REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

Transcript

1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 4458/2012/01-13 Anexa 2 NR. 4459/2012/01-13 NR. 4460/2012/01-13 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Biasidral 2,5 mg/6,25 mg comprimate filmate Biasidral 5 mg/6,25 mg comprimate filmate Biasidral 10 mg/6,25 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat de 2,5 mg/6,25 mg conţine: Bisoprolol fumarat 2,5 mg Hidroclorotiazidă 6,25 mg Fiecare comprimat filmat de 5 mg/6,25 mg conţine: Bisoprolol fumarat 5 mg Hidroclorotiazidă 6,25 mg Fiecare comprimat filmat de 10 mg/6,25 mg conţine: Bisoprolol fumarat 10 mg Hidroclorotiazidă 6,25 mg Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare comprimat filmat conţine: Lactoză (anhidră) 29,3 mg Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat. Diametru: 7,6 mm. Biasidral 2,5 mg/6,25 mg comprimate filmate Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, marcate pe o faţă cu BH1, iar pe cealalată faţă cu M. Biasidral 5 mg/6,25 mg comprimate filmate Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roz deschis, marcate pe o faţă cu BH2, iar pe cealalată faţă cu M. Biasidral 10 mg/6,25 mg comprimate filmate Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, marcate pe o faţă cu BH3, iar pe cealaltă cu M. 1

2 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Hipertensiune arterială uşoară până la moderată. Biasidral este indicat doar la adulţi. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Se recomandă ajustarea dozei fiecărei substanţe active, pentru fiecare pacient în parte. Dacă este cazul, pacienţii pot fi trecuţi de la monoterapie la terapia cu combinaţie fixă. Pentru a ajusta individual doza, Biasidral este disponibil în următoarele concentraţii: Biasidral 2.5 mg/6,25 mg comprimate filmate Biasidral 5 mg/6,25 mg comprimate flmate Biasidral 10 mg/6,25 mg comprimate filmate Doza mică de 2,5 mg/6,25 mg poate fi folosită pentru ajustarea dozei, dacă medicul consideră că aceasta este necesară pentru tratamentul individual al pacientului. În cazul unui răspuns insuficient la tratament, doza trebuie crescută la un comprimat care conţine 5 mg bisoprolol/ 6,25 mg hidroclorotiazidă, o dată pe zi. Dacă ultima doză este ineficace, poate fi crescută la un comprimat care conţine 10 mg bisoprolol/ 6,25 mg hidroclorotiazidă, o dată pe zi. Dacă tratamentul trebuie întrerupt, se recomandă oprirea progresivă a terapiei cu bisoprolol. O întrerupere bruscă poate determina deteriorarea gravă a stării pacientului, mai ales la pacienţii cu boală cardiacă ischemică. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală sau hepatică Nu este necesară modificarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată sau insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance creatinină > 30 ml/min). Vârstnici De obicei, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct 4.4). Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea utilizării Biasidral la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. Nu există experienţă pediatrică cu Biasidral, prin urmare utilizarea lui nu poate fi recomandată la copii. Mod de administrare Pentru administrare orală. Biasidral trebuie administrat dimineaţa şi poate fi luat cu alimente. Comprimatele trebuie înghiţite cu puţin lichid şi nu trebuie mestecate. În general, Biasidral este utilizat pentru tratament de lungă durată. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumerați la punctul 6.1 sau la alte tiazide sau sulfonamide. 2

