REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

Transcript

1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 4916/2012/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Veregen 100 mg/g unguent 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ 1 g unguent conţine 100 mg extract (sub formă de extract uscat, rafinat) de Camellia sinensis (L.) O. Kuntze folium (frunze de ceai verde) (24-56:1), corespunzând la mg (-)-epigalocatechin galat. Solvent de primă extracţie: apă. Excipient(ţi) cu efect cunoscut: 1 g unguent conţine: Monopalmitostearat de propilenglicol 50 mg Miristat de izopropil 350 mg Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct FORMA FARMACEUTICĂ Unguent. Unguent de culoare maronie, lipsit de particule granulare. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Veregen este indicat pentru tratamentul cutanat al condiloamelor (verucilor) genitale externe şi perianale (condylomata acuminata) la pacienţi imunocompetenţi cu vârstă peste 18 ani. 4.2 Doze şi mod de administrare Dozele recomandate la adulţi Se va aplica de trei ori pe zi un total de până la 250 mg Veregen unguent, corespunzător la 0,5 cm unguent la nivelul condiloamelor externe genitale şi perianale (750 mg doză zilnică totală). Durata administrării Tratamentul cu Veregen trebuie continuat până la dispariţia completă a tuturor condiloamelor, dar nu mai mult de 16 săptămâni în total (durata maximă) chiar dacă noi condiloame apar în perioada tratamentului. 1

2 Copii şi adolescenţi Nu au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea utilizării Veregen la copii şi adolescenţi cu vârsta peste 18 ani. Nu sunt disponibile date. Pacienţi vârstnici Un număr insuficient de pacienţi vârstnici au fost trataţi cu Veregen unguent pentru a determina dacă aceştia răspund în mod diferit faţă de pacienţi mai tineri. Pacienţi cu insuficienţă hepatică Pacienţii cu disfuncţie hepatică severă (de ex. creştere relevantă clinic a enzimelor hepatice, creştere a bilirubinei, creşterea INR) nu trebuie să folosească Veregen datorită faptului că datele privind siguranţa sunt isuficiente ( vezi pct 4.4 şi 4.8). Mod de administrare O cantitate mică de Veregen trebuie aplicată pe fiecare suprafaţă condilomatoasă cu ajutorul degetelor şi se masează pentru a asigura acoperirea completă a leziunilor cu un strat subţire de unguent (în total maximum 250 mg pentru toate condiloamele/ pentru o singură doză).). Se aplică numai pe zonele afectate; trebuie evitată aplicarea la nivelul vaginului, uretrei sau anusului. A nu se aplica pe membranele mucoase. Numai pentru utilizare cutanată. Dacă o doză este omisă, pacientul trebuie să continue conform schemei de tratament stabilite. Este recomandată spălarea mâinilor înainte şi după aplicarea Veregen. Nu este necesară îndepărtarea unguentului de pe suprafaţa tratată înainte de următoarea aplicare. Veregen trebuie îndepărtat de pe zona tratată înainte de contactul sexual. La femeile aflate la menstruaţie, Veregen trebuie aplicat după introducerea absorbantului. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare A se evita contactul cu ochii, nările, buzele şi gura. Veregen nu trebui aplicat pe plăgile deschise, tegumente lezate sau cu semne de inflamaţie. Tratamentul cu Veregen nu este recomandat până când pielea să fie complet vindecată după orice medicaţie anterioară sau tratament chirurgical. Veregen nu a fost evaluat pentru tratamentul condiloamelor uretrale, intravaginale, cervicale, rectale sau intra anale şi nu trebuie utilizat în tratamentul acestora. Femeile cu condiloame genitale la nivelul regiunii vulvare trebuie să utilizeze unguentul cu precauţie datorită incidenţei crescute a reacţiilor adverse locale severe (vezi pct. 4.8). Trebuie evitată aplicarea accidentală la nivel vaginal. În cazul aplicării accidentale la nivelul vaginului, trebuie îndepărtat unguentul prin spălare cu apă călduţă şi săpun delicat. 2

