπάρχουν διαταραχές της πήξης αλλά είναι σημαντικές αιτίες αιμορραγιών του ενδομητρίου ήδη από την περίοδο της εμμηναρχής Οργανική παθολογία της πυέλου Διαταραχές του πρώτου τριμήνου της κύησης. Αιμορραγία από τη μήτρα μπορεί να παρουσιαστεί σε περίπτωση εγκυμοσύνης σε επαπειλούμενη αποβολή ή σε αποβολή. Επίσης εάν υπάρχει εξωμήτριος εγκυμοσύνη ή τροφοβλαστική νόσος της κύησης Λειομυώματα ή ινομυώματα Ανώμαλη αιμορραγία από τη μήτρα, και κυρίως μηνορραγία, μπορεί να προκληθεί από υποβλεννογόνια λειομυώματα λόγω της αναστολής της τοπικής αιμόστασης ή της διάτασης της επιφάνειας του ενδομητρίου ή και των δύο αυτών παραγόντων. Η προέλευση της αιμορραγίας είναι το ενδομήτριο και όχι το ίδιο το 21

22 ινομύωμα, ενώ έχουν παρατηρηθεί διαταραχές τοπικών παραγόντων του ενδομητρίου που επηρεάζουν την απώλεια αίματος κατά την έμμηνο ρύση [32] Πολύποδες Οι πολύποδες είναι εντοπισμένοι καλοήθεις όγκοι που προέρχονται είτε από ενδομήτριο είτε από το κυλινδρικό επιθήλιο του τραχήλου. Παρά το ότι οι περισσότεροι πολύποδες είναι ασυμπτωματικοί, αρκετοί αιμορραγούν εξαιτίας της εύθρυπτης δομής και της αγγειοβρίθειάς τους. Η ανώμαλη αιμορραγία που προκαλούν μπορεί να συμβεί οποτεδήποτε και δεν σχετίζεται απαραίτητα με την εμμηνορρυσία (π.χ. μεσοκύκλια αιμορραγία) [33] Ενδομητρίτιδα Μια φλεγμονή στο κυλινδρικό επιθήλιο της επιφάνειας του ενδομητρίου μπορεί να προκαλέσει ανώμαλη αιμορραγία στη μήτρα. Η φλεγμονή του τραχήλου της μήτρας (τραχηλίτιδα), αποτελεί σπανιότερο αίτιο μητρορραγίας, και είναι δευτεροπαθής λόγω λοίμωξης του τραχήλου από συγκεκριμένους παράγοντες, όπως π.χ. από χλαμύδια ή μυκόπλασμα ή μπορεί να είναι και ιδιοπαθής [34] Ενδομήτρια σπειράματα Τα ενδομήτρια σπειράματα χαλκού προκαλούν αύξηση της ποσότητας του αίματος κατά την εμμηνορρυσία και μπορεί να προκαλέσουν επίσης ακανόνιστη αιμορραγία της μήτρας. Η πρόκληση της μηνορραγίας είναι αποτέλεσμα της δημιουργίας τοπικής φλεγμονώδους αντίδρασης σε συνδυασμό με την ύπαρξη του σπειράματος στην μήτρα. Η ανώμαλη αιμορραγία της μήτρα που σχετίζεται με τα ενδομήτρια σπειράματα είναι πιθανό να προκαλείται από φλεγμονή του ενδομητρίου και απελευθέρωση παραγόντων (προσταγλανδινών) στην ενδομήτρια κοιλότητα που ευνοούν την ινωδόλυση [35]. Αντίθετα, τα σπειράματα που περιέχουν προγεσταγόνα (λεβονοργεστρέλη) μειώνουν την ποσότητα του αίματος στην εμμηνορρυσία και μπορεί να προκαλέσουν αμηνόρροια, με σημαντική όμως πιθανότητα να υπάρξει ανώμαλη αιμορραγία της μήτρας (μητρορραγία) τους πρώτους μήνες της θεραπείας [36]. 22

23 Υπερπλασία ενδομητρίου και καρκίνος ενδομητρίου Η παρατεταμένη επίδραση των οιστρογόνων χωρίς την επίδραση της προγεστερόνης στο ενδομήτριο, ακόμη και κατά την αναπαραγωγική ηλικία, μπορεί να οδηγήσει σε υπερπλασία του ενδομητρίου. Η ωοθυλακιορρηξία και η επακόλουθη παραγωγή προγεστερόνης από το ωχρό σωμάτιο προστατεύει το ενδομήτριο από την ανάπτυξη της υπερπλασίας, ενώ οι γυναίκες με χρόνια διαταραχή της ωορρηξίας (ανωοθυλακιορρηκτικοί κύκλοι) είναι επιρρεπείς στην ανάπτυξη υπερπλασίας του ενδομητρίου άσχετα με την ηλικία τους [37]. Η υπερπλασία του ενδομητρίου έχει διάφορες μορφές, μπορεί να είναι απλή ή σύνθετη με ή χωρίς ατυπίες. Κάθε κατηγορία υπερπλασίας έχει διαφορετικό αλλά αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του ενδομητρίου, με πιο επικίνδυνη την σύνθετη υπερπλασία με ατυπίες, η οποία σχετίζεται με το αδενοκαρκίνωμα του ενδομητρίου στο 25% των περιπτώσεων [38] Αδενομύωση Η αδενομύωση σχετίζεται με την εμφάνιση ενδομητρίου στρώματος και αδένων μέσα στο μυομήτριο. Ο αδενομυωσικός ιστός μπορεί να είναι εντοπισμένος ή συνήθως διάχυτος στο επιπολής και το εν τω βάθει μυομήτριο, διογκώνοντας συμμετρικά το μέγεθος της μήτρας σε αρκετές περιπτώσεις. Μια άλλη περίπτωση αδενομύωσης που μπορεί να μοιάζει κλινικά με ινομύωμα, είναι το αδενομύωμα, μια κατάσταση στην οποία ενδομητρικοί αδένες και στρώμα αναπτύσσονται σε μία εστία μυομητρίου και όχι διάχυτα μέσα σε αυτό. Αν και αναφέρεται ότι η αδενομύωση προκαλεί δυσμηνόρροια και μηνορραγία, αυτό δεν συμβαίνει πάντοτε [39] Διαταραχές της αιμόστασης Υπάρχουν συστηματικές ή επίκτητες διαταραχές της αιμόστασης στη μήτρα που είναι μεν σπάνιες αλλά σοβαρές και συχνά αδιάγνωστες. Χωρίζονται σε διαταραχές της πρωτοπαθούς και σε διαταραχές της δευτεροπαθούς αιμόστασης. Οι διαταραχές της πρωτοπαθούς αιμόστασης επηρεάζουν τον σχηματισμό του αρχικού θρόμβου ή του αιμοπεταλιακού θρόμβου. Αν και η αιμοπεταλιακή πλάκα αναφέρεται από μερικούς να έχει δευτερεύουσα σημασία για την ενδομήτρια αιμόσταση [18], σε μερικές περιπτώσεις οι διαταραχές της 23