3 Forme severe de astm bronşic sau bronhopneumopatie cronică obstructivă; Insuficienţă cardiacă acută sau în timpul episoadelor de decompensare a insuficienţei cardiace care necesită tratament inotrop administrat intravenos; Şoc cardiogen; Boală de nod sinusal; Bloc sinoatrial; Bloc atriventricular de grad doi sau trei; Bradicardie simptomatică; Feocromocitom netratat; Forme severe de boală arterială periferică oclusivă sau forme severe de sindrom Raynaud; Insuficienţă renală severă (clearance creatinină 30ml/min); Insuficienţă hepatică severă; Hipokaliemiei refractară; Hipercalcemie severă; 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Atenţionări speciale RELAŢIONATE CU BISOPROLOL Tratamentul cu bisoprolol nu trebuie intrerupt brusc decât dacă este clar indicat, deoarece întreruperea bruscă a bisoprololului poate duce la deteriorare acută a stării pacientului mai ales la pacienţii cu boală cardiac ischemică.doza trebuie redusă progresiv, pe parcursul a câteva zile. RELAŢIONATE CU HIDROCLOROTIAZIDĂ În caz de disfuncţie hepatică, diureticele tiazidice şi medicamentele înrudite pot determina encefalopatie hepatică. În acest caz, administrarea diureticelor trebuie imediat întreruptă. Precauţii pentru utilizare Biasidral trebuie utilizat cu atenţie la pacienţii cu: RELAŢIONATE CU BISOPROLOL Astm bronşic sau bronhopneumopatie cronică obstructivă. Beta- blocantele pot fi administrate în cazul formelor uşoare de astm bronşic sau bronhopneumopatie cronică obstructivă, alegând un blocant - beta 1 selectiv, în doze iniţiale mici. Se recomandă efectuarea testelor respiratorii funcţionale înainte de începerea tratamentului. Un tratament bronhodilatator concomitent se recomandă la pacienţii simptomatici. Uneori, la pacienţii cu astm bronşic sau bronhopneumopatie cronică obstructivă se poate produce o creştere a rezistenţei la pătrunderea aerului în plămâni şi, prin urmare, trebuie crescută doza de beta 2 stimulante. Insuficienţă cardiacă asociată: la pacienţii cu insuficienţă cardiacă compensată, dacă este necesar, bisoprololul trebuie administrat în doze foarte mici, crescute progresiv şi sub atentă supraveghere medicală. Bloc atroventricular grad unu: din cauza efectului dromotrop negativ, beta-blocantele trebuie administrate cu atenţie la pacienţii ce prezintă bloc atrioventricular grad unu. Angina Prinzmetal: Beta-blocantele pot creşte numărul şi durata episoadelor anginoase la pacienţii cu angină Prinzmetal. În formele lor minore şi asociate, utilizarea unui blocant beta 1 selectiv este posibilă, dar trebuie administrat în asociere un vasodilatator. Boală arterială periferică oclusivă: la pacienţii cu tulburări arteriale ocluzive periferice (TAOP) sau sindrom Raynaud, beta-blocantele pot determina agravarea acestor afecţiuni mai ales la începutul tratamentului. În aceste situaţii trebuie administrat un blocant beta 1 selectiv. Feocromocitom (abordat terapeutic): la pacienţii cu feocromocitom, Biasidral nu trebuie administrat decât după blocarea receptorilor alfa. Tensiunea arterială trebuie atent monitorizată. Pacienţi vârstnici: de obicei, nu este necesară ajustarea dozelor. Totuşi, pacienţii vârstnici trebuie atent monitorizaţi (vezi paragraful pentru hidroclorotiazidă: echilibrul hidroelectrolitic). Diabet zaharat cu variaţii mari ale valorilor glicemiei: pacientul va fi atenţionat cu privire la riscurile unei posibile hipoglicemii şi se va pune accent pe monitorizarea atentă a glicemiei la începutul 3

