Υξόληα επαηίηηδα: Ο ξόινο ηνπ παζνινγναλαηόκνπ ζηνπο θιηληθνύο αιγόξηζκνπο

Transcript

1 Υξόληα επαηίηηδα: Ο ξόινο ηνπ παζνινγναλαηόκνπ ζηνπο θιηληθνύο αιγόξηζκνπο Νηίλα Γ. Σεληαθνύ Εξγαζηήξην Ιζηνινγίαο & Εκβξπνινγίαο, Ιαηξηθή ρνιή Παλεπηζηεκίνπ Αζελώλ Γήισζε ζπκθεξόλησλ ζρεηηθώλ κε ρνξεγνύο εηαηξείεο: Καλέλα

2 Η βηνςία ήπαηνο ζηε ρξόληα επαηηθή λόζν Gold standard Εθηίκεζε λεθξνθιεγκνλώδνπο δξαζηεξηόηεηαο έθηαζεο ίλσζεο θαζνξηζκόο ζεξαπεπηηθήο ζηξαηεγηθήο απάληεζε ζηε ζεξαπεία πξόγλσζε

3 Η βηνςία ήπαηνο ζηε ρξόληα επαηηθή λόζν - δηαθνξεηηθή δηάγλσζε από ηελ θιηληθά πξνηεηλόκελε - αλάδεημε ζπλππάξρνπζαο επαηηθήο λόζνπ - εθηίκεζε πνξείαο ηζηηθήο βιάβεο - εθηίκεζε απνηειεζκαηηθόηεηαο θαη πηζαλήο ηνμηθόηεηαο ζεξαπεπηηθώλ ζθεπαζκάησλ

4 Πεξηνξηζκνί βηνςίαο ήπαηνο επεκβαηηθή ηερληθή ζπάληεο ζνβαξέο επηπινθέο (0.3%) θόζηνο δηαθνξέο κεηαμύ παξαηεξεηώλ (interobserver variability) (15-33%) πηζαλόηεηα ζθάικαηνο ιόγσ δεηγκαηνιεςίαο (sampling variability) : 1/ / τοσ ήπατος σποεκτίμηση της ίνωσης (10-30%)

5 J Clin Gastroenterol 2005 Γηαγλσζηηθό εξγαιείν Πξνγλσζηηθό εξγαιείν

6 J Clin Gastroenterol 2005 Rev Gastroenterol Disord 2005

7 Πεξηνξηζκόο θιηληθήο ρξήζεο ηεο βηνςίαο ήπαηνο γηα δηάγλσζε Κπξίσο ιόγσ: βαζύηεξεο θαηαλόεζεο παζνγέλεηαο επαηηθώλ λόζσλ βειηίσζεο δηαγλσζηηθώλ νξνινγηθώλ κεζόδσλ εμέιημεο ηερλνινγίαο απεηθόληζεο εμειίμεσλ ζηε ζεξαπεία ρξόληαο ηνγελνύο επαηίηηδαο ρξήζε θιηληθώλ αιγνξίζκσλ: κε επεκβαηηθή εθηίκεζε ίλσζεο

8 Με επεκβαηηθή εθηίκεζε επαηηθήο ίλσζεο Βηνδείθηεο ίλσζεο Υαινπξνληθό νμύ, άιια ζηνηρεία εμσθπηηάξηαο ζεκέιηαο νπζίαο Με επεκβαηηθά ζθνξο Σπλδπαζκνί βηνδεηθηώλ νξνύ, άιισλ νξνινγηθώλ δεηθηώλ θαη θιηληθώλ ζηνηρείσλ FibroTest/FibroSure, Forns score, APRI, Hepascore, Fibrometer, FIBROSpect II, MP3, ELF κλπ Ειαζηνγξαθία (Fibroscan ) Mαγλεηηθή ειαζηνγξαθία (MRE) Σερλνινγία ARFΙ θ.α. Castera, Gastroenterology 2012 Schmeltzer & Talwalkar, Gastroenterol Clin North Am 2011

9 Εθαξκνγή κε επεκβαηηθώλ κεζόδσλ εθηίκεζεο επαηηθήο ίλσζεο ζηελ θιηληθή πξάμε Βηνδείθηεο / Διαζηνγξαθία / Απεηθόληζε ζε όινπο ηνπο αζζελείο κε ππνςία επαηνπάζεηαο Φακειέο ηηκέο => Όρη ζεκαληηθή ίλσζε Όρη βηνςία ήπαηνο Παξαθνινύζεζε ή ζεξαπεία ΠΡΟΕΓΓΙΗ ΕΛΕΓΥΟΤ (screening)