24 πρωτοπαθούς αιμόστασης μπορούν να προκαλέσουν ανώμαλη αιμορραγία της μήτρας [40]. Παραδείγματα διαταραχών της πρωτοπαθούς αιμόστασης αποτελούν οι ποσοτικές ή ποιοτικές διαταραχές των αιμοπεταλίων, οι διαταραχές του παράγοντα Von Willebrand (vwd) ή οι τοιχωματικές αγγειακές βλάβες. Η θρομβοκυτταροπενία μπορεί να προκληθεί από συγγενείς ή επίκτητες καταστάσεις, όπως η ανεπάρκεια του μυελού των οστών, η λήψη κυτταροτοξικών φαρμάκων, ο υπερσπληνισμός λόγω πυλαίας υπέρτασης, τα λεμφώματα και μια σειρά μεταβολικών νοσημάτων. Ο αριθμός των αιμοπεταλίων μπορεί να μειωθεί από αυξημένη καταστροφή τους στην περιφέρεια, εξαιτίας αυτοάνοσων (αυτοάνοση θρομβοπενική πορφύρα) και μη αυτοάνοσων (αγγειίτιδα) νοσημάτων. Οι ποιοτικές διαταραχές των αιμοπεταλίων είναι συνήθως ιατρογενείς και οφείλονται στη χορήγηση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων, τα οποία αναστέλλουν την παραγωγή της θρομβοξάνης, παράγοντα απαραίτητου για τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων [41]. Η νόσος Von Willebrand (vwd) αποτελεί την πιο διαδεδομένη κληρονομική διαταραχή πηκτικότητας στις γυναίκες (0.1% - 0.8% του γενικού πληθυσμού) και ουσιαστικά αποτελεί ένα φάσμα διαταραχών που εμφανίζονται λόγω ελαττωματικής σύνθεσης ή κατασκευής του παράγοντα Von Willebrand [41]. Η διαταραχή κληρονομείται αυτοσωμικά, αλλά πολλές φορές δεν μπορεί να γίνει η διάγνωση με το οικογενειακό ιστορικό λόγω της ποικίλης διεισδυτικότητας του υπεύθυνου γονίδιο. Υπάρχουν τρείς τύποι που ανιχνεύονται με εξειδικευμένες εξετάσεις, με πιο διαδεδομένο τον τύπο 1 ο οποίος χαρακτηρίζεται από ελάττωση σε ποσοστό 50-70% του παράγοντα vwd, καθώς και από ανεπάρκεια του παράγοντα οκτώ (VIII). Ο τύπος 2 χαρακτηρίζεται από ελαττωματική κατασκευή της πρωτεΐνης του παράγοντα vwd, ενώ στο τύπο 3 σχεδόν δεν ανιχνεύεται ο παράγοντας. Η ποσότητα της αιμορραγίας έχει σχέση με τα επίπεδα του κυκλοφορούντος παράγοντα vwd στο αίμα. Αυτά επηρεάζονται από μια σειρά παραγόντων όπως ο τύπος της ομάδας αίματος, η ηλικία και το ορμονικό «προφίλ» της ασθενούς. Τουλάχιστον, για την διαταραχή του τύπου 1, αυτές οι επιδράσεις εξηγούν πιθανώς και την ποικίλη διεισδυτικότητα του γονιδίου του τύπου 1 vwd [41]. 24