3 Bărbaţii necircumcişi care urmează tratament pentru condiloame situate sub prepuţ, vor retracta prepuţul şi vor spăla zilnic zona pentru a preveni fimoza. În cazul apariţiei semnelor de strictură (exemplu ulceraţie, induraţie sau dificultate crescândă de a retracta prepuţul), tratamentul trebuie înterupt. În timpul tratamentului pot să apară noi condiloame. Trebuie utilizate prezervative până la vindecarea completă a tuturor condiloamelor, deoarece Veregen nu distruge virusul HPV şi nu previne transmiterea bolii. Veregen poate reduce eficienţa prezervativelor şi a diafragmei vaginale. Din acest motiv, unguentul trebuie îndepărtat de pe piele prin spălare, înainte de utilizarea prezervativelor şi a contactul sexual. Trebuie utilizată o metodă contraceptivă suplimentară. În cazul în care partenerul sexual al pacientului este infectat, se recomandă ca partenerul să urmeze tratamentul pentru a preveni reinfecţia pacientului. Nu expuneţi suprafeţele tratate la lumina soarelui sau la radiaţii UV, deoarece Veregen nu a fost studiat în aceste condiţii. Trebuie evitată îmbrăcămintea strâmtă în timpul tratamentul cu Veregen. Veregen pătează hainele şi aşternuturile. Reacţii inflamatorii locale de intensitate redusă, cum sunt eritemul, pruritul, iritaţia (frecvent senzaţie de arsură), durerea şi edemul la nivelul locului de administrare sunt foarte frecvente şi nu conduc la întreruperea tratamentului. Aceste simptome dispar după primele săptămâni de tratament (vezi pct. 4.8). Întreruperea tratamentului poate fi indicată în cazul unor reacţii locale intense care pot cauza discomfort, creşterea severităţii acestor reacţii sau apariţia reacţiilor la nivelul nodulilor limfatici. Tratamentul cu Veregen poate fi reluat după diminuarea reacţiei cutanate. În cazul apariţei unor reacţii locale veziculare, pacientul trebuie să se adreseze medicului pentru a fi exclusă o infecţie genitală herpetică. Eficacitatea şi siguranţa utilizării medicamentului la pacienţii ce utilizează medicamente imunomodulatoare nu au fost stabilite. Aceşti pacienţi nu trabuie să utilizeze Veregen unguent. Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea tratamentului de peste 16 săptămâni sau în mai multe cure de tratament. Pacienţii cu disfuncţie hepatică severă (de ex. creştere relevantă clinic a enzimelor hepatice, creştere a bilirubinei, creşterea INR) nu trebuie să folosească Veregen datorită faptului că datele privind siguranţa sunt insuficiente (vezi pct. 4.8). Veregen conţine monopalmitostearat de propilenglicol care poate cauza iritaţii cutanate şi miristat de izopropil care poate cauza iritaţie şi sensibilizare cutanată. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu au fost efectuate studii privind interacţiunile medicamentoase. Administrarea concomitentă a altor tratamente topice în zona condiloamelor trebuie evitată (inclusiv băi de şezut, zinc sau vitamina E aplicate local, etc.). Administrarea concomitentă a unor preparate care conţin doze mari de extract de ceai verde (suplimente alimentare) trebuie evitată (vezi pct. 4.8). 3