10 Εθαξκνγή κε επεκβαηηθώλ κεζόδσλ εθηίκεζεο επαηηθήο ίλσζεο ζηελ θιηληθή πξάμε Βηνδείθηεο / Διαζηνγξαθία / Απεηθόληζε ζε όινπο ηνπο αζζελείο κε ππνςία επαηνπάζεηαο Φακειέο ηηκέο => Όρη ζεκαληηθή ίλσζε Όρη βηνςία ήπαηνο Παξαθνινύζεζε ή ζεξαπεία Υςειέο ηηκέο => επαηηθή ίλσζε F3/4 Όρη βηνςία ήπαηνο Έιεγρνο γηα ΗΚΚ/θηξζνύο νηζνθάγνπ ΠΡΟΕΓΓΙΗ ΕΛΕΓΥΟΤ (screening)

11 Εθαξκνγή κε επεκβαηηθώλ κεζόδσλ εθηίκεζεο επαηηθήο ίλσζεο ζηελ θιηληθή πξάμε Βηνδείθηεο / Διαζηνγξαθία / Απεηθόληζε ζε όινπο ηνπο αζζελείο κε ππνςία επαηνπάζεηαο Φακειέο ηηκέο => Όρη ζεκαληηθή ίλσζε «Γθξίδα» δώλε Υςειέο ηηκέο => επαηηθή ίλσζε F3/4 Όρη βηνςία ήπαηνο Παξαθνινύζεζε ή ζεξαπεία Όρη βηνςία ήπαηνο Έιεγρνο γηα ΗΚΚ/θηξζνύο νηζνθάγνπ Βηνςία ήπαηνο αλ δελ έρεη ζρεδηαζζεί ζεξαπεία ΠΡΟΕΓΓΙΗ ΕΛΕΓΥΟΤ (screening) Μalik & Afdahl, Clin Gastroenterol Hepatol 2007 Τηνιακού και σσν. Ιατρική 2008

12 Με επεκβαηηθή εθηίκεζε επαηηθήο ίλσζεο Βηνδείθηεο ίλσζεο Υαινπξνληθό νμύ, άιια ζηνηρεία εμσθπηηάξηαο ζεκέιηαο νπζίαο Με επεκβαηηθά 80% αθξίβεηα ζθνξο ζηε δηάγλσζε Σπλδπαζκνί απνπζίαο βηνδεηθηώλ ίλσζεο νξνύ, ή ζεκαληηθήο άιισλ νξνινγηθώλ ίλσζεοδεηθηώλ θαη θιηληθώλ ζηνηρείσλ FibroTest/FibroSure, Αδπλακία δηάθξηζεο Forns ελδηακέζσλ score, APRI, ζηαδίσλ Hepascore, Fibrometer, ίλσζεο FIBROSpect II, MP3, ELF κλπ Bηνδείθηεο ίλσζεο κε εηδηθνί γηα ην ήπαξ Ειαζηνγξαθία (Fibroscan ) Mαγλεηηθή ειαζηνγξαθία (MRE) Σερλνινγία ARFI Castera, Gastroenterology 2012 Schmeltzer & Talwalkar, Gastroenterol Clin North Am 2011

13 Με επεκβαηηθή εθηίκεζε επαηηθήο ίλσζεο Βηνδείθηεο ίλσζεο Υαινπξνληθό νμύ, άιια ζηνηρεία εμσθπηηάξηαο ζεκέιηαο νπζίαο Με επεκβαηηθά ζθνξο Σπλδπαζκνί βηνδεηθηώλ νξνύ, άιισλ νξνινγηθώλ δεηθηώλ θαη θιηληθώλ ζηνηρείσλ FibroTest/FibroSure, Forns score, APRI, Hepascore, Fibrometer, FIBROSpect II, MP3, ELF κλπ Ειαζηνγξαθία (Fibroscan ) Mαγλεηηθή ειαζηνγξαθία (MRE) Σερλνινγία ARFI Castera, Gastroenterology 2012 Schmeltzer & Talwalkar, Gastroenterol Clin North Am 2011