25 1.6.3 Διαταραχές δευτερογενούς αιμόστασης Αρτηριοφλεβώδεις επικοινωνίες Οι αρτηριοβλεβώδεις επικοινωνίες αποτελούν μια σπάνια αιτία ανώμαλης αιμορραγίας από τη μήτρα [42]. Είναι συγγενείς βλάβες, αλλά ενίοτε και επίκτητες, από την περίοδο της εμμηναρχής έως και την εμμηνόπαυση. Οι συγγενείς αρτηριοφλεβώδεις επικοινωνίες είναι σύνθετες, περιλαμβάνοντας έναν αριθμό αιμοφόρων αγγείων μαζί με γειτονικό μυϊκό ιστό. Αντίθετα οι επίκτητες βλάβες, προερχόμενες συνήθως από κάποιο χειρουργικό τραύμα, κακοήθεια ή φλεγμονή, χαρακτηρίζονται από την επικοινωνία μιας αρτηρίας με την συνοδό φλέβα [42] Εξωγενείς ορμόνες Η χρήση οποιασδήποτε μορφής ορμονικών αντισυλληπτικών μπορεί να οδηγήσει σε διατάραξη της κανονικής ροής του κύκλου, ιδιαίτερα γύρω από την έναρξή του. Το αντισυλληπτικό χάπι μπορεί να προκαλέσει αιμορραγία της μήτρας, και τα αντισυλληπτικά προγεσταγόνου συνδέονται με την ακανόνιστη αιμορραγία. Ομοίως, η θεραπεία ορμονικής αντικατάστασης σε εμμηνοπαυσιακές ή περι-εμμηνοπαυσιακές γυναίκες μπορεί να οδηγήσει σε ανώμαλη αιμορραγία. Τέλος η χρήση επείγουσας αντισύλληψης συνδέεται συνηθέστατα με ανώμαλη έμμηνο ρύση για περιορισμένο όμως χρονικό διάστημα Συστηματικά νοσήματα Ιατρογενείς Αιμορραγίες Πολλές οργανικές παθολογικές καταστάσεις είναι δυνατόν να επηρεάσουν τον καταμήνιο εμμηνορρυσιακό κύκλο με ποικίλους μηχανισμούς. Συγκεκριμένα, μια μεγάλη ποικιλία διαταραχών έχουν προταθεί ως αιτίες μηνορραγίας, περίληψη των οποίων δίνεται στο Πίνακα 1.1. Οι πιο σημαντικές αναφέρονται παρακάτω. 25

26 Πίνακας 1.1 Ασθένειες που συνδέονται με τη δυσλειτουργική αιμορραγία της μήτρας Ασθένειες του ενδοκρινικού συστήματος Αιματολογικές ασθένειες Υποθυρεοειδισμός Ανωμαλίες στον υπόφυσιοεπινεφριδιακό άξονα Διαταραχές της πήξης Ανωμαλίες των αιμοπεταλίων Αυτοάνοσες ασθένειες Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος Ηπατική ανεπάρκεια, νεφρική και καρδιακή νόσο Ηπατική νόσος Νεφρική νόσος Καρδιακή νόσος Θυρεοειδοπάθειες. Υπάρχουν ενδείξεις ότι ο υποθυρεοειδισμός συνδέεται με μηνορραγία και ότι η επιστροφή στον ευθυθυρεοειδισμό με θεραπεία με θυροξίνη μειώνει την απώλεια αίματος σημαντικά [43-45]. Σε αντιπαράθεση υπάρχουν στοιχεία που υποστηρίζουν τη σύνδεση μεταξύ υπερθυρεοειδισμού και ολιγο- αμηνόρροιας [46, 47] Ιατρογενείς διαταραχές του πηκτικού μηχανισμού. Η αντιπηκτική αγωγή έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει την εμμηνορροϊκή απώλεια αίματος, αποτελώντας το βασικότερο ιατρογενές αίτιο μηνομητρορραγιών [48] Πυελική φλεγμονή Φλεγμονή στα γεννητικά όργανα μπορεί να προκαλέσει ανώμαλη αιμορραγία της μήτρας. Οι γυναίκες με φλεγμονώδη νόσο της πυέλου, ενδομητρίτιδα ή σαλπιγγίτιδα μπορεί να παρουσιάζουν ακαθόριστες αιμορραγίες, 26

27 με ή χωρίς σύνοδα συμπτώματα, όπως πυρετό και πόνο. Οι ανωτέρω καταστάσεις εμφανίζονται κυρίως σε νεαρές γυναίκες. 1.7 Παθοφυσιολογία δυσλειτουργικών αιμορραγιών μήτρας H δυσλειτουργική αιμορραγία της μήτρας είναι συχνότερη στην αρχή και το τέλος της αναπαραγωγικής ζωής της γυναίκας, αλλά μπορεί να συμβεί ανά πάσα στιγμή. Τους πρώτους 18 μήνες μετά την εμμηναρχή, ο ανώριμος άξονας υποθαλάμου-υπόφυσης μπορεί να αποτύχει να ανταποκριθεί στα οιστρογόνα και την προγεστερόνη, με αποτέλεσμα την ανωοθυλακιορρηξία [49, 50]. Στις παχύσαρκες γυναίκες η παραγωγή ασθενών οιστρογόνων εκτός ωοθηκών, στο λιπώδη ιστό, μπορεί να διαταράξει την κανονική έμμηνο ρήση [51]. Τέλος κατά την περιεμμηνοπαυσιακή περίοδο η ελάττωση των επιπέδων των ορμονών ή η ανταπόκριση στις ορμόνες που συμβαίνει δύναται να επιφέρουν ανωοθυλακιορρηκτική δυσλειτουργική αιμορραγία της μήτρας. Οι περισσότερες περιπτώσεις δυσλειτουργικής αιμορραγίας προκαλούνται από ανωοθυλακιορρηκτικούς κύκλους που οδηγούν σε υψηλή σταθερή έκφραση οιστρογόνων χωρίς την παρουσία προγεστερόνης [51, 52]. Η συνεχής διέγερση του ιστού από τα οιστρογόνα προκαλεί τη συνεχή ανάπτυξη του στρώματος της μήτρας έως ότου η επίπτωση από την παρουσία των οιστρογόνων να προκαλέσει μια αργή μείωση των επιπέδων της FSH με αποτέλεσμα τη μηνομητρορραγία [49, 50]. Ανεπάρκεια της ωχρινικής φάσης μπορεί να οδηγήσει σε δυσλειτουργική αιμορραγία. Χαρακτηρίζεται από μια σύντομη εκκριτική φάση από την ανεπαρκή παραγωγή προγεστερόνης. Η ανεπαρκής διέγερση από τη προγεστερόνη μπορεί να συνυπάρχει με υψηλά, χαμηλά, ή κανονικά επίπεδα οιστρογόνων και συχνά θα οδηγήσει σε παρόμοια προβλήματα με τους ανωοθυλακιορρηκτικούς κύκλους. Αυτό το πρόβλημα, μαζί με την απώλεια αιχμής της LH, μπορεί να είναι ιδιαίτερα εμφανή σε αθλήτριες με αμηνόρροια [52-54]. 27