4 tratamentului. Semnele de alarmă ale hipoglicemiei pot fi mascate, mai ales tahicardia, palpitaţiile şi transpiraţiile. Psoriazis: Pacienţii cu psoriazis sau cu psoriazis în antecedente trebuie să urmeze tratament doar cu beta blocante (exemplu bisoprolol) după o atentă comparare a avantajelor şi a dezavantajelor. Reacţii alergice: Similar cu alte beta blocante, bisoprolol poate creşte atât sensibilitatea faţă de alergeni şi severitatea reacţiilor anafilactice. Aceasta se aplică şi în cazul terapiei de desensibilizare. Tratamentul cu epinefrină poate să nu producă întotdeauna efectul terapuetic aşteptat. Anestezie generală: la pacienţii la care se efectuează anestezie generală, beta-blocantele reduc incidenţa aritmiilor şi ischemiei miocardice în timpul inducerii anesteziei şi intubării şi în perioada perioperatorie. Medicul anestezist trebuie informat despre administrarea de beta-blocante, din cauza posibilelor interacţiuni cu alte medicamente, interacţiuni care pot determina bradiaritmii, atenuare a reflexului de tahicardie şi o scădere a reflexului de compensare în cazul pierderii de sânge. Dacă este absolut necesară întreruperea tratamentului cu beta-blocante înainte de intervenţia chirurgicală, întreruperea trebuie să fie progresivă şi finalizată cu aproximativ 48 de ore înainte de anestezie. Tireotoxicoză: Simptomele tireotoxicozei pot fi mascate sub tratamentul cu bisoprolol. Dietă severă: Biasidral trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care urmează o dietă severă. Asocierea cu verapamil, diltiazem sau bepridil: o astfel de asociere trebuie făcută doar sub atentă monitorizare clinică şi ECG, mai ales la vârstnici, la începutul tratamentului (vezi pct 4.5). RELAŢIONATE CU HIDROCHLOROTIAZIDĂ Echilibrul hidroelectrolitic:administrarea continuă de hidroclorotiazidă pentru o perioadă lungă de timp poate determina tulburări ale echilibrului hidro-electrolitic, mai ales hipopotasemie şi hiponatremie, precum şi hipomagneziemie, hipocloremie şi hipercalcemie. Hipokaliemia facilitează dezvoltarea aritmiilor severe, mai ales torsada vârfurilor, care poate fi fatală. În timpul tratamentului de lungă durată cu Biasidral este recomandată monitorizarea electroliţilor serici (mai ales potasiu, sodium, calciu), creatinină şi uree, lipide serice (colesterol şi trigliceride), acid uric şi a glicemiei. Natremia: trebuie verificată înainte de începerea tratamentului şi apoi la intervale regulate. Orice tratament diuretic poate induce hiponatremie, uneori cu consecinţe grave. Scăderea natremiei poate fi iniţial asimptomatică, monitorizarea regulată fiind prin urmare esenţială şi trebuie efectuată chiar mai frecvent la persoanele cu risc crescut, cum sunt vârstnicii şi pacienţii cu ciroză hepatică. Potasemia: pierderile de potasiu cu hipopotasemie consecutivă constituie riscul major al administrării diureticelor tiazidice şi substanţelor înrudite. Riscul de apariţie a hipopotasemiei (< 3,5 mmol/l) trebuie prevenit la anumite categorii de persoane cu risc, cum sunt vârstnicii şi/sau malnutriţii şi/sau pacienţii cu terapie polimedicamentoasă, pacienţii cu boală cardiacă coronariană şi insuficienţă cardiacă. În aceste cazuri, hipopotasemia creşte toxicitatea cardiacă a glicozidelor digitalice şi riscul de tulburări de ritm. De asemenea, pacienţii cu sindrom de QT prelungit, indiferent dacă este congenital sau iatrogen, prezintă risc. Hipopotasemia (ca şi bradicardia) acţionează apoi ca un factor predispozant, favorizând apariţia tulburărilor severe de ritm, în special a torsadei vârfurilor, potenţial letală. În toate cazurile se impune o monitorizare mai frecventă a potasemiei. Primul test pentru potasemie trebuie efectuat în prima săptămână după începerea tratamentului. Calcemia: diureticele tiazidice şi substanţele înrudite pot scădea excreţia urinară de calciu şi pot determina o creştere uşoară şi tranzitorie a calcemiei. O hipercalcemie evidentă poate fi determinată de un hipertiroidism nediagnosticat. Tratamentul trebuie întrerupt înainte de investigarea funcţiei paratiroidiene. Administrarea concomitentă cu litiu: această asociere trebuie evitată din cauza prezenţei diureticului (vezi pct. 4.5). Glicemia: controlul glicemiei la pacienţii cu diabet zaharat este important, mai ales în prezenţa hipopotasemiei. Acid uric: la pacienţii cu hiperuricemie, riscul de atacuri de gută poate fi crescut - doza va fi ajustată în funcţie de concentraţia plasmatică de acid uric. Funcţia renală şi diureticele: diureticele tiazidice sunt complet eficace doar când funcţia renală este normală sau doar uşor modificată (creatininemia < 25 mg/l adică 220 µmol/l pentru un adult). 4

5 Creatininemia trebuie corectată în funcţie de vârsta, greutatea, sexul pacientului, utilizând formula Cockroft-Gault de exemplu: * Cl Cr = (140 - vârsta) x greutatea/0,814 x creatininemia Unde: Vârsta este exprimată în ani, Greutatea este exprimată în kg, Creatininemia este exprimată în μmol/l. Această formulă permite calcularea Cl Cr (clearance creatinină) pentru pacienţii bărbaţi şi trebuie corectată pentru femei înmulţind rezultatul cu 0,85. Hipovolemia, secundară pierderii de apă şi sodiu, indusă de diuretic la începutul tratamentului, determină o reducere a filtrării glomerulare. Poate rezulta o creştere a uremiei şi creatinemiei. Această insuficienţă renală funcţională tranzitorie este fără importanţă la pacienţii cu funcţie renală normală, dar poate agrava o insuficienţă renală preexistentă. Asocierea cu medicamente antihipertensive: se recomandă reducerea dozei în caz de asociere cu alt medicament antihipertensiv, cel puţin la începutul tratamentului. Fotosensibilitate: în cazuri rare pot apărea reacţii de fotosensibilitate în timpul tratamentului cu diuretice tiazidice (vezi pct. 4.8). În cazurile severe poate fi necesară oprirea tratamentului. Dacă o nouă administrare a tratamentului este absolut necesară, se recomandă protejarea zonelor expuse la soare sau la razele UVA artificiale. Patienţii cu afecţiuni ereditare de intoleranţă la galactoză, deficit de Lapp lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune RELAŢIONATE CU BISOPROLOL Administrări concomitente nerecomandate - Antagonişti ai canalelor de calciu de tipul Verapamilși Diltiazem Efect negativ asupra contractilităţii şi conducerii atriventriculare. Administrarea intravenoasă a verapamilului la pacienţii cu tratament beta blocant poate duce la hipotensiune arterial profundă şi bloc atrioventricularo astfel de administrare concomitentă trebuie efectuată doar sub atentă monitorizare clinică şi ECG, mai ales la vârstnici şi la începutul tratamentului (vezi pct. 4.4). - Bepridil Risc de bradicardie precum şi efect negativ asupra contractilităţii cardiace şi conducerii atrioventriculare. În plus, risc crescut de aritmii ventriculare, mai ales torsada vârfurilor. O astfel de administrare concomitentă trebuie efectuată doar sub atentă monitorizare clinică şi ECG, mai ales la vârstnici şi la începutul tratamentului (vezi pct. 4.4). - Medicamente antihipertensive cu acţiune centrală (de exemplu clonidină, metildopa, moxonidină, rilmenidină) Utilizarea simultană a medicamentelor antihipertensive cu acţiune centrală cu bisoprolol poate scădea tonusul simpatic central şi astfel să inducă o reducere aditivă a frecvenţei cardiace precum şi vasodilataţie/hipotensiune arterială. O întrerupere bruscă a administrării, mai ales înainte de a opri terapia cu beta-blocant, poate creşte riscul de "hipertensiune arterială de rebound". Se va evita orice întrerupere bruscă a tratamentului cu medicamente antihipertensive cu acţiune centrală. Combinaţii utilizate cu atenţie Administrarea concomitentă cu alte medicamente antihipertensive sau cu alte medicamente cu potential de scădere a tensiunii arteriale cum sunt antidepresive, fenotiazine, baclofen, amifostin. O asociere cu aceste medicamente, al căror efect aşteptat sau unul dintre efectele adverse este o scădere a tensiunii arteriale, poate creşte riscul de hipotensiune arterială. 5