14 Υξόληα επαηίηηδα: Ο ξόινο ηνπ παζνινγναλαηόκνπ ζηνπο θιηληθνύο αιγόξηζκνπο Υξόληα ηνγελήο επαηίηηδα - HCV - HBV - ηζηνινγηθά ζηνηρεία ζεκαληηθά γηα ηελ αληηκεηώπηζε ησλ αζζελώλ Yπνηαμηλόκεζε ηεο θίξξσζεο

15 Υξόληα ηνγελήο επαηίηηδα Βηνςία ήπαηνο εθηίκεζε λεθξνθιεγκνλώδνπο δξαζηεξηόηεηαο (grading) Σήκεξα, ε ηζηνινγηθή βαζκνιόγεζε ηεο θιεγκνλήο δελ θαζνδεγεί ζπλήζσο ηελ απόθαζε γηα ζεξαπεία πξνγλσζηηθή ζεκαζία ζηαδηνπνίεζε ίλσζεο ζεκαληηθή γηα ηνλ θαζνξηζκό ηεο ζεξαπείαο πξνγλσζηηθή ζεκαζία

16 Ιζηνινγηθά ζπζηήκαηα γηα ηελ εθηίκεζε ηεο θιεγκνλώδνπο δξαζηεξηόηεηαο (grading) ζηε ΥΗ Νεθξνθιεγκνλώδεο δξαζηεξηόηεηα Scheuer, 1991 Grade 0-4 Ishak, 1995 Score 0-18 Batts-Ludwig, 1995 Grade 0-4 METAVIR, 1996 Grade 0-3 Kleiner, Semin Liv Dis 2005 Theise, Modern Pathol 2007 Goodman, J Hepatol 2007 Lefkowitch, Arch Med Res 2007

17 Ιζηνινγηθά ζπζηήκαηα γηα ηελ εθηίκεζε ηεο θιεγκνλώδνπο δξαζηεξηόηεηαο (grading) ζηε ΥΗ Νεθξνθιεγκνλώδεο δξαζηεξηόηεηα Scheuer, 1991 Grade 0-4 Ishak, 1995 Score 0-18 Batts-Ludwig, 1995 Grade 0-4 METAVIR, 1996 Grade 0-3 Kleiner, Semin Liv Dis 2005 Theise, Modern Pathol 2007 Goodman, J Hepatol 2007 Lefkowitch, Arch Med Res 2007

18 F1 Ιζηνινγηθά ζπζηήκαηα γηα ηε ζηαδηνπνίεζε ηεο ίλσζεο (staging) ζηε ΥΗ ΠΓ F2 F3 F4 ΤΗΦ ηάδην ίλσζεο Scheuer, Theise, Mod Pathol 2007 Ishak, Batts-Ludwig, METAVIR,

19 Xξόληα επαηίηηδα C Βηνςία ήπαηνο κόλν ζε επηιεγκέλνπο αζζελείο ΓΙΑΤΙ; απμεκέλα πνζνζηά επηηπρνύο ζεξαπείαο (SVR) - πεγθπιησκέλε ηληεξθεξόλε + ξηκπαβηξίλε (peg-ifn+ribavirin) γνλόηππνη 2 θαη 3: 80% - λέα ηξηπιά ζρήκαηα (πξνζζήθε αλαζηνιέα πξσηεαζώλ-pi) γνλόηππνο 1: 75% Poordad, ΝEJΜ 2011 Jacobson, NEJM 2011 Chany, Hepatology 2011 Ramachandran, Aliment Pharmacol Ther 2012 νξνινγηθνί δείθηεο, ειαζηνγξαθία θαη ζπλδπαζκνί ηνπο πξνηείλνληαη γηα ηελ εθηίκεζε ζεκαληηθήο ίλσζεο (F2-F4) EASL Clinical Practice Guidelines, J Hepatol 2011

20 Xξόληα επαηίηηδα C Βηνςία ήπαηνο κόλν ζε επηιεγκέλνπο αζζελείο ΣΕ ΠΟΙΟΥΣ; ακθίβνια απνηειέζκαηα κε κε επεκβαηηθνύο δείθηεο εθηίκεζεο επαηηθήο ίλσζεο («γθξίδα δώλε») γνλόηππνο 1 (δηάθξηζε κεηαμύ F1 θαη F2 πξηλ ηελ έλαξμε ζεξαπείαο) δηάθξηζε κεηαμύ F3 θαη F4 όηαλ θιηληθά δελ δηαπηζηώλεηαη θίξξσζε => έλαξμε screening γηα ΗΚΚ