28 1.8 Κλινικός Εργαστηριακός έλεγχος για τη διαγνωστική προσέγγιση των αιμορραγιών Ο τυπικός αλγόριθμος ελέγχου σε γυναίκες με διαταραχές της εμμήνου ρύσεως ξεκινά με ένα λεπτομερές ιστορικό (Εικόνα 1.1). Σημαντικά στοιχεία που απαιτούνται είναι: η ηλικία της ασθενούς, ο χρόνος της τελευταίας εμμήνου ρύσεως, η τελευταία φυσιολογική έμμηνος ρύση, ο όγκος και η διάρκεια της αιμορραγίας, τυχόν αιμορραγία μετά από σεξουαλική επαφή, λήψη φάρμακων (κυρίως ορμονικών παραγόντων, μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων, ή αντιπηκτικών), ιστορικό κάθε ενδοκρινικής ανωμαλίας, συμπτώματα εγκυμοσύνης, αναφορές της ασθενούς που παραπέμπουν σε διαταραχές της πήξης και ιστορικό τραύματος. Η γενική κλινική εξέταση επικεντρώνεται στα συμπτώματα των ενδοκρινοπαθειών, συμπεριλαμβανομένης της νόσου των πολυκυστικών ωοθηκών με τη συνύπαρξη της παχυσαρκίας και της υπερανδρογοναιμίας), την υπερπρολακτιναιμία και τον υποθυρεοειδισμό. Η γυναικολογική εξέταση δεν είναι απαραίτητη σε γυναίκες σεξουαλικά ανενεργές και σε νεαρές κοπέλες που εμφάνισαν εμμηναρχή στο τελευταίο 18μηνο[ 50]. Σε όλες τις άλλες περιπτώσεις, η γυναικολογική εξέταση περιλαμβάνει επισκόπηση του κόλπου και του τραχήλου για παθολογικά ευρήματα, όπως πολύποδες, λειομυώματα, εκδορές, κακοήθεια, ή ατελή εκβολή κυήσεως ή λοίμωξη. Το μέγεθος, το σχήμα και η θέση της μήτρας εκτιμάται και σημειώνονται όλα τα στοιχεία της υπερβολικής απώλειας αίματος. Εξέταση για τον προσδιορισμό της αιμοσφαιρίνης και του αιματοκρίτη είναι οι συνήθεις αξιολογήσεις, οι οποίες μαζί με άλλες βοηθητικές εξετάσεις καθοδηγούνται από το ιστορικό και τη φυσική εξέταση της ασθενούς. Αναλύσεις ούρων για να διερευνηθεί η πιθανότητα εγκυμοσύνης ενδείκνυνται σε ασθενείς που έχουν ένα σχετικά πρόσφατο ιστορικό αιμορραγίας ή που είναι ενεργές σεξουαλικά χωρίς χρήση αντισυλληπτικών μεθόδων. Για γυναίκες με συνοδό αιμορραγία των βλεννογόνων, μώλωπες χωρίς πετέχειες, και οικογενειακό ιστορικό ανώμαλης αιμορραγίας, κυρίως μετά χειρουργική επέμβαση ή έμμηνο ρύση, συνίσταται μια αιματολογική εξέταση του παράγοντα vwd. Οι γυναίκες που αναπτύσσουν τέτοια προβλήματα χωρίς οικογενειακό ιστορικό και αρκετά 28