6 - Medicamente antiaritmice clasa I: propafenonă, cibenzolină, flecainidă Risc de bradicardie, precum şi efecte negative asupra contractilităţii cardiace şi conducerii atrioventriculare. Această administrare concomitentă trebuie efectuată sub monitorizare clinică şi electrocardiografică (ECG), dacă este necesar. - Lidocaină Concentraţii plasmatice crescute de lidocaină, cu o posibilă creştere a frecvenţei reacţiilor adverse neurologice şi cardiace, din cauza scăderii fluxului sanguin hepatic induse de beta-blocant şi, prin urmare, o scădere a metabolizării lidocainei. Această administrare concomitentă trebuie efectuată sub monitorizare clinică şi electrocardiografică (ECG), putând fi necesară o ajustare a concentraţiilor plasmatice ale lidocainei. -Medicamente antiaritmice clasa a III a: Efectul asupra timpului de conducere atrioventriculară poate fi potenţat. -Medicamente parasimpatomimetice: Administrarea concomitentă poate creşte timpul de conducere atrioventriculară şi riscul de bradicardie. - Antidiabetice (insulină, sulfonamide hipoglicemiante, glinide) Toate beta-blocantele pot masca anumite simptome ale hipoglicemiei: mai ales palpitaţii şi tahicardie. Pacientul trebuie atenţionat cu privire la posibilele episoade de hipoglicemie şi se va pune accent pe monitorizarea atentă a glicemiei, mai ales la începutul tratamentului. - Alte medicamente care determină bradicardie (medicamente anticoliergice, glicozide digitalice, meflochină etc.) Risc crescut de bradicardie. Trebuie efectuată o monitorizare clinică periodică. - Blocante ale canalelor de calciu de tipul dihidropiridinelor (de exemplu nifedipină, amlodipină) Utilizarea concomitentă a acestor substanţe cu bisoprolol poate creşte riscul de hipotensiune arterială. O creştere a riscului de deteriorare suplimentară a funcţiei ventriculare de pompă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă nu poate fi exclusă. - Beta-blocante topice (de exemplu picături oftalmice pentru tratamentul glaucomului) Risc de potenţare a efectelor sistemice ale bisoprololului. -Beta simpatomimetice Asocierea cu bisoprolol poate reduce efectul ambilor agenţi. -Simpatomimetice care activează receptorii adrenergici beta şi alfa Asocierea cu bisoprolol poate determina creşterea tensiunii arteriale. Astfel de interacţiuni sunt considerate a fi mai probabile în tratamentul cu beta blocante neselective. RELAŢIONATE CU HIDROCLOROTIAZIDĂ Administrări concomitente nerecomandate -Litiu Biasidral poate intensifica efectul cardiotoxic şi neurotoxic al litiului prin reducerea excreţiei litiului.dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, litemia trebuie strict monitorizată şi doza ajustată în consecinţă. Administrări concomitente ce impun precauţii de utilizare -agenţi anestezici Atenuarea reflexului de tahicardie şi creşterea riscului de hipotensiune arterială. 6