21 Υξόληα επαηίηηδα C (ΥHC) Η βηνςία ήπαηνο δίλεη ζεκαληηθέο πιεξνθνξίεο πξόγλσζε παξαθνινύζεζε απάληεζε ζηε ζεξαπεία

22 Ιζηνινγηθνί πξνγλσζηηθνί δείθηεο ζηε XHC Eμέιημε ηεο λόζνπ Γεθπξνπνηόο ίλσζε > 90% θίξξσζε ζε 10 έηε Campbell, Aliment Pharmacol Ther 2004

23 Ιζηνινγηθνί πξνγλσζηηθνί δείθηεο ζηε XHC Απνηειέζκαηα ηεο θιηληθήο κειέηεο HALT-C 2010 αξρηθέο βηνςίεο ήπαηνο 1050 αζζελώλ κε ΦHC πνπ δελ απάληεζαλ ζηε Tx κε peg-ifn/ribavirin Παξαθνινύζεζε 6 έηε, θαηαγξαθή πξώηνπ θιηληθνύ ζπκβάληνο - απώιεηα αληηξξόπεζεο (hepatic decompensation) - ΗΚΚ

24 Ιζηνινγηθνί πξνγλσζηηθνί δείθηεο ζηε XHC πρλόηεηα θιηληθώλ ζπκβάλησλ εληόο 6 εηώλ ζύκθσλα κε ην αξρηθό ζηάδην ίλσζεο θαηά Ishak 49.3% 37.8% 19.3% 16.1% 5.6% Everhart, Hepatology 2010

25 Ιζηνινγηθνί πξνγλσζηηθνί δείθηεο ζηε XHC πλόηεηα κεηακόζρεπζεο ή ζαλάηνπ ιόγσ επαηηθήο λόζνπ ζύκθσλα κε ην αξρηθό ζηάδην ίλσζεο θαηά Ishak Everhart, Hepatology 2010

26 Ιζηνινγηθνί πξνγλσζηηθνί δείθηεο ζηε XHC Eμέιημε ηεο λόζνπ Γεθπξνπνηόο ίλσζε Σνβαξή θιεγκνλή Μέηξηα θιεγκνλή > 90% θίξξσζε ζε 10 έηε >90% θίξξσζε ζε 10 έηε >90% θίξξσζε ζε 20 έηε Campbell, Aliment Pharmacol Ther 2004

27 ΤΗΦ ΥΗC: πξξένπζα ή γεθπξνπνηόο λέθξσζε νμεία παξόμπλζε ηηθήο δξαζηεξηόηεηαο (ζπάληα) νμεία ζπιινίκσμε κε άιιν επαηνηξόπν ηό αλνζνθαηαζηνιή ζπλππάξρνπζα απηνάλνζε επαηίηηδα ηνμηθή βιάβε

28 Ιζηνινγηθνί πξνγλσζηηθνί δείθηεο ζηε XHC Γεθπξνπνηόο ίλσζε Eμέιημε ηεο λόζνπ > 90% θίξξσζε ζε 10 έηε Σνβαξή θιεγκνλή Μέηξηα θιεγκνλή ηεάησζε >90% θίξξσζε ζε 10 έηε >90% θίξξσζε ζε 20 έηε - επηηαρύλεη ηελ εμέιημε ηεο ίλσζεο Hudacko & Theise, Arch Pathol Lab Med 2012

29 ηεάησζε ζηε ΥHC Σπρλό εύξεκα, 40%-86% βηνςηώλ κε ΦΗC Σρεηίδεηαη κε απμεκέλε ίλσζε 5-9% ΦΗC ζπλππάξρεη ζηεαηνεπαηίηηδα

30 Ιζηνινγηθνί πξνγλσζηηθνί δείθηεο ζηε XHC Γεθπξνπνηόο ίλσζε Eμέιημε ηεο λόζνπ > 90% θίξξσζε ζε 10 έηε Σνβαξή θιεγκνλή Μέηξηα θιεγκνλή Σηεάησζε ηδήξσζε >90% θίξξσζε ζε 10 έηε >90% θίξξσζε ζε 20 έηε - επηηαρύλεη ηελ εμέιημε ηεο ίλσζεο - ζρεηίδεηαη κε ηελ εμέιημε ηεο λόζνπ Lambrecht, Gastroenterology 2011