4 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există sau sunt disponibile date limitate cu privire la utilizarea Veregen la femeile gravide. Studiile efectuate la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca o măsură de precauţie, este de preferat să se evite administrarea Veregen în timpul sarcinii, deşi expunerea sistemică la epigalocatechingalat este de aşteptat să fie scăzută ca urmare a aplicării cutanate a Veregen. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă Veregen sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele matern. Nu poate fi exclus un risc pentru sugar. Nu sunt anticipate reacţii asupra noului-născut/ sugarului în timpul alăptării deoarece expunerea sistemică la epigalocatechingalat este de aşteptat să fie scăzută ca urmare a aplicării cutanate a Veregen Fertilitatea Nu există date cu privire la efectul asupra fertilităţii în urma utilizării la şobolan după aplicare la nivelul dermului (masculi) şi respectiv la nivelul vaginului (femele) (vezi pct 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, este puţin probabil ca tratamentul cu Veregen să exercite vreun efect asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse În studiile clinice pivot, 400 pacienţi au fost trataţi cu Veregen 100 mg/g unguent administrat cutanat. (Suplimentar, 397 pacienţi au fost trataţi cu Veregen 150 mg/g unguent). Cele mai frecvent raportate reacţii adverse la medicament au fost reacţii cutanate locale şi la nivelul locului de administrare din zona condiloamelor. În ansamblu, la 83.5% pacienţi au fost raportate astfel de reacţii. Cel mai frecvent au fost raportate eritemul, pruritul, iritaţia (cel mai frecvent senzaţia de arsură), durerea, edemele, ulceraţiile, induraţiile sau veziculele. Reacţiile cutanate locale raportate au fost de intensitate uşoară la 24.8% pacienţi, intensitate moderată la 32.0% pacienţi (36.3% pacienţi de sex masculin şi 27.1% pacienţi de sex feminin); reacţii severe au fost raportate la 26.8% cel puţin o dată pe parcursul tratamentului (20.8% bărbaţi, 33.5% femei). Procentul de pacienţi cu cel puţin o reacţie cutanată locală severă a fost de 26.3% (87/331) la pacienţi prezentând numai condiloame genitale, 23.1% (6/26) la pacienţi prezentând numai condiloame anale şi 32.6% (14/43) la pacienţi prezentând condiloame genitale şi anale. Reacţiile adverse cutanate locale de intensitate uşoară sunt asociate cu mecanimul de acţiune şi nu conduc la întreruperea tratamentului. Pacienţii de sex feminin cu condiloame la nivel vulvar au prezentat o incidenţă mai mare a reacţiilor cutanate locale şi la nivelul locului de administrare. Patru pacienţi de sex feminin (1%) au întrerupt tratamentul din cauza durerii la nivelul locului de aplicare a unguentului, a anesteziei şi dermatitei. Un pacient de sex feminin (0,3%) a întrerupt tratamentul cu Veregen 100 mg/g unguent din cauza senzaţiei de arsură, durerii şi mâncărimii la nivel perineal. Un caz de vulvovaginită gravă a fost înregistrat la o pacientă după administrarea Veregen 100 mg/g unguent. La 1,9% (4/212) pacienţi de sex masculin necircumscrişi a fost raportată fimoza. 4

5 Într-un studiu cu privire la sensibilitatea dermică s-au observat reacţii de hipersensibilitate la 5/209 subiecţi (2.4%). În caz de hipersensibilitate la Veregen 100 mg/g, tratamentul trebuie întrerupt. Tabel 1: Reacţiile adverse (raportate înainte şi după punerea pe piaţă) care au fost posibil cauzate de tratamentul cu Veregen 100 mg/g sunt prezentate pe aparate, sisteme şi organe. Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 şi <1/10) şi mai puţin frecvente ( 1/1000 şi <1/100). Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Tulburări hematologice şi limfatice Infecţii şi infestări Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări ale aparatului genital şi sânului: Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Reacţii locale la Reacţii locale la nivelul locului Reacţii locale la nivelul locului nivelul locului de de administrare, cum sunt: de administrare, cum sunt: administrare, cum exfolierea, supuraţia, decolorarea, discomfortul, sunt: eritemul, sângerarea şi edemul crustele, eroziunile, fisurile, pruritul, hiperstezia, anestezia, iritaţia/senzaţia de cicatricile, nodulii, dermatita, arsură, durerea, hipersensibilizarea, necroză ulceraţia, edemul, locală, papulele şi eczemele induraţia, veziculele. - Limfadenită/limfadenopatie inghinală - - Infecţii la nivelul locului de administrare, pustule la nivelul locului de administrare, infecţii genitale cu herpes, infecţie cu stafilococ, uretrită, candidoză vaginală, vulvovaginită - - Disurie, senzaţie iminentă de micţiune, polakiurie - Fimoză Balanită, dispareunie - - Erupţie cutanată tranzitorie Erupţii cutanată papulară Reacţiile adverse au fost observate numai după utilizarea celei mai mari concentraţii ( Veregen 150 mg/g unguent). Mai puţin frecvente ( 1/1000 şi <1/100): Piodermită, vulvită, stenoză de meat uretral şi secreţii vaginale. Reacţiile adverse s-au manifestat cu o incidenţă mai mare în condiţiile prezenţei unei ocluzii (vezi pct 4.4) Evoluţia reacţiilor adverse locale Reacţiile locale de severitate maximă au fost observate în primele săptămâni de tratament. 5