29 μετά την εμφάνιση της εμμηναρχής είναι πιθανό να έχουν μία επίκτητη διαταραχή του πηκτικού μηχανισμού. Σε αυτές τις ασθενείς, και άλλες που πιθανολογείται διαταραχή της πήξης, συμπεριλαμβανομένων κοριτσιών στην αρχή της έμμηνου ρύσης, οι εργαστηριακές εξετάσεις θα πρέπει να περιλαμβάνουν έλεγχο αιμοπεταλίων, χρόνο προθρομβίνης (PT) και το μερικό χρόνο ενεργοποίησης θρομβοπλαστίνης (APTT). Το APTT είναι μια εξέταση που προβάλει ελλείψεις στους παράγοντες ΙΙ, V, VIII, ΙΧ, Χ, ΧΙ: οι παράγοντες II, V, VII, Χ επίσης μετρώνται από το PT. Το φυσιολογικό εύρος του APTT διαφέρει από εργαστήριο σε εργαστήριο γι αυτο είναι σημαντικό να χρησιμοποιείται το εργαστήριο αναφοράς για να διαπιστωθεί η αξιοπιστία του αποτελέσματος. Το APTT θα είναι φυσιολογικό εάν οι παράγοντες V, VIII, IX, XII και είναι 30% του φυσιολογικού. Παρόμοια κατάσταση ισχύει και για την PT, η οποία παραμένει φυσιολογική μέχρι οι τιμές των παραγόντων II, V, VII και / ή Χ να είναι κάτω από το 40% της κανονικής τιμής. Κατά συνέπεια, εάν μια γυναίκα έχει ευρήματα που υποδηλώνουν έλλειψη vwd, πρέπει να γίνουν περαιτέρω εξετάσεις. Για την εξακρίβωση της ωοθυλακιορρηξίας συστήνεται εξέταση προγεστερόνης κατά την ωχρινική φάση του καταμήνιου κύκλου. Επιπλέον είναι απαραίτητη η καταγραφή της ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης στην πρώιμη παραγωγική φάση του καταμηνίου κύκλου, σε συνδυασμό με μέτρηση της οιστραδιόλης, ώστε να διερευνηθεί το επίπεδο ωοθηκικής λειτουργίας. Επίσης, προσδιορισμός της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης (TSH) βοηθά στην αξιολόγηση της λειτουργίας του θυρεοειδούς ενώ η μέτρηση και αξιολόγηση της προλακτίνης ορού συμπληρώνει τον ορμονικό έλεγχο. Επιπλέον ο βασικός εργαστηριακός έλεγχος μπορεί να συμπεριλάβει σε ορισμένες περιπτώσεις και διερεύνηση ηπατικής και νεφρικής λειτουργίας, για τον αποκλεισμό αντίστοιχων νόσων. Τέλος η λήψη κυτταρολογικού επιχρίσματος από τον τράχηλο της μήτρας (τεστ Παπ) θεωρείται απαραίτητη για τον αποκλεισμό σοβαρών δυσπλασιών ή και καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. 29

30 Πίνακας 1.2 Εργαστηριακοί έλεγχοι Έλεγχος Ένδειξη (για να αποκλειστεί) Τεστ εγκυμοσύνης ούρων Εγκυμοσύνη CBC PT / PTT /APΤT Αναιμία Διαταραχή Πηκτικού Μηχανισμού (ειδικά στους εφήβους) Τεστ Παπ Καρκίνος του τραχήλου FSH > 20IU / L ωοθηκική ανεπάρκεια Έλεγχος ηπατικής νεφρικής λειτουργίας Ηπατική νόσο Νεφρική νόσο TSH Θυρεοειδοπάθεια Επίπεδο προλακτίνης Αδένωμα της υπόφυσης DHEAS Σύνδρομο Πολυκυστικών Ωοθηκών 30

31 Εικόνα 1.1 Αλγόριθμος Διαγνωστικής Προσέγγισης Δ & Α: Διαστολή και απόξεση ΔΑΜ: Δυσλειτουργική αιμορραγία μήτρας 31

32 1.8.1 Διαγνωστικές Εξετάσεις Υπερηχογράφημα μήτρας Το υπερηχογράφημα μήτρας, ιδιαίτερα το διακολπικό μπορεί να δώσει χρήσιμες πληροφορίες ειδικά σε περιπτώσεις ενδομήτριας παθολογίας. Με σχετική ευκολία ο έμπειρος χειριστής μπορεί να θέσει την υποψία ή και τη διάγνωση ενδομητρίων πολυπόδων, ινομυωμάτων, υπερπλασίας του ενδομητρίου, καρκίνου του ενδομητρίου ή αδενομύωσης [49, 55, 56] καθώς και παθολογίας των ωοθηκών [56]. Η εκτίμηση του ενδομητρίου στο διακολπικό υπερηχογράφημα μπορεί να παρέχει πληροφορίες σχετικά με το στάδιο της ωρίμανσης του ενδομητρίου που έχει 93% συσχέτιση με την ιστολογική διάγνωση [56]. Εάν κατά την πρώιμη παραγωγική φάση το πάχος του ενδομητρίου μετρηθεί από 4 έως 7 χιλιοστά σε κλιμακτηριακές ή χρόνια ανωοθυλακιορρηκτικές γυναίκες η πιθανότητα ύπαρξης καρκίνου του ενδομητρίου είναι σπάνια. Κατά συνέπεια η ενδομήτρια βιοψία δεν κρίνεται απαραίτητη στις ανωτέρω [55, 57, 58] Βιοψία του ενδομητρίου Η βιοψία του ενδομητρίου είναι η πλέον διαδεδομένη διαγνωστική μέθοδος καθώς παρέχει ένα επαρκές δείγμα για τη διάγνωση διάχυτης παθολογίας του ενδομητρίου σε 90% έως 100% των περιπτώσεων, [59, 60]. Ενδέχεται όμως να αποτύχει στην ανίχνευση εστιακής παθολογίας. Ενδείκνυται σε όλες τις γυναίκες με αιμορραγίες της μήτρας που είναι μεγαλύτερες των 35 ετών. Κάθε γυναίκα με αμηνόρροια για ένα χρόνο ή περισσότερο, που εμφανίζει αιμορραγία της μήτρας, πρέπει να κάνει τουλάχιστον μια βιοψία για τον αποκλεισμό καρκίνου του ενδομητρίου [49]. Βιοψία του ενδομητρίου μπορεί να γίνει με τη βοήθεια αναρρόφησης, διαγνωστικής απόξεσης ή υστεροσκόπησης. Τα εργαλεία αναρροφητικής απόξεσης (Pipelle) παρέχουν δείγματα συγκρίσιμα με τις παλαιότερες και πιο τραυματικές μεθόδους αλλά με λιγότερη ενόχληση της ασθενούς[50, 59-62]. Η δειγματοληψία πρέπει να γίνεται αργά στον καταμήνιο κύκλο αν είναι δυνατόν 32