7 - AINS (administrare sistemică), acid acetilsalicilic în doză antiinflamatoare Insuficienţă renală acută la pacienţii deshidrataţi (AINS scad filtrarea glomerulară, inhibând prostaglandinele vasodilatatoare). Pacientul trebuie rehidratat, iar funcţia renală monitorizată la începutul tratamentului. - Diuretice care economisesc potasiul (monoterapie sau în asociere) O astfel de administrare concomitentănu exclude apariţia hipopotasemiei sau hiperpotasemiei. Hipopotasemia este mai frecventă în cazul pacienţilor cu diabet zaharat sau insuficienţă renală. Dacă este necesar, se va monitoriza potasemia şi se va efectua un ECG. Dacă este cazul, schema terapeutică trebuie reevaluată. - Medicamente hipokalemiante (amfotericină administrată intravenos, corticosteroizi administraţi sistemic, tetracosactid, laxative stimulante) Risc crescut de hipopotasemie. Potasemia trebuie monitorizată şi corectată, dacă este necesar. Acest lucru este important mai ales în caz de administrarea concomitentă cu glicozide digitalice. De preferinţă, nu se vor utiliza laxative stimulante. - Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IEC) şi blocante ale receptorilor de angiotensină II (BRA II) Risc de scădere importantă a tensiunii arteriale şi/sau insuficienţă renală acută la începutul tratamentului cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei, în caz de depleţie de sodiu preexistentă (mai ales la pacienţii cu stenoză de arteră renală). Când un tratament diuretic anterior a determinat o depleţie de sodiu, administrarea diureticului trebuie întreruptă cu 3 zile înainte de a începe tratamentul cu un inhibitor al ECA sau BRAII iar readministrarea diureticului se va face mai târziu, dacă este necesar, sau terapia va fi reiniţiată cu doze mici de inhibitor al ECA sau BRAII, doze care vor fi crescute progresiv. -Carbamazepină Risc de hiponatremie simptomatică Trebuie efectuată monitorizare clinică şi biologică. Poate fi utilizată o altă clasă de diuretice. - Substanţe de contrast iodate În caz de deshidratare provocată de diuretice, risc crescut de insuficienţă renală acută, mai ales în cazul utilizării de doze mari de substanţe de contrast iodate. Pacienţii trebuie rehidrataţi înainte de administrare. - Răşini Reducere a absorbţiei hidroclorotiazidei. O perioadă de cel puţin două ore trebuie să separe administrarea răşinilor de administrarea de Biasidral. - Medicamente uricozurice Efectele lor pot fi scăzute de administrarea concomitentă de hidroclorotizidă. - Săruri de calciu Risc de hipercalcemie, din cauza scăderii eliminării renale. - Ciclosporină Risc de creştere a creatinemiei, fără modificarea concentraţiei plasmatice de ciclosporină, chiar şi în absenţa depleţiei volemice şi de sodiu. -Metildopa Hemoliza datorată formării de anticorpi împotriva hidroclortizidei a fost descrisă în cazuri izolate. -Colestiramină, colestipol Reducerea absorbţiei hidroclortizidei din Biasidral 7

8 RELAŢIONATE CU COMBINAŢIA BISOPROLOL-HIDROCLOROTIAZIDĂ Administrări concomitente care necesită precauţii de utilizare - Medicamente antiaritmice care induc torsada vârfurilor (medicamente antiaritmice clasa IA: chinidină, hidrochinidină, disopiramidă şi medicamente antiaritmice clasa III: amiodaronă, sotalol, dofetilidină, ibutilid) Risc crescut de aritmii ventriculare, mai ales torsada vârfurilor, favorizată de bradicardie şi/sau hipopotasemie. Se recomandă monitorizare clinică şi ECG. - Medicamente care nu sunt antiaritmice dar care pot induce torsada vârfurilor (de exemplu astemizol, bepidril, cisapridă, difemanil, eritromicină administrată intravenos, halofantrină, lumefantrină, metadonă, moxifloxacină, pentamidină, sotalol, spiramicină administrată intravenos, sparfloxacină, terfenadină, vincamină, anumite medicamente antipsihotice cum sunt pimozidă, haloperidol şi benzamidă) Risc crescut de aritmii ventriculare, mai ales torsada vârfurilor, favorizate de bradicardie şi/sau hipopotasemie. Se recomandă monitorizare clinică şi ECG. - Glicozide digitalice Hidroclorotiazida determină risc de hipopotasemie care favorizează efectele toxice ale glicozidelor digitalice. Bisoprololul determină un risc de bradicardie şi un efect negativ asupra conducerii atrioventriculare. Se recomandă monitorizare clinică periodică. Concentraţiile plasmatice de potasiu trebuie monitorizate şi, dacă este necesar, se va monitoriza ECG. Dacă apare hipokaliemia şi/sau hipomagneziemia în timpul tratamentului cu Biasidral, miocardul poate avea sensibilitate crescută la glicozidele cardiace, ducând la un efect consolidat şi reacţii adverse ale glicozidelor. Administrări concomitente care trebuie luate în considerare - Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) Reducere a efectului antihipertensiv, deoarece AINS inhibă prostaglandinele vasodilatatoare (AINS pirazol induce şi retenţie de sodiu). La pacienţii care dezvoltă hipovolemie administrarea concomitentă de AINS poate determina insuficienţă renală acută. -Meflochină Risc crecsut de bradicardie. - Corticosteroizi, tetracosactid Scădere a efectului antihipertensiv, din cauza retenţiei de apă şi sodiu. Copii şi adolescenţi Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Există experienţă limitată legată de utilizarea hidroclorotiazidei sau bisoprololului în timpul sarcinii, mai ales în timpul primului trimestru. Studiile efectuate la animale sunt insuficiente pentru hidroclortiazidă şi nu indică efecte teratogene după administrarea de bisoprolol. Bisoprololul, blocant al receptorilor β reduce perfuzia placentară, care a fost asociată cu retard în creştere, deces intrauterin, avort sau naştere prematură. Reacţii adverse (de exemplu hipoglicemia şi bradicardia) pot apărea la făt sau nou-născut. Dacă tratamentul cu blocant al receptorilor β beta-blocante este necesar, trebuie luate în considerare cele cu un profil de siguranţă mai bine stabilit. Fluxul sanguin uteroplacentar şi creşterea 8