31 Ηπαηηθή ζηδήξσζε ζηε XHC πρλό εύξεκα, 17%-40% βηνςηώλ ΥΗC Σπλήζσο ήπηα: 1+, 2+ ρεηίδεηαη κε πην πξνρσξεκέλε ίλσζε απμεκέλε θιεγκνλώδε δξαζηεξηόηεηα ε πξνρσξεκέλε λόζν: πξνγλσζηηθόο δείθηεο γηα εκθάληζε επηπινθώλ Guyader, J Hepatol 2007 Lambrecht, Gastroenterology 2011 Prussian blue

32 Ιζηνινγηθνί πξνβιεπηηθνί δείθηεο ζηε XHC Μεησκέλε απάληεζε ζηε ζεξαπεία Ίλσζε ηεάησζε ηδήξσζε Reiss & Keeffe. Rev Gastroenterol Dis 2005 Bjornsson, Arch Med Res 2007 Westin, J Viral Hepatol 2007

33 Υξόληα επαηίηηδα B (ΥΗB) δηάγλσζε ζεξαπεπηηθέο απνθάζεηο εθηίκεζε επηηπρίαο ζεξαπείαο βαζίδνληαη ζε ζπλδπαζκό ALT, νξνινγηθώλ δεηθηώλ, HBV DNA Βηνςία ήπαηνο ξνπηίλαο δελ είλαη απαξαίηεηε γηα ηελ έλαξμε ζεξαπείαο

34 Βηνςία ήπαηνο ΕΠΙΛΕΚΣΙΚΑ Υξόληα επαηίηηδα B (ΥHB) Papatheodoridis, Lancet Inf Dis 2008

35 Xξόληα επαηίηηδα B (ΥΗB) Επηιεθηηθή ρξήζε βηνςίαο ήπαηνο κέηξηα λεθξνθιεγκνλώδεο δξαζηεξηόηεηα κέηξηα ίλσζε Θεξαπεία peg-interferon-α λνπθιενη(ζ)ηδηθά αλάινγα ΥHB: Μηθξή αμία ηεο βηνςίαο ήπαηνο ζηελ πξόβιεςε απάληεζεο ζηε ζεξαπεία

36 ΥΗB: πξξένπζα ή γεθπξνπνηόο λέθξσζε νξνκεηαηξνπή από HBeAg ζε anti-hbe επαλαδξαζηεξηνπνίεζε HBV (wild ή κεηαιιαγκέλν ζηέιερνο) ζπιινίκσμε κε ηό επαηίηηδαο Delta (HDV) αλνζνθαηαζηνιή => επαλελεξγνπνίεζε HBV ηνμηθή βιάβε ζπλππάξρνπζα απηνάλνζε επαηίηηδα Masson trichrome

37

38 HBsAg+ επαηνθύηηαξα ζηε ΥΗΒ Αλνζνρξώζε γηα HBsAg Πιεξνθνξίεο γηα ηνλ πνιιαπιαζηαζκό ηνπ HBV ΗΒsAg HBcAg ΗΒsAg (+) κεκβξαληθή αλνζνρξώζε: Τςειόο πνιιαπιαζηαζκόο HBV

39 HBsAg+ επαηνθύηηαξα ζηε ΥΗΒ Αλνζνρξώζε γηα HBsAg Πιεξνθνξίεο γηα ηνλ πνιιαπιαζηαζκό ηνπ HBV Κπηηαξνπιαζκαηηθή Τπνκεκβξαληθή Υακειόο πνιιαπιαζηαζκόο HBV Hsu, Hepatology 1988, Fan, Hepatology 2001 Su, J Gastroenterol Hepatol 2008

40 HBsAg+ επαηνθύηηαξα ζηε ΥΗΒ Αλνζνρξώζε γηα HBsAg Πιεξνθνξίεο γηα ηελ παξνπζία κεηαιιαγκέλσλ πξσηετλώλ HBV Tύπνο Ι Tύπνο II Απαινηθή ζηελ πεξηνρή pre-s1 Απαινηθή ζηελ πεξηνρή pre-s2 Fan, Hepatology 2001 Su, J Gastroenterol Hepatol 2008