33 (εκκριτική φάση), έτσι ώστε να μπορεί να προσδιοριστεί η πραγματοποίηση της ωορρηξίας [50]. Η διαδικασία της διαγνωστικής απόξεσης επιτρέπει την πιο εκτεταμένη δειγματοληψία της κοιλότητας της μήτρας και έχει το πλεονέκτημα ότι είναι τόσο διαγνωστική όσο και θεραπευτική μέθοδος. Μπορεί να είναι η θεραπεία επιλογής, όταν η αιμορραγία είναι σοβαρή ή απαιτεί μεταγγίσεις αίματος [49]. Χρησιμοποιείται συχνά όταν: η βιοψία με Pipelle είναι ανεπαρκής, το τραχηλικό στόμιο είναι στενωτικό, ή, εφόσον η φαρμακευτική θεραπεία για δυσλειτουργική αιμορραγία της μήτρας αποτύχει [50, 61, 62]. Η υστεροσκόπηση μπορεί να χρησιμοποιηθεί στη θέση της διαγνωστικής απόξεσης για τις περισσότερες περιπτώσεις και επιτρέπει την άμεση απεικόνιση της ενδομήτριας κοιλότητας και τη σύγχρονη λήψη κατευθυνόμενης βιοψίας. Η υστεροσκόπηση είναι πιο ευαίσθητη από την κλασματική απόξεση, ειδικά στη διάγνωση των πολύποδων και υποβλεννογόνιων λειομυωμάτων [63-65] Μαγνητική Τομογραφία Η Μαγνητική τομογραφία (MRI) κρίνεται ιδανική εξέταση μόνο σε περιπτώσεις διαφορικής διάγνωσης μεταξύ ινομυωμάτων και αδενομυωμάτων αδενομύωσης [66, 67] και χρησιμοποιείται από τα μέσα της δεκαετίας του 1980 [68, 69]. 33

34 2 ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΩΝ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΩΝ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΩΝ ΜΗΤΡΑΣ 34

35 2.1 Φαρμακευτική Αντιμετώπιση Η λιγότερο επεμβατική θεραπευτική προσέγγιση της αιμορραγίας αποτελεί τη δελεαστικότερη εναλλακτική λύση για τον θεράποντα ιατρό, αλλά και για την πάσχουσα. Μια πλειάδα φαρμακευτικών σκευασμάτων έχει ήδη χρησιμοποιηθεί για την μείωση της απώλειας αίματος κατά την έμμηνο ρύση με άλλοτε διαφορετικά αποτελέσματα. Μεταξύ αυτών, το τρανεξαμικό οξύ, τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, τα αντισυλληπτικά δισκία, τα προγεσταγόνα, η νταναζόλη και οι αγωνιστές της εκλυτικής ορμόνης των γοναδοτρόφων ορμονών (GHRH-a). Η δραστικότητα των σκευασμάτων αυτών έχει μελετηθεί και συγκριθεί και αναφέρεται σε συστηματικές ανασκοπήσεις και μετά-αναλύσεις της Cohrane Library [28]. Το αντιινωδολυτικό σκεύασμα με δραστική ουσία το τρανεξαμικό οξύ αποδείχθηκε αποτελεσματικότερο από τη χορήγηση placebo, μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών παραγόντων, προγεσταγόνων στην εκκριτική φάση του κύκλου ή εταμσυλάτης, σε ότι αφορά στη μείωση της απώλειας αίματος κατά την έμμηνο ρύση σε γυναίκες με δυσλειτουργικές αιμορραγίες [70]. Μάλιστα σε μία μετά-ανάλυση περιγράφεται πως αυτή η μείωση ανέρχεται σε ποσοστό μέχρι και 59% [71], μέγεθος αρκετά εντυπωσιακό. Το βασικό ερώτημα, βέβαια, που αφορά στο ενδεχόμενο αύξησης των θρομβοεμβολικών επεισοδίων ως ανεπιθύμητη ενέργεια της χρήσης αντιινωδολυτικών φαρμάκων δε έχει ακόμη τεκμηριωθεί, παρότι φαίνεται πως δεν επηρεάζει σημαντικά την επίπτωση των θρομβοεμβολικών επεισοδίων [27]. Τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (μεφαιναμικό οξύ, ναπροξένη, ινδομεθακίνη) φαίνεται πως είναι αποτελεσματικά στην αντιμετώπιση των δυσλειτουργικών αιμορραγιών, χωρίς όμως να υπερέχουν έναντι του τρανεξαμικού οξέος ή της νταναζόλης [28]. Το ποσοστό μείωσης της απώλειας αίματος με τη χρήση των φαρμάκων αυτών ανέρχεται σε ποσοστό έως 29% [19]. Τα αντισυλληπτικά δισκία μειώνουν επίσης την ποσότητα αίματος σε γυναίκες με δυσλειτουργική αιμορραγία, παρέχοντας επίσης και τη δυνατότητα 35