9 fătului trebuie monitorizate. Nou-născutul trebuie atent monitorizat. Simptome cum sunt hipoglicemia şi bradicardia apar în general în primele 5 zile de tratament. Hidroclorotiazida traversează placenta. Pe baza mecanismului de acţiune farmacologică al hidroclorotiazidei, utilizarea ei în timpul trimestrului doi şi trei de sarcină poate compromite perfuzia feto-placentară şi poate determina efecte asupra fătului şi nou-născutului, cum sunt icterul, tulburări ale echilibrului electrolitic şi trombocitopenie. Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru edemul gestaţional, hipertensiunea arterială gestaţională sau preeclampsie din cauza riscului de reducere a volumului plasmatic şi hipoperfuzie placentară, fără un efect benefic asupra evoluţiei bolii. Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru hipertensiunea arterială esenţială la femeile gravide, cu excepţia rarelor situaţii în care niciun alt tratament nu poate fi folosit. Biasidral nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar. Alăptare Biasidral nu este recomandat la femeile care alăptează. Hidroclorotiazida este excretată în cantităţi mici în laptele uman. Tiazidele administrate în doze mari determină diureză intensă, care poate inhiba producerea de lapte. Utilizarea hidroclorotiazidei în timpul alăptării nu este recomandată. Dacă hidroclorotiazida este utilizată în timpul alăptării, dozele trebuie menţinute cât mai mici cu putinţă. Până în prezent nu există date referitoare la excreţia bisoprololului în laptele uman Prin urmare, alăptarea nu este recomandată în timpul administrării de bisoprolol. Se prefer tratamente alternative cu un profil de siguranţă mai bine stabilit, mai ales în perioada de îngrijire a nou-născutului sau a prematurului. Fertilitate Nu există date nonclinice referitoare tratamentul cu hidroclortiazidă şi bisoprolol. Ca şi în cazul altor medicamente utilizate în tratamentul hipertensiunii arteriale, rapoartele clinice au sugerat că hidroclortiazida şi bisoprololul pot induce ocazional impotenţă la bărbaţi. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje În general, Biasidral nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă până la moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Totuși, în funcţie de reacţia pacientului la tratamentul cu Biasidral, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi diminuată. Acest lucru trebuie luat în considerare mai ales la începutul tratamentului, la schimbarea tratamentului sau în asociere cu alcool. 4.8 Reacţii adverse Următoarele definiţii se aplică la terminologia pentru frecvenţă, utilizată în continuare: Foarte frecvente ( 1/10) Frecvente ( 1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente ( 1/1000 şi <1/100) Rare ( 1/10000 şi <1/1,000) Foarte rare (<1/10000) inclusiv cazurile izolate Tulburări hematologice şi limfatice Rare: leucopenie, trombocitopenie Foarte rare: agranulocitoză 9

10 Tulburări metabolice şi de nutriţie Mai puţin frecvente: scădere a apetitului alimentar, hiperglicemie, hiperuricemie, tulburări ale echilibrului hidroelectrolitic (în special hipopotasemie şi hiponatremie, de asemenea hipomagneziemie şi hipocloremie, precum şi hipercalcemie) Foarte rare: alcaloză metabolică Tulburări psihice Mai puţin frecvente: depresie, tulburări ale somnului Rare: coşmaruri, halucinaţii Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: ameţeli *, cefalee* Tulburări oculare Rare: producere scăzută de lacrimi (a se lua în considerare la pacienţii care au lentile de contact), tulburări de vedere Foarte rare: conjunctivită Tulburări acustice şi vestibulare Rare: tulburări de auz Tulburări cardiace Mai puţin frecvente: bradicardie, tulburări de conducere atrioventriculară, agravarea insuficienţei cardiace preexistente Tulburări vasculare Frecvente: senzaţie de răceală sau de amorţeală la nivelul membrelor Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială ortostatică Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Mai puţin frecvente: bronhospasm la pacienţii cu astm bronşic sau cu antecedente de afecţiuni obstructive ale căilor respiratorii Rare: rinită alergică Tulburări gastro-intestinale Frecvente: tulburări gastro-intestinale cum sunt greaţa, vărsăturile, diareea, constipaţia Mai puţin frecvente: dureri abdominale Foarte rare: pancreatită Tulburări hepatobiliare Rare: hepatită, icter Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Rare: reacţii de hipersensibilitate cum sunt prurit, eritem, erupţie cutanată tranzitorie, fotodermatită, purpură, urticarie Foarte rare: alopecie, lupus eritematos cutanat. Beta-blocantele pot provoca sau agrava psoriazisul sau pot induce o erupţie asemănătoare cu psoriazisul, reacţii anafilactice, necroliză epidermică toxică (sindrom Lyell). Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente: slăbiciune musculară, crampe Tulburări ale aparatului genital şi sânului Rare: tulburări de potenţă Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente: oboseală* 10