6 Efecte atribuite clasei Datele din literatură descriu cazuri de hepatotoxicitate apărute ca urmare a administrării unor doze mari de extract de ceai verde. Studiile clinice, date obţinute prin monitorizarea postmarketing şi studiile nonclinice cu Veregen nu au evidenţiat nici o reacţie adversă asupra funcţiei hepatice. Toţuşi, pentru a îmbunătăţi baza de date prinvind siguranţa produsului pentru Veregen, orice semn care indică disfuncţie hepatică în timpul tratamentului cu Veregen trebuie raportat deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Supradozaj Nu au fost raportate cazuri de supradozaj. În caz de administrare orală accidentală este recomandat tratament simptomatic. Nu există un antidot specific pentru Veregen. Nu există experienţă cu privire la administrarea orală a medicamentului. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Chimioterapice pentru uz topic, antivirale Cod ATC: D06BB12 Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice Mecanismul de acţiune al extractului din frunzele de ceai verde nu este cunoscut. Studii nonclinice au evidenţiat că extractul din frunzele de ceai verde inhibă creşterea keratinocitelor activate şi exercită efecte antioxidante la nivelul locului de administrare. Semnificaţia clinică a acestor date nu este cunoscută. Eficacitate şi siguranţă clinică Rezultatele a 2 studii pivot de fază III independente cu privire la eficacitate şi siguranţă efectuate la pacienţi iminocompetenţi cu vârsta de 18 ani şi peste au demonstrat că tratamentul cu Veregen 100 mg/g aplicat de trei ori pe zi timp de 16 săptămâni a fost semnificativ mai eficient decât tratamentul cu placebo, evaluat prin vindecarea tuturor condiloamelor externe genitale şi perianale (exemplu condiloamele pre existente anterior iniţierii tratamentulu şi condiloamele care au apărut în timpul acestuia). În ambele studii, suprafaţa medie a condiloamelor la nivel bazal a fost de 48.5 mm 2 (cuprinsă între 12 şi 585 mm 2 ), iar numărul mediu de condiloame a fost de 6 (cuprins între 2 şi 30). Doza medie utilizată a fost mg/zi (cu valori cuprinse între 23.8 şi 1,283 mg/zi). La 401 pacienţi trataţi cu Veregen 100 mg/g unguent, frecvenţa vindecării complete a tuturor condiloamelor a fost de 52.4% la ambele sexe, comparativ cu 35.3% la 207 pacienţi trataţi cu placebo (odds ratio: 2.0 [IÎ ]; p<0.001). ITT-analysis; Last observation carried forward, patients missing values set to no complete clearance ) La pacienţii de sex feminin, frecvenţa vindecării complete a tuturor condiloamelor a fost de 60.8%, comparativ cu 43.8% la pacientele tratate cu placebo (p=0.001). 6