36 αντισύλληψης [72, 73]. Τα αποτελέσματα δεν είναι τόσο εντυπωσιακά όσο με τη χρήση τρανεξαμικού οξέος ή μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων, αλλά κρίνονται αρκετά ικανοποιητικά σε περιπτώσεις ανοωθυλακιορρηκτικών γυναικών μικρότερης ηλικίας που επιθυμούν ταυτόχρονα και αποτελεσματική αντισύλληψη. Η χορήγηση προγεσταγόνων για την αντιμετώπιση των δυσλειτουργικών αιμορραγιών έχει και αυτή αξιολογηθεί σε σχέση με άλλα σκευάσματα. Συνταγογράφησή τους για χρήση μεταξύ 15ης ή 19ης και 26ης ημέρας του καταμήνιου κύκλου της γυναίκας έχει αποδειχθεί αναποτελεσματική όσον αφορά στη μείωση του αίματος σε σχέση με άλλες φαρμακευτικές ουσίες καθώς και το ενδομήτριο σπείραμα λεβονοργεστρέλης [28]. Αντίθετα συνεχής χορήγηση προγεσταγόνου για 21 ημέρες μειώνει σημαντικά την απώλεια αίματος, αλλά η χρήση αυτή συνοδεύεται από έντονες παρενέργειες(έντονη κατακράτηση υγρών, σταγονοειδής αιμόρροια), γεγονός που καθιστά τη θεραπευτική αυτή προσέγγιση μη φιλική από τις ασθενείς [28]. Πάντως η συνταγογράφηση προγεσταγόνων για τον έλεγχο αιμορραγιών για μικρό χρονικό διάστημα αποτελεί μία αποτελεσματική και καλά ανεκτή πρόταση. Τέλος όσον αφορά στη χορήγηση νταναζόλης και αγωνιστών της εκλυτικής γοναδοτροπίνης (GnRH-a) για τον έλεγχο των δυσλειτουργικών αιμορραγιών, πρέπει να αναφερθεί πως η χρησιμοποίησή τους, παρότι αποτελεσματικότατη, προσκρούει στις έντονες ανεπιθύμητες ενέργειές τους. Αναλυτικότερα η μακροχρόνια χρήση νταναζόλης οδηγεί σε αρρενοποίηση της ασθενούς με προεξάρχον σημείο την υπερτρίχωση, ενώ χρήση GnRH-a για διάστημα άνω των 6 μηνών εμπεριέχει σημαντικό κίνδυνο μη αντιστρεπτής απώλειας οστικής μάζας [74, 75]. Έτσι η χρησιμότητά τους περιορίζεται για χρήση των για μικρά χρονικά διαστήματα, ειδικά σε περιπτώσεις σοβαρής αναιμίας, μέχρι να αποφασιστεί ασφαλέστερη θεραπευτική προσέγγιση. Συμπερασματικά το τρανεξαμικό οξύ αποτελεί την αποτελεσματικότερη φαρμακευτική θεραπευτική προσέγγιση για τις δυσλειτουργικές αιμορραγίες. Εναλλακτικές προτάσεις με ικανοποιητικά αποτελέσματα αποτελούν τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα και το αντισυλληπτικό χάπι, όταν η αντισύλληψη αποτελεί επιθυμητό συνδυασμένο αποτέλεσμα. 36

37 2.1.1 Ενδομήτριο σπείραμα με προγεσταγόνο βραδείας αποδέσμευσης. Ακόμη μία μέθοδος συντηρητικής αντιμετώπισης των δυσλειτουργικών αιμορραγιών αποτελεί το ενδομήτριο σπείραμα με προγεσταγόνο (λεβονοργεστρέλη) βραδείας αποδέσμευσης (Mirena) (Εικόνα 1.2) [76]. Αρχικά κυκλοφόρησε ως μέθοδος αντισύλληψης [77] αλλά αποδείχθηκε επίσης αποτελεσματικό στη θεραπευτική αντιμετώπιση των δυσλειτουργικών αιμορραγιών, οπότε και πήρε έγκριση και για αυτή του τη δράση [39]. Εικόνα 2.1 Το ενδομήτριο σπείραμα με προγεσταγόνο (λεβονοργεστρέλη) βραδείας αποδέσμευσης (από [76] ) 37

38 Η δραστικότητά του οφείλεται στη συνεχή βραδεία αποδέσμευση προγεσταγόνου στην ενδομήτρια κοιλότητα, η οποία επηρεάζει αρνητικά την ανάπτυξη του ενδομητρίου κατά την εκκριτική του φάση. Η τοποθέτηση του ενδομητρίου αυτού σπειράματος αποδεδειγμένα μειώνει την απώλεια αίματος κατά την έμμηνο ρύση έως και 97% [35, 76, 78-80]. Το μέγιστο της αποτελεσματικότητας της μεθόδου επιτυγχάνεται ένα χρόνο μετά την τοποθέτησή του, με την πλειοψηφία των γυναικών να αιμορραγούν μόνο για μία ημέρα, ενώ σε ποσοστό έως και 15% οι γυναίκες γίνονται αμηνορροϊκές [81]. Παρόλα αυτά όμως πρέπει να αναφερθεί πως τους πρώτους μήνες χρήσης του σπειράματος παρατηρούνται συχνά μητρορραγίες, οι οποίες και οδηγούν αρκετές από τις γυναίκες στο να αφαιρέσουν το σπείραμα αρκετά νωρίς. Παρ όλες τις ενθαρρυντικές αναφορές από τη χρήση του σπειράματος βραδείας αποδέσμευσης προγεσταγόνου δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες μελέτες σύγκρισης του με άλλες φαρμακευτικές θεραπείες για την αντιμετώπιση των δυσλειτουργικών αιμορραγιών. Αντίθετα στη βιβλιογραφία αναφέρονται δύο μικρές τυχαιοποιημένες μελέτες σύγκρισης του σπειράματος με την υστεροσκοπική εκτομή του ενδομητρίου με ρεσεκτοσκόπιο [82, 83]. Και οι δύο μελέτες αναφέρουν μικρότερη αποτελεσματικότητα του σπειράματος, αλλά τα συμπεράσματα δεν μπορούν να είναι καταληκτικά, διότι αμφότερες οι εργασίες εμφανίζουν μειωμένη ισχύ λόγω κενών στη σχεδίαση. Τέλος, αναφέρεται στη βιβλιογραφία μία τυχαιοποιημένη μελέτη σύγκρισης της ποιότητας ζωής των πασχουσών γυναικών μετά από χρήση σπειράματος και μετά από υστερεκτομή, με εξίσου ικανοποιητικά αποτελέσματα και στις δύο ομάδες πληθυσμού [84]. Το ενδομήτριο σπείραμα βραδείας αποδέσμευσης προγεσταγόνου αποτελεί μια απλή, φθηνή και αποτελεσματική μέθοδο συντηρητικής αντιμετώπισης των δυσλειτουργικών αιμορραγιών, με συγκρίσιμα αποτελέσματα, όσον αφορά στην ποιότητα ζωής, με αυτά της υστερεκτομής. 38