11 Mai puţin frecvente: astenie Foarte rare: durere toracică Investigaţii diagnostice Mai puţin frecvente: creştere a valorilor amilazemiei, creştere reversibilă a creatininemiei şi uremiei, creştere a concentraţiilor plasmatice ale trigliceridelor şi colesterolului, glicozurie Rare: creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice (ASAT, ALAT) * Aceste simptome apar mai ales la începutul tratamentului. Acestea sunt în general uşoare şi dispar frecvent în prima sau a doua săptămână. 4.9 Supradozaj Simptome Cele mai frecvente semne așteptate ale supradozajului cu beta-blocante sunt bradicardia, hipotensiunea arterială, bronhospasmul, insuficienţa cardiacă acută şi hipoglicemia. Se observă diferenţe mari privind sensibilitatea individuală la o singură doză mare de bisoprolol, iar pacienţii cu insuficienţă cardiacă sunt, probabil, foarte sensibili. Tabloul clinic în caz de supradozaj acut sau cronic cu hidroclorotizidă este caracterizat prin pierderea marcată de lichide şi electroliţi. Cele mai frecvente semne sunt amețeli, greaţă, somnolență, hipovolemie, hipotensiune arterială şi hipopotasemie. Tratament În general, în caz de supradozaj, se recomandă întreruperea tratamentului cu Biasidral şi instituirea tratamentului de susţinere a funcţiilor vitale şi simptomatic. Bradicardie: administrare intravenoasă de atropină. Dacă răspunsul terapeutic nu este suficient, pot fi administrate cu precauţii isoprenalină sau un alt medicament cu proprietăţi cronotrop pozitive. În anumite cazuri, poate fi necesară montarea unui stimulator cardiac. Hipotensiune arterială: trebuie administrate intravenos substanţe pentru reecilibrare volemică şi medicamente vasopresoare. Bloc atrioventricular (grad doi şi trei): pacienţii trebuie monitorizaţi şi trataţi cu perfuzie cu izoprenalină şi montare a unui stimulator cardiac. Acutizarea insuficienţei cardiace: administrare de diuretice, medicamente inotrope, medicamente vasodilatatoare administrate intravenos. Bronhospasm: se administrează medicamente bronhodilatatoare cum sunt izoprenalină, beta 2 simpatomimetice şi/sau aminofilină. Hipoglicemie: administrare intravenoasă de glucoză. Date limitate sugerează că bisoprololul este greu dializabil. Gradul eliminării hidroclorotiazidei prin hemodializă nu a fost stabilit. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: beta-blocante, blocante selective şi tiazide, codul ATC: C07BB07 Mecanism de acţiune Bisoprolol este un β1-blocant selectiv, fără activitate simpatomimetică intrinsecă şi care nu are niciun efect semnificativ de stabilizare a membranei. Ca şi în cazul altor antagonişti ai receptorilor β1, modul de acţiune al bisoprololului în hipertensiunea arterială este puţin cunoscut, oricum s-a demonstrat că acest medicament scade concentraţia reninei plasmatice şi scade frecvenţa cardiacă. Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic care are acţiune antihipertensivă. Efectul ei diuretic este datorat inhibării trasnportului activ al Na+ din tubii renali în sânge, prevenind reabsorbţia Na+. 11