7 La pacienţii de sex masculin, frecvenţa vindecării complete a tuturor coniloamelor a fost de 44.8%, comparativ cu 28.8% la pacienţii trataţi cu placebo (p<0.005). Pentru pacienţii trataţi cu Veregen ce au finalizat studiile, rata de vindecare a condiloamelor a fost de 60.7% [210/346] (atât pacienţii de sex feminin cât şi cei de sex masculin) comparative cu 44.2% [73/165] pacienţi ce au utilizat placebo. Pentru pacienţii trataţi cu Veregen 100 mg/g, timpul median până la vindecarea tuturor condiloamelor a fost de 16 săptămâni. Incidenţa recurenţei condiloamelor sub formă de identificare vizuală, în perioada de urmărire la 3 luni după tratament la pacienţii ce au prezentat vindecare completă a fost de 6.5% (13/201) la cei trataţi cu Veregen 100 mg/g şi de 5.8% (4/69) la cei ce au utilizat placebo. La acei pacienţi trataţi cu Veregen 100 mg/g, la care s-a obţinut vindecarea totală a condiloamelor, intervalul mediu de vindecare a fost de 13 săptămâni. Rata recurenţei pentru leziunile individuale înregistrată pe o perioadă de 3 luni post studiu la pacienţii cu vindecare completă a fost de 6.5% (13/201) după administrarea de Veregen 100 mg/g şi 5.8% (4/69) în cazul pacienţilor ce au utilizat placebo. Pentru profilul de siguranţă, vezi pct. 4.8 şi Proprietăţi farmacocinetice Pe baza datelor consistente obţinute din studiile de expunere (administrare topică de Veregen 150 mg/g şi băuturi cu ceai verde) este de aşteptat ca expunerea sistemică la catechine ca urmare a aplicării cutanate a Veregen să nu depăşească expunerea sistemică observată la consumarea ceaiului verde pe cale orală. După aplicarea cutanată a 750 mg Veregen 150 mg/g (conţinând 72 mg epigalocatechin galat (EGCg), principala catechină din Veregen) c max este de aproximativ 7 ng/ml pentru EGCg din plasmă, cea mai mare valoare măsurată fiind de 7,34 ng/ml. Acest rezultat a fost obţinut doar la un singur pacient. Aşadar, se pare că nu există nici un indiciu care să sugereze faptul că expunerea sistemică la catechine după apicarea cutanată de Veregen ar depăşi expunerea sistemică obţinută după consumul pe cale orală de ceai verde, recunoscut ca şi băutură conusumată în întreaga lume. c max raportat în literatură pentru EGCg după administrarea orală a băuturilor cu ceai verde sunt toate cu mult peste concentraţiile sporadic măsurate la pacienţi în studiile de expunerea (pe baza unui consum de EGCg > 50 mg: 1 ceaşcă de ceai ~ mg EGCg). 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non clinice au fost obţinute în urma testării extractului din frunze de ceai verde sau a concentraţiei mari Veregen 150 mg/g unguent. Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, mutagenicităţii şi teratogenicităţii. În studii convenţionale cu privire la toxicitate după administrarea de doze repetate nu au fost evidenţiate efecte cu excepţia efectelor locale după administrarea Veregen 150 mg/g unguent. Rezultatele obţinute sunt valabile şi pentru concentraţia mică de Veregen 100 mg/g unguent. Efectele adverse după aplicarea dermică au fost observate numai la nivelul locului de administrare şi au fost reprezentate de iritaţie dermică, incluzând eritem, edem şi reacţii inflamatorii. Severitatea acestor reacţii a scăzut în timp sub tratament. Aplicarea directă a Veregen 150 mg/g unguent la nivel vaginal testată ca posibilă cale de administrare accidentală a cauzat reacţii inflamatorii locale grave tranzitorii. Studii relevante efectuate la animale au indicat potenţialul de a produce sensibilitate cutanată. Nu au fost evidenţiate efecte asupra fertilităţii după administrare cutanată la şobolanii masculi (marjă de siguranță de 728 pe baza unei C max medii) şi după administrare vaginală la şobolanii femele (marjă de siguranță de 127 pe baza unei C max medii). Dezvoltarea embriofetală nu a fost influenţată după administrarea vaginală la şobolani (marjă de siguranță de 127 pe baza unei C max medii), respectiv 7

8 administrare subcutanată la iepuri (marjă de siguranță de 223 pe baza unei C max medii). După administrare orală (nu sunt disponibile date despre cinetică) efectele asupra sistemului ventricular cerebral au fost observate la puii ambelor grupuri de animale tratate, dar luând în considerare faptul că expunerea se manifestă după administrare dermică, relevanţa clinică nu se cunoaște. La şobolani a fost înregistrată greutate corporală redusă la fetuşi proveniţi din femele care nu au prezentat semne de toxicitate maternă. Într-un studiu de dezvoltare pre- şi postnatală la şobolani, după administrarea intravaginală a Veregen 150 mg/g au fost observate efecte adverse (toxicitate maternă, incluzând nașterea de pui morți). Din acest studiu preclinic privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere nu sunt disponibile date, dar pe baza datelor toxicocinetice obţinute în urma administrării intravaginale, combinate cu performanţa funcţiei de reproducere şi cu studiile de embriotoxicitate la şobolani realizate cu doze comparabile, s-a putut stabili o marjă de siguranţă de 69 ( pe baza unei C max medii). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Parafină albă moale (conţine dl-α tocoferol) Ceară albă de albine Miristat de izopropil Alcool oleic Monopalmitostearat de propilenglicol 6.2 Incompatibilităţi Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani Perioada de valabilitate după prima deschidere: 6 săptămâni 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 25 C. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Tub din aluminiu de culoare albă, cu capac din PEÎD cu orificiul sigilat Un tub conţine 15 g sau 30 g unguent. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE Meditrina Pharmaceuticals LTD Herakleitou 117, Halandri, Atena 8

9 Grecia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 4916/2012/ DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Autorizare August DATA REVIZUIRII TEXTULUI August