39 2.2 Χειρουργική αντιμετώπιση Στις περιπτώσεις που η συντηρητική αντιμετώπιση των δυσλειτουργικών αιμορραγιών αποτύχει, τότε κάποια εναλλακτική χειρουργική παρέμβαση θα πρέπει να προταθεί στην ασθενή. Οι επεμβατικές εναλλακτικές τις οποίες έχει σήμερα ο γυναικολόγος για την αντιμετώπιση των δυσλειτουργικών αιμορραγιών χωρίζονται σε δύο μεγάλες κατηγορίες: από τη μία κατηγοριοποιούμε όλες τις μεθόδους καταστροφής του ενδομητρίου και από την άλλη τοποθετούμε την υστερεκτομή. Η θεραπευτική απόξεση του ενδομητρίου που για πολλά χρόνια θεωρούνταν μέθοδος αντιμετώπισης της μηνορραγίας έχει πλέον ξεκάθαρα αποκλειστεί από τις θεραπευτικές προσεγγίσεις της δυσλειτουργικής αιμορραγίας, διότι πρακτικά προσφέρει μόνο προσωρινή μείωση της απώλειας αίματος, διάρκειας το πολύ ενός μήνα [85]. 2.3 Μέθοδοι καταστροφής ενδομητρίου 1 ης γενεάς Στηριζόμενοι στις παρατηρήσεις του Ashermann το 1948 [86] που συσχέτισε την αμηνόρροια που παρατηρείτο μετά από επεμβάσεις διακοπής κυήσεων, ως αποτέλεσμα της ιστικής βλάβης και της συνοδού ανάπτυξης συμφύσεων στην ενδομήτρια κοιλότητα, αρκετοί ερευνητές μελέτησαν το ενδεχόμενο ελεγχόμενης καταστροφής του ενδομητρίου ως μέσου θεραπείας των μηνορραγιών. Σκοπός όλων αυτών ήταν να δημιουργηθεί μία μέθοδος επεμβατική που καταστρέφει ελεγχόμενα το ενδομήτριο, το επιπολής στρώμα του μυομητρίου καθώς και τους αδένες του ενδομητρίου, με σκοπό την εξαφάνιση των ιστών που ευθύνονται για την έμμηνο ρύση και συνακολούθως για τις μηνορραγίες. Έτσι, από τις αρχές της δεκαετίας του 1980 αρκετές μέθοδοι και συσκευές αναπτύχθηκαν και δοκιμάστηκαν με ποικίλα αποτελέσματα. Οι μέθοδοι αυτές 39

40 χωρίζονται ημερολογιακά, αλλά και ως προς τη βασική φιλοσοφία λειτουργίας σε δύο μεγάλες κατηγορίες πρώτης και δεύτερης γενεάς. Οι μέθοδοι καταστροφής ενδομητρίου πρώτης γενιάς αφορούν 3 διαφορετικές μεθόδους καταστροφής του ενδομητρίου που βασίζονται στην ίδια φιλοσοφία, απαιτούν δηλαδή άμεση επισκόπηση του ενδομητρίου με υστεροσκόπιο. Αναπτύχθηκαν και οι τρεις τη δεκαετία του 1980 και η αποτελεσματικότητά τους υπολογίστηκε και συγκρίθηκε σε αρκετές μελέτες Θερμική καταστροφή του ενδομητρίου με Laser (Hysteroscopic Laser Ablation-HLA) Η πρώτη μέθοδος που αναπτύχθηκε χρησιμοποίησε το Laser neodymium YAG για θερμική καταστροφή του ενδομητρίου διαμέσου ενός υστεροσκοπίου [87]. Τα αποτελέσματα της χρήσης του Laser μελετήθηκαν από αρκετούς ερευνητές και ήταν εντυπωσιακά (ποσοστά αμηνόρροιας έως 62% και ποσοστό ικανοποίησης από τη μέθοδο έως 93% 12 μήνες μετά από την εφαρμογή της μεθόδου) Πίνακας 2.1 [80, 88-94]. Βασικό μειονέκτημα της χρήσης του Laser αποτελεί το κόστος εφαρμογής και λειτουργίας του, καθώς και η μεγάλη καμπύλη εκμάθησής του. 40