41 Άιια ζεκαληηθά ηζηνινγηθά ζηνηρεία ζηε ΥΗΒ ή ΥΗC Mεγαινθπηηαξηθή αιιαγή (large cell change) ζρεηίδεηαη κε αλάπηπμε θαθνήζεηαο Hudacko & Theise, Arch Pathol Lab Med 2012 ΦΗΒ: δπζπιαζηηθή αιινίσζε Kim, Hepatology 2009 Μηθξνθπηηαξηθή αιιαγή (small cell change) πξνθαξθηληθή αιινίσζε Park YN, Arch Pathol Lab Med 2011

42 Eθηίκεζε ηεο θίξξσζεο

43 Garcia-Tsao, Hepatology 2010

44 Πέξα από ην ζηάδην F4 Stage 4A Iζηνινγηθή ζηαδηνπνίεζε θίξξσζεο θαηά Laennec Laennec staging system Stage 4B Wanless, Blood 2002 Σπζρέηηζε κε επίπεδα HVPG Nagula, J Hepatol 2006 Stage 4C

45 Stage 4A Stage 4B Stage 4C

46

47 ΤΝΟΦΗ Βηνςία ήπαηνο ζηε ρξόληα επαηίηηδα Αθόκα θιηληθά ρξήζηκε ζε επηιεγκέλνπο αζζελείο κε ρξόληα ηνγελή επαηίηηδα ιήςε ζεξαπεπηηθώλ απνθάζεσλ γηα ππννκάδεο αζζελώλ πξόγλσζε εθηίκεζε απάληεζεο ζηε ζεξαπεία

48 ΤΝΟΦΗ Βηνςία ήπαηνο ζηε ρξόληα επαηίηηδα Αθόκα θιηληθά ρξήζηκε ζε επηιεγκέλνπο αζζελείο κε ρξόληα ηνγελή επαηίηηδα Απαξαίηεηα ζηνηρεία ζηελ ηζηνπαζνινγηθή έθζεζε εθηίκεζε θιεγκνλώδνπο δξαζηεξηόηεηαο ζηαδηνπνίεζε ίλσζεο εθηίκεζε - ζηεάησζεο - ελαπόζεζεο ζηδήξνπ - επαηνθπηηαξηθώλ αιινηώζεσλ *κεγαινθπηηαξηθή αιιαγή *κηθξνθπηηαξηθή αιιαγή Δπεξεάδνπλ ηε δηαρείξηζε ησλ αζζελώλ!

49 ΤΝΟΦΗ Βηνςία ήπαηνο ζηε ρξόληα επαηίηηδα Υξήζηκε ζηελ ππνηαμηλόκεζε ηεο θίξξσζεο θαη ηελ εθηίκεζε ηεο ρξόληαο επαηηθήο λόζνπ πξνρσξεκέλνπ ζηαδίνπ (advanced stage) Παξακέλεη ε «ζηαζεξά» κε ηελ νπνία ζπγθξίλνληαη νη κε επεκβαηηθέο κέζνδνη εθηίκεζεο ηεο επαηηθήο ίλσζεο

50 Μειινληηθόο ξόινο παζνινγναλαηόκνπ ζηε ρξόληα επαηίηηδα Βειηίσζε απεηθνληζηηθώλ ηερληθώλ Αλάδεημε πην αμηόπηζησλ βηνδεηθηώλ νξνύ Δμειίμεηο ησλ ηερλνινγηώλ Omics (genomics, metagrafomics, proteomics, lipidomics θιπ) Πεξαηηέξσ πεξηνξηζκόο ηνπ ξόινπ ηεο βηνςίαο ήπαηνο ζηε ιήςε θιηληθώλ απνθάζεσλ

51 Μειινληηθόο ξόινο παζνινγναλαηόκνπ ζηε ρξόληα επαηίηηδα Ο παζνινγναλαηόκνο ζα παίδεη ζεκαληηθό ξόιν έιεγρν πνηόηεηαο θαη αμηνπηζηίαο - λέσλ κε επεκβαηηθώλ δεηθηώλ - κνξηαθώλ ηερληθώλ γηα ηζηηθή δηάγλσζε θαη πξόγλσζε αζζελώλ κεηάθξαζε ησλ πξνόδσλ ηεο κνξηαθήο βηνινγίαο ζηελ θιηληθή πξάμε

52