12 Efectele farmacodinamice Efectele farmacodinamice cum sunt hipopotasemia (hidroclorotiazida) şi bradicardia, astenia şi cefaleea (bisoprolol) sunt dependente de doză. Asocierea celor două medicamente, la un sfert sau jumătate din dozele utilizate în monoterapie (2,5 mg/6,25 mg) are ca scop reducerea acestor efecte. Eficacitate şi siguranţă clinică Studiile clinice au demonstrat efectul aditiv al proprietăţilor antihipertensive ale celor 2 substanţe ale combinaţiei; eficacitatea dozei celei mai mici: 2.5 mg/6.25 mg în tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale uşoară până la moderată a fost demonstrată. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice RELAŢIONATE CU BISOPROLOL Absorbţie: T max variază între 1 şi 4 ore. Distribuţie: legarea bisoprololului de proteinele plasmatice este de 30 % şi volumul de distribuţie este mare (aproximativ 3 l/kg).biodisponibilitatea este mare (88 %), cu efect redus la primul pasaj hepatic şi nu este influenţată de administrarea de alimente. Cinetica este liniară pentru doze cuprinse între 5 mg şi 40 mg. Biotransformare: 40% din doza de bisoprolol este metabolizată la nivel hepatic. Metaboliţii formaţi sunt inactivi. Eliminare: timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 11 ore. Clearance-ul hepatic şi clearance-ul renal sunt aproximativ echivalente şi jumătate din doza administrată este regăsită sub formă nemodificată în urină, precum şi sub formă de metaboliţi. Clearance-ul total este de aproximativ 15 l/oră. RELAŢIONATE CU HIDROCLOROTIAZIDĂ Absorbţie: biodisponibilitatea hidroclorotizidei variază în funcţie de subiect între 60 şi 80 %. T max variază între 1,5 şi 5 ore, media este de aproximativ 4 ore. Distribuţie: legarea de proteinele plasmatice se face în proporţie de 40 %. Eliminare: hidroclorotiazida nu este metabolizată şi este eliminată aproape în totalitate sub formă nemodificată prin filtrare glomerulară şi secreţie activă tubulară. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al hidroclorotiazidei este de aproximativ 8 ore. În insuficienţa renală şi în insuficienţa cardiacă, clearance-ul renal al hidroclorotiazidei scade, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare creşte. Acelaşi lucru se întâmplă şi la vârstnici, cu o creştere suplimentară a concentraţiei plasmatice maxime (C max ). Hidroclorotiazida traversează placenta şi trece în laptele matern. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele nonclinice nu au evidenţiat un risc special pentru oameni pe baza studiilor convenţionale de siguranţă farmacologică, toxicitate la doze repetate, genotoxicitate, potenţial carcinogenic, toxicitate asupra reproducerii şi dezvoltării. În studiile la animale, ca şi în cazul altor beta-blocante, bisoprololul administrat în doze mari a determinat efecte toxice asupra mamei (scădere a aportului alimentar şi a greutăţii corporale) şi asupra embrionului şi/sau fetusului (creştere a numărului de avorturi în lună înaintată de gestaţie, scădere a greutăţii corporale la naştere a puilor, dezvoltare fizică întârziată până la sfărşitul alăptării). Totuşi, nici bisoprololul, nici hidroclorotiazida nu au efect teratogen. Nu s-a observat o creştere a toxicităţii în cazul administrării asociate a celor două substanţe active. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Biasidral 2,5 mg/6,25 mg comprimate filmate Nucleu: Celuloză microcristalină (Avicel PH-103) (E460) 12

13 Lactoză anhidră Amidon de porumb pregelatinizat Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551) Stearat de magneziu Lauril sulfat de sodiu Croscarmeloză sodică(e468) Oxid galben de fer (E172) Film: Dioxid de titan (E171) Polidextroză (E1200) Hipromeloză (E464) Macrogol Oxid galben de fer (E172) Biasidral 5 mg/6,25 mg comprimate filmate Nucleu: Celuloză microcristalină (Avicel PH-103) (E460) Lactoză anhidră Amidon de porumb pregelatinizat Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551) Stearat de magneziu Lauril sulfat de sodiu Croscarmeloză sodică(e468) Oxid galben de fer (E172) Film: Dioxid de titan (E171) Polidextroză (E1200) Hipromeloză (E464) Macrogol Oxid galben de fer (E172) Oxid roşu de fer (E172) Biasidral 10 mg/6,25 mg comprimate filmate Nucleu: Celuloză microcristalină (Avicel PH-103) (E460) Lactoză anhidră Amidon de porumb pregelatinizat Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551) Stearat de magneziu Lauril sulfat de sodiu Croscarmeloză sodică(e468) Film: Dioxid de titan (E171) Polidextroză (E1200) Hipromeloză (E464) Macrogol 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 13

14 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare. Flacon: a se utiliza în decurs de 30 de zile după deschidere. Flaconul desigilat se va păstra bine închis. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere formate din OPA-Al-PVC/Al. Blisterele sunt ambalate în cutii cu 10, 28, 30, 30 x 1blister, 50, 56, 84, 90, 90 x 1 blister, 98 sau 100 de comprimate filmate. Flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD), cu capac alb din polipropilenă (PP) cu filet cutii care conţin 100 sau 500 de comprimate filmate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Jenson Pharmaceutical Services Ltd Carradine House, 237 Regent s Park Road, N3 3LF, Londra Marea Britanie 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 4458/2012/ /2012/ /2012/ DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Autorizare Martie DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iunie